JPH01287068A - ４，４―ジ置換プロリンまたは４―モノ置換デヒドロプロリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は４，４−ジ置換プロリンまたは４−モノ置換デ
ヒドロプロリン誘導体、更に詳しくは、血圧降下剤とし
て有用な新規１−メルカプトアシル−４，４−ジ置換プ
ロリンまたは４−モノ置換デヒドロプロリン誘導体の製
造に用いる新規中間体化合物に関する。

本発明に係る中間体化合物は、下記式［１１１）または
［ＩＸ）で示される。

（Ｉ［］　　　　　　　　　　　［ＩＸ）〔式中、Ｒは
水素およびＲｏ　はフェニルである〕 また本発明化合物（Ｉ［〕および（ＩＸ〕から製造され
る目的化合物はそれぞれ、式： で示される１−メルカプトアシル−４，４−ジ置換プロ
リン誘導体、および式： で示される１−メルカプトアシル−４−モノ置換デヒド
ロプロリン誘導体ならびにこれらの化合物の立体異性体
を包含する。

〔式中、Ｒは水素、Ｒ１はフェニル、低級アルキル、Ｒ
３は水素、ｎは１、Ｒ４は水素または低級アルカノイル
、Ｒ５は水素または低級アルカノイルである〕 本明細書を通じて低級アルキルは炭素数７を越えない直
鎖もしくは分枝状炭化水素基（たとえばメチル、エチル
、プロピル、インプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−
ブチル、ペンチル、インペンチルなど）を包含する。低
級アルキルは炭素数４を越えないものが好ましく、メチ
ルおよびエチルが最も好ましい。

Ｒ４およびＲ５で表わされる低級アルカノイルは常套の
加水分解または加安分解で脱離しうる、ｌ Ｒ７−Ｃ−で示されるアシル基である。ここにＲ７は炭
素数１〜６の低級アルキル（メチルが好ましい）である
。

式（Ｉ）および［ＩＩ）に示したように、そのプロリン
環またはデヒドロプロリン環中の不整中心はＬ−配置で
ある。この外にメルカプト側鎖中に、そのＲ２置換基に
依存して不整中心が存在する。それ枚目的化合物ＣＩ）
および［ＩＩ］は立体異性体またはそのラセミ混合物と
して存在することができる。

また本発明の中間体化合物（ＩＩ）および［ＩＸ）は立
体異性体またはそのラセミ混合物として存在する。

後記実施例において出発物質としてラセミ化合物または
エナンチオマーのいずれか１種を使用することができる
。製造法においてラセミ出発物質を用いる場合に、目的
化合物として得られた立体異性体混合物はこれを常套の
クロマトグラフィーまたは分別結晶法により分割するこ
とができる。メルカプトアシル側鎖中に不整中心が存在
する場合に、この化合物はＤ−配置であるのが好ましい
。

次に本発明中間体化合物（ＩＩ［］および（ＩＸ）並び
に目的化合物ＣＩ）および（ＩＩ）の合成法について詳
述する。

本発明の中間体化合物［１１１）は、式：〔式中、Ｐｒ
ｏｔ　　はＮ−保護基（たとえばカルボベンジルオキシ
または他の適当な保護アシル基）、Ｒは前記と同意義で
ある〕 で示されるＮ−保護−４−ケトプロリンと、式：％式％ 〔式中、ｈａｌｏ　　はハロゲン（好ましくはブロモま
たはクロロ）、Ｒｏは前記と同意義である〕で示される
グリニヤー試薬またはリチウム試薬の溶液を反応させて
、式： 〔式中、Ｒ，Ｒ，およびＰｒｏｔ　　は前記と同意義で
ある〕 で示される化合物を得る。

化合物〔■〕は通常、カルボン酸基（またはエステル基
）に関するｃｉｓ−ヒドロキシ異性体とｔｒａｎｓ−ヒ
ドロキシ異性体の混合物として得られる。この製造時点
において混合物をその個々のｃｉｓ−ヒドロキシ異性体
およびｔｒａｎｓ−ヒドロキシ異性体に分割し、個々の
異性体を結晶化するか、その１−アダマンタンアミン塩
のような塩に変換するか、またはクロマトグラフィーに
より精製することができる。

