JPS61183286A - ２‐アルコキシ‐ｎ‐（１‐アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン‐３‐イル）アミノベンズアミドの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、胃運動性（ｇａｓｔｒｏｋｉｎｅｔｉｃ　）
および鎮吐性薬理作用を有する２−アルコキシ−Ｎ−（
１−アザビシクロ（：２．２．２）オクタン−３−イル
）アミノベンズアミドの新規製法に関する。この方法は
、Ｎ、Ｎ／−ジアルキルカルボジイミド縮合剤たとえば
Ｎ、Ｎ／−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）
を用いて３−アミノキヌクリジンの無機強酸塩または低
級アルキル基置換３−アミノキヌクリジンをアミノ安息
香酸誘導体と反応さぜ、ピリジン５０〜９０容量チと水
５０〜１０容量チからなる媒体中でベンズアミドを生成
させ、その際反応の間に強酸とアミノキヌクリジニル基
の描量比が１＝１であるようにすることからなる。本発
明の生成物は常に咬ンゼン環に２−メトキシ基とアミノ
基を有し、はンゼン環に他の基を有していてもよく、本
明細書中上記名称でまたけキヌクリジニル置換−アミノ
ベンズアミドとして色々に言及される。

（従来技術） 特定の有機溶媒中、縮合剤としてＮ、Ｎ’−ジアルキル
カルボジイミドを用いてカルボン酸とアミノからアミド
を調製することは一般に良く知られた方法である。しか
しながら、ピリジンと水の使用は一般的方法ではない。

さらに、本発明の安息香酸は１反応の間にそのまま残９
縮合反応へ介入してはいけないアミノ基で置換されてい
る。ピリジンにおける２−アルコキシ−アミノ安息香酸
の高い溶解性はこれまで知られていない。

アデニン誘導体の巨大分子のアミノ基により官能性にし
たこれもまたアデニン篩導体の縮合反応に、５〜５０℃
の温度好捷しくけ室温で水中または水および水溶性有機
溶媒（たとえばピリジン、テトラヒト９０フラン、ジオ
キサン等）で形成される混液中でカルボジイミドを用い
ることは、米国特許第４．０８ａ６３９号にすでに記載
されている。この記載中、水に対し例示されている１イ
リジンの量は本発明範囲のものより低く本発明の範囲外
であり、反応物は巨大分子の性質を示す。

ベンズアミド部分がアミノ基で置換されたＮ−（１−ア
ザビシクロ（２，２，２’）オクタン−３−イル）ベン
ズアミドを収率１５−３８　％で調製することが、フラ
ンス国特許第２．５２Ｑ５４８号に記載されている。こ
の特許においてはジメチルホルムアミドとトリエチルア
ミノ中で４−アミノ−５−クロロ−２−メ［−キシ安息
香酸、３−アミノキヌクリジン二塩酸塩およびクロルギ
酢エチルとの反応から４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシ
クロ（２，２２〕オクト−３−イル）−５−クロロ−２
−メトキシはンズアミドマレエートを１５チの収率で得
、その後に塩を調製することが報告されている。記載さ
れた調製方法はＮ、Ｎ’−ジアルキルカルボジイミドを
用いていない。これと反対に、本発明はピリジン水溶液
中で３−アミノキヌクリジンのモノプロトン化強酸塩を
用いている。

米国特許出願第５９７２７５号（１９８４年４月６日出
涼Ｑ）Ｋは、２−アルコキシ−Ｎ−（１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−３−イル）アミノはンズアミ
ドがたとえばＬｌ−カルボニルジイミダゾールを縮合剤
として用いテトラヒ）パロフラン中で４−アミノ−５−
クロロ−２−メトキシ安息香酸と３−アミノキヌクリジ
ンの反応から得られることが記載されている。この方法
け３−アミノキヌクリジンの遊離塩基を必要とするがこ
れは得るのに困難であり縮合剤は毒性で、したがってこ
の方法は大規模製造には実施できない。

（発明が解決しようとする技術課題） 本発明はとりわけ常に高収率および高純度で２−アルコ
キシ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン
−３−イル）アミノベンズアミドを調製する経済的方法
に関するものである。

（発明の構成） 本発明方法により調製されうる２−アルコキシ−Ｎ−（
１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−イル）
アミノベンズアミドは、次式：（式中、Ｒは水素原子ま
たは低級アルキル基を表わし；Ｒ１は低級アルキル基を
表わし、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子または低級アル
コキシ基からなる群から選択され：Ａｍはアミノ、メチ
ルアミノまたはジメチルアミノ基から選択される。）で
表わされるか、その無機強酸付加塩である。無機強酸は
、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸捷たはメタ
ンスルホン酸等である。

本明細店−を通して表われる式中の記号の定義において
、用語は次の意味を有する。

本明卸１書中で用いられる用語”低級アルキル°゛は、
炭素原子８個までを有する直鎮または枝分れ鎖を含み、
たとえばメチル、エチル、プロピル、イソゾロビル、ブ
チル、アミル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチル基等
である。用語゛低級アルコキシ基”′は、式ニー〇−低
級アルキルで表わされる。

用語”ハロ”またけ”ハロゲン原子′”は、特に記載さ
れ彦い限り、本明細書中フッ素、塩素、臭素およびヨウ
素原子を含む。

用語”Ｎ、Ｎ’−ジアルキルカルボジイミド°°は−般
的に用いられるいかなる縮合剤をも含むものであり、水
不溶性尿素である副産物を製造する。これはたとえばＮ
、Ｎ′−ジシクロヘキシルカルポジイミド７ＤＣＣ）お
よびＮ、Ｎ／−ジイソプロピルカルボジイミドである。

