JPS584772A - シメチジン−水和物およびその製造法 - Google Patents
シメチジン−水和物およびその製造法Info
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- JPS584772A JPS584772A JP57109684A JP10968482A JPS584772A JP S584772 A JPS584772 A JP S584772A JP 57109684 A JP57109684 A JP 57109684A JP 10968482 A JP10968482 A JP 10968482A JP S584772 A JPS584772 A JP S584772A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はヒスチジンＨ−２レセプター拮抗体でめるＮ−
メチル−Ｎ’−１２−［（５−メチルイミダゾール−４
−イル）−メチルチオ〕−）エテル−Ｎ″−シアノグア
ニジン（シメチジン）の新規−水和物ならひにその製造
法に関する。本記述中、この新規−水和物をＮ−メチル
−Ｎ’ −（２−〔（５−メチルイミダゾール−４−イ
ル）−メナルテオ〕−エテル）−Ｎ“−シアノグアニジ
ンＨ（シメチジンＨ）と命名する。
メチル−Ｎ’−１２−［（５−メチルイミダゾール−４
−イル）−メチルチオ〕−）エテル−Ｎ″−シアノグア
ニジン（シメチジン）の新規−水和物ならひにその製造
法に関する。本記述中、この新規−水和物をＮ−メチル
−Ｎ’ −（２−〔（５−メチルイミダゾール−４−イ
ル）−メナルテオ〕−エテル）−Ｎ“−シアノグアニジ
ンＨ（シメチジンＨ）と命名する。
Ｎ−メチル−Ｎ’−Ｌ ２− （（５−メチルイミダゾ
ール−４−イル）−メチルチオクーエテル１ＮＩＦ−シ
アノグアニジンの幾つかの変形が文献に記述されている
。発行されたドイツ特許願第２．７４２，５３１号明細
書によれば、製薬の目的に最も有用な変形Ａは無水媒質
からの結晶化により生成するのに対し、変形ＢまたはＣ
はそれぞれ水を含む溶媒から分離する。
ール−４−イル）−メチルチオクーエテル１ＮＩＦ−シ
アノグアニジンの幾つかの変形が文献に記述されている
。発行されたドイツ特許願第２．７４２，５３１号明細
書によれば、製薬の目的に最も有用な変形Ａは無水媒質
からの結晶化により生成するのに対し、変形ＢまたはＣ
はそれぞれ水を含む溶媒から分離する。
同様な論説が他の発行物［Ｑａｚｚ、 Ｃｈｅｍ、 Ｉ
ｔａｌ。
ｔａｌ。
１旦ヱ、５３５（１９７９））に含まれている。
後者の主な結論は水性媒質からの個々の変形の分離は遇
発的なものであって制御できないということである。
発的なものであって制御できないということである。
Ｎ−メチル−Ｎ’１２−［（５−メチルイミダゾール−
４−イル）−メテルナオ〕−エテル）−Ｎ’−シアノグ
アニジンの製造に対して知られる方法から、ペルぞ一特
許第８０４，１４４号明細書に記載のものが実際上重要
である。
４−イル）−メテルナオ〕−エテル）−Ｎ’−シアノグ
アニジンの製造に対して知られる方法から、ペルぞ一特
許第８０４，１４４号明細書に記載のものが実際上重要
である。
これらは次の通シである：
ａ） Ｎ−シアノ−Ｎ’ −（２−［（５−メチルイ
ミダゾール−４−イル）−メチルチオ〕−エテルＪ−ｓ
−メチルイソチオ尿素のエタノール性メチルアミンとの
反応、 ｂ）４−１１２−（アミノメチル）−チオメチルクー５
−メチル−イミダゾールとＮ−シアノ−Ｎ’ 、 Ｓ−
ジメチルイソチオ尿素とのアセトニトリル中長時間沸騰
による反応、 ｃ） Ｎ−メチル−Ｎ’ −４２−Ｃ（５−メチルイ
ミダゾール−４−イル）−メチルチオシーエテル）−テ
メ尿素と鉛シアナミドとのジメチルホルムアミドおよび
アセトニトリル 物中での反応。
ミダゾール−４−イル）−メチルチオ〕−エテルＪ−ｓ
−メチルイソチオ尿素のエタノール性メチルアミンとの
反応、 ｂ）４−１１２−（アミノメチル）−チオメチルクー５
−メチル−イミダゾールとＮ−シアノ−Ｎ’ 、 Ｓ−
ジメチルイソチオ尿素とのアセトニトリル中長時間沸騰
による反応、 ｃ） Ｎ−メチル−Ｎ’ −４２−Ｃ（５−メチルイ
ミダゾール−４−イル）−メチルチオシーエテル）−テ
メ尿素と鉛シアナミドとのジメチルホルムアミドおよび
アセトニトリル 物中での反応。
すべてこれらの方法は無水媒質中で行なわれる。
方法ｂ）によれは、生成物はカラムクロマトグラフィー
での精製後備か２０％の収率で得られる（Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．２０，９０１ （１９７７）］。
での精製後備か２０％の収率で得られる（Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．２０，９０１ （１９７７）］。
方法Ｃ）の収率（即ち、４０％）も反応順序の最後の段
階に要求される有効性より落ちる。方法Ｃ）のもう一つ
の欠点は鉛試業の使用である。
階に要求される有効性より落ちる。方法Ｃ）のもう一つ
の欠点は鉛試業の使用である。
