JPS584731A - 多官能性アミノ酸をｔ―ブチル基により選択的に封鎖する方法 - Google Patents
多官能性アミノ酸をｔ―ブチル基により選択的に封鎖する方法Info
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- JPS584731A JPS584731A JP57096047A JP9604782A JPS584731A JP S584731 A JPS584731 A JP S584731A JP 57096047 A JP57096047 A JP 57096047A JP 9604782 A JP9604782 A JP 9604782A JP S584731 A JPS584731 A JP S584731A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はｔθｒｔ−ブチル基により選択的に保護された
中程度に求核性の官能基を少なくとも１個有する多官能
性有機化合物な製造するための方法に関する。
中程度に求核性の官能基を少なくとも１個有する多官能
性有機化合物な製造するための方法に関する。
多くの反応性基を有していて、そのうちの唯１個σ）も
のを次の化学反応工程においてねらって反応させるべき
有機化合物においては反応してはならない官能基を選択
的に保護する必要性がある。こういう場合がしばしば生
じる物質群の例としてはゾリン−又はぎリミジン骨格で
誘導体化されたヌクレイン酸、酸性に置換した糖−及び
アミノ糖−誘導体、ヒＶロキシージカルポン酸、アミノ
−ジカルボン酸、ヒドロキシ−アミノ酸及びジカルボン
酸及びアミノ酸の多酸性及び／又は多塩基性に置換した
誘導体である。
のを次の化学反応工程においてねらって反応させるべき
有機化合物においては反応してはならない官能基を選択
的に保護する必要性がある。こういう場合がしばしば生
じる物質群の例としてはゾリン−又はぎリミジン骨格で
誘導体化されたヌクレイン酸、酸性に置換した糖−及び
アミノ糖−誘導体、ヒＶロキシージカルポン酸、アミノ
−ジカルボン酸、ヒドロキシ−アミノ酸及びジカルボン
酸及びアミノ酸の多酸性及び／又は多塩基性に置換した
誘導体である。
種々の官能基の保護に好適な多くの保護基がすでに公知
である。この種０保圓基に必要なおもな特性は、他の保
護基又は反応性基にできるだけ影響を与えない穏やかな
条件下に脱離可能であることである。
である。この種０保圓基に必要なおもな特性は、他の保
護基又は反応性基にできるだけ影響を与えない穏やかな
条件下に脱離可能であることである。
この条件を満たす保護基にはｔ、ａｒｔ−ブチル基が属
し、これをしばしは（ｔＢｕ又はＢｕ ）と表わす。
し、これをしばしは（ｔＢｕ又はＢｕ ）と表わす。
例えば、これはヒドロキシル基及びカルボキシル基の遮
蔽に好適である。しかしながら、この基は穏やかな条件
下でのその選択的な離脱性という利点と同時に、選択的
な導入のための非常に費用のかかる低い収率を伴なう多
工程の方法を必要とするという欠点を有する。この方法
は例えばフーベンーワアイル（Ｈｏｕｂｅｎ −（３） Ｗθ７１）、メトデン・デル・オルガーニツシエン牽ヒ
エミー（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｃｉ、ｅｖ ｏｒｇｎｉｅ
ｃｈｅｎ Ｏｈｅｍｉｅ ）、第１５／１巻、第５７９
〜５８４頁及び第６４９〜６５６頁、ｒオルグ・チーメ
出版社（ＧｅｏｒｇＴｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ）、ス
チュットガルト１９７４年に記載されている。これら保
護基を有する化合物の困難な入手性はその広い使用に大
きなハンディキャップを負わせる。
蔽に好適である。しかしながら、この基は穏やかな条件
下でのその選択的な離脱性という利点と同時に、選択的
な導入のための非常に費用のかかる低い収率を伴なう多
工程の方法を必要とするという欠点を有する。この方法
は例えばフーベンーワアイル（Ｈｏｕｂｅｎ −（３） Ｗθ７１）、メトデン・デル・オルガーニツシエン牽ヒ
エミー（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｃｉ、ｅｖ ｏｒｇｎｉｅ
ｃｈｅｎ Ｏｈｅｍｉｅ ）、第１５／１巻、第５７９
〜５８４頁及び第６４９〜６５６頁、ｒオルグ・チーメ
出版社（ＧｅｏｒｇＴｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ）、ス
チュットガルト１９７４年に記載されている。これら保
護基を有する化合物の困難な入手性はその広い使用に大
きなハンディキャップを負わせる。
従って、本発明の課題はこれらの欠点を除き、かつ複雑
な又は高価な装置を必要とせず、迅速に良好な収率で、
ｔθｒｔ−ブチルエーテル基により選択的に保護された
官能基を少なくとも１個有する多官能性化合物の製造を
可能とする簡単な方法を見い出すことである。
な又は高価な装置を必要とせず、迅速に良好な収率で、
ｔθｒｔ−ブチルエーテル基により選択的に保護された
官能基を少なくとも１個有する多官能性化合物の製造を
可能とする簡単な方法を見い出すことである。
この課題は本発明において、遊離の中程度の求核基少な
くとも１個を有する相応する化合物を有機エーテル中の
濃硫酸の溶液中に溶かし、得られた溶液に高くても＋５
°Ｃの温度で過剰の液体イソブチンを加えることを特徴
とする方法により解決する。
