JPS584710B2

JPS584710B2 - α−チオアミノ酸誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPS584710B2
Application number: JP1235276A
Authority: JP
Inventors: 加藤のぶ子; 小倉克之; 土橋源一
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1976-02-09
Filing date: 1976-02-09
Publication date: 1983-01-27
Also published as: JPS5295610A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式（式中、Ｒはアルキル基または芳香族基であり、Ｒ１及
びＲ２は低級アルキル基であり、Ｒ３は水素またはアル
キル基であり、Ｘは−０−または−ＮＨ一で表わされる
基である。

）で表わされるα−チオアミノ酸誘導体を製造する方法
に関するものである。

前記一般式（Ｉ）の化合物は還元脱硫することによりア
ミノ酸誘導体は導《ことができ、更に、前記一般式（Ｉ
）で表わされるα−チオアミノ酸誘導体は酸化剤の存在
下、水と反応させることにより容易にα−ケト酸誘導体
に導くことができる。

α−ケト酸誘導体はアミノ酸または種々の複素環化合物
の合成用中間体として有用である。

即ち、本発明による化合物は特にα−ケト酸誘導体の先
駆体として有用であるといえる。

従来、α−クト酸の製造法としては、二トリルを原料と
する方法として、本発明者等が先に提案した方法、即ち
二トリルとホルムアルデヒドメルカプタールＳ−オキシ
ドとから形成されるエナミノスルホキシドを酸接触分解
する方法がある（特開昭４９−４７３１８号参照）。

しかしながら、この従来法では酸性条件の維持が必須条
件であるため、酸により分解する置換基を有する化合物
には適用できない。

また、この従来法ではケト酸のアミド誘導体は生成でき
ないという欠点を有するものである。

本発明者等は従来の斯様な欠点を解決すべく鋭意検討を
重ねた結果、多くの種類のα−ケト酸誘導体に塩基性乃
至中注条件下で容易に導き得る化合物を製造する方法を
完成するに至ったものである。

本発明の方法で原料として用いる一般式（式中、Ｒ，Ｒ１及びＲ２は前記に同じである。

）で表わされるチオールエステルは、例えば工業原料と
して有利である所のニトリル化合物から誘導出来る。

即ち、ニトリル化合物とホルムアルデヒドメルカプター
ルＳ−オキシドとを塩基の存在下で反応させて得られる
エナミノスルホキシドをアシル化剤で処理することによ
り前記一般式（Ｉ）で表わされる原料化合物を好収率で
製造出来る。

本発明における第一工程は前記一般式（Ｉ）で表わされ
るチオールエステルを塩基で処理することを必須要件と
するものである。

塩基としてはジイソプロビルアミンやジンクロヘキシル
アミンの如き第二級アミンあるいはビリジンやトリエチ
ルアミンの如き第三級アミンを好適に用いることができ
る。

塩基の使用量は触媒量で充分であるが、多量に使用する
ことによって反応が促進される傾向にあるのでチオール
エステルに対して等モル量以上用いるのが好ましい。

溶媒は特に必要としないが、所望ならばテトラヒド口フ
ラン、ジオキサン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、
ジエチレングリコール、ジメチルエーテル、ニトロベン
ゼンなどの非プロトン性溶媒を用いることができる。

また、使用する塩基が液体である場合には過剰量用いる
ことにより溶媒として使用してもさしつかえない。

反応温度は５０〜２００℃が好ましく、特に好適な温度
範囲は８０〜１５０℃である。

尚、塩基として第三級アミンを用いる場合には無水酢酸
の如き酸無水物を共存させると収率の向上がみられた（
約２０％）。

これは生成するメルカブタン類を酸無水物が捕捉するた
めと考えられる。

酸無水物の使用量はチオールエステルに対して０．５モ
ル当量以上用いるのが好ましい。

従って第一工程の実施に当って酸無水物を共存させるこ
とも本発明の実施態様である。

本発明の第二工程は前記第一工程で形成される＝般式（式中、Ｒ，Ｒ’及びＲ２は前記に同じである。

）で表わされる５−オキサゾロン誘導体を、次いで一般
式ＨＸＲ３（Ｖ）（式中、Ｒ３及びＸは前記に同じである。

）で表わされる水、アルコールまたはアミンと反応させ
るものである。

第二工程の実施に当っては、ほぼ当モル量の試剤（■及
び■）を用いて、溶媒として塩化メチレンＡＮロロホル
ム、エーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン等の非グ
ロトン性溶媒中で反応を行なうのが好ましい。