方法ａ）は収率に関１７ては問題が無いようであるが、
反応の笑施および反応混合物の仕上げ処理はどちらかと
いえば未解決でるる。ベルギー特許第８ ０ ４，１
４ ４号明細書〔例１ （Ｃ）＜ｉ＋） ）によれは、
反応を室温でエタノール中大過剰のメチルアミンを用い
て行ない、次に混合物を蒸発させ、残留物をイソプロパ
ツールと石油エーテルとの混合物から再結晶している。
反応の笑施および反応混合物の仕上げ処理はどちらかと
いえば未解決でるる。ベルギー特許第８ ０ ４，１
４ ４号明細書〔例１ （Ｃ）＜ｉ＋） ）によれは、
反応を室温でエタノール中大過剰のメチルアミンを用い
て行ない、次に混合物を蒸発させ、残留物をイソプロパ
ツールと石油エーテルとの混合物から再結晶している。
この方法の不都合な点は次のように費約できる。縮合反
応から生じたメチル、メルカプタンが室温で行なわれた
反応の進行中に糸から出て行かす、従って蒸発中に両気
体の１時留去が非常に激しく進むのでこれら気体の捕捉
を解決できない。反応生成物の１４−メチル−Ｎ’−（
２−〔（５−メチルイミダゾール−４−イル）−メチル
チオ〕ーエナルＪ−Ｎ“−シアノグアニジンはあらゆる
夾雑物および副生成物を含む蒸発残留物として現われる
。これらはベルギー特許第８０４、１４４号明細書から
引用した例に記載の方法によって除去できず、従って再
結晶は要求された品質の生成物を生じない。
応から生じたメチル、メルカプタンが室温で行なわれた
反応の進行中に糸から出て行かす、従って蒸発中に両気
体の１時留去が非常に激しく進むのでこれら気体の捕捉
を解決できない。反応生成物の１４−メチル−Ｎ’−（
２−〔（５−メチルイミダゾール−４−イル）−メチル
チオ〕ーエナルＪ−Ｎ“−シアノグアニジンはあらゆる
夾雑物および副生成物を含む蒸発残留物として現われる
。これらはベルギー特許第８０４、１４４号明細書から
引用した例に記載の方法によって除去できず、従って再
結晶は要求された品質の生成物を生じない。
１寸−メチル−Ｎ’ − ４ ２ − （ （ ５−メ
チルイミダゾール−４−イル）−メチルチオ〕ーエテル
ｊ−Ｎ′−シアノグアニジンを無水媒質中で製造する場
合、化合物のある度合、しかし満足できるほどの度合で
はないまでに再結晶および精製が無水有慎俗媒からの再
結晶によｐ解決できる。これは製梁目的に最も有用な変
形であるＮ−メチル−Ｎ’ −ｔ２−４（５−メチルイ
ミダゾール−４−イル）−メチルテオ〕ーエチルＪ−Ｎ
“−シアノグアニジンＡに導く。
チルイミダゾール−４−イル）−メチルチオ〕ーエテル
ｊ−Ｎ′−シアノグアニジンを無水媒質中で製造する場
合、化合物のある度合、しかし満足できるほどの度合で
はないまでに再結晶および精製が無水有慎俗媒からの再
結晶によｐ解決できる。これは製梁目的に最も有用な変
形であるＮ−メチル−Ｎ’ −ｔ２−４（５−メチルイ
ミダゾール−４−イル）−メチルテオ〕ーエチルＪ−Ｎ
“−シアノグアニジンＡに導く。
Ｎ−メチル−Ｎ’１２−（（５−メチルイミダゾール−
４−イル）−メチルチオ〕ーエナル）−Ｎ“−シアノグ
アニジンの化学的製造を改嵜することを目的とした本発
明者等の実験中、Ｎ−シアノ−Ｎ’ − ２ − （
（ ５−メチルイミダゾール−４−イル）−メチルチオ
ツーエテル−Ｓ−メチルイソチオ尿素水和物（ハンガリ
ー特許願第８９９／８０号明細書に記載の方法により製
造）とメチルアミントの水性１＃．質中での反応の場合
に、メチルメルカプタンの放出が円滑になる温度条件を
見出すことができ、従って化学変換（燃焼、次亜塩素酸
塩による酸化）によるその分解（抹消）は急激なガス放
出と比較してよシ好都合に達成しうることが判った。即
ち、メチルメルカプタンの脱離は室温において、あるい
はそれ以上でも、メチルアミンによｐ遅らされ（ゆるい
塩形成のため）、一方エタノール媒質中で加熱するとメ
チルアミン反応体もまたかなｐの程度に出て行く。反対
に、水性媒質を用いる場合、メチルメルカプタンはその
沸点よりすっと低い温度で（約５０〜６０℃で）除去で
きる。このようにして、メチルアミンは低過米１ｊで、
即ちもつとＭ：性的に使用でき、文献によシ安求される
１０モルと対向してその２から５モルまでで迅速かつ完
全な転換に申し分ない。
４−イル）−メチルチオ〕ーエナル）−Ｎ“−シアノグ
アニジンの化学的製造を改嵜することを目的とした本発
明者等の実験中、Ｎ−シアノ−Ｎ’ − ２ − （
（ ５−メチルイミダゾール−４−イル）−メチルチオ
ツーエテル−Ｓ−メチルイソチオ尿素水和物（ハンガリ
ー特許願第８９９／８０号明細書に記載の方法により製
造）とメチルアミントの水性１＃．質中での反応の場合
に、メチルメルカプタンの放出が円滑になる温度条件を
見出すことができ、従って化学変換（燃焼、次亜塩素酸
塩による酸化）によるその分解（抹消）は急激なガス放
出と比較してよシ好都合に達成しうることが判った。即
ち、メチルメルカプタンの脱離は室温において、あるい
はそれ以上でも、メチルアミンによｐ遅らされ（ゆるい
塩形成のため）、一方エタノール媒質中で加熱するとメ
チルアミン反応体もまたかなｐの程度に出て行く。反対
に、水性媒質を用いる場合、メチルメルカプタンはその