前述の胃運動性薬理活性は、ドロツプルマン。

ディー、　（Ｄｒｏｐｐｌ、ｅｍａｎ、　Ｄ、）、ｙｖ
ゴｖイ、−ｙ−ル。

（Ｇｒｅｇｏｒｙ、　Ｒ）およびア／ｌ／フィン、アー
ル。

（Ａｌｐｈｉｎ、　Ｒ＋）、ジャーナル・オブ＄ファル
マコロジイカル・メソード（Ｊ、Ｐｈ、ａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｉｃａｌ　Ｍｅｔｈｏｄ、５）４（３１、２２７−
３０（１９８０）の方法により測定され、ここでは対照
物と比較してラットの試験食餌をからにする率を観察す
る。

鎮吐作用は、チェノとエンキソール（Ｃｈｅｎ　ａｎｄ
Ｅｎｘｏｒ）、　　）ヤーナル・オノ・ファルマコロジ
イ・アンド・エクスベリメンタル・セラビューティクス
（Ｊ、　Ｐｈ、ａｒｍａｃ、Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、）９
８．２４５−２５０　（１９５０）およびレオナルト、
ニー、ら（Ｌｅｏｎａｒｄ、、　Ａ、、　ｅｔａｌ、）
。

ジャーナル・オノ・ファルマコロジイ・アンド・エクス
ベリメンタル・セラビューティクス１５４．３３９−３
４５（１９６６）の方法によシ化合物を試験して示され
る。

プラチナ抗ガン剤の投与に原因する嘔吐の制御における
鎮吐作用は、シイリス、ジエイ、ニー。

（Ｇｙｌｙｓ、Ｊ、Ａ、）、　リサーチ・コミユニケー
シヨンズ・イン・ケミカル・ノミソロシイ・アンド・フ
ァルマコロジイ（Ｒｅｓ　、　Ｃｏｍｍｕ、ｎ、Ｃｈｅ
ｍ、Ｐａｔｈｏｌ　、Ｐｈａｒｍａｃｏゴ＋）　２３゜
應１，１月号、　１９７９．　ｐ６１−６８　　に記載
されている次のような方法の変法により測定される：シ
スプラチン（シス−ジアミノジクロロプラチナ）を固定
されてい々い犬（雌雄）へ投与量３　ｍｇＡｇで静脈内
投与する。シス−プラチナの投与後９０分してから、２
　ｍ１７ｋｇの投与量で生理食塩水中の被験薬を静脈内
投与する。犬の対照群にシスプラチンを投与し続いて９
０分後に被験柴を含まない生理食塩水を投与する。犬を
４詩画連続して観察し、対照群で見られる嘔吐回数と比
較して嘔吐回数を数える。

本発明方法は、３−アミノキヌクリジンモノ強酸伺加塩
（すなわち強酸とキヌクリジン窒素との比が約１＝１で
ある上配塩）と２−アルコキシアミノ安息香酸とのピリ
ジン−水溶液であって、ピリジンの水に対する比は約５
０−５０容ｉ４１　％から約９０−１０容ｉ％へ変化し
うる溶液へ、　Ｎ、Ｎ’−ジアルキルカルボジイミド縮
合剤を加えると、縮合剤の不経済な損失がなく約２４時
間以内の妥蟲な時間内に高収率で２−アルコキシ−Ｎ−
（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３〜イル
）ベンズアミドが調製されうるという発見に基づく。

これらの比較的高価な反応物：３−アミノキヌクリジン
とアミノ安息香酸を所望のベンズアミドへ転化する経済
的方法を調べると、式■で表わされる化合物を調製する
のに使用される２−アルコキシ−アミノ安息香酸は他の
通常の溶媒たとえばｔａ化メチレン、アセトニトリルお
よび塩基性溶媒たとえば）・リエチルアミノまたはＮ−
メチルモルホリンと比べてピリジン中に比較的高い溶Ｍ
性を有し、このようなぎりジン溶液を、３−アミノキヌ
クリジンモノ−強酸塩を含みそして３−アミノキヌクリ
ジンのジー強酸塩をモノ塩へ転化するとき得られる塩化
ナトリウムのような塩を含んでもよい水溶液と混合する
と、比較的高い割合で反応物を含む第三の新規溶液が形
成され、これは縮合剤の添加前に調製し使用することが
有第１１であることが見い出された。

以下の実施例に基づく第１表のデータにより、キヌクリ
ジン窒素に対するプロトン比、すなわちキヌクリジン窒
素に対する強酸の比が約１：１である場合、２：１であ
るものと比較して約２４時間の反応時間で理論値の約８
５−９５％の優れた収率が達成されることがわかる。２
：１の場合には収率が理論値の４１−６６％であるにす
ぎない。さらに、約１：１よシ高いプロトン比では反応
は許容しうる時間内では終了せず反応時間を反応完了ま
で延長するガらばもつと多１１のＤＣＣが必要となると
いうことも示されている。他の結果によれば、プロトン
とキヌクリジン比が約１：１よシ少ない場合には、Ｎ　
、　Ｎ　／−ジアルキルカルボジイミｌ−”は直ちに分
解されるという結果も示されている。

方法に含まれる反応を説明する化学方程式をチャートＩ
に示す。

チャートＩ したがって１本発明の第一の目的は、３−アミノキヌク
リジンと２−アルコキシアミノ安息香酸を、単胃性動物
において非常に有効な鎮吐剤および冑杉ト出剤である２
−アルコキシ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン−３−イル）アミノベンズアミドへ転化する有効で
経済的な方法を提供するものである。

本発明の他の目的は、２−アルコキシ−Ｎ−（１−アザ
ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−イル）アミノベ
ンズアミド９を調製するのに有効な２−アルコキシ−ア
ミノ安息香酸と３−アミノキヌクリジンを比較的高濃度
で有するピリジン−水溶液を提供するものである。