化合物〔■〕を、たとえばパラジウム−炭素触媒の存在
下に水素化してそのＮ−保護基を脱離させることにより
、中間体化合物（ｆｆｌ）を得ることができる。

かかる中間体化合物［、Ｉ［）から以下の手順で目的化
合物ＣＩ］を製造することができる。すなわち、中間体
化合物Ｃｍ］と、式： ％式％ ［） 〔式中、ＲＳｌ　は水素または低級アルカノイル、Ｒ２
、Ｒ３およびｎは前記と同意義である〕で示される酸も
しくはその反応性誘導体をカップリング処理することに
より、式： 〔式中、Ｒ，Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは前記と
同意義である〕 で示される目的化合物（Ｒ４が低級アルカノイルである
目的化合物〔工〕）を得ることができる。

上記反応は両化合物（ＩＩＩ）と［、ＩＶ］をジシクロ
ヘキシルカルボジイミドなどのようなカップリング剤の
存在下に反応させるか、または酸［ＩＶ）をその混合酸
無水物、対・称性無水物、酸ハライド、活性エステル体
に変換して活性化し、これと化合物Ｃｆｆ１）を反応さ
せるか、もしくはウッドワード試薬Ｋ、Ｎ−エトキシカ
ルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンな
どを使用して両化合物［Ｎ］および（ＩＶ）をカップリ
ング処理することにより、進行させることができる。か
かるアシル化方法について、メトーデン・デル・オルガ
ニツシエン・ヘミ−（ホウベンーホワイ／Ｌ／　（Ｍｅ
　ｔｈｏｄ　ｅｎ　　ｄ　ｅｒＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ
　Ｃｈｅｍｉｅ（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）　　）第Ｘ
Ｖ巻パルト■第１頁以下に記載されている。かかるカッ
プリング処理において、化合物（ＩＩＩ）と酸（ＩＶ）
の酸ハライド（特に酸クロリド）を反応させるのが好ま
しい。

生成物ＥＶ）は、好ましくはこれを結晶化しくたとえば
そのジシクロヘキシルアミン塩を形成させ）、この塩を
酸（たとえば硫酸水素カリウム）の水溶液で処理して遊
離酸に変換することにより単離、精製する。

アシル基：Ｒ７−Ｃｏ−を有する生成物（Ｖ）はこれを
常套の加水分解または加安分解によりＲ４が水素である
目的化合物ＣＩ）に変換することができる。

本発明の中間体化合物（ＩＸ）は、前記化合物〔■〕を
ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸または硫酸水素カリウム
のような脱水剤で処理して式：〔式中、Ｒ，Ｒ工および
Ｐｒｏｔ　　は前記と同意義である〕 で示される化合物を得る。次いでこの化合物のＮ−保護
基を常套の方法により脱離させることにより、中間体化
合物［ＩＸ）を得ることができる。またＮ−保護４，４
−ジ置換プロリン〔■〕を濃塩酸と酢酸の混合物で処理
し、次いでアンモニアで中和する単一工程によっても中
間体化合物（ＩＸ）を得ることができる。

かかる中間体化合物（ＩＸ）から以下の手順で目的化合
物ＣＩＩＩを製造することができる。すなわち、中間体
化合物（ＩＸ）と、式： 〔式中、礼は水素または低級アルカノイル、Ｒ２、Ｒ３
およびｎは前記と同意義である〕で示される酸もしくは
その反応性誘導体をカップリング処理することにより、
式： Ｈ 〔式中、Ｒ％Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、〜およびｎは前記と同
意義である〕 で示される目的化合物（Ｒ５が低級アルカノイルである
目的化合物〔■〕）を得ることができる。

上記反応は両化合物［ＩＸ）と〔Ｘ〕をジシクロヘキシ
ルカルボジイミドなどのようなカップリング剤の存在下
に反応させるか、または酸〔Ｘ〕をその混合酸無水物、
対称性無水物、酸ハライド、活性エステル体に変換して
活性化し、これと中間体化合物ＣＩＸ）を反応させるか
、もしくはウッドワード試ｉＫ％Ｎ−エトキシカルボニ
ル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンなどを使
用して両化合物（ＩＸ）および〔Ｘ〕をカップリング処
理することにより、進行させることができる。

生成物（ＸＩ）は、好ましくはこれを結晶化しくたとえ
ばそのジシクロヘキシルアミン塩を形成させ）、この塩
を酸（たとえば硫酸水素カリウム）の水溶液で処理して
遊離酸に変換することにより単離、精製する。