沸点よりすっと低い温度で（約５０〜６０℃で）除去で
きる。このようにして、メチルアミンは低過米１ｊで、
即ちもつとＭ：性的に使用でき、文献によシ安求される
１０モルと対向してその２から５モルまでで迅速かつ完
全な転換に申し分ない。
水性媒質中で行なう方法の利点は環境の安全と保護に関
するだけではない。追加の利点は用いたメチルアミンの
１の減少および得られるＮ−メチル−Ｎ’ −（２−［
（５−メチルイミダゾール−４−イル）−メチルチオ」
−エチル−Ｎ“−シアノグアニジンがより純粋であると
いう事実である。
するだけではない。追加の利点は用いたメチルアミンの
１の減少および得られるＮ−メチル−Ｎ’ −（２−［
（５−メチルイミダゾール−４−イル）−メチルチオ」
−エチル−Ｎ“−シアノグアニジンがより純粋であると
いう事実である。
即ち、ｓ 、 ｓ’−ビス［２−（Ｎ−ンアノーＮ′−
メチル）−グアニジノエテルツージスルフィドが反応の
副生成物として現われる。この化合物の１！！造は発行
されたドイツ特許願第２，９４４，２５７号明細書に記
載されている（不満足々純度ではあるが）。合成の前駆
物質に対して用いたシステアミン塩酸塩のジスルフィド
による汚染は、必らずしも不純物としてのこの化合物の
出現に必要ではない。この物質の生成はビス−（２−ア
ミノエナル）−ジスルフィド（システアミンを汚染）、
メチルＩく−シアノイミドシテオカルボネートおよびメ
チルアミンから公式化できるが、本発明者等の発見によ
れは、このものはＮ−メナルーＮ’ −（２−〔（５−
メチルイミダゾール−４−イル）−メチルチオゴーエテ
ル） −Ｎ／／−シアノグアニジンの側鎖中のＣ−８結
合の分裂からも生じうる。マンニッヒ型化合物における
柚々な氷核試業の相互変化はよく知られている。望む生
成物と一緒に有機溶媒から結晶化する上記夾雑物は水か
らの結晶化によプ、あるいは水中で行なわれた反応に１
９そして乾燥前にメチルアミンを水で儒底的に洗い出す
ことにより除去できることが判った。本発明者等の笑験
に基づくと、汚染副産物の１は、メチルアミン溶液と煮
沸することによυ反応を実現した場合、あるいは乾燥を
メチルアミン存在１に行なった場合に相当に増加する。
メチル）−グアニジノエテルツージスルフィドが反応の
副生成物として現われる。この化合物の１！！造は発行
されたドイツ特許願第２，９４４，２５７号明細書に記
載されている（不満足々純度ではあるが）。合成の前駆
物質に対して用いたシステアミン塩酸塩のジスルフィド
による汚染は、必らずしも不純物としてのこの化合物の
出現に必要ではない。この物質の生成はビス−（２−ア
ミノエナル）−ジスルフィド（システアミンを汚染）、
メチルＩく−シアノイミドシテオカルボネートおよびメ
チルアミンから公式化できるが、本発明者等の発見によ
れは、このものはＮ−メナルーＮ’ −（２−〔（５−
メチルイミダゾール−４−イル）−メチルチオゴーエテ
ル） −Ｎ／／−シアノグアニジンの側鎖中のＣ−８結
合の分裂からも生じうる。マンニッヒ型化合物における
柚々な氷核試業の相互変化はよく知られている。望む生
成物と一緒に有機溶媒から結晶化する上記夾雑物は水か
らの結晶化によプ、あるいは水中で行なわれた反応に１
９そして乾燥前にメチルアミンを水で儒底的に洗い出す
ことにより除去できることが判った。本発明者等の笑験
に基づくと、汚染副産物の１は、メチルアミン溶液と煮
沸することによυ反応を実現した場合、あるいは乾燥を
メチルアミン存在１に行なった場合に相当に増加する。
このことはキーゼ／ｂ）ｔ’ル６ＯＦ２５４吸着剤上の
薄層クロマトグラフィーにより、酢酸エテル−アセｌ−
／−水５ ： ４：１で展開し、Ｒｆ値０．４５で現わ
れるスポットのＵＶデンシトメトリー評価により糺明で
きる。
薄層クロマトグラフィーにより、酢酸エテル−アセｌ−
／−水５ ： ４：１で展開し、Ｒｆ値０．４５で現わ
れるスポットのＵＶデンシトメトリー評価により糺明で
きる。
メチルアミン水溶液を用いるＮ−メチル−Ｎ／ −４２
−［（５−メチルイミダゾール−４−イル）−メチルチ
オゴーエテル） −ＮＪＩ−シアノグアニジンの製造は
反応を実施するためにまたより高純度の物質を得るため
に好ましい。これら利点の実際上の証明の間に、水性反
応混合物からＮ−メチル−Ｎ’ −４２−（（５−メチ
ルイミダゾール−４−イル）−メチルチオゴーエテル）
−Ｎ“−シアノグアニジンを得るための、ならびに変形
Ａの製造のための簡単な方法を開発しようとした。
−［（５−メチルイミダゾール−４−イル）−メチルチ
オゴーエテル） −ＮＪＩ−シアノグアニジンの製造は
反応を実施するためにまたより高純度の物質を得るため
に好ましい。これら利点の実際上の証明の間に、水性反
応混合物からＮ−メチル−Ｎ’ −４２−（（５−メチ
ルイミダゾール−４−イル）−メチルチオゴーエテル）
−Ｎ“−シアノグアニジンを得るための、ならびに変形
Ａの製造のための簡単な方法を開発しようとした。
任意にメチルアミンも含有する均−水溶液を氷上に注ぐ
と、晶出する物質の大部分は無定形の変形ＢではなくＮ
−メチル−１寸’−４２−［（５−メチルイミダゾール
−４−イル）−メチルチオ〕−エテル］−Ｎ“−シアノ
グアニシンの新規−水和物、即ち変形Ｈであることが判
った。変形Ａはこの変形Ｈから簡単な再結晶によシ得る
ことができる。
と、晶出する物質の大部分は無定形の変形ＢではなくＮ
−メチル−１寸’−４２−［（５−メチルイミダゾール
−４−イル）−メチルチオ〕−エテル］−Ｎ“−シアノ
グアニシンの新規−水和物、即ち変形Ｈであることが判
った。変形Ａはこの変形Ｈから簡単な再結晶によシ得る
ことができる。
変形Ｈは貯蔵中にゆっくり変形Ａに変化することも注目
すべきである。この自発的変換は温度を上げることによ
り促進できる。
すべきである。この自発的変換は温度を上げることによ
り促進できる。
従って、本発明はＮ−メチル−１ｑ’ −（２−〔（５
−メチルイミダゾール−４−イル）−メチルテオ〕−エ
テル）−Ｎ“−シアノグアニジンの新規−水和物ならび
にその製造法に関するものであシ、拳法はＮ−メチル−
Ｎ’ −（２−Ｃ（５−メチルイミダゾール−４−イル
）−メテルナオ〕−エチル）−Ｎ“−シアノグアニジン
の均一な熱水溶液（任意にメチルアミンも含む）を氷」
−に注ぎ、得られたＮ−メチル−Ｎ’ −４２−［（５
−メチルイミダゾール−４−イル）−メチルチオシーエ
チル）−Ｎ“−シアノグアニジン−水和物を溶液から分
離することからなる。
−メチルイミダゾール−４−イル）−メチルテオ〕−エ
テル）−Ｎ“−シアノグアニジンの新規−水和物ならび
にその製造法に関するものであシ、拳法はＮ−メチル−
Ｎ’ −（２−Ｃ（５−メチルイミダゾール−４−イル
）−メテルナオ〕−エチル）−Ｎ“−シアノグアニジン
の均一な熱水溶液（任意にメチルアミンも含む）を氷」
−に注ぎ、得られたＮ−メチル−Ｎ’ −４２−［（５
−メチルイミダゾール−４−イル）−メチルチオシーエ
チル）−Ｎ“−シアノグアニジン−水和物を溶液から分
離することからなる。
Ｎ−メチル−Ｎ’ −（２−（（５−メチルイミダゾー
ル−４−１ル）−メチルチオシーエチル）−Ｎ“−シア
ノグアニジンを含む溶液を比較的ゆつくシ冷却すると変
形Ｂが晶出する。反応混合物が２０°またけより低い温
度に結晶化の開始なしに冷えると、変形Ｈが溶液から分
離する。変形Ｈを得るための有効な方法は任意にメチル
アミンも含有するＮ−メチル−Ｎ’−４２−［（５−メ
チルイミダゾール−４−イル）−メチルチオクーエチル
）−Ｎ“−シアノグアニジンの熱水溶液を氷上に注ぐこ
とからなる。氷は浴液重量と近似の量で用いる。溶液を
相当に高速度で氷上に注ぐ。Ｎ−メチル−Ｎ’−１２−
（（５−メチルイミダゾール−４−イル）−メチルチオ
クーエテル） −ＮＷ−シアノグアニジンの変形Ｈはよ
く沈降する沈殿を形成するため容易に識別でき、この沈
殿は濾過器上に便利に洗い出すことができる。変形Ｈの
高い乾燥物質含量は、濾過した生成物を乾燥することな
く変形Ａに直接再結晶する可能性を与える。溶液から得
られた６０％以下の水を含むＮ−メチル−Ｎ′−４２−
（（５−メチルイミダゾール−４−イル）−メテルテオ
〕−エテル） −ＮＷ−シアノグアニジンＨはアルコー
ルから、好ましくはインゾロパノールからの再結晶によ
シ変形Ａに適宜変換される。Ｎ−メチル−Ｎ’−（１−
（（５−メチルイミダソール−４ｉル）−メチルチオク
ーエテル）赤外検査は１９の試料を６００〜のＫＢｒと
共に均質化しペレットをつくるという方法で行なった。
ル−４−１ル）−メチルチオシーエチル）−Ｎ“−シア
ノグアニジンを含む溶液を比較的ゆつくシ冷却すると変
形Ｂが晶出する。反応混合物が２０°またけより低い温
度に結晶化の開始なしに冷えると、変形Ｈが溶液から分
離する。変形Ｈを得るための有効な方法は任意にメチル
アミンも含有するＮ−メチル−Ｎ’−４２−［（５−メ
チルイミダゾール−４−イル）−メチルチオクーエチル
）−Ｎ“−シアノグアニジンの熱水溶液を氷上に注ぐこ
とからなる。氷は浴液重量と近似の量で用いる。溶液を
相当に高速度で氷上に注ぐ。Ｎ−メチル−Ｎ’−１２−
（（５−メチルイミダゾール−４−イル）−メチルチオ
クーエテル） −ＮＷ−シアノグアニジンの変形Ｈはよ
く沈降する沈殿を形成するため容易に識別でき、この沈
殿は濾過器上に便利に洗い出すことができる。変形Ｈの
高い乾燥物質含量は、濾過した生成物を乾燥することな
く変形Ａに直接再結晶する可能性を与える。溶液から得
られた６０％以下の水を含むＮ−メチル−Ｎ′−４２−
（（５−メチルイミダゾール−４−イル）−メテルテオ
〕−エテル） −ＮＷ−シアノグアニジンＨはアルコー
ルから、好ましくはインゾロパノールからの再結晶によ
シ変形Ａに適宜変換される。Ｎ−メチル−Ｎ’−（１−
（（５−メチルイミダソール−４ｉル）−メチルチオク
ーエテル）赤外検査は１９の試料を６００〜のＫＢｒと
共に均質化しペレットをつくるという方法で行なった。
スペクトルはこのペレットを用いてニコレット（Ｎ１ｃ
ｏｌｅｔ ） ７０００ ＦＴ（Ｒ分光光度計でとった
。
ｏｌｅｔ ） ７０００ ＦＴ（Ｒ分光光度計でとった
。
Ｘ−線回折研究はツアイス（Ｚｅｉｓｓ ） Ｈ２Ｃ４
／ ＣＸ−腺回折針で行なった。露出はＣｕ管（４０ｋ
Ｖ。
／ ＣＸ−腺回折針で行なった。露出はＣｕ管（４０ｋ
Ｖ。
２０ ｍＡ 、 Ｎｉフィルター）を用いてゴニオメー
タ−１０／分の速度そしてペーパー１ｃｍ／分の速度で
行なった。Ｘ−線図に基づき計算した特徴帯および格子
面を例１に示す。
タ−１０／分の速度そしてペーパー１ｃｍ／分の速度で
行なった。Ｘ−線図に基づき計算した特徴帯および格子
面を例１に示す。
水性媒質から得られる公知の変形ＢおよびＣのＸ−線回
折の研究結果は生成物の無定形外観の故に場合毎に相違
する。反対に変形Ｈはあらゆる場合にＸ−線回折に関し
て同一であり、安定な結晶形で調製できる。変形Ａの実
際上の重要性は、それがよく沈降する砂様沈殿であシ、
そしてこのものは迅速にＰ遇しよく洗浄することができ
、そし１ て吸引または遠心後、それが６０〜６５％以下の水分を
含むということからなる。
折の研究結果は生成物の無定形外観の故に場合毎に相違
する。反対に変形Ｈはあらゆる場合にＸ−線回折に関し
て同一であり、安定な結晶形で調製できる。変形Ａの実
際上の重要性は、それがよく沈降する砂様沈殿であシ、
そしてこのものは迅速にＰ遇しよく洗浄することができ
、そし１ て吸引または遠心後、それが６０〜６５％以下の水分を
含むということからなる。
変形Ｈの都合のよい性質とは対照的に、変形Ｂは大量の
溶液を吸着する大きい表面をもつ沈殿で必シ、従ってそ
の乾燥物質含量は濾過器−湿潤状態において２０から６
６％である。
溶液を吸着する大きい表面をもつ沈殿で必シ、従ってそ
の乾燥物質含量は濾過器−湿潤状態において２０から６
６％である。
本発明のこれ以上の詳細は下記の例に示されるがこれに
制限されない。
制限されない。
例 １
Ｎ−メチル−Ｎ’ −（２−（（５−メチルイミダゾー
ル−４−イル）−メチルチオクーエテル）−Ｎ”−シア
ノグアニジンＨ Ｎ−シアノ−Ｎ’−２−［（５−メチルイミダゾール−
４−イル）−メチルチオクーエテル Ｓ−メチルイソチ
オ尿累−水和物（１４，３５＆、０．０５モル）を蒸留
水（５０ｍｌ）中に懸濁し、加熱する。
ル−４−イル）−メチルチオクーエテル）−Ｎ”−シア
ノグアニジンＨ Ｎ−シアノ−Ｎ’−２−［（５−メチルイミダゾール−
４−イル）−メチルチオクーエテル Ｓ−メチルイソチ
オ尿累−水和物（１４，３５＆、０．０５モル）を蒸留
水（５０ｍｌ）中に懸濁し、加熱する。
５０’Ｏの浴温でメチルアミン水溶液（４１１＆／４の
メチルアミンを含む１８−５ ｍ’ ｓ即ち４．９尚量
に等しい０．２４５モル）を加える。放出するガスを分
解（絶滅）装置に導く。反応混合物を５０〜５５２ ０Ｃの浴中に２．５時間保つ。最初、混合物は相当にう
すく、次に、大抵の場合には、完全な溶液の出現なしに
Ｎ−メチル−Ｎ’ −（２−（（５−メチルイミダゾー
ル−４−イル）−メチルチオクーエテル）−Ｎ″−シア
ノグアニジンが沈殿し始める。
メチルアミンを含む１８−５ ｍ’ ｓ即ち４．９尚量
に等しい０．２４５モル）を加える。放出するガスを分
解（絶滅）装置に導く。反応混合物を５０〜５５２ ０Ｃの浴中に２．５時間保つ。最初、混合物は相当にう
すく、次に、大抵の場合には、完全な溶液の出現なしに
Ｎ−メチル−Ｎ’ −（２−（（５−メチルイミダゾー
ル−４−イル）−メチルチオクーエテル）−Ｎ″−シア
ノグアニジンが沈殿し始める。
混合物は漉くなシ、最後にはかきまぜが停止される。２
．５時間後、混合物を迅速に９０℃に加熱し、この温度
で６０分間かきませる。溶液は未溶解物質を含むべきで
ない。冷却することなく溶液をかきませた氷（７０ｇ）
上に注ぐ。０から１０℃の透明溶液を生じ、そしてこの
ものは混濁し、粒状のよく沈降する結晶が分離する。溶
液を冷蔵庫に２時ＩＩＪＪ保チ、次Ｋｒｉし、蒸留水（
２Ｘ１０１１Ｌｌ）で洗浄する。この沈殿の湿＠１量は
１４．８ 、！ｉＪでおる。４０℃で乾燥後、Ｎ−メチ
ル−Ｎ’ −（２−〔（５−メチルイミダゾール−４−
イル）−メチルチオクーエテル）−Ｎ“−シアノグアニ
ジンＨの乾燥重量は１２．２７ ＆ （９０ｉ８２％）
であり、融点は７６〜７５℃でらる。
．５時間後、混合物を迅速に９０℃に加熱し、この温度
で６０分間かきませる。溶液は未溶解物質を含むべきで
ない。冷却することなく溶液をかきませた氷（７０ｇ）
上に注ぐ。０から１０℃の透明溶液を生じ、そしてこの
ものは混濁し、粒状のよく沈降する結晶が分離する。溶
液を冷蔵庫に２時ＩＩＪＪ保チ、次Ｋｒｉし、蒸留水（
２Ｘ１０１１Ｌｌ）で洗浄する。この沈殿の湿＠１量は
１４．８ 、！ｉＪでおる。４０℃で乾燥後、Ｎ−メチ
ル−Ｎ’ −（２−〔（５−メチルイミダゾール−４−
イル）−メチルチオクーエテル）−Ｎ“−シアノグアニ
ジンＨの乾燥重量は１２．２７ ＆ （９０ｉ８２％）
であり、融点は７６〜７５℃でらる。
赤外スペクトルの％徴吸収帯は次の通シである：３５０
２、３３８８、３３０２、３０４２．２９４０、２１５
３、１５９４、１５７３．１３６９、１２５８、１０６
１、１０００．９６０、７２３．６６９．４７８ａｎ−
１゜１２００ａｎ”にピークが観察されないことは更に
特徴的でアシ、これまでに知られている水性変形の場合
に最も強い徴候が見られる１ １８０ｃｍ−１に非常に
