JPS584719A - 制癌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明（・オ、４−ホルミルフェノキンｌｌｌｉ肋酸訪
嗜体を不動成分として含有する制情剤に関し、ナ１こ詳
糺１には次の式（１）、 Ｒへ （式中、Ｒは水素原子又（」低級アルキノ１μを、”］
　、Ｒ２はそれぞれ水素原子又はメチル基を、Ｒ３は水
素原子、ハロケ゛ン原子、水酸基、１１１級アルコキン
基、又は低級アルコキシカルボニル低級アルコキン基を
、Ｒ４は水累絆子又（オ／Ｓロケゞン原子を示す） で表わされる４−ホルミルフェノキシ脂肪酸誕導体を不
動成分さして含有する制癌剤に関する。

従来、４−ホルミルフェノキシ脂肪ｒｖ／静、ン勘体の
生物活性については、わずかに４−ホルミルフェノキシ
酢酸が抗菌作用を翁することが知られでいるのみであり
、仙の化合物の生物活性は全く知られてい力いのが現状
であった。

本分明渚は、４−ホルミルフェノキシ脂肪酸誘導体（＋
）の生物活性について鉛量検索をおこなっていたところ
、こわら化合物はいずわも抗腫瘍効果を有し、しか←狗
性が但いことを見出し、本発明を完ｈｖ　Ｌ、た。

すなわち、本分ψ」は、上記式（１）τ表わされる４−
ホルミルフェノキシ脂肪＃カ２祷体を不動成分として金
子する制癌剤を扶供するものである。

本発明の制癌・削の有効成分である４−ホルミルフェノ
キシ脂肪酸誘導体（１）は、公知の化合物であるか、公
知の方法により、例えば次の反応式に督ってｐ−ヒＶロ
キンベンズアルテ゛ヒト誘導体（［１）と（Ｙ−ハロゲ
ノ似級脂肪酸又はそのエステル（Ｉ）４溶如の看在丁遊
流させるか、ｎｒ望により斯（ろ） くして得られた（］）のうちエステル化合物（■′）を
更に加水分解することにより容易１（合成し得る化合物
である。

Ｒ。

（１）　　　　　　　　　（１） ３ （１） 以下余白 （４） （式中、Ｒ５（１低級アルキル基を示し、Ｒ１Ｒ１、Ｒ
２、Ｒ３及びＲ４は前記した意味を有する）上記反応中
、（■）さくＩｉ）のル、応は、溶妙としてメタノール
、エタノール、プロパツール等のアルコール類又はアセ
トン、メチルエチルケトン等のケトン類を使用し、好ま
しくは反応を促進させるための水酸化ナトリウム、水酸
イビカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素ナトリウム等のアルノノリ又はナトリウムメチラー１
−　、ナトリウムエ干う−ド等の金属アルコラードの存
在下、１モルの（１１）に対［２１〜２モルの（１）を
１〜１０時間還流反応させることが好ましい。アルカリ
土類金属アルコラードの使用量は１モルの（ｎ）に対し
１〜２モルｂするのが好適である。

また、（１’）の加水分解は、水又はメタノール、エタ
ノール、プロパツール菊のアルコール類又はテトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレン
グリコールジメチルエーテル等のエーテル類の溶媒と水
よりなる含水溶媒中、水酸化ナトリウム、水際イしカリ
ウム等の苛性アルカリ、又は酢酸、塩酸、硝酸等の酸の
存在下室温力いし還流条件下で１〜５時間反応させるこ
とによりおこなうのが好ましい。苛性アルカリは（■′
）に対し等モル以上使用するのか好ましく、また酸はこ
れを水で希釈しくＩ′）に対し、０．０１〜２モル使用
するのが奸才しい。