アシル基：Ｒ７−Ｃｏ−を有する生成物（ＸＩ）はこれ
を常套の加水分解または加安分解によりＲ５が水素であ
る目的化合物［Ｉ［）に変換することができる。

このようにして得られる目的化合物ＣＩ）および［ＩＩ
）はこれを種々の無機塩基または有機塩基で処理するこ
とにより対応する塩基との塩を形成する。かかる塩基か
ら誘導される塩形成イオンを例示すれば次のとおりであ
る。金属イオン、たとえばアルミニウムイオン、アルカ
リ金属（ナトリウムまたはカリウムなど）イオン、アル
カリ土類金属（カルシウムまたはマグネシウムなど）イ
オンまたはこの目的のために知られた多くのアミン塩イ
オン、たとえばアラルキルアミン（ジベンジルアミン、
Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなど）、低級アル
キルアミン（メチルアミン、トリエチルアミン、ｔ−ブ
チルアミンなど〕、プロカイン、低級アルキルピペリジ
ン（Ｎ−エチルピペリジンなト）、シクロアルキルアミ
ン（シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミンな
ど）、１−アダマンタンアミン、ベンザチンもしくはア
ミノ酸（アルギニン、リシンなど）から誘導される塩な
ど。生理学的に許容される塩（たとえばすｌ−ＩＪウム
塩またはカリウム塩など）は後述するように医療用とし
て使用することができ、かかる塩が好ましい。これらの
塩またはその他の塩は生理学的に許容されるものである
必要はなく、後記のような目的に許容される生成物を単
離、精製するために有用である。後述の実施例において
ジシクロヘキシルアミン塩を形成させる方法が有用であ
る。

塩は所望の塩基性イオンを供給する塩基と酸型の目的化
合物の当量を、媒体（塩を沈殿させる媒体）または水性
媒体中で反応させ、これを凍結乾燥することにより得る
ことができる。この塩を常套の中和方法により（たとえ
ば硫酸水素カリウムまたは塩酸などで処理することによ
り）再び遊離酸型化合物を得ることができる。

目的化合物ＣＩ）および〔■〕（その立体異性体、塩類
を包含する）は血圧降下剤として有用である。これらの
化合物はアンギオテンシンＩ（デカペプチド）のアンギ
オテンシン■への変換を阻害し、それ故にアンギオテン
シンに関連する高血圧症を軽減または治ゆさせるための
血圧降下剤として有用である。血漿中のシュードグロブ
リンであるアンギオテンシノーゲンに酵素レニンが作用
してアンギオテンシンエを産生ずる。アンギオテンシン
エはアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によりアンギ
オテンシン■に変換される。アンギオテンシン■は種々
の咽乳類（たとえばラット、イヌなど）における種々の
類型の高血圧症の原因となる物質に関連を有する血圧上
昇活性物質である。目的化合物はアンギオテンシン変換
酵素を阻害し、血圧上昇物質であるアンギオテンシン■
の産生を軽減または阻止することにより、アンギオテン
シ（レニン） ノーゲンーーーー→アンギオテンシンエ（ＡＣＥ）アン
ギオテンシン■系に介在して抗高血圧活性を表わす。そ
れ数日的化合物Ｃｌ０１（ＩＩ）およびその塩類のいず
れか１種またはその混合物を含有せしめた組成物を投与
することにより、哺乳類のアンギオテンシン依存性高血
圧症を軽減もしくは治ゆさせることができる。血圧を降
下させるため、目的化合物的０．１〜１００１９７ｋＱ
１日、好ましくは約１〜１５■／　ｋｔｉ　／日の投与
量を基準とし、これを１日１回、好ましくは２〜４回に
分けて投与するのが適当である。活性物質はこれを経口
投与するのが好ましいが、皮下、筋肉内、静脈内または
腹腔内投与のような投与法で投与してもよい。

また高血圧症を処置するため、目的化合物はこれを利尿
剤と組合わせて製剤することができる。

目的化合物および利尿剤から成る組成物は、これを必要
とする哺乳類に対し、目的化合物約３０〜６００ｙ１９
／７０ｋｔｉ／日、好ましくは約３０〜３０Ｑ　ＭＱ／
　７０　ｋＱ／日および利尿剤約１５〜３００４／７０
ｋＱ１日、好ましくは約１５〜２００■／７０ｋｑ／日
から成る有効投与量で投与することができる。使用する
利尿剤として、チアジド系利尿剤、たとえばクロロチア
ジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロ
フルメチアジド、ペンドロフルメチアジド、メチクロチ
アジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジドまたはベ
ンズチアジドおよびエタクリン酸、チクリナフエン、ク
ロロタリドン、フルセミド、ムンリミン、ブメタニド、
トリアムテレン、アミロリド、スピロノラクトンならび
にこれらの塩を例示することができる。