反応は特別な加熱または冷却手段を用いることなく室温
下で円滑に進行し、高収率で目的生成物を形成出来る。

本発明の第二工程の実施に当たり水またはアルコールを
反応試剤として用いる場合に＋３反応系に酸性物質ある
いは塩基性物質を共存させると反応が促進される傾向に
ある、酸性物質としてｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、
塩酸、硫酸など一般に使用されている酸性物質を挙げる
ことができるまた塩基性物質としてはピリジンやトリエ
チルアミンの如き第三級アミンが好ましい。

以下、実施例により本発明を更に詳細に説明する。

参考例 α−アセチルアミノーα−メチルチオフエニル酢酸のメ
タンチオールエステル７７０ｍｇをピリジン１０ｎｌに
とかし無水酢酸１ｍｌを加えて１１０℃のオイルバス中
で３，５時間攪拌した。

薄層クロマトグラフイー（ＴＬＣ）で原料が残っていな
いことを確めた後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフイ
ー（シリカゲル、ベンゼンと塩化メチレン）により分離
して塩化メチレン留分より２−メチル−４−フエニルー
４−メチルチオ−５−オキサゾロンが４７９ｍｇ得られ
た。

収率７６％。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．００（ｓ、
３Ｈ）、２．２７（ｓ３Ｈ）、７．２３〜７．４６（ｍ
３Ｈ）、７．６０〜７．８０（ｍ２Ｈ），ＩＲ（ｎｅａ
ｔ）：１８２５、１８０５、１６７５、１４４８、１２
５０、１１２８、９０７、６９５ｃｍ−１，質量分析：ｍ／ｅ２２１（１０％）、１７４（４０％）、１４６（１６％）、１０４（１３％）、７７（１２％）、４３（ｂａｓｅｐｅａｋ），実施例１ α−アセチレアミノーα−メチレチオフエニル酢酸のメ
チルチオールエステル１０３ｍｇを１．５ｍｌのピリジ
ンにとかし０．２ｍｌの無水酢酸を加え１２０℃のオイ
ルバスで６時間加熱攪拌した。

ＴＬＣより原料がなくなったことを確め溶媒を減圧下で
除き酢酸０．５ｍｌと水２滴（０．０４ｍｌ）を加え１
７時間室温で攪拌した。

水２ｍｌを加えると無色結晶（５７ｍｇ）が析出し、濾
過により単離した。

このものは以下のデータからα−アセチルアミノーα−
メチルチオフエニル酢酸であることが明らかとなった。

ｍ．ｐ．１５９〜１６１℃（酢酸エチルから）ＮＭＲ（
ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．８３（ｓ３Ｈ）、１．９５（
ｓ３Ｈ）、７．１４〜７．４４（ｍ３Ｈ）、７．５２〜
７．６８（ｍ２Ｈ）８．７４（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ）．ＩＲ（ＫＢｒ））：３３５０、１７１３、１６３０、１
５１８、１２３２、１２０３、７００、６７８Ｃｒ−１
．Ｃｌ１Ｈ１３ＮＯ３Ｓとして元素分析計算値：Ｃ，５５．２１：Ｈ，５．４８：Ｎ，５．８５
：Ｓ，１３．４０．測定値：Ｃ、５４．９２：Ｈ、５．４５：Ｎ，５．９２
：Ｓ，１３．２８，実施例２２−メチル−４−フエニル−４−メチルチオー５−オキ
サゾロン１２２ｍｇに水１ｍｌを加え室温で２日間放置
した。

析出せるα−アセチルアミノーα−メチルチオフエニル
酢酸６５ｍｇを濾過及びクロロホルム洗浄により単離し
た。

実施例３２−メチル−４−フエニル−４一メｆルチオー５−オキ
サゾロン１１１ｍｇをジメトキシェタン１ｍｇにとかし
水３滴（約０．Ｉｍｌ）と酢酸１滴を加えて室温で１７
．５時間攪拌した。

溶媒を減圧下で除き水を加えた。

析出せるα−アセチルアミノーα一メチルチオフエニル
酢酸７９Ｗ９を濾別することにより得た。

収率６６％。尚、ＮＭＲとＩＲにより同定した。

実施例４ α−アセチルアミノーα−メチルチオフエニレ酢酸のメ
タンチオールエステル２１９ｍｇをピリジン３Ｌｌにと
かし１１０℃のオイルバス中で４時間攪拌した。

減圧濃縮してピリジンを除いたのち塩化メチレン１Ｏｍ
ｌとペンジルアミンを１１６ｎ９を加えて室温で２４時
間攪拌した。

減圧濃縮したのちカラムクロマトグラフイー（シリカゲ
ル、酢酸エチルと塩化メチレン）により分離してα−ア
セチルアミノーα−メチルチオフエニル酢酸のペンジル
アミト誘導体が１９８ｍｇ得られた。

収率７４％。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．９９（ｓ３Ｈ）、２．０
１（ｓ３Ｈ）、４．２２（ｄＸｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５ａｎ
ｄ６Ｈｚ）、４．４４（ｄＸｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５ａｎｄ
６Ｈｚ）、６．５４（ｂｒｏａｄ１Ｈ）６．８〜７．
６（ｍ１０Ｈ）、７．７２（ｂｒｏａｄｓＩＨ）．ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３００、１７２０、１６６０、１
５１８、１４９５、１２７５、７３０，７００ｃｍ−１
，Ｃ１８Ｈ２ｏＮ２０２Ｓ・２／３ＣＨ２Ｃｌ２として元
素分析計算値：Ｃ，５８．２２：Ｈ，５．５９．測定値：Ｃ，
５８．２８：Ｈ、５．２２，実施例５ α−アセチルアミノーα−メチルチオフエニル酢酸のメ
タンチオールエステル５５１ｍ９茶１０ｍｌのピリジン
にとかし無水酢酸１１ｌを加え１１０℃のオイルバスで
６時間攪拌した。

ＴＬＣで原料が残っていないことを確めたのち減圧濃縮
した。

残留物に塩化メチレン２ｏｍｌとベンジルアミン１５７
ｍｇを加え室温で２３時間攪拌したのち１．５時間還流
した。

溶媒を減圧下で除き、カラムクロマトグラフイー（シリ
カゲル、塩化メチレンと酢酸エチル）により分離してα
−アセチルアミノーα−メチルチオフエニル酢酸のペン
ジルアミド誘導体４７２ｍｇが得られた。

収率９７．９％。実施例６ α−アセチルアミノーα−メチノレチオフエニレ酢酸の
メチルチオールエステル４４７ｍｇをピリジン５ｍｌに
とかし、無水酢酸０．５ｍｌを加えて１１０℃のオイル
バス中で６時間攪拌した。

ＴＬＣにより反応が終了したことを確めたのち減圧濃縮
した。

残留物に塩化メチレン１０ｒｌとシクロヘキシルアミン
１７６ｍｇを加えて室温で２３．５時間攪拌した。

カラムクロマトグラフイー（シリカゲル、塩化メチレン
）により分離してα−アセチルアミノーα一メチルチオ
フエニル酢酸のシクロヘキシルアミド５０５ｍｇが得ら
れた。

ｍ．ｐ，１２６〜１２８℃（四塩化炭素一ヘキサンから
）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．７〜１．９（ｍＩＯＨ
）、２．０３（ｓ３Ｈ）、２．０４（ｓ３Ｈ）、３
．３〜４．０（ｂｒｏａｄＩＨ）、５．８７〜６．３
３（ｂｒｏａｄＩＨ）、７−２０〜７．６５（ｎ５Ｈ
）、７．７３（ｂｒｏａｄＩＨ）．ＩＲ（ＫＢｒ）：
３３４０，３２６３、２９２５、２８４０、１６６７、
１６５１、１５２３、６９９ｃｍ−１，Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２０２Ｓとして元素分析計算値：Ｃ１６３．７２：Ｈ１７．５５：Ｎ，８．７４
：Ｓ１１０．００．測定値：Ｃ、６３．５３：Ｈ，７．５２：Ｎ，８．６２
：Ｓ１１０．２８．実施例７ α−アセチルアミノーα−メチルチオフエニル酢酸のメ
タンチオールエステル５００ｎ９をピリジンｌｍｌにと
かし１００℃で７時間攪拌したのち無水酢酸を０．３ｍ
ｌ加えさらに６時間加熱した。

減圧濃縮したのち残留物にメタノール５ｍｌとトリエチ
ルアミン３滴を加えて室温で１７時間攪拌した。

減圧濃縮後カラムクロマトグラフイー（シリカゲル、塩
化メチレンと酢酸エチル）を行ないα−アセチルアミノ
ーα−メチルチオフエニル酢酸メチルが１９０ηｇ得ら
れた。

収率４３％。実施例８ α−アセチルアミノーα−メチルチオフエニル酢酸のメ
チルチオールエステル３９３ｍｇをビリジン５ｍｌにと
かし無水酢酸０．５ｍｌを加えて１１０℃のオイルパス
中で４．５時間攪拌した。

ＴＬＣで原料がな《なったことを確めたのち減圧濃縮し
た。

残留物を塩化メチレン５ｎｌにとかしグリシンのメチル
エステル１４１ｍｌを加え室温で１６．５時間攪拌した
。

減圧濃縮後カラムクロマトグラフイー（シリカゲル、塩
化メチレン）により分離してＮ一カルボメトキシメチル
ーα−アセチルアミノーα−メチルチオーα−フエニル
アセトアミドが４２６ｍｇ得られた。

収率９３．５％ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：δ１．９７（ｓ３Ｈ）、２．
０６（ｓ３Ｈ）、３．６２（ｓ３Ｈ）、３．６５（
ｄＸｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８ａｎｄ６Ｈｚ）、３−９６（ｄ
Ｘｄ、ＩＨ，Ｊ＝１８ａｎｄ６Ｈｚ）、６．９３（ｂｒ
ｏａｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．２０〜７．５８
（ｍ、５Ｈ）、７．６４（ｂｒｏａｄｓＩＨ）．Ｉ
Ｒ（ｎｅａｔ）：３３３５、１７５５、１６６０、１４
９３、１３７０、１２０５、７８５、７５５、７００ｃ
ｒ−１．実施例９ α−アセチルアミノーα−メチルチオフエニル酢酸のメ
タンチオールエステル４６８ｍｇをピリジン５ｍｌにと
かし無水酢酸０．５ｍｌを加えて１１０℃のオイルバス
中で６時間攪拌した。

減圧濃縮したのち塩化メチレンｌＯｍｌとアラニンのメ
チルエステル２０５ｍｌを加えて室温で２３時間攪拌し
た。

減圧濃縮したのちカラムクロマトグラフイー（シリカゲ
ル、塩化メチレン）により分離してＮ−（１−カルボメ
トキシエチル）一α−アセチルアミノーα−メチルチオ
ーα−フエニルアセトアミドが４５１ｍｌ得られた。

ＮＭＲから２立体異性体の混合物（５．３：１）である
ことが明らかとなった。

ｍ．ｐ．１０５〜１０７℃（四塩化炭素から）主生成物
のＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：δ１．３１（ｄ３Ｈ，Ｊ＝７
Ｈｚ）、１．９３（ｓ３Ｈ）、１．９８（ｓ３Ｋ）
、３．５１（ｓ３Ｈ）、４．３１（ｑｕｉｎｔｅｔ
ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）、６．９０（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ
）、７．１４〜７．６０（ｍ５Ｈ）、７．７２（ｓ
ＩＨ）．ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３０、１７２５、１６９
０、ｌ６６３、１５１６、ｌ４９０、１３３５、ｌ２２
２、７３２ＣＩ−１．Ｃ１５Ｈ２ｏＯ４ＳＮ２として元素分析計算値：Ｃ、５５．５４：Ｈ、６．２１：Ｎ，８．６４
：Ｓ，９．８８，測定値：Ｃ，５５．２６：Ｈ，６．１４：Ｎ，３．３４
：Ｓ，９．８５．実施例１０ α−アセチルアミノーα−メチルチオ（ピリジル−３）
酢酸のメタンチオールエステル４３６ｍｌをビリジン５
ｒｌにとかし無水酢酸０．５ｍｌを加えて１１０℃のオ
イルバス中で５時間攪拌した。

減圧濃縮したのち残留物に塩化メチレン１０ｒｌとペン
ジルアミン１９５ｍｇを加えて室温で１７時間攪拌した
。

減圧濃縮ののち力ラムクロマトグラフイー（シリカゲル
、酢酸エチルとメタノール）により分離してα−アセチ
ルアミノーα−メチルチオ（ビリジル−３）酢酸のペン
ジルアミド誘導体が３６４ｍｌ得られた。

収率６９％。ｍ．ｐ．８４〜８６℃（四塩化炭素−ヘキ
サンから）ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：δ１．９９（ｓ３
Ｈ）、２、００（ｓ３Ｈ）、４．２３（ｄＸｄ、ＩＨ
、Ｊ＝６ａｎｄ１５Ｈｚ）、４．４３（ｄＸｄ、ＩＨ、
Ｊ＝６ａｎｄ１５Ｈｚ）、６．９６〜７．２５（ｍ５Ｈ
）、６．８７（ｂｒｏａｄＩＨ）、７．６４〜７．８
８（ｍ２Ｈ）、８．４０〜８．５０（ｂｒｏａｄＩＨ
）．ＩＲ：３２８５、１６６０、１５０５、１４９０、１４
７５ｃｍ−１，実施例１１ α−アセチルアミノ−α−メチルチオイソ吉草酸のメタ
ンチオールエステル３２１ｍｌをピリジン５ｍｌにとか
し無水酢酸を０．４ｍｌ加えて１１０℃のオイルバス中
で２時間攪拌した。

減圧濃縮したのち残留物に塩化メチレン６ｍｌとペンジ
ルアミン２９７■を加えて室温で２２５時間攪拌した。

減圧濃縮ののちカラムクロマトグラフイー（シリカゲル
、塩化メチレンと酢酸エチル）で分離してα一アセチル
アミノーα−メチルチオイソ吉草酸のペンジルアミド誘
導体が１７２ｍｇ得られた。

収率４３％。

ｍ．ｐ．１０３〜１０４℃（四塩化炭素一ヘキサンから
）ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：δ０．９１（ｄ、３Ｈ，Ｊ一６
．５Ｈｚ）、１．０３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、
１．８３（ｓ３Ｈ）、２．０２（ｓ３Ｈ）−３．０
４（ｓｅｐｔｅｔ，ＩＨ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．４１
（ｄＸｄ，ＩＨ，Ｊ＝１５ａｎｄ６Ｈｚ）、４．５７（
ｄＸｄ、ＩＨ，Ｊ＝１５ａｎｄ６Ｈｚ）、７．０９（ｂ
ｒｏａｄｓ，ＬＨ），７．２６（ｓ５Ｈ）、６，ｇ３
〜７．６８（ｂｒｏａｄＩＨ）．ＩＲ（ＫＢｒ）：３
３７５、３３２０、１６７２、１６５５、１５５０、１
５００、１２９３、１２６６、６９８Ｃｒ−１．Ｃ１２Ｈ２２Ｎ２０２Ｓとして元素分析計算値：Ｃ，６１．２０：Ｈ，７．５３：Ｎ，９．５２
：Ｓ，１０．８９，測定値：Ｃ、６１．０７：Ｈ，７．５２：Ｎ１９．７２
：Ｓ，１１．０８．

Claims

【特許請求の範囲】１一般式で表わされる５−オキサゾロン誘導体と一般式ＨＸＲ３で表わされる水、アルコールまたはアミンと反応させる
ことを特徴とする、一般式で表わされるα−チオアミノ酸誘導体の製造方法〔式中
、Ｒはアルキル基または芳香族基であり、Ｒ１及びＲ２
は低級アルキル基であり、Ｒ３は水素またはアルキル基
であり、Ｘは−０〜または一ＮＨ一で表わされる基であ
る。〕。２一般式で表わされるチオールエステルを塩基で処理することに
より、一般式で表わされる５−オキサゾロン誘導体を形成し、で表わ
される水、アルコールまたはアミンと反応させることを
特徴とする、一般式で表わされるα−チオアミノ酸誘導体の製造方法〔式中
、Ｒはアルキル基または芳香族基であり、Ｒ１及びＲ２
は低級アルキル基であり、Ｒ３は水素またはアルキル基
であり、Ｘは−０−または−ＮＨ一で表わされる基であ
る。〕。