くとも１個を有する相応する化合物を有機エーテル中の
濃硫酸の溶液中に溶かし、得られた溶液に高くても＋５
°Ｃの温度で過剰の液体イソブチンを加えることを特徴
とする方法により解決する。
（４）
通常の、有機化合物中に存在する官能基は次の順に低下
する求核性を示す： Ｈ２Ｎ−脂肪族）ＨＥＩ−脂肪族） ８２Ｎ−芳香族〉
ＨＯ−脂肪＃Ｈ８−芳香族＞ＨＯ−芳香族、＞ −００
０Ｈ脂肪族 （γ〉β’＞ｃｌ ））−０００Ｈ芳香族
）−０Ｐ０３Ｈ２）−８ｏｆＩＨ０ 中程度に求核性ハ基とは前記の順で、やはり減少する求
核性で配置し、次のものである：Ｈ〇−脂肪族〉冊−芳
香族）ＨＯ−芳香族）−０００Ｈ脂肪族（γ〉β〉α’
））−０００Ｈ芳香族。
する求核性を示す： Ｈ２Ｎ−脂肪族）ＨＥＩ−脂肪族） ８２Ｎ−芳香族〉
ＨＯ−脂肪＃Ｈ８−芳香族＞ＨＯ−芳香族、＞ −００
０Ｈ脂肪族 （γ〉β’＞ｃｌ ））−０００Ｈ芳香族
）−０Ｐ０３Ｈ２）−８ｏｆＩＨ０ 中程度に求核性ハ基とは前記の順で、やはり減少する求
核性で配置し、次のものである：Ｈ〇−脂肪族〉冊−芳
香族）ＨＯ−芳香族）−０００Ｈ脂肪族（γ〉β〉α’
））−０００Ｈ芳香族。
この列の基は本発明による方法において選択的に保護さ
れ、この際一般にこの列においてそれぞれ左側にある基
は、列の更に右側の基が多量に反応を開始する前に、は
とんど反応を完了している。例えばＨＯ−脂肪族は約３
０分で、−０ＯＯＨ芳香族は約６時間で反応する。本発
明方法の条件下に最も高い求核性の官能基は溶剤混合物
中で硫酸のプロトンｒｔｃより遮断される。この際、同
時に反応すべき化合物は使用した溶剤中に＃解する。こ
の溶解が行なわれた時１反応すべき化合物は中程度の及
び低い求核性官能基のみを有する。本発明による過剰の
液化イソブチンを前記温度範囲において添加する場合、
非常に低い求核性基、例えば燐酸モノエステル及びスル
ホン酸基しな全くイソブチンと反応しない。
れ、この際一般にこの列においてそれぞれ左側にある基
は、列の更に右側の基が多量に反応を開始する前に、は
とんど反応を完了している。例えばＨＯ−脂肪族は約３
０分で、−０ＯＯＨ芳香族は約６時間で反応する。本発
明方法の条件下に最も高い求核性の官能基は溶剤混合物
中で硫酸のプロトンｒｔｃより遮断される。この際、同
時に反応すべき化合物は使用した溶剤中に＃解する。こ
の溶解が行なわれた時１反応すべき化合物は中程度の及
び低い求核性官能基のみを有する。本発明による過剰の
液化イソブチンを前記温度範囲において添加する場合、
非常に低い求核性基、例えば燐酸モノエステル及びスル
ホン酸基しな全くイソブチンと反応しない。
従って、本発明方法において少なくとも１個のヒドロキ
シル基、カルボキシル基又は芳香族スルフヒドリル基を
、より高いか又はより低い求核性を示すその他の基と共
に有するような多官能性有機化合物を使用することがで
きる。このような化合物の例は前にすでに記載した物質
群である。
シル基、カルボキシル基又は芳香族スルフヒドリル基を
、より高いか又はより低い求核性を示すその他の基と共
に有するような多官能性有機化合物を使用することがで
きる。このような化合物の例は前にすでに記載した物質
群である。
溶剤として使用した有機エーテルは、保護を実施すべき
多官能性有機化合物を硫酸の存在下に溶かすように選択
される。好適なエーテルの例としては、比較的短かい有
機鎖（最高炭素原子数５のものを表わす）のポリオール
から誘導したものである。好適な化合物の例はグリコー
ル及びポリエチレングリコールのエーテル、例えばジエ
チレングリコールジメチルエーテル、ヒドロキシル基６
〜５個を有するポリオールのエーテル、例えばグリセリ
ントリメチルエーテル、より高いメトキシアルカン、環
状エーテル、例えばジオキサン及びテトラヒドロフラン
、ジメトキシエタン等。有利にはジメトキシエタンであ
る。
多官能性有機化合物を硫酸の存在下に溶かすように選択
される。好適なエーテルの例としては、比較的短かい有
機鎖（最高炭素原子数５のものを表わす）のポリオール
から誘導したものである。好適な化合物の例はグリコー
ル及びポリエチレングリコールのエーテル、例えばジエ
チレングリコールジメチルエーテル、ヒドロキシル基６
〜５個を有するポリオールのエーテル、例えばグリセリ
ントリメチルエーテル、より高いメトキシアルカン、環
状エーテル、例えばジオキサン及びテトラヒドロフラン
、ジメトキシエタン等。有利にはジメトキシエタンであ
る。
選択したエーテル中の濃硫酸及びそのつどの多官能性有
機化合物の溶液に１次いで最高でも＋５°Ｃ１有利に０
°０の温度で過剰の液体イソブチンを添加し、保獲すべ
き官能基が反応し、すでにより低い求核性の他の基との
遮断が開始するまで、この温度に、有利に攪拌下に保持
する。
機化合物の溶液に１次いで最高でも＋５°Ｃ１有利に０
°０の温度で過剰の液体イソブチンを添加し、保獲すべ
き官能基が反応し、すでにより低い求核性の他の基との
遮断が開始するまで、この温度に、有利に攪拌下に保持
する。
この際、通常１つの基の反応は定量的ではなく、この反
応がほぼ完了したある一定の平衡状態までのみ行なう。
応がほぼ完了したある一定の平衡状態までのみ行なう。
この時点で、反応配合物は一般になおわずかに出発物質
及び多くの場合少量のその他の反応生成物を含有する。
及び多くの場合少量のその他の反応生成物を含有する。
しかし、これらは容易な方法で、例えば下に記載するよ
うに分離することができる。
うに分離することができる。
反応が十分に進行したら、過剰の残留イソプ（７）
テンを迅速に除去し、硫酸を中和することにより反応を
中断する。中和は有利に好適な塩基、例えば水酸化ナト
リウムのようなアルカリ金属水酸化物の添加により行な
われる。他の十分にアルカリ性に反応する化合物を使用
することもできる。過剰のイソブチンは容易に留去する
ことにより除去することができる。留去は特に有利に大
きな表面積での蒸発により行なわれる。
中断する。中和は有利に好適な塩基、例えば水酸化ナト
リウムのようなアルカリ金属水酸化物の添加により行な
われる。他の十分にアルカリ性に反応する化合物を使用
することもできる。過剰のイソブチンは容易に留去する
ことにより除去することができる。留去は特に有利に大
きな表面積での蒸発により行なわれる。
硫酸の中和のｖＡＫ場合により生じる不溶性の塩、例え
ば水酸化す） ＩＪウム溶液での中和の場合における硫
酸す） ＩＪウムの分離後、その他の処理及びｆ＊製を
有利に水↑の抽出及び水相のクロマトグラフィーによる
分離により行なう。有利にエーテル溶液を、例えば真空
中での濃縮により十分に除去する。得られた残分な水中
に取り込み、これから所望の物質を結晶により獲得する
か、又はこの水溶液をクロマトグラフィーにかける。ク
ロマトグラフィーには架橋デキストラン（例えばセンア
デツクス（８ｅｐｈａｄθＸ）として市販されている）
のようなモレキュラーシープ（８） 材料が好適である。異なる求核性の種々の反応性基を有
する前記物質群の化合物は部分的なｔａｒｔ−ブチル化
後も水溶性であり、従ってこのように容易に分離するこ
とができる。
ば水酸化す） ＩＪウム溶液での中和の場合における硫
酸す） ＩＪウムの分離後、その他の処理及びｆ＊製を
有利に水↑の抽出及び水相のクロマトグラフィーによる
分離により行なう。有利にエーテル溶液を、例えば真空
中での濃縮により十分に除去する。得られた残分な水中
に取り込み、これから所望の物質を結晶により獲得する
か、又はこの水溶液をクロマトグラフィーにかける。ク
ロマトグラフィーには架橋デキストラン（例えばセンア
デツクス（８ｅｐｈａｄθＸ）として市販されている）
のようなモレキュラーシープ（８） 材料が好適である。異なる求核性の種々の反応性基を有
する前記物質群の化合物は部分的なｔａｒｔ−ブチル化
後も水溶性であり、従ってこのように容易に分離するこ
とができる。
他の好適なグロマトグラフイー材料は例えばセルロース
エステル及びエーテル例えばアセチルセルロース等類似
の物質である。溶離はそれぞれ水で行ない、この際個々
の成分は良く分離することができ、純粋に得られる。
エステル及びエーテル例えばアセチルセルロース等類似
の物質である。溶離はそれぞれ水で行ない、この際個々
の成分は良く分離することができ、純粋に得られる。
イソブチンとの反応の反応時間は一般に１０分〜１２０
分であるが、前記の中程度に求核性を有する基の定義の
範囲においてもつとも僅かな求核性の基は更に長い反応
時間であろう。中和及び過剰の試薬の除去による反応の
中断には同様に１０分〜３０分を見込めばよく、全体で
は非常に迅速で、簡単でそして経済的な方法が提供され
、この方法は従来の古い方法に対して費用を激減−ｒる
。従来はｔａｒｔ−ブチル化合物を得る前に、ｔａｒｔ
−ブチル基で保護されるべきではないすべての基に特別
な保護基を使用する事が必要であり、次いでこれをあと
から付加的な一連の行程で再び脱離しなければならなか
った。
分であるが、前記の中程度に求核性を有する基の定義の
範囲においてもつとも僅かな求核性の基は更に長い反応
時間であろう。中和及び過剰の試薬の除去による反応の
中断には同様に１０分〜３０分を見込めばよく、全体で
は非常に迅速で、簡単でそして経済的な方法が提供され
、この方法は従来の古い方法に対して費用を激減−ｒる
。従来はｔａｒｔ−ブチル化合物を得る前に、ｔａｒｔ
−ブチル基で保護されるべきではないすべての基に特別
な保護基を使用する事が必要であり、次いでこれをあと
から付加的な一連の行程で再び脱離しなければならなか
った。
本発明による反応条件下ではイソブチンを圧力容器なし
に反応させるので、このこともこの方法の実施性にきわ
めて有オリである。
に反応させるので、このこともこの方法の実施性にきわ
めて有オリである。
次に実施例につき本願発明の詳細な説明する。
例 １
無７に条件下に１．２−ジメトキシエタン１１中に濃硫
酸５５ｍＪを攪拌しつつ溶か１−０その中［Ｌ−グルタ
ミンｍ５ＯＮを加えて溶かす。引き続き、この混合物を
外部冷却により０ ’Ｏ〜＋５８０＆こ冷やし、液化イ
ソブチン１５０ｍ１を一度に加える。９０分間冷却下に
指、拌した後、反応混合物を大きな容器中に注き、反応
を中断する。
酸５５ｍＪを攪拌しつつ溶か１−０その中［Ｌ−グルタ
ミンｍ５ＯＮを加えて溶かす。引き続き、この混合物を
外部冷却により０ ’Ｏ〜＋５８０＆こ冷やし、液化イ
ソブチン１５０ｍ１を一度に加える。９０分間冷却下に
指、拌した後、反応混合物を大きな容器中に注き、反応
を中断する。
この中に濃水酸化す） ＩＪウム水溶液を使用した硫酸
隨に当量で注ぐ。攪拌後、析出した硫酸ナトリウムを分
離し、濾液な真空中で濃縮する。
隨に当量で注ぐ。攪拌後、析出した硫酸ナトリウムを分
離し、濾液な真空中で濃縮する。
シロップ状σ）残分な少量の水に溶かし、出発物質から
４３魅するためにメタノール４１を加えると、グルタミ
ン酸が析出する。これを濾別し、（Ｉ＃液を真空中で濃
縮し、この７日ツゾ状残分を少閂の水中に溶かし、セフ
ァデックス （Ｂｅｐｈａｄｅｘ ） ＬＨ２Ｑ−カラム（直径１０
〜１５ ｃｕｔ、長さ１．５ ｍ ）上に入れる。この
カラムを水で溶離すると、先ずＬ−グルタミン酸−α−
ｔθｒｔ−ブチルエステルが、次いで主生成物としてＬ
−グルタミン酸−γ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得ら
れろ。Ｌ−グルタミン酸−γ−ｔａｒｔ−プチルエヌデ
ルの収率；６４係。
４３魅するためにメタノール４１を加えると、グルタミ
ン酸が析出する。これを濾別し、（Ｉ＃液を真空中で濃
縮し、この７日ツゾ状残分を少閂の水中に溶かし、セフ
ァデックス （Ｂｅｐｈａｄｅｘ ） ＬＨ２Ｑ−カラム（直径１０
〜１５ ｃｕｔ、長さ１．５ ｍ ）上に入れる。この
カラムを水で溶離すると、先ずＬ−グルタミン酸−α−
ｔθｒｔ−ブチルエステルが、次いで主生成物としてＬ
−グルタミン酸−γ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得ら
れろ。Ｌ−グルタミン酸−γ−ｔａｒｔ−プチルエヌデ
ルの収率；６４係。
クロマトグラフィーによるｇ ｇ ｏ）かわりに、Ｌ−
クルタミン酸γ−ｔｏγｔ−−ｆチルエステルは前記シ
ロップ状粗生成物から水からり）結晶によっても得られ
る。
クルタミン酸γ−ｔｏγｔ−−ｆチルエステルは前記シ
ロップ状粗生成物から水からり）結晶によっても得られ
る。
例 ２
α−アスパラギン酸−β−ｔａｒｔ −ｉチルエステル
例１にｄピ載したように溶剤として１，２−ジメトキシ
エタン１１及びｌｌＩ硫ｍ１２Ｑｍｌを使用して実施す
る。この溶液中ＫＬ−アスパライン酸８０ｇを加えた。
例１にｄピ載したように溶剤として１，２−ジメトキシ
エタン１１及びｌｌＩ硫ｍ１２Ｑｍｌを使用して実施す
る。この溶液中ＫＬ−アスパライン酸８０ｇを加えた。
イソブチンσ）′Ｍ−は４００ ｍｌで、反応時間は中
（１１） 断まで６０蛍あった。水からの結晶による生成分の車前
後、収率は５５幅であった。
（１１） 断まで６０蛍あった。水からの結晶による生成分の車前
後、収率は５５幅であった。
例 ３
Ｌ−）レオニンーｔθｒｔ−フｆルエステル例１と同様
に実施するが濃硫酸５６ｍｉ、Ｌ−トレオニン４２ｇ及
びイソブチン４００１ｒＬｌを使用する。反応時間は６
０分であった。収率：６０係 比較例 公知法と同様にして、７行程によるグルタミン酸−γ−
ｔｅｒｔ−１チルエステルノＨ造次の実施例は例１によ
る化合物を公知技術により製造する場合を詳説する。
に実施するが濃硫酸５６ｍｉ、Ｌ−トレオニン４２ｇ及
びイソブチン４００１ｒＬｌを使用する。反応時間は６
０分であった。収率：６０係 比較例 公知法と同様にして、７行程によるグルタミン酸−γ−
ｔｅｒｔ−１チルエステルノＨ造次の実施例は例１によ
る化合物を公知技術により製造する場合を詳説する。
ｉＮ−ベンジルオキシカルボニル−グルタミン酸（ｚ−
Ｇ工Ｕ）。
Ｇ工Ｕ）。
Ｌ−グルタミン酸１４７．！９（１モル）を２ＮＮａＯ
Ｈ中にぽかし７、−１９．５に調節する。この溶液にペ
ンジルオキシカルボニルグロリｌＦ２０５ｇをジオキザ
ン同容餡・で希釈して、攪拌下に２０°Ｃで滴加する。
Ｈ中にぽかし７、−１９．５に調節する。この溶液にペ
ンジルオキシカルボニルグロリｌＦ２０５ｇをジオキザ
ン同容餡・で希釈して、攪拌下に２０°Ｃで滴加する。
この際、反応混合物の〆］値をＮａ０Ｈ（１２）
の使用かもはや見られなくなるまで（約５時間）４ Ｎ
ＮａＯＨで自動滴定装置な用いて−１９，５に一定に
保持−→る。後処理のためにこの反応溶液をＰＨ１１と
し、ニーデルで６回振出して過剰のベンジルオキシカル
ボニルクロリドを除去し、２ Ｎ ｕＣ，ｉでＰＨ２Ｋ
酸性とし、ＮａＣＪで飽和させ、６回酢酸エチルエステ
ルで抽出する。有機相を注意法く分離し、Ｎａ２４３０
．で乾燥させ、真空中４０’Ｏで濃縮する。収ｉｉ２３
８ｇ（８５幅）、融点；１１３〜１１４°０（酢酸エチ
ルエステルから）、ペンゾール／氷酢酸７：１中でのＲ
ｆイ直 ：（３，５００ Ｃよ。Ｈよ、ＮＯ６（２８１，２７） 計算値 （３５５，５１、Ｈ５，３３、Ｎ ４．９ Ｂ
実測値 ０５５．５０、Ｈ５，５５、Ｍ ５．３８２
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グルタミン酸無水物 Ｚ−〇Ｉｕ １２０．８．９（０，４３モル）ヲｍ水テ
トラヒドロフラン２００ ｍｌ中に浴かし、無水テトラ
ヒドロフラン２００ｍ１中のジシクロヘキシルカルボジ
イミド９８．９の溶液な０℃で加える。
ＮａＯＨで自動滴定装置な用いて−１９，５に一定に
保持−→る。後処理のためにこの反応溶液をＰＨ１１と
し、ニーデルで６回振出して過剰のベンジルオキシカル
ボニルクロリドを除去し、２ Ｎ ｕＣ，ｉでＰＨ２Ｋ
酸性とし、ＮａＣＪで飽和させ、６回酢酸エチルエステ
ルで抽出する。有機相を注意法く分離し、Ｎａ２４３０
．で乾燥させ、真空中４０’Ｏで濃縮する。収ｉｉ２３
８ｇ（８５幅）、融点；１１３〜１１４°０（酢酸エチ
ルエステルから）、ペンゾール／氷酢酸７：１中でのＲ
ｆイ直 ：（３，５００ Ｃよ。Ｈよ、ＮＯ６（２８１，２７） 計算値 （３５５，５１、Ｈ５，３３、Ｎ ４．９ Ｂ
実測値 ０５５．５０、Ｈ５，５５、Ｍ ５．３８２
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グルタミン酸無水物 Ｚ−〇Ｉｕ １２０．８．９（０，４３モル）ヲｍ水テ
トラヒドロフラン２００ ｍｌ中に浴かし、無水テトラ
ヒドロフラン２００ｍ１中のジシクロヘキシルカルボジ
イミド９８．９の溶液な０℃で加える。
−２０℃で１５時間放置した後、析出したジシクロヘギ
シル尿素を吸引濾過し、ｄＭ故の溶剤をＸ空中３０’０
で蒸発させる。残留油状物質を更に反応させるために十
分に純粋とし、すぐに反応させる。収量１１５．９（１
００幅）。
シル尿素を吸引濾過し、ｄＭ故の溶剤をＸ空中３０’０
で蒸発させる。残留油状物質を更に反応させるために十
分に純粋とし、すぐに反応させる。収量１１５．９（１
００幅）。
０□３Ｈ１５ＮＯ５（２６３，２５）
計算値 ０５９．３１ Ｈ４，９６Ｎ５．５２実測値
０５９．５４ Ｈ５，５９Ｎ ６．１２６ ′Ｎ−
ベンジルオキシカルボニルーグルタミン酸−α−エチル
エステル Ｚ −ＧＩｕ無水物１１３ 、！ｉ’ （０，４５モル
）を無水エタノール１ノ中に溶かし、１５時間還流下に
煮沸する。この際Ｚ−Ｇ工Ｕのα−及びγ−モノエチル
エステルが１＝２の比で同時に生じる。
０５９．５４ Ｈ５，５９Ｎ ６．１２６ ′Ｎ−
ベンジルオキシカルボニルーグルタミン酸−α−エチル
エステル Ｚ −ＧＩｕ無水物１１３ 、！ｉ’ （０，４５モル
）を無水エタノール１ノ中に溶かし、１５時間還流下に
煮沸する。この際Ｚ−Ｇ工Ｕのα−及びγ−モノエチル
エステルが１＝２の比で同時に生じる。
反応溶液を真空中で濃縮し、油状残分を無水エーテル２
５ Ｏｍｌ中に取り込み、蒸留したジシクロ−＼キシル
アミン７８９を加え、２日間冷蔵庫中に放置する。α−
及びγ−エステル・ジシクロヘキシルアンモニウム塩の
結晶を吸引ｉＭ 過Ｌ、母液をＺ −ｔ）ｎｕ回収のた
めに真空中で濃縮し、ジオキサン中の２Ｎ島ＯＨで自動
滴定装置上Ｐｌ−１１０，５で５時間鹸化する。ジシク
ロヘキシルアンモニウム塙−混合物をα−エステル獲得
のためにエタノール３００ ｍｌ、中に溶かし、ベンジ
ン（４０°Ｃ）約１．５１を濁りが生じろまで加える。
５ Ｏｍｌ中に取り込み、蒸留したジシクロ−＼キシル
アミン７８９を加え、２日間冷蔵庫中に放置する。α−
及びγ−エステル・ジシクロヘキシルアンモニウム塩の
結晶を吸引ｉＭ 過Ｌ、母液をＺ −ｔ）ｎｕ回収のた
めに真空中で濃縮し、ジオキサン中の２Ｎ島ＯＨで自動
滴定装置上Ｐｌ−１１０，５で５時間鹸化する。ジシク
ロヘキシルアンモニウム塙−混合物をα−エステル獲得
のためにエタノール３００ ｍｌ、中に溶かし、ベンジ
ン（４０°Ｃ）約１．５１を濁りが生じろまで加える。
接種結晶と（〜で前に製造したα−エステル・ジンク１
ｍｌヘキシルアンモニウム塩少ｔヲ加ｔルｆｌは有利で
ある。α−エステル・ＤＯ八−塩は２Ｇ”Ｃで０．５〜
４時間かけて、薄層クロマトグラフィーにお〜・てほと
んど単一な形で晶出し、完全に純粋ｒなろまでには更に
２回エタノールから。
ｍｌヘキシルアンモニウム塩少ｔヲ加ｔルｆｌは有利で
ある。α−エステル・ＤＯ八−塩は２Ｇ”Ｃで０．５〜
４時間かけて、薄層クロマトグラフィーにお〜・てほと
んど単一な形で晶出し、完全に純粋ｒなろまでには更に
２回エタノールから。
これに１：５の比で濁るまでベンジン（４０°０）を加
えて、丹結晶する。すべての母液はＺ−Ｇ工Ｕの回収の
ために前記のように処理される。２−ＧＩｕ−α−エチ
ルエステルＩＤ０Ａ−塩の収量ハ３４．９（３０憾）、
融点：１５４°０（エタノール／ベンジン（４０’Ｏ）
から）、ペンゾール／氷酢酸７：１でのＲｆ 値：
０．５０”２７Ｈ４２Ｎ２０６ （４９０，６５’
）（１５） 計算値 ０６６．２５ Ｈ８，５６Ｎ５．７２実測位
８６１．４７ ■７．７２ Ｍ ５．４５ｚ−Ｇ工Ｕ
−γ−エチルエステル・ＤＯＡ−塩、融点：２１５°Ｃ
（エタノール／ベンジン（４０°Ｃ）から）、ペンゾー
ル／氷酢酸（７：１）でのＲｆ値： ０．６１゜ ４ ｚ−ａ工Ｕ−α−エチルエステル・ＤＯＡ −塩
７ＣＪｇを酢酸エチルエステル５００ｍ１中に溶カシ、
ソレソ’ ｈ Ｏ０５Ｎｘｕｓｏ４溶液ＩＱＯＩ＋Ｉｌ
で６回抽出する。引き続き、有機相を飽和ＮａＣｆ溶液
１００ｍ１で５回洗浄し、Ｎａ２ＥＩＯ，上で乾燥させ
、真空中３０°Ｇで濃縮する。収ｉｔ４８ 、！ｉ＋（
１００係）；ｍ点４６〜４７℃（エタノール／ベンジン
（４０°Ｃ））；旋光度〔α〕１９（０−２、メタノ−
ル中）−２２，５０，Ｚ−Ｇ工Ｕ−α−エチルエステル Ｃ工５Ｈ１ＯＮＯ６（６０９，３３） 計算値 ０−５８．４４ ）Ｈ５，８４Ｎ４．５１実
測値 ０５８．００ Ｈ５，８４Ｎ４．７１ｚ −Ｇ
Ｉｕ −γ−ｘチルエステル、融点２３０°Ｃ（１６） Ｃエタノール／ベンジン（４０°０）；旋光度〔α］”
（ｃ＝２、メタノール中）−８０゜５Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−グルタミン酸−α−エチル−γ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル Ｚ−Ｇ工Ｕ−α−エチルエステル３０ ＆ （０，１モ
ル）をジクロルメタン４００ ｍｌ中に溶かし、ガラス
オートクレーブ中に入れる。湿気の遮断下にａ硫酸５Ｍ
及び液化イソブチン約３６０ ｗＬｌを加える。注意深
く密閉した反応容器中で混合物を４日間２０°Ｃでマグ
ネチックスターラーで攪拌する。圧力容器を開口する前
に配合物を０℃に冷却し、引き続きフラスコ中に５係Ｎ
ａ２００３溶液と共に導入する。過剰のイソブチンを水
流ポンプ中に空気流と共に吸引し、引き続きジクロルメ
タン相を分離する。この炭酸ナトリウム溶液を更に１回
ジクロルメタンで振出し、すべての有機抽出物を合し、
５憾炭酸ナトリウム溶液で２回、水で３回洗浄し、Ｎａ
２ａＯ４上で乾燥させ、真空中３０℃で濃縮する。残留
油状物質をＰ２０δ上エキシカーター中で乾燥させる。
えて、丹結晶する。すべての母液はＺ−Ｇ工Ｕの回収の
ために前記のように処理される。２−ＧＩｕ−α−エチ
ルエステルＩＤ０Ａ−塩の収量ハ３４．９（３０憾）、
融点：１５４°０（エタノール／ベンジン（４０’Ｏ）
から）、ペンゾール／氷酢酸７：１でのＲｆ 値：
０．５０”２７Ｈ４２Ｎ２０６ （４９０，６５’
）（１５） 計算値 ０６６．２５ Ｈ８，５６Ｎ５．７２実測位
８６１．４７ ■７．７２ Ｍ ５．４５ｚ−Ｇ工Ｕ
−γ−エチルエステル・ＤＯＡ−塩、融点：２１５°Ｃ
（エタノール／ベンジン（４０°Ｃ）から）、ペンゾー
ル／氷酢酸（７：１）でのＲｆ値： ０．６１゜ ４ ｚ−ａ工Ｕ−α−エチルエステル・ＤＯＡ −塩
７ＣＪｇを酢酸エチルエステル５００ｍ１中に溶カシ、
ソレソ’ ｈ Ｏ０５Ｎｘｕｓｏ４溶液ＩＱＯＩ＋Ｉｌ
で６回抽出する。引き続き、有機相を飽和ＮａＣｆ溶液
１００ｍ１で５回洗浄し、Ｎａ２ＥＩＯ，上で乾燥させ
、真空中３０°Ｇで濃縮する。収ｉｔ４８ 、！ｉ＋（
１００係）；ｍ点４６〜４７℃（エタノール／ベンジン
（４０°Ｃ））；旋光度〔α〕１９（０−２、メタノ−
ル中）−２２，５０，Ｚ−Ｇ工Ｕ−α−エチルエステル Ｃ工５Ｈ１ＯＮＯ６（６０９，３３） 計算値 ０−５８．４４ ）Ｈ５，８４Ｎ４．５１実
測値 ０５８．００ Ｈ５，８４Ｎ４．７１ｚ −Ｇ
Ｉｕ −γ−ｘチルエステル、融点２３０°Ｃ（１６） Ｃエタノール／ベンジン（４０°０）；旋光度〔α］”
（ｃ＝２、メタノール中）−８０゜５Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−グルタミン酸−α−エチル−γ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル Ｚ−Ｇ工Ｕ−α−エチルエステル３０ ＆ （０，１モ
ル）をジクロルメタン４００ ｍｌ中に溶かし、ガラス
オートクレーブ中に入れる。湿気の遮断下にａ硫酸５Ｍ
及び液化イソブチン約３６０ ｗＬｌを加える。注意深
く密閉した反応容器中で混合物を４日間２０°Ｃでマグ
ネチックスターラーで攪拌する。圧力容器を開口する前
に配合物を０℃に冷却し、引き続きフラスコ中に５係Ｎ
ａ２００３溶液と共に導入する。過剰のイソブチンを水
流ポンプ中に空気流と共に吸引し、引き続きジクロルメ
タン相を分離する。この炭酸ナトリウム溶液を更に１回
ジクロルメタンで振出し、すべての有機抽出物を合し、
５憾炭酸ナトリウム溶液で２回、水で３回洗浄し、Ｎａ
２ａＯ４上で乾燥させ、真空中３０℃で濃縮する。残留
油状物質をＰ２０δ上エキシカーター中で乾燥させる。
収量；油状物質２６ＦＩＣ９０幅）。
ＣよりＨ２７ＮＯ６（３６５，４５）
計算値 ０６２．４６ Ｈ７，３９Ｎ３．８３実測値
０６６．３５ Ｈ７，９０Ｎ３．３０６ Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−グルタミン酸−γ−ｔθｒｔ−フ
チルエステルージシクロヘキシルアンモニウム塩 Ｚ −ＧＩｕ （ＱＢｕｔ ） Ｑ）ｌｊｔ ５６．５
、！ｉ’ （［）、１モル）をジオキサン３００ ｍ
ｌ中に溶かし、自動滴定装置を用いて、２０°Ｃで５時
間強力な攪拌下［２ＮＮａＯＨで…１０．５で鹸化する
。後処理のために、反応混合物を０℃に冷却し、Ｉ Ｎ
ＨＣｊで中和し、真空中、４０’Ｏでジオキサンを除
去するために濃縮する。残分な水１００ｍ１で希釈し、
０℃に冷却し、Ｉ Ｎ ＨＣＪ テｐ１４１．５ Ｋ酸
性とし、それぞれ１００ｍ１のエーテルで４回抽出する
。有機抽出物を１回５１１（ａＩ（ＤＯ，溶液５０１及
び飽和Ｎａ（Ｊ溶液で洗浄し、Ｍａ２ＢＯ，上で乾燥さ
せ、真空中、３０℃で濃縮する。残留油状物質を無水エ
ーテル１００＋＋＋Ｊ中に取り込み、蒸留シンクロヘキ
シルアミン２０ｇを加え、冷蔵庫中で１２時間放置する
。析出した結晶を濾別し、少量の無水、冷エーテルで洗
浄し、乾燥させる。収量４８．９（９５憾）：融点１３
３〜１３４°Ｃ（エーテルから）；旋光度〔α〕１９＋
６０（Ｃ−２、メタノ−ル中）；ペンゾール／氷酢酸（
７；１）におけるＲｆ−値０．６２゜ ０２８Ｈ４５Ｎ２０６ （５０５，６８）計算値 ０６
６．５６ Ｈ８，９１Ｎ５．５４実測値 ０６７．２４
Ｈ９，３１１１５，６１７Ｌ−クルタミン酸−γ−ｔ
θｒｔ−ｆチルエステル Ｚ−Ｇ工ｕ （ＯＢｕ ） ＝ ＤＯＡ ４３ ｆ
／ （０，８５モル）をエーテル６００ｄ中に溶かし、
２回０．５ＮＫＨ８０，溶液２００１ｎｌで振出する。
０６６．３５ Ｈ７，９０Ｎ３．３０６ Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−グルタミン酸−γ−ｔθｒｔ−フ
チルエステルージシクロヘキシルアンモニウム塩 Ｚ −ＧＩｕ （ＱＢｕｔ ） Ｑ）ｌｊｔ ５６．５
、！ｉ’ （［）、１モル）をジオキサン３００ ｍ
ｌ中に溶かし、自動滴定装置を用いて、２０°Ｃで５時
間強力な攪拌下［２ＮＮａＯＨで…１０．５で鹸化する
。後処理のために、反応混合物を０℃に冷却し、Ｉ Ｎ
ＨＣｊで中和し、真空中、４０’Ｏでジオキサンを除
去するために濃縮する。残分な水１００ｍ１で希釈し、
０℃に冷却し、Ｉ Ｎ ＨＣＪ テｐ１４１．５ Ｋ酸
性とし、それぞれ１００ｍ１のエーテルで４回抽出する
。有機抽出物を１回５１１（ａＩ（ＤＯ，溶液５０１及
び飽和Ｎａ（Ｊ溶液で洗浄し、Ｍａ２ＢＯ，上で乾燥さ
せ、真空中、３０℃で濃縮する。残留油状物質を無水エ
ーテル１００＋＋＋Ｊ中に取り込み、蒸留シンクロヘキ
シルアミン２０ｇを加え、冷蔵庫中で１２時間放置する
。析出した結晶を濾別し、少量の無水、冷エーテルで洗
浄し、乾燥させる。収量４８．９（９５憾）：融点１３
３〜１３４°Ｃ（エーテルから）；旋光度〔α〕１９＋
６０（Ｃ−２、メタノ−ル中）；ペンゾール／氷酢酸（
７；１）におけるＲｆ−値０．６２゜ ０２８Ｈ４５Ｎ２０６ （５０５，６８）計算値 ０６
６．５６ Ｈ８，９１Ｎ５．５４実測値 ０６７．２４
Ｈ９，３１１１５，６１７Ｌ−クルタミン酸−γ−ｔ
θｒｔ−ｆチルエステル Ｚ−Ｇ工ｕ （ＯＢｕ ） ＝ ＤＯＡ ４３ ｆ
／ （０，８５モル）をエーテル６００ｄ中に溶かし、
２回０．５ＮＫＨ８０，溶液２００１ｎｌで振出する。
このエーテル相を２回飽和ＮａＣＪ溶液で洗浄し、Ｎａ
２８０４で乾燥させ、真空中で５０℃で濃縮する。残分
なメタノール２００＋ｎＩ！中に溶かし、パラジウム（
活性炭上１０優）約２ｇを加え、振動混合機を用い（１
９） トのマイナスが保護基脱離の終了を示す。触媒を濾別し
、メタノールで洗浄し、濾液を真空中３０°Ｃで濃縮す
る。残分をメタノール／無水エーテルから再結晶させる
。
２８０４で乾燥させ、真空中で５０℃で濃縮する。残分
なメタノール２００＋ｎＩ！中に溶かし、パラジウム（
活性炭上１０優）約２ｇを加え、振動混合機を用い（１
９） トのマイナスが保護基脱離の終了を示す。触媒を濾別し
、メタノールで洗浄し、濾液を真空中３０°Ｃで濃縮す
る。残分をメタノール／無水エーテルから再結晶させる
。
収ｔ１９ｇ（６７係）；融点１８４°Ｃ（メタノール／
エーテル）。
エーテル）。
０、Ｈ□、Ｎ工”４ （２０３，２５）計算（１ｉ
Ｇ５５．２０ １（８，５７１１６，７９実測値 ０５
２．５２ Ｈ８，２２Ｎ６．５８（２０）
Ｇ５５．２０ １（８，５７１１６，７９実測値 ０５
２．５２ Ｈ８，２２Ｎ６．５８（２０）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 土 ｔａｒｔ−ブチル基により選択的に保物された中程
度に求核性の官能基を少なくとも１個有する多官能性有
機化合物を製造するために、遊離の中程度の求核基少な
くとも１個を有する相応する化合物を有機エーテル中の
濃硫酸浴液中に溶かし、得られた溶液に高くても５°Ｃ
の温度で過剰の液体イソブチンを加えることを特徴とす
るｔａｒｔ−ブチル基により選択的に保護された中程度
に求核性の官能基を少なくとも１個有する多官能性有機
化合物の製法。 ２、保諸すべき基いおもな部分が反応したらすぐに硫酸
を中和する特許請求の範囲第１項記載の方法。 ６ 過剰のイソブチンを留去する特許請求の範囲第２項
記載の方法。 ４、 留去を迅速に、例えば大きな表面積での蒸発によ
り行なう特許請求の範囲第６項記載の方法。 ５、 中和した混合物を水で抽出し、水相をモレギュラ
ーシープ材料を通してクロマトグラフィーにかけるか、
又は生成物を水からσ）結晶化により獲得する特許請求
の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3122450.4 | 1981-06-05 | ||
| DE19813122450 DE3122450A1 (de) | 1981-06-05 | 1981-06-05 | Verfahren zur herstellung von polyfunktionalen organischen verbindungen mit wenigstens einer tert. butylaether- oder -estergruppe |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS584731A true JPS584731A (ja) | 1983-01-11 |
| JPH0337535B2 JPH0337535B2 (ja) | 1991-06-05 |
Family
ID=6134060
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57096047A Granted JPS584731A (ja) | 1981-06-05 | 1982-06-04 | 多官能性アミノ酸をｔ―ブチル基により選択的に封鎖する方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4485253A (ja) |
| EP (1) | EP0066856B2 (ja) |
| JP (1) | JPS584731A (ja) |
| AT (1) | ATE11281T1 (ja) |
| CA (1) | CA1184195A (ja) |
| DE (2) | DE3122450A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6041653A (ja) * | 1983-08-13 | 1985-03-05 | Morinaga Milk Ind Co Ltd | Ν−カルボベンジルオキシ−Ｌ−グルタミン酸−α−コリンエステル塩の製造法 |
| AU2002217421A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-09 | Biocon Limited | Process for preparing amino acid tert-butyl ester hydrochloric acid salts |
| KR101446551B1 (ko) * | 2013-02-26 | 2014-10-06 | 주식회사 아미노로직스 | (2rs)-아미노-(3s)-히드록시-부티르산 또는 이의 유도체의 제조방법 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA656869A (en) * | 1963-01-29 | Chafetz Harry | Preparation of tertiary esters | |
| DE1128428B (de) * | 1959-08-08 | 1962-04-26 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Carbonsaeure-tertiaer-alkylestern und zur Abtrennung und bzw. oder Gewinnung von tertiaeren Olefinen aus diese enthaltenden Kohlenwasserstoffgemischen |
| NL128181C (ja) * | 1964-01-06 | |||
| GB1283161A (en) * | 1969-04-21 | 1972-07-26 | Nippon Soda Co | Process for the preparation of a butyl ester mixture |
| DE2021825A1 (de) * | 1970-05-05 | 1971-12-30 | Manzke Oswald Dipl Chem Dr | Verfahren zur Herstellung von oberflaechenaktiven Glutaminsaeure-Estern und -Amiden |
| GB1359667A (en) * | 1970-12-02 | 1974-07-10 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Preparation of ypsilon-methyl glutamate |
| BE790778A (fr) * | 1971-11-05 | 1973-04-30 | Lilly Co Eli | Procede et t-butylation d'amino-acides substitues par des groupements hydroxyle ou thiol |
| US3746689A (en) * | 1972-02-11 | 1973-07-17 | Basf Wyandotte Corp | Polyisocyanates blocked with polyhaloalcohols |
| US4068086A (en) * | 1975-03-25 | 1978-01-10 | Hoechst Aktiengesellschaft | Blocked polyisocyanates obtained from 2,2,4-trimethylhexamethylene-diisocyanate and acetoacetic acid alkyl esters |
| DE2612783C3 (de) * | 1976-03-25 | 1981-11-05 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Biurete, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung |
-
1981
- 1981-06-05 DE DE19813122450 patent/DE3122450A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-05-25 US US06/381,989 patent/US4485253A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-06-03 DE DE8282104892T patent/DE3261930D1/de not_active Expired
- 1982-06-03 AT AT82104892T patent/ATE11281T1/de active
- 1982-06-03 EP EP82104892A patent/EP0066856B2/de not_active Expired
- 1982-06-04 JP JP57096047A patent/JPS584731A/ja active Granted
- 1982-06-04 CA CA000404515A patent/CA1184195A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0066856A1 (de) | 1982-12-15 |
| JPH0337535B2 (ja) | 1991-06-05 |
| EP0066856B1 (de) | 1985-01-16 |
| CA1184195A (en) | 1985-03-19 |
| US4485253A (en) | 1984-11-27 |
| ATE11281T1 (de) | 1985-02-15 |
| EP0066856B2 (de) | 1988-11-17 |
| DE3122450A1 (de) | 1982-12-30 |
| DE3261930D1 (en) | 1985-02-28 |
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