血圧降下剤として使用するため、目的化合物〔Ｉ〕また
は［ＩＩ）を経口投与用組成物、たとえば錠剤、カプセ
ル剤、エリキシル剤、または非経口投与用滅菌溶液もし
くは懸濁液に製剤することができる。生理学的に許容さ
れる媒体、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香
味剤などに、目的化合物〔Ｉ〕、ＣＩ［］またはその塩
もしくはそのいずれか２種ないしそれ以上の混合物的１
０〜５００■を配合して薬理学的慣行に適合する単位投
与薬剤とすることができる。これらの組成物または薬剤
中に含有させる活性物質の量は前記範囲の適当な投与量
を投与できるような量とせねばならない。

次に実施例をあげて本発明を具体的に説明する。

実施例１ ［１（Ｓ）、４Ｒ）−１−（３−（アセチルチオ）−２
−メチル−１−オキソプロピル〕−４−ヒドロキシ−４
−フェニル−Ｌ−プロリンのＳａニーａ、Ｎ−カルボベ
ンジルオキシ−ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−ｔｒａｎｓ　
−４−フェニル−し−プロリンの製造ニー 臭化フェニルマグネシウムの３．２Ｍエーテル溶液６５
ｍ１２をＮ−カルボベンジルオキシ−４−ケト−トープ
ロリン（バチエツト（Ｐａｔｃｈｅｔｔ　）　　ら、ザ
・ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサ
エティ（Ｊ、　ｉｍｅｒ−Ｃｈｅｍ−５ｏｃ−）第７９
巻第１８９〜１９２頁の記載に従って製造）２３．８．
９（０，０９モル）のテトラヒドロフラン７００ｍＱ。

溶液に、撹拌下、温度を２０〜２５℃に保ちながら１５
分間にわたり加える。グリニヤー試薬溶液を加えるとゲ
ル状沈殿物が分離し始める。−夜撹拌すると、大部分の
沈殿物は溶解する。混合物を１５℃に冷却し、塩化アン
モニウム２５ｇの氷水２５０ｍｆｆ１溶液で処理し、１
時間撹拌した後、６Ｎ塩酸３５ｍＱで酸性化する。有機
層を分離し、水層を酢酸エチル２００ｍｆｆ１で２回抽
出する。有機層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過した後、溶媒を蒸発させて黄かっ色名状固体３２Ｉｉ
を得る。この物質をエーテル２００ｍＲ−Ｎ水酸化ナト
リウム１２５ｍＱで処理し、分液ロートで振とうし、濾
過して層間にあるゲル状物質を除去する。水層を分離し
、６Ｎ塩酸２２ｍ２で酸性化し、酢酸エチル１００　ｍ
Ｑで抽出する。各層を分離し、水層を酢酸エチル５０ｍ
Ｑで２回抽出する。有機層を合し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過した後、溶媒を蒸発させて淡黄色泡状残渣
２７．３／を得る。この物質をエーテル１５０ｍＱで処
理して溶液を得、これから生成物を結晶化させる。−夜
冷却した後、混合物を濾過して無色固体１１．８．９を
得る。融点１２０〜１２２℃。酢酸エチル２２ｍｆｆ１
−ヘキサン２２ｍ（！から結晶化してＮ−カルボベンジ
ルオキシ−ｃｉｓ　−４−ヒドロキシ−ｔｒａｎｓ　−
４−フェニル−Ｌ−プロリン１０．１ｇを得た。融点１
２１〜１２３℃、〔α）Ｄ−３２’（クロロホルム中、
濃度Ｃ＝１％）。Ｆ液を濃縮、冷却して更に生成物を得
た。