斯くして得られた（Ｅ合物の例を示せは次の通りである
。

以−Ｆ余自 これら化合物について、その薬理作用及び頼付物−性を
検討した結果を次に示す。

（１）薬理作用 （Ｉ）４週令のドンリュウ系雄性うツＩ・を各群６匹ず
つ使用し、ラット−匹宛腹水肝ｇ、　Ａ　Ｈ６６細胞１
０７個を静脈内にＳ植した。６日後より、破検イビ合物
を生理食塩水に愁淑ｉし、１日−回１０日間ｉ！Ｂ　Ｈ
シて腹腔内に龜与した。

癌細胞移柚後、６０日間飼育観、察して各ラットの生存
日数および３０日後におりる生存因数を調へた。

以上の結果を第２表に示す。

表に示す如く、伺わの被検化合物においても平均牛有日
数及び生存数は、対照群に比して高く、制蝉効果（オ明
らかである。

以下余白 （７） 第２表 （１１＋　　５週令のＳＴ’ａ−ａａ７雄性マウスを各
群６匹ずつ使用し、マウス−匹宛ザルコーマ１８０癌細
胞５　Ｘ　ｉＱ６個を側腔内に移植した。

２４時ＩＷ、Ｉ後より被検化合物を６０％）ロビレング
リコールに懸濁し、１日１回２　［＋　０　ＴＶ１ｋｇ
片部で５日ｉ１１連経・、腹腔内投力した。対照群には
３［］％プロピレンクリコール０．２ｍｇを腹胎内（こ
抄′勾した。９Ｎ・細用Ｕ移相後７日目に肛水苓採り、
容部、！：細胞比を矛めた。Ｔ’ＰＯＶ　（総細脳、容
稍）（、を腹水旬゛さ細胞比の棺で、ｌ１ｉｌ！瘍生艮
率（”７Ｃ（％）　’　処理９（ｉ’　Ｔ　Ｐ（ｉＶ　
ドア、Ｊ照計〕ＴＰＣＶＯ比）（（より沖、伯等判定し
た。

以上の結果を第５表に示す。

表に示す如＜　（Ｌ’ｌわの破検什合物においても腫瘍
生長率は対照群に比して小さく、制Ｒｈ効果は明らかで
ある。

第６表 （１０） （ｉｉｉｌ　　５週令の８Ｔｄ−ｄｄｙハ１性マウマウ
ス群６匹ずつ使用し、マウス−四苑エールリッヒ熱□・
細胞５　Ｘ　１０６個り）１ν腔内（こ移相し、２４　
ｆｔ、”、ｒ山ｉ後より桧検什合物を３Ｃ％プロピレン
グリコールに眉・濁し、１日１回２　Ｃ）　Ｄ　ｍ５・
／Ｈ≦ｌ用柘Ｙ″５日０」ｊ夕に続腹腔内投時した。対
照群には３０、％ノ０ロビレングリコールｎ、２ｍｔ５
４し井仝内（ｒ　＃与した。プ〜ｌイ１（１胞移相後７
　Ｅｌ目に脂水を採り、容量さ細胞比を求めた。ＴＰｃ
■（総細胞容稍）は腹ＡＩ−と細胞比の積’？、１ｌｌ
ｔｉ瘍生畏率（ンつ（％）：処理群ノＴ　Ｐ　ＯＶ　（
Ｊ−’％ｊ照群の’ｒｐａｖＱ比）により活性を判定［
７だ。

以上の結果を第４表に示す。

表に示す如く倒れの松検化合物においても腫瘍生長率は
対照群に比して小さく、制癌効果は明らかである。

以１・余白 （１１） 第４表 （３１和件Ｓ１４： 本発明Ｉｌｌ静剤の代表的什合物を生理食均水に町滲１
し、一群５匹のＨｌ性マウスのル腔内に投与した。７日
間か１判観察した結果１０００　ｒｎｙ／ｌｙの抄寿都
において（ｒＩｌｆ＋のマウスも生存し、異笥は認めら
れ々かった。従って第５表に示す如くイｈ１ねの什合物
もＩ＋Ｄ５ｏは’ｌ　Ｄ　ＯＯｍＱ／に９以上であり拘
七ト（才極狛て弱いこさが明らがである。

