JPH0337535B2 - - Google Patents

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JPH0337535B2
JPH0337535B2 JP57096047A JP9604782A JPH0337535B2 JP H0337535 B2 JPH0337535 B2 JP H0337535B2 JP 57096047 A JP57096047 A JP 57096047A JP 9604782 A JP9604782 A JP 9604782A JP H0337535 B2 JPH0337535 B2 JP H0337535B2
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JP
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aliphatic
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isobutene
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hooc
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ORUPEGEN MEDEITSUINISHU MOREKURAARUBIOROGITSUSHE FUORUSHUNGUSU GmbH
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ORUPEGEN MEDEITSUINISHU MOREKURAARUBIOROGITSUSHE FUORUSHUNGUSU GmbH
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はHO−脂肪族、アミノ基に対してγ，
β，α位のHOOC−脂肪族の群から選択された
官能基を少くとも１個有する多官能性アミノ酸を
tert−ブチル基によりHO−脂肪族＞HOOC−脂
肪族（γ＞β＞α）の順序で封鎖するための方法
に関する。
多くの反応性基を有していて、そのうちの唯１
個のものを次の化学反応工程においてねらつて反
応させるべき有機化合物においては反応してはな
らない官能基を選択的に保護する必要性がある。
こういう場合がしばしば生じる物質群の例として
はプリン−又はピリミジン骨格で誘導体化された
ヌクレイン酸、酸性に置換した糖−及びアミノ糖
−誘導体、ヒドロキシ−ジカルボン酸、アミノ−
ジカルボン酸、ヒドロキシ−アミノ酸及びジカル
ボン酸及びアミノ酸の多酸性及び／又は多塩基性
に置換した誘導体である。
種々の官能基の保護に好適な多くの保護基がす
でに公知である。この種の保護基に必要なおもな
特性は、他の保護基又は反応性基にできるだけ影
響を与えない穏やかな条件下に脱離可能であるこ
とである。
この条件を満たす保護基にはtert−ブチル基が
属し、これをしばしば（tBu又はBut）と表わす。
例えば、これはヒドロキシル基及びカルボキシル
基の遮蔽に好適である。しかしながら、この基は
穏やかな条件下でのその選択的な離脱性という利
点と同時に、選択的な導入のための非常に費用の
かかる低い収率を伴なう多工程の方法を必要とす
るという欠点を有する。この方法は例えばフーベ
ン−ワアイル（Houben−Weyl）、メトデン・デ
ル・オルガーニツシエン・ヒエミー（Methoden
der orgnischen Chemie）、第15／１巻、第579〜
584頁及び第649〜656頁、ゲオルグ・チーメ出版
社（Georg Thieme Verlag）、スチユツトガル
ト1974年に記載されている。これら保護基を有す
る化合物の困難な入手性はその広い使用に大きな
ハンデイキヤツプを負わせる。
従つて、本発明の課題はこれらの欠点を除き、
かつ複雑な又は高価な装置を必要とせず、迅速に
良好な収率で、HO−脂肪族、アミノ基に対して
γ，β，α位のHOOC−脂肪族の群から選択さ
れた官能基を少くとも１個有する多官能性アミノ
酸をtert−ブチル基によりHO−脂肪族＞HOOC
−脂肪族（γ＞β＞α）の順序で封鎖するための
簡単な方法を見い出すことである。
この課題は本発明において、遊離の中程度の求
核基少なくとも１個を有する相応する化合物を有
機エーテル中の濃硫酸の溶液中に溶かし、得られ
た溶液に高くても＋５℃の温度で過剰の液体イソ
ブテンを加えることを特徴とする方法により解決
する。
通常の、有機化合物中に存在する官能基は次の
順に低下する求核性を示す： H2N−脂肪族＞HS−脂肪族＞H2N−芳香族＞
HO−脂肪族＞HS−芳香族＞HO−芳香族＞−
COOH脂肪族（γ＞β＞α）＞−COOH芳香族＞
−OPO3H2＞−SO3H。
中程度に求核性の基とは前記の順で、やはり減
少する求核性で配置し、次のものである： HO−脂肪族＞HS−芳香族＞HO−芳香族＞−
COOH脂肪族（γ＞β＞α）＞−COOH芳香族。
この列の基は本発明による方法において選択的
に保護され、この際一般にこの列においてそれぞ
れ左側にある基は、列の更に右側の基が多量に反
応を開始する前に、ほとんど反応を完了してい
る。例えばHO−脂肪族は約30分で、−COOH芳
香族は約３時間で反応する。本発明方法の条件下
に最も高い求核性の官能基は溶剤混合物中で硫酸
のプロトンにより遮断される。この際、同時に反
応すべき化合物は使用した溶剤中に溶解する。こ
の溶解が行なわれた時、反応すべき化合物は中程
度の及び低い求核性官能基のみを有する。本発明
による過剰の液化イソブテンを前記温度範囲にお
いて添加する場合、非常に低い求核性基、例えば
燐酸モノエステル及びスルホン酸基は全くイソブ
テンと反応しない。
従つて、本発明方法において少なくとも１個の
ヒドロキシル基、カルボキシル基又は芳香族スル
フヒドリル基を、より高いか又はより低い求核性
を示すその他の基と共に有するような多官能性有
機化合物を使用することができる。このような化
合物の例は前にすでに記載した物質群である。
溶剤として使用した有機エーテルは、保護を実
施すべき多官能性有機化合物を硫酸の存在下に溶
かすように選択される。好適なエーテルの例とし
ては、比較的短かい有機鎖（最高炭素原子数５の
ものを表わす）のポリオールから誘導したもので
ある。好適な化合物の例はグリコール及びポリエ
チレングリコールのエーテル、例えばジエチレン
グリコールジメチルエーテル、ヒドロキシル基３
〜５個を有するポリオールのエーテル、例えばグ
リセリントリメチルエーテル、より高いメトキシ
アルカン、環状エーテル、例えばジオキサン及び
テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等。有利
にはジメトキシエタンである。
選択したエーテル中の濃硫酸及びそのつどの多
官能性有機化合物の溶液に、次いで最高でも＋５
℃、有利に約０℃の温度で過剰の液体イソブテン
を添加し、保護すべき官能基が反応し、すでによ
り低い求核性の他の基との遮断が開始するまで、
この温度に、有利に撹拌下に保持する。この際、
通常１つの基の反応は定量的ではなく、この反応
がほぼ完了したある一定の平衡状態までのみ行な
う。この時点で、反応配合物は一般になおわずか
に出発物質及び多くの場合少量のその他の反応生
成物を含有する。しかし、これらは容易な方法
で、例えば下に記載するように分離することがで
きる。
反応が十分に進行したら、過剰の残留イソブテ
ンを迅速に除去し、硫酸を中和することにより反
応を中断する。中和は有利に好適な塩基、例えば
水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物
の添加により行なわれる。他の十分にアルカリ性
に反応する化合物を使用することもできる。過剰
のイソブテンは容易に留去することにより除去す
ることができる。留去は特に有利に大きな表面積
での蒸発により行なわれる。硫酸の中和の際に場
合により生じる不溶性の塩、例えば水酸化ナトリ
ウム溶液での中和の場合における硫酸ナトリウム
の分離後、その他の処理及び精製を有利に水での
抽出及び水相のクロマトグラフイーによる分離に
より行なう。有利にエーテル溶液を、例えば真空
中での濃縮により十分に除去する。得られた残分
を水中に取り込み、これから所望の物質を結晶に
より獲得するか、又はこの水溶液をクロマトグラ
フイーにかける。クロマトグラフイーには架橋デ
キストラン（例えばセフアデツクス（Sephadex）
として市販されている）のようなモレキユラーシ
ーブ材料が好適である。異なる求核性の種々の反
応性基を有する前記物質群の化合物は部分的な
tert−ブチル化後も水溶性であり、従つてこのよ
うに容易に分離することができる。
他の好適なグロマトグラフイー材料は例えばセ
ルロースエステル及びエーテル例えばアセチルセ
ルロース等類似の物質である。溶離はそれぞれ水
で行ない、この際個々の成分は良く分離すること
ができ、純粋に得られる。
イソブテンとの反応の反応時間は一般に10分〜
120分であるが、前記の中程度に求核性を有する
基の定義の範囲においてもつとも僅かな求核性の
基は更に長い反応時間であろう。中和及び過剰の
試薬の除去による反応の中断には同様に10分〜30
分を見込めばよく、全体では非常に迅速で、簡単
でそして経済的な方法が提供され、この方法は従
来の古い方法に対して費用を激減する。従来は
tert−ブチル化合物を得る前に、tert−ブチル基
で保護されるべきではないすべての基に特別な保
護基を使用する事が必要であり、次いでこれをあ
とから付加的な一連の行程で再び脱離しなければ
ならなかつた。本発明による反応条件下ではイソ
ブテンを圧力容器なしに反応させるので、このこ
ともこの方法の実施性にきわめて有利である。
次に実施例につき本願発明を詳細に説明する。
例 １ 無水条件下に１，２−ジメトキシエタン１中
に濃硫酸55mlを撹拌しつつ溶かす。その中にＬ−
グルタミン酸50ｇを加えて溶かす。引き続き、こ
の混合物を外部冷却により０℃〜＋５℃に冷や
し、液化イソブデン150mlを一度に加える。90分
間冷却下に撹拌した後、反応混合物を大きな容器
中に注ぎ、反応を中断する。この中に濃水酸化ナ
トリウム水溶液を使用した硫酸量に当量で注ぐ。
撹拌後、析出した硫酸ナトリウムを分離し、濾液
を真空中で濃縮する。シロツプ状の残分を少量の
水に溶かし、出発物質から分離するためにメタノ
ール４を加えると、グルタミン酸が析出する。
これを濾別し、濾液を真空中で濃縮し、このシロ
ツプ状残分を少量の水中に溶かし、セフアデツク
ス（Sephadex）LH 20−カラム（直径10〜15
cm、長さ1.5ｍ）上に入れる。このカラムを水で
溶離すると、先ずＬ−グルタミン酸−α−tert−
ブチルエステルが、次いで主生成物としてＬ−グ
ルタミン酸−γ−tert−ブチルエステルが得られ
る。Ｌ−グルタミン酸−γ−tert−ブチルエステ
ルの収率：64％。
クロマトグラフイーによる精製のかわりに、Ｌ
−グルタミン酸γ−tert−ブチルエステルは前記
シロツプ状粗生成物から水からの結晶によつても
得られる。
例 ２ Ｌ−アスパラギン酸−β−tert−ブチルエステ
ル 例１に記載したように溶剤として１，２−ジメ
トキシエタン１及び濃硫酸120mlを使用して実
施する。この溶液中にＬ−アスパラギン酸80ｇを
加えた。
イソブテンの量は400mlで、反応時間は中断ま
で60分であつた。水からの結晶による生成分の単
離後、収率は55％であつた。
例 ３ Ｌ−トレオニン−tert−ブチルエーテル 例１と同様に実施するが濃硫酸56ml、Ｌ−トレ
オニン42ｇ及びイソブテン400mlを使用する。反
応時間は30分であつた。収率：60％、融点：245
℃、旋光度：［α］20 D−41゜、［α］20 546−48.8゜（
Ｃ＝
１、メタノール中） 比較例 公知法と同様にして、７行程によるグルタミン
酸−γ−tert−ブチルエステルの製造 次の実施例は例１による化合物を公知技術によ
り製造する場合を詳説する。
１ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グルタミン
酸（Ｚ−GIu）。
Ｌ−グルタミン酸147ｇ（１モル）を2N
NaOH中に溶かし、PH9.5に調節する。この溶液
にベンジルオキシカルボニルグロリド205ｇをジ
オキサン同容量で希釈して、撹拌下に20℃で滴加
する。この際、反応混合物のPH値をNaOHの使
用がもはや見られなくなるまで（約５時間）4N
NaOHで自動滴定装置を用いてPH9.5に一定に保
持する。後処理のためにこの反応溶液をPH11と
し、エーテルで３回振出して過剰のベンジルオキ
シカルボニルクロリドを除去し、2N HClでPH２
に酸性とし、NaClで飽和させ、３回酢酸エチル
エステルで抽出する。有機相を注意深く分離し、
Na2SO4で乾燥させ、真空中40℃で濃縮する。収
量：238ｇ（85％）、融点：113〜114℃（酢酸エチ
ルエステルから）、ベンゾール／氷酢酸７：１中
でのRf値：0.30。
C13H15NO6（281.27） 計算値 C55.51、H5.33、N4.98 実測値 C55.50、H5.55、N5.38 ２ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グルタミン
酸無水物 Ｚ−GIu120.8ｇ（0.43モル）を無水テトラヒド
ロフラン200ml中に溶かし、無水テトラヒドロフ
ラン200ml中のジシクロヘキシルカルボジイミド
98ｇの溶液を０℃で加える。−20℃で15時間放置
した後、析出したジシクロヘキシル尿素を吸引濾
過し、濾液の溶剤を真空中30℃で蒸発させる。残
留油状物質を更に反応させるために十分に純粋と
し、すぐに反応させる。収量115ｇ（100％）。
C13H15NO5（263.25） 計算値 C59.31 H4.96 N5.32 実測値 C59.54 H5.59 N6.12 ３ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グルタミン
酸−α−エチルエステル Ｚ−GIu無水物113ｇ（0.43モル）を無水エタノ
ール１中に溶かし、15時間還流下に煮沸する。
この際Ｚ−GIuのα−及びγ−モノエチルエステ
ルが１：２の比で同時に生じる。反応溶液を真空
中で濃縮し、油状残分を無水エーテル250ml中に
取り込み、蒸留したジシクロヘキシルアミン78ｇ
を加え、２日間冷蔵庫中に放置する。α−及びγ
−エステル・ジシクロヘキシルアンモニウム塩の
結晶を吸引濾過し、母液をＺ−GIu回収のために
真空中で濃縮し、ジオキサン中の2N NaOHで自
動滴定装置上PH10.5で５時間鹸化するる。ジシク
ロヘキシルアンモニウム塩−混合物をα−エステ
ル獲得のためにエタノール300ml中に溶かし、ベ
ンジン（40℃）約1.5を濁りが生じるまで加え
る。接種結晶として前に製造したα−エテル・ジ
シクロヘキシルアンモニウム塩少量を加えるのは
有利である。α−エステル・DCA−塩は20℃で
0.5〜４時間かけて、薄層クロマトグラフイーに
おいてほとんど単一な形で晶出し、完全に純粋に
なるまでには更に２回エタノールから、これに
１：５の比で濁るまでベンジン（40℃）を加え
て、再結晶する。すべての母液はＺ−GIuの回収
のために前記のように処理される。Ｚ−GIu−α
−エチルエステル・DCA−塩の収量は34ｇ（30
％）、融点：154℃（エタノール／ベンジン（40
℃）から）、ベンゾール／氷酢酸７：１でのRf
値：0.50 C27H42N2O6（490.65） 計算値 C66.25 H8.36 N5.72 実測値 C61.47 H7.72 N5.45 Ｚ−GIu−γ−エチルエステル・DCA−塩、融
点：215℃（エタノール／ベンジン（40℃）か
ら）、ベンゾール／氷酢酸（７：１）でのRf値：
0.61。
４ Ｚ−GIu−α−エチルエステル・DCA−塩70
ｇを酢酸エチルエステル500ml中に溶かし、そ
れぞれ0.5N KHSO4溶液100mlで３回抽出す
る。引き続き、有機相を飽和NaCl溶液100mlで
３回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中30
℃で濃縮する。収量48ｇ（100％）；融点46〜47
℃（エタノール／ベンジン（40℃）；旋光度
〔α〕19 D（ｃ＝２、メタノール中）−22.5C、Ｚ−
GIu−α−エチルエステル C15H19NO6（309.33） 計算値 C58.44 H5.84 N4.51 実測値 C58.00 H5.84 N4.71 Ｚ−GIu−γ−エチルエステル、融点230℃
（エタノール／ベンジン（40℃）；旋光度〔α〕19 D
（ｃ＝２、メタノール中）−8C。
５ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グルタミン
酸−α−エチル−γ−tert−ブチルエステル Ｚ−GIu−α−エチルエステル30ｇ（0.1モル）
をジクロルメタン400ml中に溶かし、ガラスオー
トクレーブ中に入れる。湿気の遮断下に濃硫酸５
ml及び液化イソブテン約360mlを加える。注意深
く密閉した反応容器中で混合物を４日間20℃でマ
グネチツクスターラーで撹拌する。圧力容器を開
口する前に配合物を０℃に冷却し、引き続きフラ
スコ中に５％Na2CO3溶液200mlと共に導入する。
過剰のイソブテンを水流ポンプ中に空気流と共に
吸引し、引き続きジクロルメタン相を分離する。
この炭酸ナトリウム溶液を更に１回ジクロルメタ
ンで振出し、すべての有機抽出物を合し、５％炭
酸ナトリウム溶液で２回、水で３回洗浄し、
Na2SO4上で乾燥させ、真空中30℃で濃縮する。
残留油状物質をP2O5上エキシカーター中で乾燥
させる。収量：油状物質26ｇ（90％）。
C19H27NO6（365.43） 計算値 C62.46 H7.39 N3.83 実測値 C63.35 H7.90 N3.30 ６ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グルタミン
酸−γ−tert−ブチルエステル−ジシクロヘキ
シルアンモニウム塩 Ｚ−GIu（OBut）OEt36.5ｇ（0.1モル）をジオ
キサン300ml中に溶かし、自動滴定装置を用いて、
20℃で５時間強力な撹拌下に2N NaOHでPH10.5
で鹸化する。後処理のために、反応混合物を０℃
に冷却し、1N HClで中和し、真空中、40℃でジ
オキサンを除去するために濃縮する。残分を水
100mlで希釈し、０℃に冷却し、1N HClでPH1.5
に酸性とし、それぞれ100mlのエーテルで４回抽
出する。有機抽出物を１回５％NaHCO3溶液50
ml及び飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾
燥させ、真空中、30℃で濃縮する。残留油状物質
を無水エーテル100ml中に取り込み、蒸留ジシク
ロヘキシルアミン20ｇを加え、冷蔵庫中で12時間
放置する。析出した結晶を濾別し、少量の無水、
冷エーテルで洗浄し、乾燥させる。収量48ｇ（95
％）；融点133〜134℃（エーテルから）；旋光度
〔α〕19 D＋6C（ｃ＝２、メタノール中）；ベンゾー
ル／氷酢酸（７：１）におけるRf−値0.32。
C28H45N2O6（505.68） 計算値 C66.53 H8.91 N5.54 実測値 C67.24 H9.31 N5.61 ７ Ｌ−グルタミン酸−γ−tert−ブチルエステ
ル Ｚ−GIu（OBut）・DCA43ｇ（0.85モル）をエ
ーテル300ml中に溶かし、２回0.5N KHSO4−溶
液200mlで振出する。このエーテル相を２回飽和
NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空
中で30℃で濃縮する。残分をメタノール200ml中
に溶かし、パラジウム（活性炭上10％）約２ｇを
加え、振動混合機を用いて水素流中で水素添加を
行なう。CO2−テストのマイナスが保護基脱離の
終了を示す。触媒を濾別し、メタノールで洗浄
し、濾液を真空中30℃で濃縮する。残分をメタノ
ール／無水エーテルから再結晶させる。
収量19ｇ（67％）；融点184℃（メタノール／エ
ーテル）。
C9H17N1O4（203.25） 計算値 C53.20 H8.37 N6.79 実測値 C52.52 H8.22 N6.58

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ HO−脂肪族、アミノ基に対してγ，β，α
    位のHOOC−脂肪族の群から選択された官能基
    を少くとも１個有する多官能性アミノ酸をｔ−ブ
    チル基によりHO−脂肪族＞HOOC−脂肪族（γ
    ＞β＞α）の順序で封鎖する方法において、HO
    −脂肪族、アミノ基に対してγ，β，α位の
    HOOC−脂肪族の群から選択された官能基を少
    くとも１個有する多官能性アミノ酸を有機エーテ
    ル中の濃硫酸溶液中に溶かし、得られた溶液に高
    くても５℃の温度で過剰の液体イソブテンを加え
    ることを特徴とするHO−脂肪族、アミノ基に対
    しγ，β，α位のHOOC−脂肪族の群から選択
    された官能基を少くとも１個有する多官能性アミ
    ノ酸をｔ−ブチル基によりHO−脂肪族＞HOOC
    −脂肪族（γ＞β＞α）の順序で封鎖する方法。 ２ 封鎖すべき基のおもな部分がイソブテンと反
    応したらすぐに硫酸を中和する特許請求の範囲第
    １項記載の方法。 ３ 過剰のイソブテンを留去する特許請求の範囲
    第２項記載の方法。 ４ 留去を迅速に、例えば大きな表面積での蒸発
    により行う特許請求の範囲第３項記載の方法。 ５ 中和した混合物を水で抽出し、水相をモレキ
    ユラーシーブ材料を通してクロマトグラフイーに
    かけるか、又は生成物を水からの結晶化により獲
    得する特許請求の範囲第１項から第４項までのい
    ずれか１項記載の方法。
JP57096047A 1981-06-05 1982-06-04 多官能性アミノ酸をｔ―ブチル基により選択的に封鎖する方法 Granted JPS584731A (ja)

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JPS584731A JPS584731A (ja) 1983-01-11
JPH0337535B2 true JPH0337535B2 (ja) 1991-06-05

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