元素分析、Ｃ１９Ｈ工。ＮＯ５として、計算値：ｃ。

ｓｓ、ｓｓ％；Ｈ，ｓ、ｓｔ％；Ｎ、４．ｔｏ％、実測
値：Ｃ，６６，６７％；Ｈ，ｓ、ｓｏ％；Ｎ、３．ｃ＋
ｃ＋％０ ｂ、　ｃｉｓ　−４−ヒドロキシ−ｔｒａｎｓ　−４−
フェニル−Ｌ−プロリンの製造ニー 上記ａで得たＮ−カルボベンジルオキシ−ｃｉｓ−４−
ヒドロキシ−ｔｒａｎｓ　−４−フェニル−し−プロリ
ン３．０ｇ（０，００８モル）のメタノール水（２：１
）１２０ｍｆｆｉ溶液を５％白金−カーボン触媒１．０
ｇで処理し、４９　ｐｓｉの水素下に置く。水素は急速
に消費される（約１時間でほぼ完了）。

３時間後、触媒をセライｌ−（Ｃｅｌｉｔｅ　）で戸去
し、メタノールで洗浄した後、ｐ液をロータリエバポレ
ータで濃縮して薄灰色固体状のｃｉｓ−４−ヒドロキシ
−ｔｒａｎｓ　−４−フェニル−１，−プロリン１゜７
５ｇを得た。融点２４０〜２４２℃。

〔α）Ｄ＋１５（Ｎ塩酸中、濃度ｃ＝１％）。

元素分析、Ｃ１１ＨＩ３　ＮＯ３・０．５　Ｈ２０とし
て、計算値：Ｃ，６１，１０％；Ｈ２Ｏ。５３％ｉＮ、
６．４８％、実測値：Ｃ，６１，０６％ｉＨ−、６．５
５哄；Ｎ、６．３１％。

ｃ、［１（Ｓ）、４Ｒ］−１−（３−（アセチルチオ）
−２−メチル−１−オキソプロピルクー４−ヒドロキシ
−４−フェニル−Ｌ−プロリンノ製造二　− 上記すのｃｉｓ　−４−ヒドロキシ−ｔｒａｎＳ　−４
−フェニル−Ｌ−プロリン生成物４．３．９（０，０２
モル）、水５０ｍＱおよび炭酸ナトリウム２ｙの懸濁液
を撹拌しながら５℃に冷やし、Ｄ−３−アセチルチオ−
２−メチルプロピオニルクロリド３．６ｙのエーテル５
ｍｌ溶液を１０分間に渡って滴加する。炭酸ナトリウム
２．Ｏｇを加えこの間に液のｐＨを８に保持する。室温
で９０分間撹拌した後、溶液を冷やし、６Ｎ塩酸で酸性
にし、酢酸エチル５０社で抽出する。各層を分離し、水
層を酢酸エチル２５ｍ１！で３回抽出する。有機層を合
して硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を除いてほ
とんど無色の泡様固形物７．Ｏｐを得る。この物質に酢
酸エチル５０ｍ１２を室温で添加した後、冷やして無色
の［：１（Ｓ）、４Ｒ）−１−［３−（アセチルチオ）
−２−メチル−１−オキソプロピルクー４−ヒドロキシ
−４−フェニル−Ｌ−７’ロリン５．３５．９を得た。

これを酢酸エチルから結晶化してその純品を得る。融点
１７７〜１７９℃。

〔α）Ｄ−１１１°　（エタ／−ル中、濃度ｃ＝１％）
。

元素分析、Ｃ１７Ｈ２□Ｎ０５Ｓとして、計算値：０．
５８．１０％、Ｈ，６，０２％−Ｎ、３．９９％；Ｓ、
９．１２％、実測値：Ｃ，５８，３０％ｉＨ，５，９９
％ｉＮ、３．８８％ｉｓ、９．２１％。

実施例２ ［１（Ｓ）、４Ｒ）　−４−ヒドロキシ−１−（３−メ
ルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル）−４−フ
ェニル−Ｌ−プロリンの製ａニー（１（Ｓ）、４Ｒ）−
１−［：、３−（アセチルチオ〕−２−メチルー１−オ
キソプロピル〕−４−ヒドロキシ−４−フェニル−Ｌ−
プロリン５．１ｇ（０，０１５モル）をアルゴン雰囲気
下、濃アンモニアＬＯｒｎｌの水２５ｍｆｆ１溶液で処
理する。撹拌混合物は数分で溶液となるので、これを室
温で２時間放置する。次いで溶液を冷却し、酢酸エチル
２０ｍｆｆ１で２回抽出する。水層を酢酸エチル２０ｍ
Ｑで層となし、６Ｎ塩酸で酸性化した後、各層を分離す
る。有機層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
、溶媒を蒸発させて泡状生成物４．８ｇを得る。この物
質を酢酸エチル１０＋ｎｅに溶解し、ヘキサン１０ｍＱ
で希釈する。物質をまず油状物として分離し、次いで結
晶化する。−夜冷却した後、無色固体をアルゴン雰囲気
下で濾過し、乾燥して〔１（Ｓ）、４Ｒ）　−４−ヒド
ロキシ−１−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキ
ソプロピル）−４−フェニル−Ｌ−プロリン４．１ｇを
得た。融点１５２〜１５４℃、〔α］Ｄ−５７°（エタ
ノール中濃度ｃ＝１％）。

元素分析、Ｃ１５Ｈ□９ＮＯ４Ｓ・０．２５Ｈ２０とし
て、計算値：Ｃ，５７，４８％；Ｈ，６，２７％ｉ　Ｎ
　、　４゜４７％ｉｓ、１０．２３％ｉｓＨ，１０，０
２％、実測値：Ｃ，５７，８１％ｉＨ，６，２４％；Ｎ
、４．４１％ｉｓ、１０．１４％；　ＳＨ、９，９０％
。

実施例３ ［１（Ｓ）、２Ｓ　）−１−（（３−アセチルチオ）−
２−メチル−１−オキソプロピル）−２，５−ジヒドロ
−４−フェニル−ＩＨ−ピロール−２−カルボン酸の製
造ニー ａ、３．４−デヒドロ−４−フェニル−し−プロリンの
製造ニー 実施例１ａで得たＮ−カルボベンジルオキシ−ｃｉｓ　
−４−ヒドロキシ−ｔｒａｎｓ　−４−フェニル−Ｌ−
プロリン８．Ｏｇ、氷酢酸１２５ｍＱおよび濃塩酸５０
ｍ（！混合物を室温で撹拌しくＣＯ２発生）、次いで１
時間還流する。得られた淡かっ色溶液をロータリエバポ
レータで濃縮し、油状残渣をアセトニトリル５０ｍＱに
溶解する。溶媒を減圧下に除去し、粒状残渣をエーテル
１００−でこすり、濾過してかっ色固体６．０ｇを得る
。融点１３０〜１３５℃（分解）。この物質を水１２ｍ
Ｑに懸濁し、７Ｎアンモニア水で中和する。混合物を冷
却し、濾過し、固体を冷水で洗浄して黄かつ色の３．４
−デヒドロ−４−フェニル−Ｌ−７”ロリン２．１１を
得た。融点２４５〜２４７℃（分解）、〔α〕Ｄ−５６
°（ＩＮ塩酸中、濃度ｃ＝１幅）。

元素分析、Ｃ１１Ｈｌ　１　ＮＯ２として、計算値二Ｃ
９６９，８２％ｉＨ，５，８６％ｉＮ、７．４０％、実
測値：Ｃ，６９，００％；Ｈ，５，７３％、Ｎ、７．２
７％。

ｂ、（１（Ｓ）、２Ｓ　）−１−［３−（アセチルチオ
）−２−メチル−１−オキソプロピル）−２，５−ジヒ
ドロ−４−フェニル−ＩＨ−ピロール−２−カルボン酸
の製造ニー 上記ａ　Ｔ：得り３．４−デヒドロ−４−フェニル−し
−プロリン２．Ｏｊ；／　（０，０１モル）、水２５ｍ
Ｒおよび炭酸すｌ−ＩＪウム１６５ｇの混合物を撹拌し
ながら１２℃に冷却し、Ｄ−３−アセチルチオ−２−メ
チルプロピオニルクロリドのエーテルｓｍＱｍ液を１０
分間にわたり滴加して処理する。この間にさらに炭酸す
）　ＩＪウム０．５ｊｉを加え、混合物を室温で９０分
間撹拌する。溶液を冷却し、６Ｎ塩酸で酸性化した後、
酢酸エチル２５−一クロロホルム２５ｍｆｆ１で抽出す
る。各層を分離し、水層をクロロホルム２５ｍＱで３回
抽出する。有機層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、溶媒を蒸発させてシロップ状残渣４．７ｇを得
る。このシロップを酢酸エチル３０ｍＱに溶解し、ジシ
クロヘキシルアミン２．Ｏｇの酢酸エチル１０−溶液で
処理する。溶液から塩が徐々に結晶化する。−夜冷却し
た後、無色固体を戸数し、乾燥してジシクロヘキシルア
ミン塩３．３ｇを得る。融点１７８〜１８０℃（焼結１
８０℃）。この物質をアセトニトリルから再結晶化して
無色の（１（Ｓ）、２Ｓ　）−１−〔（３−アセチルチ
オ）−２−メチル−１−オキソプロピル）−２，５−ジ
ヒドロ−４−フェニル−ＩＨ−ピロール−２−カルボン
酸ジシクロヘキシルアミン塩２．８５．＠を得た。融点
１８２〜１８４℃（分解）、〔α）２５−１３８°（エ
タノール中、濃り 度ｃ＝１％）。

元素分析、Ｃ，７Ｈ工９ＮＯ３Ｓ、Ｃ０２Ｈ□３Ｎとし
て、計算値：Ｃ，６７，６７％ｉＨ，８，２３％；　Ｎ
　、　５゜４４％、Ｓ、６．２３嘱、実測値：Ｃ，６７
，５９％ｉＨ，８，３３％−ｉＮ、５．２８％ｉＳ、６
．０９％。

上記ジシクロヘキシルアミン塩ヲ酢酸エチル３０ｒｎＱ
に懸濁し、冷却し、１０％硫酸水素カリウム溶液３０ｍ
ｇ、で処理する。クロロホルム１０ｒｎＱを加え、混合
物を振とうする。各層を分離し、水層を酢酸エチル３０
−で２回抽出する。有機層を合し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて無色泡状の（１（Ｓ
）、２Ｓ　）−１−（３−（アセチルチオ−２−メチル
−１−オキソプロピル）−２，５−ジヒドロ−４−フェ
ニル−ＩＨ−ピロール−２−カルボン酸２．２ｙを得た
。

実施例４ ［１（Ｓ）、２Ｓ　）　−２，５−ジヒドロ−１−（３
−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル）−４
−フェニル−ＩＨ−ピロール−２−カルボン酸の製造ニ
ー 実施例３で得た（１（Ｓ）、２Ｓ　）−１−［（３−ア
セチルチオ）−２−メチル−１−オキソプロピル）−２
，５−ジヒドロ−４−フェニル−ＩＨ−ピロール−２−
カルボン酸２．２ｇをアルゴン雰囲気下、濃アンモニア
８ａａ１２の水２０ｍＲ冷溶液で処理する。混合物を撹
拌すると数分で溶液になる。これを室温で２時間放置す
る。溶液を冷却し、酢酸エチル２０ｍＱで２回抽出する
。水層を酢酸エチル２０ｍＱで層となし、６Ｎ塩酸で酸
性化し、各層を分離する。水層を酢酸エチル２０ｍＱで
２回抽出する。有機層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、溶媒を蒸発させて無色泡状固体１．５２．
ｐを得る。融点９０〜９５℃（焼結４５℃）。これをヘ
キサン２５ｍＱに懸濁し、濾過して固体１．３５ｇを得
る。融点９０〜９５℃（焼結６０℃）。この物質を酢酸
エチル５０ｍＱに溶解し、アルゴン雰囲気下、水５ｍρ
で３回抽出して無色泡状固体状の（１（Ｓ）、２Ｓ　）
　−２，５−ジヒドロ−１−（３−メルカプト−２−メ
チル−１−オキソプロピル）−４−フェニル−ＩＨ−ピ
ロール−２−カルボン酸１．１１を得た。融点９０〜９
５℃（焼結６０℃）、〔α）Ｄ−１６１°（エタノール
中、濃度ｃ＝１％）。

元素分析、Ｃ１５８１７ＮＯ３Ｓ　・０．２５　Ｈ２Ｏ
として、Ｃ，６０，８９％；Ｈ２Ｓ、９６％；Ｎ、４．
７３％；ＳＨ，１１，１７％、実測値：Ｃ，６０，８０
％；Ｈ，５，９２％；Ｎ、４．４８％；ＳＨ，１０，６
４％。

特許出願人　　イー・アール・スクイブ・アンド・サン
ズ・インコーホレイテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは水素およびＲ＿１はフェニルである〕 で示される化合物。 ２、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される前記第１項記載の化合物。 ３、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される前記第１項記載の化合物。