さらに別の目的は当業者にとって明らかであろうし、そ
の他のことは後述の記載で明らかになるであろう。

２−アルコキシ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２−２，２
〕オクタン−３−イル）アミノベンズアミドの遊離塩基
を調製する方法、と９わけ、最も高価な材料である３−
アミノキヌクリジン塩に基づいて理論値の８５−９５％
の水準の一定収率をもたらす方法を説明する詳細な工程
図をチャートＩＩに示す。

示された縮合剤はＤＣＣである。

この方法の実行可能性は、反応物を高濃度に含む新規ピ
リジン−水溶液の使用およびモノプロトン化比の３−ア
ミノキヌクリジン強酸塩の使用を含む要素の組合わせに
依存する。

チャート■の工程図において、操作は第一の反応工程を
越えてはンズアミドの遊離塩基の最終単離まで延長して
おシ、そして、最初にピリジンを水に対し５０−９０容
量チで使用することおよびプロトンとキヌクリジン窒素
の比が約１＝１であることが、単にこの方法を通じてジ
アルキルカルボジイミド９の消費量１反応速度、単位容
量当シの生産性、出発物質からの収率に影響を与えるだ
けでなく、この方法を通じて純度および未反応出発物質
の分離の必要性を軽減することにも影響するということ
は理解されるべきである。

チャート■ 本発明方法の工程図 反応器 減圧乾燥−ｍ−」水 ＊または低級アルキル訪導体 ＊＊　プロトンとキヌクリジン窒素比を１：１に調整す
る必要がある場合には強塩基 ＊＊＊　　キヌクリジニル置換アミノベンズアミドを溶
解する必要がある場合には水 反応前すなわち縮合剤（たとえばＤＣＣ）の添加前に、
ピリジン、水および　次式： （式中、Ｒは水累原子曾たけ低級アルキル基を表わす。

）で表わされる３−アミノキヌクリジンモノ−強酸化合
物、次式： （式中　Ｒ１は低級アルキル基を表わし；Ｒ２は水素原
子、ハロゲン原子または低級アルコキシ基からなる群か
ら選択され、　Ａｍはアミノ、メチルアミノまたはジメ
チルアミノ基から選択される。）で表わされるアミノ安
息香酸化合物からなり、その際前記３−アミノキヌクリ
ジンモノ−強酸塩の童は約５〜１５重量％であり、前記
アミノ安息香酸の量は約５〜１５重量％であり、ピリジ
ンの容量比チ対水の容量比チが５０　：　５０〜９０：
１０である新規溶液を調製するのが好ましい。新規溶液
は、強塩基好ましくは水性アルカリ金属塩基を３−アミ
ノキヌクリジンのジー強酸塩、好ましくはたとえば３−
アミノキヌクリジンニ塩酸塩へ加えて３−アミノキヌク
リジンモノ−強酸塩の溶液を形成し、この水溶液を前記
アミノ安息香酸のピリジン溶液とともに混合し、両方の
反応成分を含む溶液を形成することにより調製するのが
好ましい。

包括的に説明すれば１本発明の全体的方法は、初期反応
工程のほかに遊離塩基を作シ最終的に単離することまで
広げた場合、次の工程からなる：好ましくは強塩基を二
塩酸塩と反応させることにより調製される前記式■で表
わされる３−アミノキヌクリジンのモノプロトン化強酸
塩と前記式■の２−アルコキシ−アミノ安息香酸誘導体
とを、５０−９０容量チのピリジンと５０−４０容量チ
の水からなる溶液中で反応させ、そしてＮ、Ｎ’−ジア
ルキルカルボジイミド縮合剤たとえばＤＣＣを用いて２
−アルコキシ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕
オクタン−３−イル）アミノベンズアミド９酸伺加塩を
得、必要ならば水を加えて前記ベンズアミド酸付加塩を
溶解し、副産物のＮ、Ｎ／−ジアルキル原票を沖去して
、ピリジン、水および前記ベンズアミドの酸付加塩から
なる溶液を得、ピリジンを共沸蒸留により除き、酸塩を
単離するか、またはさらに酸塩を強塩基で中和し、常法
にしたがって２−アルコキシ−Ｎ−（１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−３−イル）アミノベンズアミ
ド９の遊離塩基を単離することによりｎ製する。所望に
よシ、遊離塩基を再度同じ酸付加塩に転化するかまたは
他の酸付加塩たとえばマレイン酸塩、クエン酸塩、シュ
ウ酸塩、７マル酸塩、臭化水素酸塩等へ転化してもよい
。

本発明は次の新規工程単独または一連の組合わせ、すな
わち１）だけ、１）と２）だけまたは１）、２）および
３）、ならびに縮合剤添加前に工程１）で調製される前
述した反応物の新規溶液を包含する。

工程１　次式： （式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を表わし、
Ｘは無機強酸の陰イオンを表わし、ＨＸとキヌクリジン
窒素の当量比が約１＝１である）で表わされる３−アミ
ノキヌクリジン酸付加塩を、次式： （式中、 Ｒ１は低級アルキル基を表わし、 Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子または低級アルコキシ基
からなる群から選択され、 Ａｍはアミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノ基か
ら選択される） で表わされるアミノ安息香酸誘導体と、ピリジン水溶液
（ピリジン容量と水容量との比が５０　：　５０〜９０
：１０の範囲である）中で縮合剤Ｎ、Ｎ’−ジアルキル
カルボジイミドの存在下に約Ｏ〜５０℃の温度にて反応
させて、ピリジン、水、および次式：（式中、Ｒ，Ｒ’
、Ｒ２，ＡｍおよびＸは前記定義（７）４のである）で
表わされるＮ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン−３−イル）アミノベンズアミド酸付加塩および副
産物Ｎ　、　Ｎ　’−ジアルキル尿素からなる混合物を
得る。

工程２．必要ならば工程１で調製した混合物を水で希釈
して沈でんした前記ベンズアミド酸付加塩を溶かし、副
産物のＮ、Ｎ′−ジアルキル尿素を分離して前記ベンズ
アミド酸付加塩のピリジン−水溶液を得、好ましくは減
圧下にピリジン−水共沸混合物としてピリジンを除き、
必要ならば共沸蒸留の間に水を加え、そして少量のＮ、
Ｎ′−ジアルキル尿素を分離して、前記ベンズアミド酸
付加塩の水溶液を得る。

工程３．　　工程２で調製した水溶液へ強塩基を加えて
酸付加塩を中和し、冷却して結晶化を高め、結晶を濾過
し、洗浄し、乾燥して次式： （式中、Ｒ，Ｒ”、Ｒ２およびＡｍは前記定義のもので
ある）で表わされ、結合水を有していてもよい前記２−
フルコギシーＮ−（１−アザビシクロ〔２２２〕オクタ
ン−３−イル）アミノ４ンズアミドの遊離塩基を得る。

以下の記載は前述の工程に適用される。

工程１において、水溶液中のモノプロトン化３−アミノ
キヌクリジン（またはその誘導体）強酸付加塩は、ジプ
ロトン化無機強酸付加塩好ましくは二塩酸塩から訪導さ
れるのが最も都合良く、これはたとえばジプロトン化塩
を水中に溶かし強塩基の水溶液好ましくは水酸化す）　
ＩＪウム溶液の約１当量を加えることによる。２−メト
キシ−アミノ安息香酸誘導体を反応に必要なピリジンに
溶か（７、得られた溶液を前記の水溶液とともに混合し
て第三の溶液を得る。前記の反応物、すなわち式ＩＩお
よび式Ｉｌ＋で表わされる化合物は、この時点で全溶液
の１０−３０重ｆｉｉ：％の範囲で存在すべきであり（
１モル当量の重量はほぼ等しいので、各々は約５−１５
重量％の範囲で存在するであろう）、ピリジンと水はピ
リジン５０−９０容量チに対し水５Ｏ−１Ｏ容量チ、好
ましくはピリジン約７５−８５重量％に対し水１５−２
５容量係で保たれるべきである。

Ｎ４　Ｎ’−ジアルキルカルボジイミドたとえばＤＣＣ
をこの溶液へ加え、ぺ／ズアミドへの転化を行−ｉう時
間、通常は約１０−２４時間またはそれ以下の間、反応
温度を０−５０℃好ましくは約２５℃に保つ。必要とさ
れるＮ、Ｎ’−ジアルキルカルボジイミドの量は、水に
対するピリジンの比が高くなれば少なくなる。

工程２において、工程１で調製されたピリジン−水混合
物を水で希釈すると次のことが完了する：未溶解２−ア
ルコキシーＮ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン−３−イル）アミノベンズアミド酸付加塩を溶解し
、未消費の縮合剤を全て加水分解し、そして副産物Ｎ、
Ｎ’−ジアルキル尿素たとえばＮ、Ｎ’−ジシクロヘキ
シル尿素の析出を促し、その後に多量の該ジアルキル尿
素を炉去する。上述の共沸蒸留工程でピリジンを除き、
この結果さらにジアルキル尿素が析出されるようになり
、これは減圧下と低められた温度で行なうのが好ましい
。

■８３においては、工程２で調製されたベンズアミド岐
付加塩含有水溶液を中和し、冷却し、得られた結晶を常
法にしたがい沖去し、炉液のｐＨが約８−９に下るまで
水で洗浄する。次いで結晶を減圧下に約２５−１００℃
の温度にて乾燥して所望の乾燥度合を得る。

次の実施例１−４．７．８および前述の記載ならびにチ
ャートにより本発明方法が説明される；しかしながら本
発明の範囲はこれに限定されるものではない。比較例５
および６け本発明の範囲外の手段と比較するための基礎
となるものである。

実施例　１ Ｎ−（１−アザビシクロ（ｚ２．２）オクタン−３−イ
ル）−５−クロロ−２−メトキシ−４−（メチルアミノ
）はンズアミド、塩酸塩（１：１） ピリジンと水との粗混液中における標記化合物の調製キ
ヌクリジンニ塩酸塩１．１８０９　（５，９モル）を水
１．７１に溶かし５１チ水酸化ナトリウム水溶液４６２
９（５，９モル）と氷４００９とを加えることによ＃）
調製された攪拌混液へ、ピリジン８１中に４−（Ｎ−メ
チルアミノ）−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸１３
５２．４９　（６，３モル）を含む溶液を加える。

混液を２１℃まで冷却し、ＤＣＣ１，４４０９（７，０
モル）を加える。冷却を止め、１時間後に温度を２８℃
まで上げ、さらに３時間後２５℃まで落とす。別のＤＣ
Ｃ５００ｇ（２３６モル）を加え、混合物を一晩攪拌す
る〔ＴＬＣ（１５％水酸化アンモニウム／メタノール溶
液）は％　３−アミノキヌクリジンの幾らかは未反応で
あることを示す〕。濃塩酸（１５ｍｌ）を加え、混液を
残時間攪拌する。別のＤＣＣ２００９（１，０モル）を
加え、混合物を４８時間攪拌する。ＴＬＣは３−アミノ
キヌクリジンが全て反応したことを示す（ＴＬＣ法につ
いては実施例２を参照）。

遊離塩基の単離と一塩酸塩への再転化 混合物を水で４０１の容量まで希釈し、−晩攪拌し、濾
過してＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素を除く。

フィルターケーキを水３ノでリンスする。２２７になっ
た赤褐色Ｐ液を濃縮してＩＯＡの容量にする。

水３１と活性炭２００９を加λ−１混合物を一晩攪拌し
５濾過して活性炭を除く。このろ液へ、５１．．１％水
酸化アンモニウム水溶液４７０９（６，０モル）を滴加
しく泳方１により標記化合物の遊離塩基で一部接種）、
多量の析出物が得られる。混合物を濾過し、フィルター
ケーキを減圧炉で乾燥すると標記化合物の遊離塩基１６
６５９が得られる。乙の遊離塩基をインブロールアルコ
ール６７１！に溶かし、溶液を濾過する。攪拌下にこの
Ｐ液へ濃塩酸４２８＋ａｌを加える。沈でん物を集め、
吸引濾過と窒素被覆下にイソプロピルアルコール１．．
５１ｆｌＪンスＬ、　　−晩高減圧下に７５℃で乾燥す
る。塩酸塩である白色粉末の収量は１７８４９　（８４
チ）であった。

分析： 計算値（Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３０２Ｃ１２）：Ｃ，５３，３
４；　Ｈ，６，４４；　Ｎ、　１１６６実測値：　Ｃ，
５３，４２；　Ｈ，６，５７；　Ｎ、　１１６１実施例
　２゜ ４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタン−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシベンズ
アミド一塩酸塩−水和物 ピリジン−水混液における標記塩酸塩の調製攪拌器を有
する反応器へ、水１１？と、３−アミノキヌクリジンニ
塩酸塩７．３０ｋｌ？　（３６，７モル）と、５０チ水
酸化ナトリウム２．９３ｋｇ（３６，７モル）と粉砕し
た氷２．４４　ｋｇとを混合することにより作られた溶
液とを加えて、３−アミノキヌクリジン一塩酸塩の漬液
を作る。冷却した反応器の溶液（３０℃）へ、ピリジン
４５１と４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香
酸８．１２ｋｌ？　（４０，３モル、すなわち３−アミ
ノキヌクリジンより過量）との溶液を加え、さらにピリ
ジン１０１を用いて反応容器へ後者の溶液すべてをリン
スする。冷却を止め１反応器合物をＡ時間攪拌する。こ
の反応混合物へ温めて溶融したＤＣＣ８，８９ｋｇ（４
３，０モル）を加え、混合物を２５℃で６時間攪拌する
。シリカゲル板上で１５％水酸化アンモニウム−メタノ
ールを用いてビー・ヘーンエルフインツア−（Ｐ　、　
Ｈａｅｆｅｌｆｉｎｚｅｒ　）の方法〔ジャーナル　オ
フ　クロマトグラフィ（、Ｌ　ｏｆＣｈｒｏｍａｔｏｇ
ｒａｐｈｙ）、　４８（１８４）　１９７０　）による
試料のＴＬＣは、未反応３−アミノキヌクリジンの存在
を示す。さらに別のＤＣＣ３，４８ｋｇ’　（１６，８
モル）を加え、混合物を１６時間攪拌する。ＴＬＣ試験
を繰り返すと、３−アミノキヌクリジンは存在していな
かった。

遊離塩基を得るための製造仕上げ さらに水４６１を加えて反応混合物を希釈する。

混合物を数時間攪拌し、次いで減圧濾過によシ副産物で
あるＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素を除く。

炉液を６３５ｍｍＨ９（２５１ｎＨｆ）で減圧蒸留して
ピリジンを除く。ポットの温度を５０℃まで上げると、
別の水１８／を加え、減圧蒸留を続けてポット温度６５
℃にする。減圧を戻し、水６１を混合物へ加えて沈でん
した生成物塩酸塩を溶かす。混合物を濾過して少量の未
溶解固形物を除く。ν液を１５℃まで冷却し、５０チ水
酸化ナトリウム２．９３ｋｇ（３６，６モル）を加える
と標記化合物の遊離塩基が沈でんする。混合物をさらに
１０℃まで冷却し、Ｆｉ遇する。

フィルターケーキをろ液のｐＨが８〜９に落ちる丑で洗
う。オフホワイト色の固形物を３７．８℃（ｉｏ。

”Ｆ　）で６３５ｍＨ９（２５１ｎＨ９）減圧下に１６
時間乾燥すると、水１５重量％を含む遊離塩基水相物１
２．９６５ｋｇを得る。

塩酸塩への再転換 遊離塩基水和物をイソプロピルアルコール５０／へ加え
、混合物を５０′Ｃ１で温め、濾過して少量の白色不溶
性スラッジを除く。さらにイソプロピルアルコール１５
７を用いて移し変え洗浄する。透明にした炉液を１５℃
まで冷却し、３７％塩酸水溶液２．９６Ａ’をゆっくり
加える。混合物を２６時間冷却し、白色固形物を減圧濾
過により集める。恒量になるまで乾燥後、標記一塩酸塩
一水和物１２．５６ｋｌ？を得、これは全収率９４％を
示す　（限定する反応物３−アミノキヌクリジン塩酸塩
に基づく）、ｍ、ｐ、１５４一１５６℃。

分析： 理論値（Ｃ１５Ｈ２３Ｎ３０３Ｃ１２）：Ｃ，４９４６
；　Ｈ，６，３６；　Ｎ、　１１．５４実測値：　Ｃ，
４９，３８；　Ｈ，６，４４；　Ｎ、　１１．４６笑施
例　３ ４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタン−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシベンズ
アミドピリジン−水混液中の標記化合物の塩酸塩の調製
４−アミノ−５−クロロ、−２−メトキシ安息香酸１０
．８　ｇ（０，０５３５モル）を含むピリジン６０１ｒ
ＩＩ！の溶液へ、水酸化ナトリウム２９（５０％水溶液
として０．０５モル）を水６０ｍ／へ加えその後この水
酸化ナトリウム水溶液へ３−アミノキヌクリジン塩酸塩
１１（０，０５モル）を加えることにより調製された３
−アミノキヌクリジン一塩酸塩含有水溶液を加える。得
られた溶液へＮ、Ｎ′−ジシクロヘキシルカルポジイミ
ド１２．４９　（０，０５８５モル）を加える。

室温で一晩攪拌後、未反応３−アミノキヌクリジンが存
在し、さらにＤＣＣ５，’ｌ　５１１）　（’０．０２
４３モル）を加える。さらに室温で８時間攪拌後、別の
ＤＣＣｌｏ、３９を加え、混合物を週末にかけて（約６
０時間）攪拌する。

遊離塩基の単離 反応混合物を濾過して副産物であるＮ、　Ｎ’−ジシク
ロヘキシル尿素を除き、ケーキをＰ液中へ水で洗い流す
。Ｐ液は少量の未反応３−アミノキヌクリジンが存在す
ることを示す（ＴＬＣ１実施例２で記載した方法を用い
る）。ピリジンを蒸発して除き、必要ならば水を加える
。水性残漬を濾過してこん跡量のゴム状固形物を除く。

ろ液を塩基性にして種結晶を加える。沈でん物を集めて
、水で３回リンスし、室温にて約２時間０．５＋＋＋ｍ
Ｈ９減圧下で乾燥すると生成物１４６９が得られ、これ
をＮＭＲ分析により測定するとベンズアミド１モルにつ
き水約１モルを含む。−水和物組成物に基づく収率は８
９％であった。

実施例　４ ４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタ７−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシベンズ
アミドー塩酸塩、−水和物 ピリジン−水混液中の標記化合物塩酸塩の調製水１．８
７中に３−アミノキヌクリジンニ塩酸塩（９９，５％純
度）１．２ｋｇ（６モル）が溶解している液へ、水６３
０ｍＪ中に水酸化ナトリウム２４０９　（６，０モル）
が溶解している液を加える。得られる溶液（水浴中で冷
却）へ、ピリジン８．ＯＡ？に４−アミノ−５−クロロ
−２−メトキシ安息香酸（９８％純度）１．３４ｋｇ（
６，５モル）が溶解している液を加える。さらにピリジ
ン１１を用いて溶液中でリンスする。温度を２８ｔ壕で
上げ、次いで水浴中で２０℃まで下げる。約１５−２３
℃まで冷却しながら、混合物へＤＣＣ（９８チ純度）　
１．４７ｋｌ？　（７，９モル）を加える。反応混合物
を一晩攪拌し、次いでさらにＤＣＣ５０１（２，４モル
）を加える。反応混合物を５時間約２５℃、で攪拌し、
その後少量の未反応３−アミノ−キヌクリジンが残るだ
けである。混合物を３ｐ時間攪拌し、７に’３．Ｏ１を
加える。−晩攪拌後、混合物を沖過して焼結ガラス（Ｆ
紙砕解物）上でＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素を除く
。わずかな黄色全てが除かれる４までフィルターケーキ
を洗う。集めたｐ液とリンス液の全量は２］、　ｌであ
った。この＄−１ｔをフラッシュ蒸発器を用いて６．５
１まで減らす。さらに容量を２６“水銀減圧下に減らし
４．Ｏ４とする。

濃縮液へｎ−プロピルアルコール６１を力ｌえる。

−晩放置後結晶を沖去しく難しい）、インプロピルアル
コール４１と水３００ｍ１の温めた混液に溶かす。濁っ
た溶液を急いで濾過して幾らかの不溶性不純物を除く。

ｐ液を冷やし、インプロピルアルコール４１で希釈する
。濾過して沈でん物を集める。涙液（母液）をそれぞれ
濃縮することにより、２回目、３回目の結晶群を得る。

遊離塩基への転化 固形物を集め、最小限の水に溶かし、水酸化ナトリウム
を加えることによシ遊離塩基へ転化する。

濾過により遊離塩基を分離する。

塩酸塩への再転化 遊離塩基をイソゾロビルアルコールに溶かし、この溶液
を濃塩酸で処理する。遠心分離すると塩酸塩が沈でんす
る。塩を９０％イソプロピルアルコール５４／ｇから再
結晶する。全ての収穫結晶から得られる標記生成物の全
収率は理論値の９５チである。

実施例５（比較例） Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イ
ル）−５−クロロ−２−メトキシ−４，−メチルアミノ
）−ベンズアミド塩酸塩（１：１１ ピリジ７４０ｍ１中に４−メチルアミノ−５−クロロ−
２−メトキシ安息香酸３６９（０，１６７モル）が溶解
している攪拌液へ、水６０耐中に３−アミノキヌクリジ
ンニ塩酸塩３２９（０，１６７モル）が溶解している水
溶液を加えて、透明な溶液を得る。この溶液を冷水浴で
冷やし、ピリジン２Ｏｖｔｌ中にＤＣＣ４１，３０９（
０，２０１モル）が溶解しだ液を３０分間かけて滴加す
る。混合物を室温で５．５時間攪拌し、さらにピリジ７
４０ｍ１中のＤＣＣ２７，５１１ｔ　（０，１３４モ＃
　）を加える。混液を室温にて一晩攪拌する。副産物で
あるＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素を沖去し、水約６
００４で洗浄する。ろ液を蒸発乾固し、残渣を水ととも
に加熱する。混合物を沖過し、不溶性物質を温水でリン
スする。Ｆ液を濃塩酸でｐＨ２−３に酸性化し、各々塩
化メチレン２００ｍ１で２回抽出する。

水溶液を５０％水酸化ナトリウムでＰＨ１，０−１２に
調整し、溶液を各々塩化メチレン２５０ｒｘ／！で２回
抽出する。集めた抽出液を飽和塩化す）　ＩＪウム２０
０ｒｎｅで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭で
処理ｔ、、Ｐｉする。炉液ヘインゾロビルアルコール１
５０ｄを加え、溶液を蒸発すると油状物５１９が得られ
る。油状物を熱イソゾロビルアルコール１５０ｍｅに溶
かし、濃塩酸で処理するとスラリーが形成する。混合物
を室温で２時間攪拌し、次いで乾燥アセトン３００　ｄ
を加える。さらに攪拌後、固形物を集め１．乾燥アセト
ンで２回洗い、窒素流下に乾燥すると、乾燥固形物３４
８９が得られる。固形物ヲメタノールーエタノールー水
から再結晶すると白色固形生成物２４．８４９　（理論
値の４１．５％）が得られる；　ｍ、ｐ、　２５５−２
５８℃。

分析： 理論値（Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３０３Ｃ１２）：Ｃ，５３３４
；　Ｈ，６，４４；　Ｎ、　１１．６６実測値：　Ｃ，
５３，０４；　Ｈ，６，４４；　Ｎ、　１１．６１実施
例６　（比較例）（３−アミノキヌクリジン：ＨＣｌ０
比＝１：２．ピリジン：水８５−１５）４−アミノ−Ｎ
−（１−アザビシクロ〔２，２２〕オクタン−３−イル
）−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド塩酸塩水和
物（１：１：１．Ｊ ピリジン９０ｍ１と水２０ｍ／ｉ中に、４−アミノル５
−クロロ−２〜メトキシ安息香酸１１９（０，０５４６
モル）と３−アミノキヌクリジン塩酸塩８．５９　（０
，０４２５モル）が溶解した液へＤＣＣ１３９（０，０
６３モル）を加え、ピリジン１０コを用いてリンスする
。固形Ｎ、Ｎ／−ジンクロヘキシル尿素が析出しはじめ
ると混合物が温かくなる。さらにピリジン２０　ａｔを
加え上撹拌を促す。ＴＬＣ（操作については実施例２参
照）は多量の３−アミノキヌクリジン出発物質を示す。

さらＫＤＣＣ７ｇ−（０，０３４モル）とピリジンｌＱ
ｍＡ！を反応混合物へ加える。混合物を室温で一晩攪拌
し、これは壕だ未反応３−アミノキヌクリジンを含む。

反応混合物を濾過してＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素
を除く（フィルターケーキを水で洗う）。涙液（および
洗液）を集め、濃縮すると油状物が得られ、これを冷却
すると固化する。Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素のケ
ーキを３回リンスし、リンス水を用いて大部分の固化油
状物を溶かし、混合物を濾過して未反応４−アミノ−５
−クロロ−２−メトキシ安息香酸を除去する。涙液を濃
塩酸数滴で酸性化し、次いで塩化メチレンで２回抽出し
てさらに尿素を除き、塩化メチレンを捨てる。さらに強
塩基性になるまで冷却した水層へ塩化メチレンと５０チ
水酸化ナトリウム水溶液を加える。層が分離し、水層を
塩化メチレンでもう一回抽出する。

塩化メチレン層を集め、塩化す）　ＩＪウム溶液で洗い
、乾燥し、活性炭で処理し、濾過する。Ｐ液を蒸発し、
泡状残漬をイソプロぎルアルコールに溶かず。溶液を冷
却し、濃塩酸（３７％）で酸性化する。アセトンを加え
るとさらに固形物が沈でんする。スラリーを濾過し、ケ
ーキをアセトンで２回洗い、乾燥すると、標記の一塩酸
塩一水和物１０１４９（６５，８係）が得られる。

実施例　７ａ−ｄ。

実施例２の方法にしたがって、ただし４−アミノ−５−
クロロ−２−メトキシ安息香酸の代わりに下記の化合物
： ４−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシ安息香酸、４−
アミノ−２，５−ジメトキシ安息香酸、５−クロロ−４
−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ安息香酸。

を用いて反応を行なうと、次の化合物；α）　４−アミ
ノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−
３−イル）−５−、’ロモー２−メトキシばンズイミド
塩酸塩、 ｈ）　　４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ（２，２
，２：）オクタン−３−イル）−２，５−：）メトキシ
ばンズイミド塩酸塩、 （？）　　４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ（２，
２，２〕オクタン−３−イル）−２−メトキシベンズア
ミド塩酸塩、および ｃ４）Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン
−３−イル）−５−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−
２−メトキシベンズアミド塩酸塩 が得られる。

実施例　８α−す 実施例２の方法にしたがって、ただし３−アミノキヌク
リジン一塩酸塩の代わりに次の化合物＝３−（メチルア
ミノ）キヌクリジン一塩酸塩、　　　□３−（エチルア
ミノ）キヌクリジン一塩酸塩、を用いて反応を行なうと
、次の化合物；ＩＺ）４−７ミ／−’Ｎ−（１−アザビ
シク０　〔２．２．２〕　、ｔクメン−３−イル）−Ｎ
−メチル−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド一塩
酸塩、およびＡ）　　４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシ
クロ〔２．２．２〕オクタン−３−イル）−Ｎ−エチル
−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド一塩酸塩 が得られる。