以１・゛余白 （１２） 第５表 斯くして得られた本発明の抗腫瘍剤は、（ｌ’］ｉの方
法によっても授カするこさができ、これに応じた各種剤
型、例えは散剤、飯′剤、カプセル剤、顆粒剤、液削等
の経口授与剤；皮下、筋肉若しくは静脈注射剤、輸液混
合用剤または坐剤等の非経口投与剤とすることができる
。

上記製剤化は、自体公知の方法によってなし得る。すな
４つも、（１）式の什合物をテ゛ンフ０ン、乳糖、（１
６） マンニト−ル等の賦型剤；カルボキシメチルセルロース
ナトリウム、ヒドロキンプロピルセルロース等の結合剤
；結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシ
ウム等の崩壊剤；タルク、ステアリン酸マグ不ンウｔ、
宿゛の滑沢剤；軽雀無水ケイ酸等の流動性向上剤等を適
宜用み合せて処方することにより散剤、錠剤、カプセル
剤又は顆粒剤を数」造するこさができる。また、水性液
剤、水性注射剤は、化合物（１″）の埠が水に溶解する
ことを利用して、こねを水溶液形態とすることによりｆ
Ｊ４造するこ吉ができる。例えは第１表中、化合物番号
１のもののすトリウム、カリウム等のアルカリ金犀堵は
水、生理食ゆ液等に溶解するので、常法により水性注射
剤さすることができる。更に、化合物（１′）はオリー
ブ油、ラッカセイ油等に溶解するので、常法により油性
注射剤きするこさもできる。更にまた、坐剤は、化合物
（Ｉ）を通常用いられる基斉１．例えはカカオ脂、合成
油脂等にｎ法に従って分散同化することにより製造され
る。

期くして得られた本発明の抗ｌｌ１４Ｉ瘍剤の投与量は
、その疾患の程度によっても異なるか、通常Ｒ人におイ
テ、経口投与の場合０．［ｌ　１〜５００　ｍｆ／／に
９、非経口投与の場合０．００５〜２５０ｍ’ｌ／ｌｃ
９を１日１回〜数回に分けて投与するのが好適である。

次に参考例及び実施例を挙けて本発明を説明する。

参堝例１ エチルバニリン３．３２　、！ｉ’　、α−ブロムイソ
酪醗酵エチルエステル６ｑＨ−２ｏｍτのエタノールに
溶解し、炭酸カリウム６．０ｇを加え５時間還流する。

溶媒留去し、残、渣をエーテルで抽出、エーテルＮｔ水
洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒留去後、ク
ロロホルｔ４を留出溶媒とし、ンリカ）ｆルカラムクロ
マトで精製すると、２−（２−エトキシ−４−ホルミル
）フェノキシイソ酪酸エチル２．５６　ｇが得られる（
第１表中、化合物番号５）。

収率：４６％ 性＃：無色液体 ｎも”１．５１７５ ＩＲ：　ｖ’：、’：、’ｉ′ｏｎ−１１７５５　（エ
ステルＯ：Ｏ）、１６９０　　（ＯＨＯ） ＮＭＲ二　６１）Ｔ）ｍ　　ｉｎ　　ＣＤＣ１３１，３
１（ｔ　、　　３Ｈ１−０Ｈ３）１．５Ｑ（ｔ、　３Ｈ
、−０Ｈ３） １．６９（日、　６１（２〆０Ｈ３） ４．１７（ｑ　、　　２）Ｔ　１−００ＨΣ）４．２９
（ｑ　、　　２Ｈ、−００Ｈ２−）（５，８４−７，５
［１（ｍ、　　３）］、　　ａｒｏｍａｔｉｃ）９．８
３　　（θ、　１Ｈ，−０ＨＯ）参考例２ ２−（４−ホルミル−６−ヒドロキシ）フェノキシプロ
ピオン酸エチル０．５３　、！７　ヲエタノール１Ｑｍ
ｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム１Ｑｍｌを加え６
時間還流する。エタノールを留去した後、残渣を氷水に
溶解し、不溶部はエーテル洗浄する。水層を希塩酸で中
和し、エーテルで抽出する。エーテル層は水洗し無水硫
酸ナトリウムで將燥する。溶媒を留去し、ベンゼンより
再結晶すると融点１２８−１３０’Ｃの無色針状晶とし
て２−（４−ホルミル−６−ヒドロキシ）フェノキシプ
ロピオン酸０．２７　ｇを得た（第１表中、化合物番号
８）。

