JPS5849352A - アルギニンバソプレシンの抗利尿及び／又は血圧上昇作用の新規な「きつ」抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は生体内でアルギニンパップレシンの抗利尿及び
／又は血圧上昇作用を拮抗する新規なペプチドに係る。 抗利尿ホルモン（ＡＤＨ）であるアルキニンバンプレシ
ンに対する、生体内の抗利尿及び／又は血圧上昇（バン
プレツサー）応答の臨床的に有用な合成拮抗剤を開発す
る試みは、下垂体後集ペプチドであるオキシトシン及び
パップレシンの側内もの類似体の合成及び薬理学的評価
を導いた。 ＡＤＨに対する生体内の血圧上昇応答を有効に拮抗する
ことの出来る類似体はグイクス等によって、Ｊ、　Ｍａ
ｄ、　Ｃｈｅｍ、　１７巻（１９７４）　２５０に、マ
ニング等によってＪ、Ｍａｄ、Ｃｈｅｍ、　２＋）巻（
１９７７）　１２２８に、ｔ：　７　Ｏウスキー等ニヨ
ッテ、ＪｏＭａｄ、　Ｃｈｅｗ、２１巻（１９７８）８
５０に、クルスジンスキー郷によってＪ、　Ｍａｄ、　
ＣＭｍ。 お巻（１９８０）　３６４に、ローブリッジ等によって
、Ｊ、　Ｍｅｄ　、ｃｈｅｍ、　２１巻（１９７８）　
３１３に報告されていて、ここで参照する。 クスジンスキー等は〔１−（β−メルカプト−β、β−
シクロペンタメチレンプロピオン酸）、　　２−（０−
メチル）−チロシン〕アルΦニンパソプレシン、及び（
１−β−メルカフトーβ、β−シクロペンタメチレンプ
ノロオン酸〕−アルギニ、ンバソプレシンが強力な血圧
上昇剤拮抗剤であると同時に非常に低い抗利尿の効力を
有するものであることを報告している。 マニン／等（１９７７）ｆｉ（１−デアミノペニシラミ
ン、４−バリン、ｇ−Ｄ−アルキニンバンプレシンの合
成を記載し、ロープリツ：）郷は〔ｌ゛−（β−メルカ
プト−β、β−シクロペンタメチレンプロピオン酸）、
４−バリン、８−Ｄ−アルキニンバンプレシンの合成を
記載している。これらの化合物は両方とも弱い利尿活性
を有し、ムｖｐに灼する血圧上昇応答の強力な拮抗剤で
ある。 ＡＤＨに対する抗利尿応答を拮抗するパップレシン又は
オキシトシンの類似体はチャン等によって５ｃｉｅｎｃ
＠１６１巻（１９６８）の２８０負及びＪ、Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ。 ｌｉｐ、Ｔｈｅｒ、、　　１７４巻（１９７０）の５４
１頁に及び１９６巻（１９７６、）　７４６頁に、ネス
トール等によってＪ、　Ｍｅｄ。 ｃｈｅｗ　、１８巻、（１９７５）の１０２２　ｊｌに
、そしてチロシン％によってＪ８Ｍ６ａ、　Ｃｈｅｍ、
　２１巻（１９７８）、７４６頁に報告されていて、こ
こで参照される。報告された化合物のどれも抗利尿剤拮
抗剤として条理的又は臨床的に有用ではない。 ２−位置にエーテル化チロシンを、４−位置にバリンｔ
、８−位置にＤ−又はＬ−Ａｒｇを有する、生体内で抗
利尿作用ＡＤＨを拮抗するバンプレシン類似体の合成及
び評価はソウヤー等により５ｃｉｅｎｃｅ２１２巻（１
９８１）　４９真に、またマニング等ンこよりＪ。 Ｍａｄ、　Ｃｈｅｍ、、　’１４巻、（１９８１’）　
７０１　ＪＩＫｍ告されていて、ここで参照する。 合成バンプレシンは次の米国特許に開示きｔｌでいる。 第３３７１０８０号　“　　ボイソナス等、１３４１５
８０５　　＃　　　　シエダル等、＃　３４１８３０７
　１　　　　ホイノナス尋、＃　３４５４５４９　１　
　　　ホインナス勢、＃　３４９７４９１　　＃　　　
　ザオラル等、＃　４１４８７８７　　＃　　　　マル
ダー等、これらの引用文献のうち、ボイソナス等第’ｏ
ｓ。 号Ｕ２−フェニルアラニンー８−オルニチンパップレシ
ンは血管収縮性作用が天然パップレシンと等しいが抗利
尿作用が低いような作用を有することを開示し７ている
。残りの引用文献は−いか又−比較的特異的抗利尿作用
を有する合成バンプレシンを開示している。 オキシトシンの合成修飾はマニングによって米国特許餉
３６９１１４７及び３７００６５２に開示されている。 従ってアルギニンパップレシンの抗利尿作用の薬理学的
及び臨床的に有効な拮抗剤の開発の継続した必要性があ
ることが明らかである。 本発明の目的は生体内で有効なＡＤＨの抗利尿作用の拮
抗剤を提供することである。東に低い抗利尿作用を有す
るＡＤＨの血圧上昇作用の拮抗剤を提供することが目的
である。 本発明はムＤＨの抗利尿作用の新規な拮抗剤に関し、こ
れは式 ％式％ の化合物である。式中Ｘ′はメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イノプロピル又はブチルで６１７、ＴｙｒはＤ−
又はＬ−型であり、Ｗ　ｉ；ｉ　Ｐｒｏ又は、へ’−Ｐ
ｒ。 で２はＬ−又はＤ−Ａｒｇである。 本発明は更に式 ％式％ のアルギニンパップレシンのＡＤＨｉ性の拮抗剤に関す
る。式中Ｘ　ＦｉＤＰｈｅ％Ｄ−Ｖａｌ、　Ｄ−Ｌｅｕ
％Ｄ−１１ｓ、。 Ｄ−ムｒｇ％Ｄ−ノルバリン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−
シクロヘキシルアラニン、Ｄ−α−アミノ酪酸。 Ｄ−スレオニン、又はＤ−メチオニンであり、２標り一
又はＬ−ムｒｇである。 本発明は更に処置されるべき動物にＡＤＨに対する抗利
尿応ｆｉｒを拮抗させるのに有効な藍の前記の化合物の
一つを、生理学的及び製薬学的に受は入れられる相体と
混合して投与することからなるＡＤＨに対する生体内応
答を拮抗する方法に関するものである。 別の面に於て、本発明はＡＤＨの血圧上昇作用の拮抗剤
に関し、その化合物は式 ％式％ のものであって、式中Ｘ′はＨ、メチル又はエチルであ
りＺはＬ−又＃−ｔＤ−Ａｒｇである。これらの化せ物
は処置される動物中の血圧上昇ホルモンに対する血圧上
昇応答を拮抗するために生体内で使用することが出来る
。 本発明に従って提供される化合物はアルキニンパップレ
シン（ムＶＰ）の誘導体である。アミンａｌｆｌ別に示
されていなければＬ−型である。完全な名称と略称との
間の相関々係は次の通りである。 ｄＡＶＰ、　１−デアミノ−アルギニンパップレシン、
ｄＰＡＶＰ、　　（１−デアミノベニシラｉン〕アルギ
ニンバンプレシン、 ｄ（ＣＨｉ　）ａムｖｐ、（ｘ−（β−メルカプト−β
、β−シクロペンタメチレンプロピオン酸）〕−アルギ
ニンパップレシン、 ａｖｐＡｖｐ、　ｌ−デアミノ　Ｃ４−バリン、８−Ｄ
−フルギニン〕バンプレシン、 ｄＰＶＤＡＶＰ　、　（１−−Ｆ７　ミ）ペニシラミン
、４−バリン、８−Ｄ−アルギニン〕ハンプレシン、（
Ｌ（ＣＨａ）ａ　ＶＤムｖｐ、〔１−（β−メルカプト
）−β、β−シクロペンタメチレンプロノロン＃）、４
−バリン、８−Ｄ−アルギニン〕バンプレシン、 ｄＴｙｒ（Ｍｅ）ＡＶＰ　、　　ｌ−デアミノ（２−（
０−メチル）−チロシン〕アルギニンパップレシン、ｄ
ＰＴｙｒ（ＭリムＶＰ、　（１−デアミノペニシラミン
、２−（０−メチル）チロシン〕アルギニンパップレシ
ン、 （１（ＧＨＱ）、　Ｔｙｒ（Ｍｅ）ＶＤＡＶＰ、〔ｌ−
（β−メルカプト−β、β−シクロペンタメチレンプロ
ピオン酸）、２−０−メチルチロシン、４−バリン、８
−Ｄ−アルギニンパップレシン、 ｄ（ＣＭ、）、　Ｔ７ｒ（Ｉｔ）ＶＤＡＶＰ、〔ｌ−（
β−メルカプト−β、β−シクロペンタメチレンプロピ
オン酸）、２−０−エチルチロシン、４−バリン、８−
Ｄ−アルギニン〕バンプレシン、 ｄ（ＣＨＩ）、、Ｔｙｒ（Ｍｅ　）ＶＡＶＰ、〔１−（
β−メルカプト−β、β−シクロペンタメチレンプロピ
オン酸）、２−（０−メチルチロシン）、４−バリンコ
アルキニンパップレシン、 ｄ（ＣＨ（）、Ｔｙｒ（Ｉｔ）ＶＡＶＰ、　（１−（β
−メルカプト−β、β−シクロペンタメチレンプロピオ
ン酸）、２−０−エチルチロシン、４−バリン〕アルギ
ニンパップレシン、　　゛ ｄ（Ｃｌ、）、Ｔｙｒ（１−Ｐｒ）ＶＤＡＶＰ　、　　
（１−（β−メルカプト−β、β−シクロペンタメチレ
ンプロピオン酸）、２−（０−イソプロピル）チロシン
、４−バリン、８−Ｄ−アルキニン〕バンプレシン、 ｄ（ＣＨ２）６Ｔｙｒ（ｎ−Ｐｒ）−ＶＤＡＶＰ、　　
（１−（β−メルカプト−β、β−シクロペンタメチレ
ンプロピオン酸）、２−（０−ｎ−プロピル）チロシン
、４−バリン、８−Ｄ−アルギニン〕バンプレシン、 ｄ　（ＣＨ２）５Ｔｙｒ　（ｉ　−Ｐｒ　）ＶＡＶＰ、
（１−（β−メルカプト−Ｉｌ、β−シクロペンタメチ
レンプノロオン＠）、２−（０−イソプロピル）−チロ
シン、４−バリン〕アルギニンバンプレシン、 ｄ（ＣＨａ）ａＴｙｒ（ｎ−Ｐｒ）ＶＡＶＰ、　　（１
−（β−メルカプト−β、β−シクロペンタメチレンブ
ロヒオン酸）、２−（０−ｎ−プロピル）チロシン、４
−バリン〕アルギニンバンプレシン、 及びｄ（ＣＨＩ）、　Ｔｙｒ（ＪＣｔ）Ｖ△’−Ｐｒｏ
″ＩムＶＰ、〔ｌ−（β−メルカプト−β、β−シクロ
ペンタメチレンプロノロンａｌ）、２−（０−エチル）
チロシン、４−バリン、７−　（３，４−デヒドロプロ
リン）〕アルギニンバンプレシン、 （Ｌ（Ｃ）１．１）、−Ｄ−ＴｙｒＶＤムｖｐ、（ｔ−
（β−メルカプト−β、β−シクロペンタメチレンープ
ロピオン酸）、２−、Ｄ−チロシン、４−バリン、８−
Ｄ−アルキニン〕バンプレシン゛、 ｄ（ＣＨ，）ＩＬＤ−Ｔ７ｒＶ’ＡＶＰ、〔１−（β−
メルカプト−β、β−シクロ（ンタメチレンノロビオン
酸）、２−Ｄ−チロシン、１４７％’リン〕−アルギニ
ンバンプレシン、 （１（ＣＨＩＩ）、　−Ｄ−Ｐｈｅ”ＶＤＡＶＰ　、　
　（１−（β−メルカプト−β、β−シクロペンタメチ
レンゾロピオン酸）、２＝Ｄ−フェニルアラニ／、４−
バリン、８−Ｄ−アルギニノコハンプレシン、 ｄ（ＣＨ，）ＩＳＤ−ＰｈｅＶＡＶＰ、　（１−（β−
メルカプト−β、β−シクロペ／タメチレンプロノロン
＃）、２−Ｄ−フェニルアラニン、・４−　ハ＋）ン〕
−−ｒルギニンバソプレシン、 ｄ（ＣＨｓ）ａ　［Ｇ１７”］　ＶＡＶＰ、〔１−（β
−メルカプト−β、β−シクロペンタメチレンプロピオ
ン酸）、　２−グリシン、４−バリン〕−アルキニンバ
ンプレシン、 ｄ（ＣＨＩ）Ｂ−（Ｄ−Ａｌａ”）ＶＡＶＰ、　　［ｌ
　−（β−メルカプト−β、β−シクロペンタメチレン
プロノロンｒＲ）、２−Ｄ−７５ニン、４−バリン〕−
アルギニンパップレシン ｄ（ＣＨ２）５　［Ｄ−Ｍａｌ”：ＩＶＡＶＰ、　（１
−（β−メルカプト−β、β−シクロペンタメチレンプ
ロピオン酸）、２−　Ｄ　−、ｐ：　ＩＩン、４−）ニ
リン〕−アルギニンパップレシン、 ｄ　（ＣＨｇ　）ａ　（Ｄ−Ｌｅｕ”　）　Ｖ’ＡＶＰ
、〔１−（β−メルカプト−β、β−シクロペンタメチ
レンプロピオン酸）、２−Ｄ−ロイシン、４−バリン〕
−アルギニンパップレシン、 ｄ（ＣＢ、）ＩＩ［Ｄ（１６”）、ＶＡＶＰ　、　　（
１−（β−メルカプト−β、β−シクロペンタメチレン
プロピオン酸）、２−Ｄ−イソロイシン、４−バリン・
〕−アルギニンパップレシン、及び ｄ（ＣＨｇ）、（Ｄ−Ａｒｇ”）ＶＡＭＰ　、［：　ｌ
　−（β−メルカプト−β、β−７クロペンタメチレン
プロビオン１ｍ１）、２−Ｄ−アルギニン、４−バリン
］−アルギニンパップレシン、 活性のペプチドは上記バンコウスキー等（１９７８）：
マリフィールド、Ｊ、ムｍ、　Ｃｈｅｗ、８０ｃ、　８
５巻（１９６３）２１４９及びＢｉｏｃｈ＠ｍ１ｓｔｒ
ｙ　　３巻（１９６４）　１３８５　ｉマニングＪ、ム
ｍ、Ｃｈｅｗ、　８０ｃ、　９０巻（１９６８）、１３
４８に；マニング等Ｊ１Ｍ＠ｄ、　Ｃｈｅｍ、　１９巻
（１９７６）　３７６に；ローブリッジ等、ＪｌＭｅｄ
、Ｃｈｅｍ、　２０巻（１９７７）　１１７３に；マニ
ングＪＩ　Ｊ、　Ｍ＠（１，Ｃｈｅｍ、　１６巻（１９
７３）　９７５に；上記７クルジンスキーＩ！（１９８
０）、上記ソーヤ−等（１９８１）　ｉ＆　−ｐｒｏ　
ｔ−７−位置に含んでいるペプチドもこのや抄方で製造
された。ペプチドに６’−Ｐｒｏを入れるのは、フエリ
ツクス等Ｊ、Ｐｅｐｔｉｄｏ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅｓ
、１０゛巻（１９７７）に２９９にまたポトス等、Ｊ、
　Ｍａｄ、　Ｃｈ＠ｗ。 ｎ巻（・１９７９　）に９２６に記載されて吃る。 アルギニンバンプレシン（ムＶＦ）に対する抗利尿応答
の拮抗剤を訃−する最靭の試みは上記マニンクｅ　（１
９７７）による〔１−デアミノベニシラｉン、４　　／
＜　１３ン、８−Ｄ−アルギニ／バンプレシン（ｄＰＶ
ＤＡＶＰ　）　ノ合成及び上６ピローブリツジ（１９７
８）による（１−（β−メルカプト−β、β−シクロペ
／タメチレンブロビオンｉ！ＩＩ）　　４−バリン、８
−Ｄ−アルギニン〕パップＬ／　シン（ｄ（ＣＨＩＩ）
６　ＶＤＡＶＰ　）の合成を含んでいた。これらの類似
体はマニング等Ｊ１Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　１６巻（１
９７３）　９７５の高度に活性があり、選択的な抗利尿
ペプチドである１−デアミノＣ４−バリン、８−Ｄ−ア
ルギニ／バンプレシン（ｄＶＤＡＶＰ　）の１位にある
β−炭素の２つの水素をそれぞれ２つのメチル基及びシ
クロペンタメチレン基で電換えることによって計画され
た。これらの置換基は以前には非常に強力な分娩促進の
アゴニストの１−デアミノ−オキシトシン（ｄＯＴ　）
をオキシトシンに対する分娩促進応答の強力なアンタゴ
ニスト（拮抗剤）特定的には〔ｌ−デアミノベニシライ
ン〕オキシトシン（ｄＰＯＴ）及ヒ〔１−（β−メルカ
プト−β、β−シクロペンタメチレンプロピオ・ン酸）
〕オキシトシン（ｄ（ＣＨ２）ＩＩＯＴ　）に。 変えることを示した。ホープ郷Ｊ、Ｂｉｏ１．Ｃｈｓｍ
、　２３７巻（１９６２）の１５６３、シュルツ等、Ｊ
０Ｍｅ４．Ｃｈｅｍ、　９巻（１９６６）の６４７及び
ネストール尋Ｊ０Ｍａｄ、　、Ｃｈｅｍ。 １８巻（１９７５）の２８４を参照。 驚くべきことに、＋ＬＰＶＤＡＶＰ　４　ｄ（ＣＨ８）
、　ＶＤＡＶＰ　４、それぞれｄＶＤＡＶＰの抗利尿活
性の０．１及びわずか０．０００１の抗利尿活性を有す
るが、いずれもムｖｐに対する抗利尿応答の拮抗剤では
なかった。しかしそれぞれはムＶＰ　Ｋ対する血圧上昇
応答のＰＡｓで表現される強力な拮抗剤であった。１ｌ
Ａｓ＋はアゴニス）２Ｘ単位の特定生物応答をアゴニス
）Ｘ単位の応答の水準に減少させる拮抗剤（アンタゴニ
スト）の平均モル濃度のｌＯを底にした対数の負である
。 ｄＰｖＤＡｖＰ及び（１（Ｃ）ｌｓ）、　ＶＤＡＶＰは
それぞれ７．８２　　及び７．６８の抗血圧上昇Ｐ４値
を有している。 これらの２つの血圧上昇拮抗剤ｄＰＶＤＡＶＰ及びｄ（
ＣＢ、）、ＶＤＡＶＰの発見は他のＡＶＰの類似体中に
於けるｌ−位のβ、β−ジメチル及びβ、β−シクロペ
ンタメチレン皺換の効果、特にｄＰＶＤＡＶＰ又はｄ（
ＣＨ，）、ＶＤＡＶＰよりも更により強力で選択的な抗
血圧上昇剤ペプチドを得ようとする望みをもって、高い
活性の抗利尿及び血圧上昇アゴニストのｌ−デアミノ−
アルギニ／バンプレシン（（ＬＡｖＰ　）の２位の０−
メチルチロシンの置換と組合せたその効果の探究へと導
かれ丸。フグエニン等、Ｈｇｌマ、　Ｃｈｅｗ。 Ａｃｔａ、４９巻（１９６６）の６９５；マ＝ｙグ等Ｊ
、　Ｍ＠ｄ。 Ｃｈｅｍ、　１９巻（１９７６）の８４２及びロー等の
Ｊ、ムｍ、Ｃｈｓａ＋。 ｓｏｃ、Ｂ２巻（１９６０）の４５７９を参照。 上のソーヤ−等（１９８１）、上のマニ／グ等（１９８
１）の抗利尿拮抗剤ｄ（ＣＨＩＢ）、　Ｔｙｒ（ａｌｋ
）ＶＡＶＰの発見は他の位置の２置換類似体の合成を導
いた。よ抄強力となった抗−抗利尿剤活性が種々の０−
アルキルクーチロシン類似体によって示された。マニン
グ、等、ｒ−ｅプチド構造機能」ダンエッチ　リッチ及
びイー　グロス―、ビャース　ケミカル　カンパニー（
印刷）及びＪｏＭｅｄ、Ｃｈｅｗ、（提出された）。 ａ（ｃｌ８）、ＶＤＡＶＰと（１（ＣＨｓ）ａ　ＶＡＰ
Ａ’　ｆ）　７　ｋ　’Ｐ　ｋ化されていないＤ−チロ
シン異性体、即ち、 ＋１（ＣＨｌ）ｌＩＤ−Ｔｙｒ−ＶＤＡＶＰ及びｃｌ（
ＣＨｌ）、Ｄ−Ｔｙｒ−ＶＡＭＰ　　モに一抗利尿剤で
あることが示された。抗−抗利尿剤活性及び選択性を更
に強める試みは、本発明に従って２の位置でＤ−チロシ
ンのかわりに他のＤ−７＜／ｌ＆を含有するｄ（ＣＨＩ
）昌Ｄ　Ｔｙｒ”ＶＡＶＰ及び（Ｌ（ＣＭ、）ｓ　Ｄ−
Ｔ７ｒ”ＶＤＡＶＰ　（７）　類似体（Ｄ　合Ｊｉｍ　
Ｋ　４　イｆｔ。 上記パンコラスキー等（１９７８）によって、驚くヘキ
ことに（１−デアミノペニシラミン〕−アルギニンパッ
プレシン（ｄＰＡＶＰ　）と〔ｌ−デアミノペニシ７ミ
ン、２−（ｏ−メチル）チロシンコアルギニンパンブレ
’／　ン（ｄＰＴｙｒ（Ｍｅ）−ムｖｐ）のうち、ｄＤ
ＡＶＰＩｊ　ａｐｖＤＡｖＰ　又はｄ（Ｃも）ｌＩｖＤ
ＡｖＰノイずレヨりも活性が弱いが、ｄＰＴｙｒ（Ｍｅ
　）ムＶＰｄ抗血圧上昇Ｉ）Ａｇ３．９６（（有しこの
ときまで知られている最も強力な抗血圧上昇ペプチドで
あることがわかった。本発明に従って（ＩＡＶＰ中でβ
、Ｉ−シクロペンタメチレンと、〇−メチルチロシン置
換を組合せることによる抗血圧上昇活性についての効果
が開発され、構造１　　　　　　　２　　　　　　　３
４５６　　　７　　８　　９　′の（１−（β−メルカ
プト−Ｉｌ、β−シクロペンタメチレンプノロオンＩＩ
）、２−（０−メチル）チロシンツーアルギニンバンブ
レシン （ｄ（ＣＨｓ）ａ　Ｔｙｒ　（’リムｖｐ）を提供した
。 この化合物は非常に高い抗血圧上昇活性を有しかつ、非
メチル化２−チロシン豹導体ｄ（ＣＨ，）、ムｖＰの様
に非常に刺い抗利尿活性を有する。 本発明の化合物の、アルギニンバンプレシンの抗利尿活
性の拮抗剤としての活性を有するものは、式１の４　　
、＜リン−８−アルギニンパップレシン系列に属する。 １　　　　２　　　　３４５６７１ｊ９式中Ｔｙｒ　ｉ
ｊ　Ｄ−又はＬ−ｕテあッテｘ′と２はＸ’　　　　　
　　　　　　　　　　　ＺＭ・（メチル）　　　　　　
Ｄ−ムｒｇｉｔ　　（エチル）Ｄ−Ａｒｇ Ｍｅ　　　　　　　　　　Ｌ−ムｒｇ １１ｊｔ　　　　　　　　　　Ｌ−Ａｒｇｉ　−Ｐｒ　
（イソプロピル）　　　Ｄ−ムｒｇｎ−Ｐｒ（ｎ−プロ
ピル）　　　Ｄ−ムｒｇ１−ＰｒＬ−ムｒｇ ｎ−Ｐｒ　　　　　　　　　　　　　Ｌ−ムｒｇＢｕ　
（ブチル）　　　　　　　　Ｌ−ｏｒＤ−ムｒｇ？めさ
。 式■の化合物は７の位置のＰｒｏがへ−Ｐｒｏ　　によ
って置き換えられている上記の通りのものである。 式Ｉの化合物はＡＤＨに対する血圧上昇応答の既に報告
した拮抗剤、〔１−（β−メルカプト−β、β−シクロ
ペンタメテレンプロノロン酸）、４−バリン、８−Ｄ−
アルギニンバンプレシンｄ（Ｃｆｌａ）、　ＶＤＡＶＰ
、ルーブリッジ等（１９７８）と関係している。生体内
でのＡＤＨに対する抗利尿応答の拮抗剤で゛はないが、
この類似体は腎髄質アデニレートシクチーセの生体内に
於けるＡＤ）ｌによる活性化（プんクン等、Ｍｏ１．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、、１４巻（１９７８）、１００６　
）の競争的拮抗剤である。上記ラルソン等（１９７８）
の研究もこの楡のペプチドを生体内の抗利尿応答の拮抗
剤に変えるためのＯ−アルキル−チロシン置換をつくる
ことが可能であることを示している。 式■の化合物は上記のポトス等がある種のムｖｐ類似体
の高い抗利尿活性に寄与すると考えた＆−ｐｒｏ″′単
位を含んでいる。 本発明のこれらの化合物の正常に水の与えられた意識の
あるラットの腹腔内投与によって示されるように、式Ｉ
の化合物の２−位置に於ける（０−エチル）チロシン置
換は（ｏ−’メチル）チロシン置換よりもより効果的で
ある。式Ｉの（０−プロピル）チロシン化合物も印象深
い抗−ムＤＨ活性を有する。しかし式■の２−（０−Ｉ
ｔ）−チロシン化合物は現在までに評価された最も好効
な抗ムＤＨ化合物である。８−Ｌ−アルギニン類似体は
対応する８−Ｄ−アルギニン類似体よりもより強力であ
る。 ｄ（ＣＨＩ、）、Ｔｙｒ（ＩＩ！すＶＡＭＰ　　）高い
投与量はほとんど完全に内因性のＡＤＨの抗利尿作用を
封じる様にみエル。例Ｉ　Ｈｄ（ＣＨｓ）ｓ　Ｔｙｒ（
Ｂｔ　）ＶＡＶＰ（７）　＜　ｔｔｙ／　ｋｇ投与量は
注射後ｉ２時間目の間に時間当たシ平均２７　ｍｌ　７
時の尿流に上昇させる。ＡＤＨを全く分泌しないプラト
レボ口（Ｂｒａｔｔｌｅｂｏｒｏ　）系統に対してホモ
接合体である雌ラットの自発的尿流は乎均３２ｄ／に＆
／時である。ソーヤ−等Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　
９５巻（１９７４）の１４０ｊｊ０ 構造の小さな変更のｍ＊性はｄ（ＣＨ２）５　Ｔｙｒ（
Ｅｔ）ＶＡＶＰの対応するβ、β−ジエチル及びβ、β
−ジメチル類似体は静脈内のラット抗利尿検定で検出し
祷る拮抗活性を発揮しな匹という発廼によって示される
。 ４−バリンの存在も拮抗活性に寄与している。 ｄ（ＣＨ２）６　Ｔｙｒ（Ｉｔ）ＶＡＭＰ中（Ｄ４−グ
ルｌオン（Ｄ置換も拮抗活性を失うことになる。 ムＶＰに対する血圧上昇応答を拮抗する４位にＧｌｎを
有す゛る本発明の化合物は、正常な及び病生理学的条件
下に血圧を調整するＡＶＰの役割の薬理学的研究に有用
である。臨床的応用には診断的及び治療的抗嶌血圧剤と
しての用途が含まれる。治療目的にはこれらの化合物は
既知の抗高血圧薬カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｌ　）
と同じ様に使用されるだろう。ディー　ピーケース尋［
プロセスインカーデイオバスキュチーデイズイーズイズ
Ｊ　（Ｐｒｏｃθ６θｉｎ　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌ
ａｒ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ　）２１巻（１９７８）の１９
５頁。 式！及び式■の化合物は非常に有効なムＤＨＫ対する抗
利尿応答の拮抗剤である。これらは従って水の貯留を含
む病理収性の謹々のものに対するＡＤＨの寄与の薬理学
的研究に使用され得る。更にこれらがＡＤＨの不適歯な
分泌の症候群、即ちシュパルツーパル、ター症候群又＃
ｉｓ工ＡＤＨを治療するため有効であって、かつそのだ
めの特定の薬剤であシ鞠ることが考えられている。この
症候群ｒｉ崩、肺病、頭蓋内駒、及び頭部の傷害を含む
多くの病気を複雑なものとする。パルター等、Ａｍ　Ｊ
ｏＭｅｄ、　４２巻（１９６７）の７９０頁。 本１ｊＵ１４ＶＣ従ツテ、幾ツｉ）ｈ　７７）　ｄ　（
Ｃ）ｉｇ）ａ　ＶＡＶＰ　＆８導体のチロシン以外のア
ラニンより大きなりアミノ酸を２−〇位置に有するもの
は（Ｌ（ＣＨＩ）。ＶＡＶＰ又はｄ（Ｃ１ｉ、）、ＶＤ
ＡＶＰ（７）　２　（７）位置にＤ−又はＬ　−ｆ　Ｏ
シフエーテル率位又ＦｉＤ−チロシン率位を有する化合
物よりもムｖｐの抗利尿作用のより強力な拮抗剤である
ことが発見された。 本発明の好ましい化合物は８置換基がムｒｇ又は′２置
換基がＤ−Ｐｈａ、　Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｌｅｕ及びＤ−
工１ｅであるものである。 本発明の化合物の正常に水を与え九意鐵あるラットへの
、及びエタノールン麻酔され丸木の与えられ九ラットへ
の静脈内投与によって示されるように、２−位置にＤ−
Ｐｈｅ、　Ｄ　Ｉａｌ、　Ｄ−Ｌｅｕ、又はＤ−４１ｅ
置換基を有する化合物は高いｐＡｇ値を有し、これまで
知られている最低有効投与量に近いか又りより低い有効
投与量を有する。 ２−位置にＤ−ＰｈｓｌＤ−Ｖａｌ、　Ｄ−Ｌｅｕ　、
又１ｊＤ−４１ｅをそして８−位置にＡｒｇを有する化
合物も純粋な抗利尿拮抗剤である。即ちこれらの化合物
は一時的な抗利尿アゴニズムを有さない。しかも、これ
らの化合物はそれらの活性が、高い抗−ＡＤＨ／抗血圧
上昇活性比のために既知化合物よりもより選択的である
。 本発明の化合物は慣用の賦形薬、即ち、生理学的に及び
製薬学的に受は入れられる有機又は無機の、非経口、又
は腸内適用に適した、活性化合物と悪影響を及ぼすよう
には相互作用しない担体左混合して使用することが出来
る。 適烏な製薬学的に受は入れられる担体はこれらに限定さ
れるものではないが、水、塩溶塩、アルコール類、植物
油、ポリエチレングリコール類、ゼラチン、ラクトース
、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ケイ
酸、粘性パラフィン、芳香油、脂肪険モノグリセリド及
びジグリセリド、ペンタエリスリトールｔｉｈ　ｂ　ｍ
エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピ
ロリドン、等を含む。製薬処方剤は滅菌することが出来
、望まれるならば助剤例えば潤滑、防腐剤、安定剤、湿
潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝液、着色
、風味及び／又は芳香物質、その他であって活性放物と
悪影響を与えるように反応しないものと混合出来る。 非経口及び鼻内適用のためには好ましくは水嬉液である
ような溶液並ひに懸濁液、乳１＠液又は座薬を含め九イ
ンブラントが特に逸している。アンプル°は便利な単位
適量形である。 本発明の化合物はこれらに限定するものではないが例え
ば家畜、家庭のベット、人、牛、猫、及び犬などの鴫乳
類を含めた動物に投与される。活性化合物の利尿に有効
な毎日の投与量は１日を通じて単−投与又は分割投与物
としてれ口約に投与することが出来る。 非経口又は鼻内投与が好ましく、本発明の抗−抗利尿化
合物は特にどの様な病因にせよ水貯貿に悩む人の治療に
特に貴重である。この点で既知の化合物オキシトンン及
びバンプレシンと実實的に同じ方法でそれらの生理学的
効果を達成するためにこれらは投与され倚る。 使用される活性化合物の夾際の好ましい童は利用される
特定化合物、処方される特定組成、適用方法、及び治療
される特定生物に従−って変化する。 与えられた条件の組の下での最適適用率は上の指針に従
って慣用の投与量決定試験を使って当業者が確かめるこ
とが出来る。 本発明の好ましい抗利尿拮抗剤は〔１−（β−メルカプ
ト−β、β−７クロベンタメチレンプロビオン酸）、２
−（０−エチル）チロシン、４−バリンツーアルギニン
パップレシンでおり、最も好ましく＃１８−Ｌ−アルキ
ニン化合物である。また対応する＆−Ｐｒｏ’化合物も
好まし゛）。 他の好ましい化合物はＸがＤ−Ｐｈｅ、Ｄ−ＶａｌｌＤ
−Ｌｅｕ又はＤ−１１１で２がＬ−Ａｒｇであるもので
ある。Ｄ−１１ｓ又はＤ−Ｐｈｅ化合物は最も好ましい
。 災に詳述しなくても当業者は前の記載を用いて本発明を
完全に利用することが出来ると考えられる。次の特定の
具体例は従って単に説明的なもので塾ってどの様な意味
に於ても残りの開示を制限するものではないと解釈され
るべきである。次の実施例で温度は摂氏で補正なしで示
されている。 別に示してなければすべての置部及びノに一セントは重
量による。 りａｏメチル化掬脂（Ｂｉｏ−ＲａＤ　Ｂｉｏ−Ｂｅａ
ｄｓ　ｂＸ　ｌ　）ｔギＸ７７　　Ｈｅ１Ｖ、　Ｃｈｅ
ｗ、ムｃｔａ、５６巻（１９７３）の１４７６の手順に
従って、０．４７ミリモル／Ｖ及び〜ｏ、６４ミリモル
／ｌが取込まれるまでＢＯｃ−Ｇｌｙでエステル化Ｌｌ
。Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）を含んでいるアミノ酸酵導体
（Ｒｆ　（相０．７；社（Ｂ）０．８）　　はベーケム
　インコーホレーテッド（Ｂａｃｈａｍ　Ｉｎｃ、）に
より供給されたか又は合成された。トリエチルアミン（
ＴｉＣム）及Ｏｂ−メチルモルホリン（ＮＭＭ　）はニ
ンヒドリン力λら蒸留した。 ＨＣｔ−酢酸開裂試薬として使用した酢酸はボロントリ
アセテートと共に還流下に加熱して試薬から蒸留した。 ジメチルホルムