JPS584768A - 新規な１−ベンジル−３，４−ジヒドロイソキノリン誘導体，その製法及びそれを含む薬学的組成物 - Google Patents
新規な１−ベンジル−３，４−ジヒドロイソキノリン誘導体，その製法及びそれを含む薬学的組成物Info
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- JPS584768A JPS584768A JP57102320A JP10232082A JPS584768A JP S584768 A JPS584768 A JP S584768A JP 57102320 A JP57102320 A JP 57102320A JP 10232082 A JP10232082 A JP 10232082A JP S584768 A JPS584768 A JP S584768A
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- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
- C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
- C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
- C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な１−ベンジル−３，４−ジヒドロイソ
キノリン誘導体、その製法及びそれを含む薬学的組成物
に関する。
キノリン誘導体、その製法及びそれを含む薬学的組成物
に関する。
本発明によると１式Ｉ
の新規な６．７−ジニトキシー１−（４−エトキシ−３
−ヒドロキシベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリ
ン及びその生理学的に許容される塩が提供される。
−ヒドロキシベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリ
ン及びその生理学的に許容される塩が提供される。
式Ｉの新規化合物及びその塩は有用な生理学的特性を有
し、循環系に対して特に有用な効果を示す。
し、循環系に対して特に有用な効果を示す。
式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩は、無塩又は有
機の酸（例えば、塩酸、臭素酸、硫酸。
機の酸（例えば、塩酸、臭素酸、硫酸。
リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸
、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸等）を用いて形成
できる。これらの塩は、中性塩（例。
、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸等）を用いて形成
できる。これらの塩は、中性塩（例。
硫酸塩、リン酸塩）か、酸性塩（例、硫酸水累塩。
リン酸水素塩）である。
さらに本発明の別の特徴として、弐■の化合物とその生
理学的に許容される塩の製法が提供され。
理学的に許容される塩の製法が提供され。
該方法は。
一般式Ｖｌ
（ここで、Ｒ１は水素化分解（ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｌｙ
ｓｉｓ ）により除去できる基、好ましくはベンジル基
であり、Ｒは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基で
ある）の化合物を加水分解し。
ｓｉｓ ）により除去できる基、好ましくはベンジル基
であり、Ｒは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基で
ある）の化合物を加水分解し。
こうして得られた一般式■
（ここで、Ｒ１は上述のとおり）の化合物を９式ＩＶの
アミン又はその塩と、触媒の存在下で反応させ。
アミン又はその塩と、触媒の存在下で反応させ。
その結果得られた一般式璽
（ここで、Ｒ１は上述のとおり）のアミドを、閉環に供
し。
し。
（９）
こうして得られた一般式■
（ここで、Ｒ１は上述のとおり）の化合物又はその塩を
水素化分解に供し。
水素化分解に供し。
そして必要ならば、こうして得られた式Ｉの化合物を生
理学的に許容される塩に変換するか、あるいは塩から該
化合物を遊離のものとする。
理学的に許容される塩に変換するか、あるいは塩から該
化合物を遊離のものとする。
ことからなる方法である。
′１〜６個の炭素原子を有するアルキル基”の用語は、
直鎖もしくは分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基であって１
〜６個の炭素原子を有するもの（例、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル等）に関する
。Ｒ１は、水素化分解により除去することができるいず
れの適当な基をも表し、好ましくはベンジル基を意味す
る。
直鎖もしくは分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基であって１
〜６個の炭素原子を有するもの（例、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル等）に関する
。Ｒ１は、水素化分解により除去することができるいず
れの適当な基をも表し、好ましくはベンジル基を意味す
る。
本発明の方法の第１段階で、一般式■の化合物は、好ま
しくはアルカリ金属水酸化物を用いて加水分解される。
しくはアルカリ金属水酸化物を用いて加水分解される。
反応混合物を鉱酸を用いて酸性化すると、一般式■の化
合物が得られ、析出した固体生成物を、好ましくは濾過
によって単離できる。
合物が得られ、析出した固体生成物を、好ましくは濾過
によって単離できる。
一般式ＩＹ及びＶの化合物の反応は、溶媒（例。
ベンセン、トルエン、キシレン）中フロ）：／放出性触
媒の存在下で行うことが好ましい。プロトン放出性触媒
としては、鉱酸、スルホン酸、又は陽イオン交換樹脂を
使用することができる。この反応は、好ましくは混合物
の沸点で行うことができ。
媒の存在下で行うことが好ましい。プロトン放出性触媒
としては、鉱酸、スルホン酸、又は陽イオン交換樹脂を
使用することができる。この反応は、好ましくは混合物
の沸点で行うことができ。
反応で生成した水は共沸蒸留により除去される。
反応が終了すると１反応混合物を冷却し、析出した一般
式Ｉの酸アミドを濾過により分離する。
式Ｉの酸アミドを濾過により分離する。
一般式■の化合物の環化け、縮合剤（ｃｏｎｄｅｎｓｉ
ｎｇａｇｅｎｔ ） （好ましくは、塩化ホスホリル、
五塩化リン、塩化チオニル、ポリリン酸、又はそれらの
混合物）の存在下で、有機溶媒の存在もしくは不存在下
で行うこ吉ができる。溶媒としては９例えば芳香族炭化
水素又はアセトニＩ−ＩＪルを使用することができる。
ｎｇａｇｅｎｔ ） （好ましくは、塩化ホスホリル、
五塩化リン、塩化チオニル、ポリリン酸、又はそれらの
混合物）の存在下で、有機溶媒の存在もしくは不存在下
で行うこ吉ができる。溶媒としては９例えば芳香族炭化
水素又はアセトニＩ−ＩＪルを使用することができる。
環化は、広い温度範囲で行うことができる。
こうして得られた一般式■の化合物は、水素化分解に供
される。この反応は、接触水素化（ｃａｔａｌｙｔｉｃ
ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ） によって好まし
く達成することができ、酸の存在下で有利に行うことが
できる。一般式■の化合物の接触水素化は、溶媒（例、
低級脂肪族アルコール）中で不均一触媒（例、ラネー二
゛ノケル、白金又はパラジウム／炭）の存在下で行うこ
とができる。水素化は大気圧下又はより高圧下で行うこ
とができる。
される。この反応は、接触水素化（ｃａｔａｌｙｔｉｃ
ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ） によって好まし
く達成することができ、酸の存在下で有利に行うことが
できる。一般式■の化合物の接触水素化は、溶媒（例、
低級脂肪族アルコール）中で不均一触媒（例、ラネー二
゛ノケル、白金又はパラジウム／炭）の存在下で行うこ
とができる。水素化は大気圧下又はより高圧下で行うこ
とができる。
式Ｉの化合物は公知の方法で反応混合物から分離できる
。式Ｉの化合物は適当な低級脂肪族アルコールから晶出
させることにより精製できるが。
。式Ｉの化合物は適当な低級脂肪族アルコールから晶出
させることにより精製できるが。
メタノール−エーテル混合物やエチルアセテートも晶出
用溶媒として使用できる。
用溶媒として使用できる。
式Ｉの化合物は、それ自体公知の方法により。
生理学的に許容される無機もしくは有機の酸（例。
芳香族もしくは脂肪族の一価もしくは二価カルボン酸、
ヒドロギシ酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン
酸、アミノ酸、鉱酸等）との塩に変換することができる
。
ヒドロギシ酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン
酸、アミノ酸、鉱酸等）との塩に変換することができる
。
式Ｖｌの出発材料の製造は先行技術として知られている
［ 、Ｔ、Ｉ（ｅｔ、Ｃｈｅｍ、 ７ 、３３９−５４
３（１９７０）〕。
［ 、Ｔ、Ｉ（ｅｔ、Ｃｈｅｍ、 ７ 、３３９−５４
３（１９７０）〕。
式Ｉの化合物と構造的に類似している６、７−ジニトキ
シー１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシベンジル）−
３，４−ジヒドロイソキノリンも。
シー１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシベンジル）−
３，４−ジヒドロイソキノリンも。
本発明の方法により製造することができ、また先行技術
として知られている（ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎ
ａｌｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ
Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ５（２１６９−
７４（１９８０） ）。
として知られている（ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎ
ａｌｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ
Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ５（２１６９−
７４（１９８０） ）。
式Ｉの化合物は、有用な生理学的作用、特に心臓・血管
に対する作用を示す。抗アンギナ（ａｎｔｉ−ａｎｇｉ
ｎａ ）活性は、ＣＦ’Ｙ変種に属するラット（ｒａｔ
）にベンドパルビタールで麻酔をかけたもの（４５■
／Ｋｐ ｉ、ｐ、 ）に、バンプレシン（２ＩＴＪ／ｌ
ｉ／１．ｖ、）により誘起された急性冠不全（心電図上
にＴ波が現れることに対応する）の抑制を測定すること
により測定される。（Ｐａｐｐと５ｚｅｋｅｒｅｓの方
法： Ａｒｃｈ、 Ｉｎｔ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙ
ｎ、 １６０ 、１４７（１９６６））。抗不整脈作用
は、クロラースーウレタンで麻酔した猫（ｃａｔ ）（
５００／３００■／与ｉ、ｐ、〕について、耳介と心室
それぞれの電気的線維性れん弾）縮閉値を６１１１定す
ることにより測定される〔それぞれ、 ５ｚｅｋｅｒ
ｅｓ、 Ｍ５ｈｅｓ及びＰａｐｐの方法： Ｂｒ１ｔ、
Ｊ、Ｐｂａｒｍａｃｏｌ、 １７ 、１６７（１９６１
）；８ｚｅｋｅｒｅｓとＰａｐｐの方法： Ｈｄｈ、
ｅｘｐ＋Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。
に対する作用を示す。抗アンギナ（ａｎｔｉ−ａｎｇｉ
ｎａ ）活性は、ＣＦ’Ｙ変種に属するラット（ｒａｔ
）にベンドパルビタールで麻酔をかけたもの（４５■
／Ｋｐ ｉ、ｐ、 ）に、バンプレシン（２ＩＴＪ／ｌ
ｉ／１．ｖ、）により誘起された急性冠不全（心電図上
にＴ波が現れることに対応する）の抑制を測定すること
により測定される。（Ｐａｐｐと５ｚｅｋｅｒｅｓの方
法： Ａｒｃｈ、 Ｉｎｔ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙ
ｎ、 １６０ 、１４７（１９６６））。抗不整脈作用
は、クロラースーウレタンで麻酔した猫（ｃａｔ ）（
５００／３００■／与ｉ、ｐ、〕について、耳介と心室
それぞれの電気的線維性れん弾）縮閉値を６１１１定す
ることにより測定される〔それぞれ、 ５ｚｅｋｅｒ
ｅｓ、 Ｍ５ｈｅｓ及びＰａｐｐの方法： Ｂｒ１ｔ、
Ｊ、Ｐｂａｒｍａｃｏｌ、 １７ 、１６７（１９６１
）；８ｚｅｋｅｒｅｓとＰａｐｐの方法： Ｈｄｈ、
ｅｘｐ＋Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。
１６／３，１３１（１９７５）１゜血液力学的な心臓・
血管系に対する一般的効果は、ペンパルビタールで麻酔
した犬（３５”％’／ ６ ｉ、ｖ。）について試験さ
れる。
血管系に対する一般的効果は、ペンパルビタールで麻酔
した犬（３５”％’／ ６ ｉ、ｖ。）について試験さ
れる。
式Ｉの化合物は重要な抗アンギナ作用を示しくその活性
はバパベリンの活性に対して１．４０である）、特別の
耳介及び心室についてそれぞれ抗不整脈作用と抗線維性
れん縮作用を示しく表Ｉ）。
はバパベリンの活性に対して１．４０である）、特別の
耳介及び心室についてそれぞれ抗不整脈作用と抗線維性
れん縮作用を示しく表Ｉ）。
また心臓・血管系の機能のいくつかの特性（ｐａｒａｍ
ｅｔｅｒｓ ）に対しても有利に作用する。
ｅｔｅｒｓ ）に対しても有利に作用する。
なおその上に９本発明の化合物は末梢血管（大肺動脈、
頚動脈、椎骨動脈）の血液流を増加させ。
頚動脈、椎骨動脈）の血液流を増加させ。
これら血管の抵抗を減少させ、心臓機能の効率を向上さ
せる。抗アンギナ活性のために９本発明の化合物は冠状
動脈の流れを増加させ、冠状動脈の抵抗と左心室におけ
る酸素消費を減少させ、心筋の酸素供給量／酸素消費量
の比を増加させ、その結果心筋の酸素さの結合を有意な
程度まで向上させる。式Ｉの化合物は、血液流の減少に
起因する循環系の病気、特に狭心症、耳介や心室の不整
脈。
せる。抗アンギナ活性のために９本発明の化合物は冠状
動脈の流れを増加させ、冠状動脈の抵抗と左心室におけ
る酸素消費を減少させ、心筋の酸素供給量／酸素消費量
の比を増加させ、その結果心筋の酸素さの結合を有意な
程度まで向上させる。式Ｉの化合物は、血液流の減少に
起因する循環系の病気、特に狭心症、耳介や心室の不整
脈。
及び末梢循環系の疾患の治療に医薬としての可能性があ
る。
る。
構造的に類似する９式■
Ｈ
の６．７−ジエトギシー１−（３−エトキシ−４＝ヒド
ロキシベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリンが、
ドロタベリン（Ｄｒｏｔａｖｅｒｉｎ ） の代謝産
物として、先行技術文献に記されている。この化合物も
、抗アンギナ作用を示しくその活性は。
ロキシベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリンが、
ドロタベリン（Ｄｒｏｔａｖｅｒｉｎ ） の代謝産
物として、先行技術文献に記されている。この化合物も
、抗アンギナ作用を示しくその活性は。
バパベリンの活性に対して１．２８である）、そのため
に冠状動脈流を増加させ、冠状動脈の抵抗及び左心室の
酸素消費を減少させ、心筋の酸素供給量／酸素消費量の
比を増加させ、それにより心筋の酸素との結合を向」ニ
させる（表２）。
に冠状動脈流を増加させ、冠状動脈の抵抗及び左心室の
酸素消費を減少させ、心筋の酸素供給量／酸素消費量の
比を増加させ、それにより心筋の酸素との結合を向」ニ
させる（表２）。
しかし１本発明の式■の化合物とは反対に９式■の化合
物は末梢血管（大腿動脈、頚動脈、椎骨動脈）の血液流
を減少させ、同時に該血管の抵抗を増加させ、そのため
に末梢循環系の疾患の治療あるいは一ヒ下肢や脳への血
液供給の改善に使用することはできない。
物は末梢血管（大腿動脈、頚動脈、椎骨動脈）の血液流
を減少させ、同時に該血管の抵抗を増加させ、そのため
に末梢循環系の疾患の治療あるいは一ヒ下肢や脳への血
液供給の改善に使用することはできない。
式Ｉの化合物の急性毒性は１表３に列挙したデータによ
り徴される。
り徴される。
（２２）
表３
式Ｉの６，７−ジニトキシー１−（４−エトキシ−６−
ヒドロギシベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン
の急性毒性のデータ ＬＤ５ｏ ＝ ２４．９２＋Ｙ／ｌ＆ ｉ、ｖ、 （