収率：５８％ ＩＰ　　、　　νｍａｘ　ｃｍ−１１７０５（０＝Ｏ、
ノフルボン酸）、１６２０　（ＯＨＯ） ＮＭＲ：δｐｐｍ　ｉｎ　０ＤＣ１３ １，６８（６％３　ＨＮ　−ｑＨ３） ４．８０　（ｑ　、　Ｉ　Ｈ、−００Ｈ−）６．３０−
７．’６０　（ｍ　１３Ｈ１ａｒｏｍａｔｊ　ｃ）９．
６３　（Ｂ、ｉ　Ｈ、−０ＨＯ） ９．９５　（ｂｒｏａｄ　ｓ　、　Ｉ　Ｈ、−０Ｈ）１
１．３８（ｂｒｏａｄ　Ｂ　、　ｌ　Ｈ、＝ＯＯＯ）］
）実施例１　錠剤： 化合物番号１（第１表）１ｏｏ〜 Ｄ−マンニトール　　　　　　　　　　１５０〜結晶セ
ルロース　　　　　　　　　　　　５ｏ即バレイシヨデ
ンプン　　　　　　　　　　　２８■カルざキシメチル
セルロースカリウム　　１６〜タルク　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　４〜ステアリン酸マグ不シウｌ
、　　　　　　　　２ｍｍ全全量　　　　　３５［１ｍ
Ｂ 」二記瓜分苓とり、′州法に値って錠剤１個を製造した
。

実施例２　顆粒剤： 化合物番号５（第１表）２５ｍ９ 結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　１７町ノ４
ゆ質無水ケイ酸　　　　　　　　　　　　　７ｍクステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　　　１〜全ｔ　　　
　　　　１８０■ 上記成分をきり、常法に従って顆粒剤を製造した。

実施例６　注射剤： （ａｌ 化合ｗＪ奇号６（第１表）　　　　１００■全　９−　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０００
ｍ’、ｒ上記成分をとり、常法に従って油性注射剤を製
造した。

（ｂｌ　　化合Ｂｍ番号１（第１表）のすｌ−ＩＪウム
地５０　ｍ９に生理食堵水を加えて溶解し、余計２ｍｌ
とする。常法によりメンプランフィルｙ　−を用いて無
菌治過した後、ガラスアンプルに充填、融閉し、注射剤
とした。

実施例４ 化合物奇列６（第１表）５０〃嫁 全量　　　　　　１２００■ 上記成分をとり、常法に従い溶融、攪拌後成型固化し、
坐剤１個を製造した。

以　　　上

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（１）、 月３ パ４ （式中、Ｈ（才水算片子又は低級アルキノＲ１、Ｒ２は
   そわそれ水素原子又はメ千ノド基を、Ｒ３は水素原子、
   〕・ロゲン原子、水酸基、イ氏級アルコキシ基又（才低
   級アルコキシカル４ぐニルレイ戊級アルフキシ基を、Ｒ
   ４は水素原子又は／’ｔロゲン原子を示す） で表ワサわる４−ホルミルフェノキシｌ］？ｆＩｒａ　
   酸ｇ　導体を第１効成分として含オ］する制癌剤。
2. （２）経ロ投力形態である特許ト求の範囲第１］Ｊｊ．
   ｉ已−父の化１ｊ夾り斉（１。
3. （３）非経口投与形態である時許誼求の帥囲洋１項記載
   の制癌剤。