弱い吸収が見られるだけである。
２、３３８８、３３０２、３０４２．２９４０、２１５
３、１５９４、１５７３．１３６９、１２５８、１０６
１、１０００．９６０、７２３．６６９．４７８ａｎ−
１゜１２００ａｎ”にピークが観察されないことは更に
特徴的でアシ、これまでに知られている水性変形の場合
に最も強い徴候が見られる１ １８０ｃｍ−１に非常に
弱い吸収が見られるだけである。
Ｘ−線回折格子面の距離の値は５．８６１．４．２８７
．４．１６８．３．７４３．３．６８９．３．６３０．
３．４２４．３．３１７．３．３２８．３．１９５．３
，１５０．２，８０３．３．７２４ Ｒ。
．４．１６８．３．７４３．３．６８９．３．６３０．
３．４２４．３．３１７．３．３２８．３．１９５．３
，１５０．２，８０３．３．７２４ Ｒ。
例 ２
Ｎ−メチル−Ｎ’−（２−（（５−メチルイミダゾール
−４−イル）−メチルチオＪ−エチル）−Ｎ”−シアノ
グアニジンＨの製造 例１によｐ得た物質（１０＆）を水（５０ｍｌ）に溶解
し、熱溶液をかきまぜながら氷（７５ｇ）上に注ぐと９
．８５ Ｆ （９８；５％）のＮ−メチル−Ｎ’−（２
−［（５−メチルイミダゾール−４−イ５ アニゾンＨ１融点７６℃が得られる。
−４−イル）−メチルチオＪ−エチル）−Ｎ”−シアノ
グアニジンＨの製造 例１によｐ得た物質（１０＆）を水（５０ｍｌ）に溶解
し、熱溶液をかきまぜながら氷（７５ｇ）上に注ぐと９
．８５ Ｆ （９８；５％）のＮ−メチル−Ｎ’−（２
−［（５−メチルイミダゾール−４−イ５ アニゾンＨ１融点７６℃が得られる。
カール−フィッシャ一定量に基づくと、その含水量は６
．５％である（理論値は６．６７％）。実測されたＮ含
量は３１．３０％（計算値３１．０９％）である。
．５％である（理論値は６．６７％）。実測されたＮ含
量は３１．３０％（計算値３１．０９％）である。
１１６
Ｎ−メチル−Ｎ’ −４２−Ｃ（５−メチルイミダゾー
ル−４−（ル）−メチルチオクーエテル）−Ｎ“−シア
ノグアニジンＡ ａ） Ｎ−メチル−Ｎ’−１２−［（５−メチルイミ
ダゾール−４−イル）−メチルチオクーエテル）−Ｎ′
−シアノグアニジンＨ（２３，５ｇ）をイソプロパツー
ル（１００ｍ）に溶解し、炭素（ｏ、５ｆＩ）で脱色し
、濾過し、沈殿の分離後−５°Ｃで１０時間放置する。
ル−４−（ル）−メチルチオクーエテル）−Ｎ“−シア
ノグアニジンＡ ａ） Ｎ−メチル−Ｎ’−１２−［（５−メチルイミ
ダゾール−４−イル）−メチルチオクーエテル）−Ｎ′
−シアノグアニジンＨ（２３，５ｇ）をイソプロパツー
ル（１００ｍ）に溶解し、炭素（ｏ、５ｆＩ）で脱色し
、濾過し、沈殿の分離後−５°Ｃで１０時間放置する。
濾過後、２０．９６ 、ｌｉ’ （９５，５％）のＮ−
メチル−Ｎ’ −４２−［（５−メチルイミダゾール−
４−イル）−メチルチオクーエテルＩ＋ ＨＩＦ−シア
ノグアニジンＡが得られる。
メチル−Ｎ’ −４２−［（５−メチルイミダゾール−
４−イル）−メチルチオクーエテルＩ＋ ＨＩＦ−シア
ノグアニジンＡが得られる。
ｂ）例１によシ得ｆｃ濾過器−湿潤生成物（１４，８Ｘ
９、Ｎ−メチル−Ｎ’−４２−［（５−メチルイミダソ
ール−４−イル＞−メチルチオクーエテル）−Ｎ″−シ
アノグアニジンＨ１２，２７９を含有）をインプロパツ
ール（４５ｄ）に溶解し、炭素テ脱色し、濾過し、乾燥
すると１０．５２ ＆（９１，８６％）のＮ−メチル−
Ｎ’１２−（（５−メテルイミｆｉｆ−ルー４−イル）
−メチルチオクーエチル）＋ Ｎ＃−シアノグアニジン
Ａが得られる。
ール−４−イル＞−メチルチオクーエテル）−Ｎ″−シ
アノグアニジンＨ１２，２７９を含有）をインプロパツ
ール（４５ｄ）に溶解し、炭素テ脱色し、濾過し、乾燥
すると１０．５２ ＆（９１，８６％）のＮ−メチル−
Ｎ’１２−（（５−メテルイミｆｉｆ−ルー４−イル）
−メチルチオクーエチル）＋ Ｎ＃−シアノグアニジン
Ａが得られる。
第１図および第２図はそれぞれＮ−メチル−Ｎ′１２−
（（５−メチルイミダゾール−４−イル）−メチルチオ
クーエテルｊ −Ｎ′Ｆ−シアノグアニジンＨのＸ−線
図および赤外スペクトルである。 代理人 浅 村 皓 外４名 Ｑ 第１頁の続き Ｑ＞発 明 者 エントレ・カスズトレイネルハンガリ
ア国ブダペスト１１スザ ボルクス力・エム・ニー７ （塑合 明 者 ベラ・ヘゲドユス ハンガリア国ベダベスト１１パル ドック・ビー・ウド８２ （７■発 明 者 フエレンク・モラスズハンガリア国
ブダペスト８クン ・ニー・１２ ０発 明 者 アンドラス・ラド ハンガリア国ブダペスト１１ビン セレル・ニー１８ □□□発 明 者 チボール・ラング ハンガリア国ブダペスト１フエ ンヨ・ニー１１ ０発 明 者 アルパッド・ラザル ハンガリア国ブダペスト１３レヘ ル・ウド２−エイ ０発 明 者 エバ・クソンゴル ハンガリア国ブダペスト１ベル メゾ・ニー８ ■発 明 者 チボール・バログ ハンガリア国ブダペスト１３０ベ ルト・ケイ・タルト１２−シー ０発 明 者 ヤノス・ボルベンデグ ハンガリア国ブダペスト２スゼ ヘル・ニー１９ （□□□発 明 者 ヨズセフ・レイチルハンガリア国
ブダペスト２ミハ リフイ・イー・ニー３２−ビー ［相］発 明 者 チボール・ソモギイハンガリア国ブ
ダペスト１３サラ イ・ニー２５ （整合 明 者 マルギット・ビトロ・ネ・イブロイ ハンガリア国ブダペスト１１パル ドック・ビー・ウド８６ ５６１
（（５−メチルイミダゾール−４−イル）−メチルチオ
クーエテルｊ −Ｎ′Ｆ−シアノグアニジンＨのＸ−線
図および赤外スペクトルである。 代理人 浅 村 皓 外４名 Ｑ 第１頁の続き Ｑ＞発 明 者 エントレ・カスズトレイネルハンガリ
ア国ブダペスト１１スザ ボルクス力・エム・ニー７ （塑合 明 者 ベラ・ヘゲドユス ハンガリア国ベダベスト１１パル ドック・ビー・ウド８２ （７■発 明 者 フエレンク・モラスズハンガリア国
ブダペスト８クン ・ニー・１２ ０発 明 者 アンドラス・ラド ハンガリア国ブダペスト１１ビン セレル・ニー１８ □□□発 明 者 チボール・ラング ハンガリア国ブダペスト１フエ ンヨ・ニー１１ ０発 明 者 アルパッド・ラザル ハンガリア国ブダペスト１３レヘ ル・ウド２−エイ ０発 明 者 エバ・クソンゴル ハンガリア国ブダペスト１ベル メゾ・ニー８ ■発 明 者 チボール・バログ ハンガリア国ブダペスト１３０ベ ルト・ケイ・タルト１２−シー ０発 明 者 ヤノス・ボルベンデグ ハンガリア国ブダペスト２スゼ ヘル・ニー１９ （□□□発 明 者 ヨズセフ・レイチルハンガリア国
ブダペスト２ミハ リフイ・イー・ニー３２−ビー ［相］発 明 者 チボール・ソモギイハンガリア国ブ
ダペスト１３サラ イ・ニー２５ （整合 明 者 マルギット・ビトロ・ネ・イブロイ ハンガリア国ブダペスト１１パル ドック・ビー・ウド８６ ５６１
Claims (3)
- （１）Ｎ−メチル−Ｎ’１２−（（５−メチルイミダゾ
ール−４−イル）−メチルチオクーエテル）−Ｎ″−シ
アノグアニジン−水和物。 - （２）Ｎ−メチル−Ｎ’−（２−（（５−メチルイミダ
ゾール−４−イル）−メチルチオクーエチル）−Ｎ“−
シアノグアニジンの新規−水和物、即ちＮ−メチル−Ｎ
’−（２−４（５−メチルイミダゾール−４−イル）−
メチルチオクーエテル）−Ｎ＃−シアノグアニジンＨの
製造法において、Ｎ−メチル−Ｎ’ −（２−（（５−
メチルイミダゾール−４−イル）−メチルチオクーエテ
ル）−Ｎ′−シアノグアニジンの任意にメチルアミンを
も含有する均一な熱水溶液を氷上に注き゛、Ｎ−メチル
−Ｎ′−４２−［（５−メチルイミダゾール−４−イル
）−メチルチオクーエチル）−Ｎ“−シアノグアニシン
−水和物を分離することを特徴とする上記方法。 - （３） 熱溶液を溶液重量と近似する童の氷上に注ぐ
ことを特徴とする第２項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU811877A HU185636B (en) | 1981-06-26 | 1981-06-26 | Process for preparing new cimetidine-hydrate /cimetidine-h/ |
| HU2251-1877/81 | 1981-06-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS584772A true JPS584772A (ja) | 1983-01-11 |
| JPH0343271B2 JPH0343271B2 (ja) | 1991-07-01 |
Family
ID=10956625
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57109684A Granted JPS584772A (ja) | 1981-06-26 | 1982-06-25 | シメチジン−水和物およびその製造法 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4579954A (ja) |
| JP (1) | JPS584772A (ja) |
| AT (1) | AT378185B (ja) |
| BE (1) | BE893610A (ja) |
| DE (1) | DE3223833A1 (ja) |
| FR (1) | FR2508448B1 (ja) |
| GB (1) | GB2101991B (ja) |
| GR (1) | GR79238B (ja) |
| HU (1) | HU185636B (ja) |
| MY (1) | MY8700496A (ja) |
| NL (1) | NL8202578A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6377862A (ja) * | 1986-09-11 | 1988-04-08 | リヒター ゲデオン ベジェセティ ジャール アール．テー． | シメチジンの改質剤ａの調製方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE804144A (en) * | 1972-09-05 | 1974-02-28 | Smith Kline French Lab | H-2-Receptor antihistamines esp gastric acid inhibitors - -N-cyano-N"-(heterocyclyl-alkyl-(thio oxa amino or methylene-alkyl)-guanidines |
| NZ184893A (en) * | 1976-09-21 | 1980-11-28 | Smith Kline French Lab | Pure crystalline form of cimetidine a(n-methyl-n-cyano-n-(-2-(5-methyl-4imidazolyl) methylthio) ethyl)-guanidine andpharmaceutical compositions containing it |
| YU40716B (en) * | 1978-07-19 | 1986-04-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for obtaining n-cyano-n'-methyl-n'-û2-|5-metylimidazole4-yl)-methyl¨-thioethylù guanidine |
| JPS5610175A (en) * | 1979-07-06 | 1981-02-02 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Preparation of imidazole derivative |
-
1981
- 1981-06-26 HU HU811877A patent/HU185636B/hu not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-06-23 BE BE1/10543A patent/BE893610A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-06-24 GR GR68562A patent/GR79238B/el unknown
- 1982-06-24 GB GB08218312A patent/GB2101991B/en not_active Expired
- 1982-06-24 AT AT0245282A patent/AT378185B/de active
- 1982-06-25 JP JP57109684A patent/JPS584772A/ja active Granted
- 1982-06-25 FR FR8211153A patent/FR2508448B1/fr not_active Expired
- 1982-06-25 DE DE19823223833 patent/DE3223833A1/de active Granted
- 1982-06-25 NL NL8202578A patent/NL8202578A/nl active Search and Examination
-
1984
- 1984-04-27 US US06/604,385 patent/US4579954A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-12-30 MY MY496/87A patent/MY8700496A/xx unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6377862A (ja) * | 1986-09-11 | 1988-04-08 | リヒター ゲデオン ベジェセティ ジャール アール．テー． | シメチジンの改質剤ａの調製方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0343271B2 (ja) | 1991-07-01 |
| NL8202578A (nl) | 1983-01-17 |
| BE893610A (fr) | 1982-12-23 |
| DE3223833A1 (de) | 1983-02-24 |
| AT378185B (de) | 1985-06-25 |
| GB2101991B (en) | 1985-05-30 |
| DE3223833C2 (ja) | 1991-05-29 |
| HU185636B (en) | 1985-03-28 |
| GR79238B (ja) | 1984-10-22 |
| FR2508448A1 (fr) | 1982-12-31 |
| GB2101991A (en) | 1983-01-26 |
| MY8700496A (en) | 1987-12-31 |
| US4579954A (en) | 1986-04-01 |
| FR2508448B1 (fr) | 1986-04-18 |
| ATA245282A (de) | 1984-11-15 |
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