ラット♂）＝ ２２．９８Ｆｆ／Ｋｒ ｉ、ｖ、 （
ラットｄ′）” ＬＤ５゜＝ ２６９．１８〜／準ｐ
、ｏ、 （マウスび）＝ １６４．９９■ＡＰＩ）、Ｏ
−（マウス６）ＬＤ５０ ＝ ４９３１１ｑ／Ｉ＆
ｐ、ｏ、（ラットｄ’）＝ ６２５■／に／ ｐ−ｏ−
（ラットδ）本発明のさらに別の特徴によると、有効成
分として９式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容され
る塩を、適当な不活性で非毒性の固体又は液体の担体も
しくは希釈剤と混合した状態で含む薬学的組成物が提供
される。
ヒドロギシベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン
の急性毒性のデータ ＬＤ５ｏ ＝ ２４．９２＋Ｙ／ｌ＆ ｉ、ｖ、 （
ラット♂）＝ ２２．９８Ｆｆ／Ｋｒ ｉ、ｖ、 （
ラットｄ′）” ＬＤ５゜＝ ２６９．１８〜／準ｐ
、ｏ、 （マウスび）＝ １６４．９９■ＡＰＩ）、Ｏ
−（マウス６）ＬＤ５０ ＝ ４９３１１ｑ／Ｉ＆
ｐ、ｏ、（ラットｄ’）＝ ６２５■／に／ ｐ−ｏ−
（ラットδ）本発明のさらに別の特徴によると、有効成
分として９式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容され
る塩を、適当な不活性で非毒性の固体又は液体の担体も
しくは希釈剤と混合した状態で含む薬学的組成物が提供
される。
この薬学的組成物は、固体（例１錠剤、カプセル、糖衣
錠）又は液体（例、 ｉｉ、けん濁液、エマルジョン）
のいずれの形態でも使用することができる。
錠）又は液体（例、 ｉｉ、けん濁液、エマルジョン）
のいずれの形態でも使用することができる。
薬学的組成物のイ１効成分含有准は広い範囲で変えられ
、約ｏ、ｏｏｉ〜約９５％でよい。１日の有効成分投与
量も、広い範囲で変えられ９個々の場合の様々な条件に
依存する（例、患者の状態の重さ、患者の年令及び体重
、使用される配合、有効成分の活性度など）。
、約ｏ、ｏｏｉ〜約９５％でよい。１日の有効成分投与
量も、広い範囲で変えられ９個々の場合の様々な条件に
依存する（例、患者の状態の重さ、患者の年令及び体重
、使用される配合、有効成分の活性度など）。
本発明の薬学的組成物は、それ自体公知の医薬工業の諸
方法により製造することができる。
方法により製造することができる。
実施例１
２０．０ＰＣ６６，６ミリモル）のメチル−（３−ベン
ジルオキシ−４−エトキシフェニル）アセテ−トと１０
０ ｍ１０）１０重量保水酸化ナトリウム浴液を１１０
’０で２時間撹拌する。固体物質が完全に溶けた後、溶
液を氷水浴で＋１０°Ｃまで冷却し。
ジルオキシ−４−エトキシフェニル）アセテ−トと１０
０ ｍ１０）１０重量保水酸化ナトリウム浴液を１１０
’０で２時間撹拌する。固体物質が完全に溶けた後、溶
液を氷水浴で＋１０°Ｃまで冷却し。
濃塩酸で−１１まで酸性化する。析出した綿状の白色結
晶を沖去し、蒸留水で洗浄し、真空デシケータ内で乾燥
する。粗生成物をベンゼンと石油エーテルの混合物から
再結晶させる。このようにして。
晶を沖去し、蒸留水で洗浄し、真空デシケータ内で乾燥
する。粗生成物をベンゼンと石油エーテルの混合物から
再結晶させる。このようにして。
１１９Ｐの６−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル
酢酸を１Ｍる。収率：９３．８％、Ｍｐ、９５−９７°
Ｃ０ 元素分析：式Ｃ１７Ｈ１１０４について計算値、Ｃ７１
，３１％ Ｈ６，３３％実測値：Ｃ７１，１８％ Ｈ６
１１％ ＩＲ（ＫＢｒカプセル中）：１７１２α−１（ンＣ−Ｃ
−０）Ｎ：（溶媒ＣＤ（Ｊｓ）： １．）８（ｔ 、３
Ｈ，ＣＨ３−；３．４４ （ｓ 、 ２Ｈ，−ｃｒ−＋
、−ｃｏｏ−；３．７７ ４．２６ （ｑ 、 ２Ｈ，
−ＣＨｔ−：５．０３／ ｓ 、 ２ Ｈ、ベンジル−
ＣＨ，：６．４７−７５７ｐｍ ８Ｈ，芳香族Ｈ；９
、８６／ ｓ 、 Ｉ Ｈ、−Ｃ０ＯＨ。
酢酸を１Ｍる。収率：９３．８％、Ｍｐ、９５−９７°
Ｃ０ 元素分析：式Ｃ１７Ｈ１１０４について計算値、Ｃ７１
，３１％ Ｈ６，３３％実測値：Ｃ７１，１８％ Ｈ６
１１％ ＩＲ（ＫＢｒカプセル中）：１７１２α−１（ンＣ−Ｃ
−０）Ｎ：（溶媒ＣＤ（Ｊｓ）： １．）８（ｔ 、３
Ｈ，ＣＨ３−；３．４４ （ｓ 、 ２Ｈ，−ｃｒ−＋
、−ｃｏｏ−；３．７７ ４．２６ （ｑ 、 ２Ｈ，
−ＣＨｔ−：５．０３／ ｓ 、 ２ Ｈ、ベンジル−
ＣＨ，：６．４７−７５７ｐｍ ８Ｈ，芳香族Ｈ；９
、８６／ ｓ 、 Ｉ Ｈ、−Ｃ０ＯＨ。
実施例２
６．３０／（２２，０ミリモル）の３−ベンジルオキシ
−４−工トキシフェニル酢酸を６０−のキシレンに溶か
す。４．８０／（２２，９ミリモル）の６゜４−ジェト
キシ−β−フェニルエチルアミント１ノのヴアリオンＫ
Ｓ （Ｖａｒｉｏｎ Ｋ Ｓ ’）陽イオン交換函脂
（予め５Ｎ塩酸と蒸留水で洗浄しておいた）を加える。
−４−工トキシフェニル酢酸を６０−のキシレンに溶か
す。４．８０／（２２，９ミリモル）の６゜４−ジェト
キシ−β−フェニルエチルアミント１ノのヴアリオンＫ
Ｓ （Ｖａｒｉｏｎ Ｋ Ｓ ’）陽イオン交換函脂
（予め５Ｎ塩酸と蒸留水で洗浄しておいた）を加える。
反応混合物を水分離器を備えつけて。
当量の水が除去されるまで沸点で加熱する。熱溶液を濾
過し、ろ液を冷却して晶出させる。析出した結晶性物質
を戸去し１石油エーテルで洗浄し。
過し、ろ液を冷却して晶出させる。析出した結晶性物質
を戸去し１石油エーテルで洗浄し。
乾燥する。こうして、８．２０／のＮ−（３−ベンジル
オキシ−４−エトキシフェニルアセチル）−６，４〜ジ
ェトキシ−β−フェニルエチルアミドを得る。収率ニア
Ｂ、Ｏ％、ｍｐ ＋ １２３〜１２４°０゜元素分析（
弐Ｃ，，Ｈ，，ＮＯ，について）計算値：Ｃ７２，９２
％ Ｈ７，３８％ Ｎ２．９３％実測値、Ｃ７２，８６
％ Ｈ７，５９％ Ｎ２．８９％ＩＲ（ＫＢｒ錠で）＝
１６４１ｄ−Ｉ（Ｃ＝０）ＮＭＲ（溶媒 ＣＤＣＡ３）
： １．３９と１．４４（ｔ 、９Ｈ，ＣＨ３−）；２
．５９ （ｔ 、 ２Ｈ，Ａｒ −ＣＨ，−ＣＨ２−）
； ３．０Ｂ −３，６８（ｍ 、 ４ Ｈ、−ＣＨ
２−Ｃ＝Ｏ） ； −ＣＨ２−Ｎ＝Ｃ−０）；３．７Ｂ
−４，３７（ｍ、６Ｈ，ＣＨ３−ＣＨ２−０ｎ；５、Ｑ
４ （ｓ 、 ２Ｈ，ベンジル−ＣＨ，−） ；５．４
０ （ｓ 、 Ｉ Ｈ，−ＮＨ−） ；６．２８−７．
５８（ｍ、１１Ｈ，芳香族Ｈ）。
オキシ−４−エトキシフェニルアセチル）−６，４〜ジ
ェトキシ−β−フェニルエチルアミドを得る。収率ニア
Ｂ、Ｏ％、ｍｐ ＋ １２３〜１２４°０゜元素分析（
弐Ｃ，，Ｈ，，ＮＯ，について）計算値：Ｃ７２，９２
％ Ｈ７，３８％ Ｎ２．９３％実測値、Ｃ７２，８６
％ Ｈ７，５９％ Ｎ２．８９％ＩＲ（ＫＢｒ錠で）＝
１６４１ｄ−Ｉ（Ｃ＝０）ＮＭＲ（溶媒 ＣＤＣＡ３）
： １．３９と１．４４（ｔ 、９Ｈ，ＣＨ３−）；２
．５９ （ｔ 、 ２Ｈ，Ａｒ −ＣＨ，−ＣＨ２−）
； ３．０Ｂ −３，６８（ｍ 、 ４ Ｈ、−ＣＨ
２−Ｃ＝Ｏ） ； −ＣＨ２−Ｎ＝Ｃ−０）；３．７Ｂ
−４，３７（ｍ、６Ｈ，ＣＨ３−ＣＨ２−０ｎ；５、Ｑ
４ （ｓ 、 ２Ｈ，ベンジル−ＣＨ，−） ；５．４
０ （ｓ 、 Ｉ Ｈ，−ＮＨ−） ；６．２８−７．
５８（ｍ、１１Ｈ，芳香族Ｈ）。
実施例３
１０．０Ｆ（２０，９ミリモル）のＮ−（３−ベンジル
オキシ−４−エトキシフェニルアセチル）−３，４−ジ
ェトキシ−β−フェニルエチルアミドを、６ＤＩＩ＋／
の無水クロロホルムに浴かす。浴液を０°Ｃに冷却した
後、５．６０Ｊ’（２６，８ミリモル）の五塩化リンと
６０−の無水クロロホルムのけん濁液を０“０で加える
。このようにして得た混合物を０℃で３０分間、室温で
２日間放置する。反応混合物を無水エーテルで希釈する
。析出した結晶性物質を沖去し、無水エーテルで洗浄し
、乾燥する。このようにして９６５ｐの１−（３−ベン
ジルオキシ−４−エトキシベンジル）−６，７−ジニト
キシー３，４−ジヒドロイソキノリン・ジヒドロクロリ
ドを得る。収率： ９２．９ ％、 ｍｐ ： ２０９
〜２１０’Ｏ（分解）。
オキシ−４−エトキシフェニルアセチル）−３，４−ジ
ェトキシ−β−フェニルエチルアミドを、６ＤＩＩ＋／
の無水クロロホルムに浴かす。浴液を０°Ｃに冷却した
後、５．６０Ｊ’（２６，８ミリモル）の五塩化リンと
６０−の無水クロロホルムのけん濁液を０“０で加える
。このようにして得た混合物を０℃で３０分間、室温で
２日間放置する。反応混合物を無水エーテルで希釈する
。析出した結晶性物質を沖去し、無水エーテルで洗浄し
、乾燥する。このようにして９６５ｐの１−（３−ベン
ジルオキシ−４−エトキシベンジル）−６，７−ジニト
キシー３，４−ジヒドロイソキノリン・ジヒドロクロリ
ドを得る。収率： ９２．９ ％、 ｍｐ ： ２０９
〜２１０’Ｏ（分解）。
元素分析（弐ＣｔｏＨｓ４（ＪＮＯ４について）計算値
：Ｃ７０，２１係 Ｈ６，９０％ Ｎ２８２％実測値、
Ｃ６９，８０％ Ｈ６７０％ Ｎ３２５％ＩＲ（ＫＢｒ
錠剤）： １６７０ｃ＋ａ−’ （ンＣ＝ｒｌ−（−１
実施例４ ３５０〕（７０５ミリモル）の１−（３−ペンジルカギ
シー４−エトギシベンジル）−６，７−ジェトキシ−３
，４−ジヒドロイソキノリン・ヒドロクロリドを１００
ｍｌのメタノールに溶解し。
：Ｃ７０，２１係 Ｈ６，９０％ Ｎ２８２％実測値、
Ｃ６９，８０％ Ｈ６７０％ Ｎ３２５％ＩＲ（ＫＢｒ
錠剤）： １６７０ｃ＋ａ−’ （ンＣ＝ｒｌ−（−１
実施例４ ３５０〕（７０５ミリモル）の１−（３−ペンジルカギ
シー４−エトギシベンジル）−６，７−ジェトキシ−３
，４−ジヒドロイソキノリン・ヒドロクロリドを１００
ｍｌのメタノールに溶解し。
その清液を、１．５ＤＪ’の１０％パラジウム／炭触媒
と２０ｒｎｌのメタノールの予め水素で処理したけん濁
液に注いた。水素処理は、大気圧下室温で行う。水素の
計算量（１６５’＋／）が約１０分で吸収された。そこ
で水素処理を市め、触媒を戸去し。
と２０ｒｎｌのメタノールの予め水素で処理したけん濁
液に注いた。水素処理は、大気圧下室温で行う。水素の
計算量（１６５’＋／）が約１０分で吸収された。そこ
で水素処理を市め、触媒を戸去し。
溶媒を真空下で沖去する。残留固体粗生成物（２，８０
１）を、メタノールとエーテルの混合物から晶出させる
。このようにして、２．００１の６．７−ジエトキシ−
１−（４−エトキシ−３−ヒドロキシベンジル’） −
６、７−シヒドロイソキノリンーヒドロクロリドを得る
。収率：６９８％。ｍｐ：２２３〜２２５°０゜ 元素分析（弐〇、２Ｈ２，（’／Ｎｏ、について）計算
値、Ｃ６５，０９％ Ｈ６，９５％ Ｎ３４５％実測値
：Ｃ６４，９７係 Ｈ６，９９％ Ｎ５．６６％ＩＲ（
ＫＢｒカプセル） ： ３３００ｃｍ−’ （−０Ｈ）
■ １６２２ｃｍ’（ンＣ＝Ｎ−） 実施例５ ３０Ｉ９タブレツト（錠剤）を製造した（バッチサイズ
１０，０００錠）。
１）を、メタノールとエーテルの混合物から晶出させる
。このようにして、２．００１の６．７−ジエトキシ−
１−（４−エトキシ−３−ヒドロキシベンジル’） −
６、７−シヒドロイソキノリンーヒドロクロリドを得る
。収率：６９８％。ｍｐ：２２３〜２２５°０゜ 元素分析（弐〇、２Ｈ２，（’／Ｎｏ、について）計算
値、Ｃ６５，０９％ Ｈ６，９５％ Ｎ３４５％実測値
：Ｃ６４，９７係 Ｈ６，９９％ Ｎ５．６６％ＩＲ（
ＫＢｒカプセル） ： ３３００ｃｍ−’ （−０Ｈ）
■ １６２２ｃｍ’（ンＣ＝Ｎ−） 実施例５ ３０Ｉ９タブレツト（錠剤）を製造した（バッチサイズ
１０，０００錠）。
成分 量、ｉ
ａ）式Ｉの化合物 ３００ｈ）ポテ
ト・スターチ ５３０Ｃ）ラクトース
６００ｄ）ゼラチン
１８ｅ）蒸留水
１０［１ｆ）エタノール（９６容量％）
２００ｇ） ピロ硫酸ナトリウム
２ｈ）夕″り
３０１）ステアリン酸
２゜成分ａ）、ｂ’）及びＣ）の均一な粉体混
合物を、適当な混線機で、成分ｄ）、ｅ）、ｆ）及びｇ
）の溶液を用いて少しずつ湿潤させた後、篩（メツシュ
寸法０、３ｆｆ＋ｒＡ）上で粒状化し、４０℃で乾燥す
る。乾燥した小粒を篩（メソシュ寸法０．１５ｍｍ）上
で再び粒状化し、成分１１）と１）の均一な粉体混合物
と十分に混合し９重さ１５ｏ１１ｖの錠剤にプレスする
。
ト・スターチ ５３０Ｃ）ラクトース
６００ｄ）ゼラチン
１８ｅ）蒸留水
１０［１ｆ）エタノール（９６容量％）
２００ｇ） ピロ硫酸ナトリウム
２ｈ）夕″り
３０１）ステアリン酸
２゜成分ａ）、ｂ’）及びＣ）の均一な粉体混
合物を、適当な混線機で、成分ｄ）、ｅ）、ｆ）及びｇ
）の溶液を用いて少しずつ湿潤させた後、篩（メツシュ
寸法０、３ｆｆ＋ｒＡ）上で粒状化し、４０℃で乾燥す
る。乾燥した小粒を篩（メソシュ寸法０．１５ｍｍ）上
で再び粒状化し、成分１１）と１）の均一な粉体混合物
と十分に混合し９重さ１５ｏ１１ｖの錠剤にプレスする
。
実施例６
ｉｏｏＴｒＭＪ遅緩錠剤とＩ７＋衣錠を製造する（バッ
チ寸法１０．［１００錠）。
チ寸法１０．［１００錠）。
次の成分を使用する：
成分 量、り
ａ）式Ｉ （７）化合物 １０００Ｉ
））結晶性セルロース ４５０Ｃ）ラ
クｌ−ス ７６５ｄ） ビニル
ピロリドンとビニルアセテートのコポリマー
１８００）蒸留水
１５０ｆ）エタノール（９６容量％）
５５０ｇ） ピロ硫酸す１−リウム
５ｈ）コロイド状ケイ酸
２４１）ステアリン酸マグネシウム
２５Ｊ）ステアリン
５゜成分ａ）、 ｌ） ）及びＣ）の均一な粉体混
合物を粒状化し、成分ｄ）、ｅ）、ｒ）、ｇ）及びｊ）
のけん濁液で過圧−Ｆ４０’ｏの装置内で流動化の原理
にしたがって乾燥する。乾燥小粒を篩（メツシュ寸法０
．１５ｍｍ）上で再粒状化し、成分ｈ）とｉ）の均一な
混合物と混合し、それぞれ重さ２５０■の錠剤とカプセ
ルにプレスする。
））結晶性セルロース ４５０Ｃ）ラ
クｌ−ス ７６５ｄ） ビニル
ピロリドンとビニルアセテートのコポリマー
１８００）蒸留水
１５０ｆ）エタノール（９６容量％）
５５０ｇ） ピロ硫酸す１−リウム
５ｈ）コロイド状ケイ酸
２４１）ステアリン酸マグネシウム
２５Ｊ）ステアリン
５゜成分ａ）、 ｌ） ）及びＣ）の均一な粉体混
合物を粒状化し、成分ｄ）、ｅ）、ｒ）、ｇ）及びｊ）
のけん濁液で過圧−Ｆ４０’ｏの装置内で流動化の原理
にしたがって乾燥する。乾燥小粒を篩（メツシュ寸法０
．１５ｍｍ）上で再粒状化し、成分ｈ）とｉ）の均一な
混合物と混合し、それぞれ重さ２５０■の錠剤とカプセ
ルにプレスする。
錠剤の有効成分放出は、所謂６半変”（ｈａｌｆ−ｃｈ
ａｎｇｅ ’） ｆｌ：、によると、６−１１時間内
で８０％に達すべきである。糖衣錠の芯は、その自体知
らイｔた諸方法で糖層で覆う。
ａｎｇｅ ’） ｆｌ：、によると、６−１１時間内
で８０％に達すべきである。糖衣錠の芯は、その自体知
らイｔた諸方法で糖層で覆う。
実施例７
２０Ｉｑ／２ｃａを含む注射剤を製造する（バッチ寸法
１０，０００）。次の成分を使用する。
１０，０００）。次の成分を使用する。
成分 量
ａ）式Ｉの化合物 １００１ｂ）蒸
留水 １０．０００罰Ｃ） ピロ
硫酸すＩ・リウム １５７’ｄ）
塩化すトリウム ２７り成分ｂ’）
、ｃ）及びｄ）のＷ＋Ｋを、空気を排除した二酸化炭素
雰囲気で製造した仮、成分ａ）を射かし、溶液のｐＨを
必要ならば１Ｎ塩酸又は１Ｎ水酸化すトリウムを用いて
３７〜４．２に調節する。溶液を１０，０００ｍ／に希
釈した後、無菌状態の細菌フィルターで瀘過し、公知の
方法で２．２ｍｌのアンプルに満たした。溶液はかつ色
ガラスアンプルに詰めた。
留水 １０．０００罰Ｃ） ピロ
硫酸すＩ・リウム １５７’ｄ）
塩化すトリウム ２７り成分ｂ’）
、ｃ）及びｄ）のＷ＋Ｋを、空気を排除した二酸化炭素
雰囲気で製造した仮、成分ａ）を射かし、溶液のｐＨを
必要ならば１Ｎ塩酸又は１Ｎ水酸化すトリウムを用いて
３７〜４．２に調節する。溶液を１０，０００ｍ／に希
釈した後、無菌状態の細菌フィルターで瀘過し、公知の
方法で２．２ｍｌのアンプルに満たした。溶液はかつ色
ガラスアンプルに詰めた。
特許出願人 キノイノ・ジョージセル・ニーシュ・ヴエ
ジエ→ティ・テルメーケク・ジャーラ・エルチー代理人
弁理士 松 井 政 広（外２名）第１頁の続き （ｌ 明 者 ラースロー・スエケレシュハンガリー
国スエグエド・カジ ンイツエイ・ウッツア２ ■発 明 者 ヂューラ・パップ ハンカリー国スエグエド・ベー チュイ・ケルート３７−３９ ＠発 明 者 エーヴア・ウドヴアリ ハンガリー国スエグエド・オラ シュ・ウッツア２ ア 手続補正書（２）比：し腎なｌｙ （方式）％式％ １、事件の表示 昭和５７ 年特 許 願第１０２３２０号３、 補
正をする者 事件との関係 特許出願人 ４、代理人 ５ 補正命令の日付自発 ６、補正により増加する発明の数なし ８、補正の内容別紙のとおり 手続補正書 昭和５７年８月１０日 特許庁長官 若杉和夫 殿 １、事件の表示 昭和５７ 年特 許 願第１０２３２０号３ 補正
をする者 事件との関係特許出願人 住 所 ハンガリー国、ブダペスト４．トー・ウッツ
ア１−５４、代理人 ５、 補正命令の日付 自発 ６、補正により増加する発明の数なし ７・ 補正の対象明細書の発明の詳細な説明の欄８ 補
正の内容別紙のとおり 明細書の発明の詳細な説明の欄において、下記のように
訂正する。なお負１行は昭和５７年７月２０日提出の手
続補正書による。タイプした明細書に基く。
ジエ→ティ・テルメーケク・ジャーラ・エルチー代理人
弁理士 松 井 政 広（外２名）第１頁の続き （ｌ 明 者 ラースロー・スエケレシュハンガリー
国スエグエド・カジ ンイツエイ・ウッツア２ ■発 明 者 ヂューラ・パップ ハンカリー国スエグエド・ベー チュイ・ケルート３７−３９ ＠発 明 者 エーヴア・ウドヴアリ ハンガリー国スエグエド・オラ シュ・ウッツア２ ア 手続補正書（２）比：し腎なｌｙ （方式）％式％ １、事件の表示 昭和５７ 年特 許 願第１０２３２０号３、 補
正をする者 事件との関係 特許出願人 ４、代理人 ５ 補正命令の日付自発 ６、補正により増加する発明の数なし ８、補正の内容別紙のとおり 手続補正書 昭和５７年８月１０日 特許庁長官 若杉和夫 殿 １、事件の表示 昭和５７ 年特 許 願第１０２３２０号３ 補正
をする者 事件との関係特許出願人 住 所 ハンガリー国、ブダペスト４．トー・ウッツ
ア１−５４、代理人 ５、 補正命令の日付 自発 ６、補正により増加する発明の数なし ７・ 補正の対象明細書の発明の詳細な説明の欄８ 補
正の内容別紙のとおり 明細書の発明の詳細な説明の欄において、下記のように
訂正する。なお負１行は昭和５７年７月２０日提出の手
続補正書による。タイプした明細書に基く。
（１）９頁２式＠）
［「
に訂正する。
（２）下記表に従い補正前の記載を補正後のように訂正
する。
する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式Ｉ の６，７−ジニトキシー１−（４−エトキシ−３−ヒド
ロキシベンジル）−５，４−ジヒドロイソキノリン及び
その塩。 ２、式Ｉ の６．７−ジニトキシー１−（４−エトキシ−６−ヒド
ロキシベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン及び
その生理学的に許容される塩の製法であって。 一般式■ （ここで、Ｒ１は水素化分ＦＪ￥ （Ｉ＋ｙｄｒｏｇｅ
ｎｏｌｙｓｉｓ ）により除去できる基、好ましくはベ
ンジル基であり、■は１〜６個の炭素原子を有するアル
キル基（２） である）の化合物を加水分解し。 こうして得られた一般式Ｖ （ここで、Ｒ′は上述のとおり）の化合物を９式■のア
ミン又はその塩と、触媒の存在下で反応させ。 その結果得られた一般式■ （ここで、Ｒ１は上述のとおり）のアミドを、閉環に供
し。 こうして得られた一般式ＩＩ （ここで、Ｒ１は上述のとおり）の化合物又はその塩を
水素化分解に供し。 そして必要ならば、こうして得られた式Ｉの化合物を生
理学的に許容される塩に変換するか、あるいは塩から該
化合物を遊離のものとする。 ことからなる方法。 ３、特許請求の範囲第２項記載の方法であって。 一般式■の化合物（ここで、ＲとＲ１は、第１項で述べ
たとおり）をアルカリ性媒体中で加水分解することから
なる方法。 ４、特許請求の範囲第２項記載の方法であって。 プロトン放出性触媒、好ましくは鉱酸、スルホン酸又は
陽イオン交換樹脂を使用する方法。 ５、特許請求の範囲第２項記載の方法であって。 一般式■と■の化合物（ここでＲ１は第２項で述べたと
おり）の反応を有機溶媒中、好ましくは非プロトン溶媒
中で該溶媒の沸点において行う方法。 ６、特許請求の範囲第２項記載の方法であって。 閉環を、溶媒の存在又は不存在下、好ましくはクロロホ
ルム、ベンゼン、又はアセトニトリル中で。 五塩化リン、塩化ボスホリル、塩化チオニル又はポＩＪ
ＩＪン酸又はこれらの混合物の存在下で１行う方法。 ２、特許請求の範囲第２項記載の方法であって。 一般式Ｈの化合物（ここで、Ｒ１は第２項で述べたとお
り）を９反応混合物をアルカリ性にし、溶媒で抽出する
ことにより分離する方法。 ８、特許請求の範囲第２項記載の方法であって。 一般式■の化合物（ここで、Ｒ１は第２項で述べたとお
り）を、パラジウム／炭、白金、又はラネーニッケルの
触媒の存在下で、好ましくは１〜４個の炭素原子を有す
る脂肪族アルコール中で、大気圧下室温で水素化するこ
とからなる方法。 ９ 特許請求の範囲第２項記載の方法であって。 式■の化合物を、生理学的に許容されるアニオンを含む
中性もしくは酸性の塩、好ましくは塩酸塩。 臭素酸塩、硫酸環、硫酸水素増、リン酸塩、りん酸水素
基、コハク酸基、クエン償塩、マレイン酸塩、サリチル
酸塩又は安息香酸塩に変換することを含む方法。 １０ 有効成分としての式Ｉの化合物もしくはその生理
学的に許容される塩と、不活性で非毒性の担体とからな
る薬学的組成物。 １１、特許請求の範囲第１０項記載の薬学的組成物の製
法であって２式ｌの化合物もしくはその生理学的に許容
される塩を不活性で非毒性の担体と混合することからな
る方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU811768A HU183479B (en) | 1981-06-16 | 1981-06-16 | Process for producing new 6,7-diethoxy-1-aracket-4-ethoxy-3-hydroxy-benzyl-bracket closed-3,4-dihydroisoquinolin |
| HU1768/81 | 1981-06-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS584768A true JPS584768A (ja) | 1983-01-11 |
Family
ID=10956093
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57102320A Pending JPS584768A (ja) | 1981-06-16 | 1982-06-16 | 新規な１−ベンジル−３，４−ジヒドロイソキノリン誘導体，その製法及びそれを含む薬学的組成物 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0067711B1 (ja) |