（外５名）

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を表わし、
   Ｘは無機強酸の陰イオンを表わし、ＨＸとキヌクリジン
   窒素の当量比が約１：１である）で表わされる３−アミ
   ノキヌクリジン酸付加塩を、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ＾１は低級アルキル基を表わし、 Ｒ＾２は水素原子、ハロゲン原子または低級アルコキシ
   基から選択され、 Ａｍはアミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノ基か
   ら選択される） で表わされるアミノ安息香酸誘導体と、 ピリジン水溶液（ピリジン容量％と水容量％との比が５
   ０：５０〜９０：１０の範囲である）中で縮合剤Ｎ，Ｎ
   ′−ジアルキルカルボジイミドの存在下に約０〜５０℃
   の温度にて反応させて、ピリジン、水、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、ＡｍおよびＸは前記定義
   のものである）で表わされるＮ−（１−アザビシクロ〔
   ２，２．２〕オクタン−３−イル）アミノベンズアミド
   酸付加塩および副産物Ｎ、Ｎ′−ジアルキル尿素からな
   る混合物を得る方法。
2. （２）３−アミノキヌクリジン酸付加塩が３−アミノキ
   ヌクリジン一塩酸塩である特許請求の範囲第１項記載の
   方法。
3. （３）アミノ安息香酸誘導体が４−アミノ−５−クロロ
   −２−メトキシ安息香酸である特許請求の範囲第１項記
   載の方法。
4. （４）３−アミノキヌクリジン酸付加塩が３−アミノキ
   ヌクリジン一塩酸塩であり、アミノ安息香酸誘導体が４
   −アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸であり、
   製造されるベンズアミドが４−アミノ−Ｎ−（１−アザ
   ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−イル）−５−ク
   ロロ−２−メトキシベンズアミド一塩酸塩である特許請
   求の範囲第１項記載の方法。
5. （５）３−アミノキヌクリジン酸付加塩が３−アミノキ
   ヌクリジン一塩酸塩であり、アミノ安息香酸誘導体が４
   −（Ｎ−メチルアミノ）−５−クロロ−２−メトキシ安
   息香酸であり、製造されるベンズアミドがＮ−（１−ア
   ザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−イル）−５−
   クロロ−２−メトキシ−４−（メチルアミノ）−ベンズ
   アミド一塩酸塩である特許請求の範囲第１項記載の方法
   。
6. （６）Ｎ，Ｎ′−ジアルキルカルボジイミドがＮ，Ｎ′
   −ジシクロヘキシルカルポジイミドである特許請求の範
   囲第１項記載の方法。
7. （７）ピリジンと水との容量％比が７５：２５〜７５：
   １５である特許請求の範囲第１項記載の方法。
8. （８）工程１、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を表わし、
   Ｘは無機強酸の陰イオンを表わし、ＨＸとキヌクリジン
   窒素の当量比が約１：１である）で表わされる３−アミ
   ノキヌクリジン酸付加塩を、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ＾１は低級アルキル基を表わし、 Ｒ＾２は水素原子、ハロゲン原子または低級アルコキシ
   基から選択され、 Ａｍはアミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノ基か
   ら選択される） で表わされるアミノ安息香酸誘導体と、 ピリジン水溶液（ピリジン容量％と水容量％との比が５
   ０：５０〜９０：１０の範囲である）中で縮合剤Ｎ，Ｎ
   ′−ジアルキルカルボジイミドの存在下に約０〜５０℃
   の温度にて反応させて、ピリジン、水、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、ＡｍおよびＸは前記定義
   のものである）で表わされるＮ−（１−アザビシクロ〔
   ２．２．２〕オクタン−３−イル）アミノベンズアミド
   酸付加塩および副産物Ｎ，Ｎ′−ジアルキル尿素からな
   る混合物を得； 工程２、工程１で調製した混合物を必要ならば水で希釈
   して沈でんした前記ベンズアミド酸付加塩の全部を溶か
   し、副産物Ｎ，Ｎ′−ジアルキル尿素を分離して前記ベ
   ンズアミド酸付加塩のピリジン・水溶液を得、必要なら
   ば水を加えながらピリジンを減圧下に水ピリジン共沸混
   合物として除去し、少量のＮ，Ｎ′−ジアルキル尿素を
   分離して前記ベンズアミド酸付加塩の水溶液を得； 工程３、強塩基を工程２で調製された水溶液へ加えて酸
   付加塩の酸成分を中和し、冷却および結晶化し、濾過し
   、洗浄し、そして結晶を乾燥して、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＡｍは前記定義のも
   のである。）で表わされる２−アルコキシ−Ｎ−（１−
   アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−イル）−ア
   ミノベンズアミドの遊離塩基を得る；ことからなる方法
   。
9. （９）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒは水素原子または低級アルキル基を表わし；Ｒ＾１は
   低級アルキル基を表わし、 Ｒ＾２は水素原子、ハロゲン原子または低級アルコキシ
   基からなる群から選択され、 Ａｍはアミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノ基か
   ら選択され、 Ｘは無機強酸の陰イオンを表わす） で表わされるＮ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
   クタン−３−イル）アミノベンズアミド酸付加塩をピリ
   ジン−水溶液中で製造する方法であって、該方法が、 次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＲおよびＸは前記定義のものであり、キヌクリ
   ジン窒素原子に対するＨ＾＋の当量比が約１：１である
   ）で表わされる３−アミノキヌクリジン酸付加塩を含む
   水溶液である第一の溶液と、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＡｍは前記定義のもので
   ある）で表わされるアミノ安息香酸誘導体を溶解したピ
   リジン溶液である第二の溶液とを混合して、ピリジンと
   水の容量％比が５０：５０〜９０：１０である第三の溶
   液を得、該液へ前記キヌクリジン塩のほとんどすべてを
   前記ベンズアミド酸付加塩へ転化するに十分な量の縮合
   剤； Ｎ，Ｎ′−ジアルキルカルボジイミドを約０−５０℃に
   て一定期間かけて加え、その後副産物Ｎ，Ｎ′−ジアル
   キル尿素を濾去して、前記Ｎ−（１−アザビシクロ〔２
   ．２．２〕オクタン−３−イル）アミノベンズアミド酸
   付加塩のピリジン−水溶液を得ることからなる方法。
10. （１０）ピリジンと、水と、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を表わし、
    Ｘは無機強酸の陰イオンを表わし、キヌクリジン窒素に
    対する強酸の比が約１：１である。）で表わされる３−
    アミノキヌクリジンモノ強酸塩と、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は低級アルキル基を表わし、Ｒ＾２は水
    素原子、ハロゲン原子または低級アルコキシ基から選択
    され、Ａｍはアミノ、メチルアミノまたはジメチルアミ
    ノ基から選択される）で表わされるアミノ安息香酸化合
    物とからなり、前記３−アミノキヌクリジンモノ強酸塩
    の量が約５−１５重量％であり、前記アミノ安息香酸の
    量が約５−１５重量％であり、ピリジンと水の容量％比
    が５０：５０〜９０：１０である溶液。