| JP (1) | JPS584768A (ja) |
| AT (1) | ATE22556T1 (ja) |
| CA (1) | CA1182118A (ja) |
| CS (1) | CS226744B2 (ja) |
| DD (1) | DD202545A5 (ja) |
| DE (1) | DE3273544D1 (ja) |
| DK (1) | DK270282A (ja) |
| ES (1) | ES514256A0 (ja) |
| FI (1) | FI822133L (ja) |
| HU (1) | HU183479B (ja) |
| PL (1) | PL129718B1 (ja) |
| SU (1) | SU1097621A1 (ja) |
| YU (1) | YU131482A (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US4579866A (en) * | 1984-05-29 | 1986-04-01 | Usv Pharmaceutical Corp. | Phenylacetamides as anti-allergy, anti-asthma and anti-inflammatory agents |
| US4956371A (en) * | 1989-09-19 | 1990-09-11 | Euroceltique, S.A. | Substituted isoquinolines and methods of using same |
| GB9322828D0 (en) * | 1993-11-05 | 1993-12-22 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| RU2183119C1 (ru) * | 2001-08-13 | 2002-06-10 | Нестерук Владимир Викторович | Фармацевтическая композиция, обладающая спазмолитической активностью, способ ее получения |
| RU2232018C2 (ru) * | 2002-10-09 | 2004-07-10 | Открытое акционерное общество "Ирбитский химико-фармацевтический завод" | Спазмолитическое лекарственное средство |
| RU2252024C2 (ru) * | 2003-04-22 | 2005-05-20 | Гаврилов Андрей Станиславович | Способ получения спазмолитического лекарственного средства |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2368277A1 (fr) * | 1976-10-21 | 1978-05-19 | Sobio Lab | Nouveaux derives hydrogenes de l'isoquinoleine, ayant une activite vasoactive et spasmolytique |
-
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- 1981-06-16 HU HU811768A patent/HU183479B/hu not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-06-14 FI FI822133A patent/FI822133L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-06-15 DK DK270282A patent/DK270282A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-06-15 DE DE8282303100T patent/DE3273544D1/de not_active Expired
- 1982-06-15 AT AT82303100T patent/ATE22556T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1982-06-15 CA CA000405225A patent/CA1182118A/en not_active Expired
- 1982-06-15 EP EP82303100A patent/EP0067711B1/en not_active Expired
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- 1982-06-16 DD DD82240793A patent/DD202545A5/de unknown
- 1982-06-16 PL PL1982236951A patent/PL129718B1/pl unknown
- 1982-06-16 JP JP57102320A patent/JPS584768A/ja active Pending
- 1982-06-16 YU YU01314/82A patent/YU131482A/xx unknown
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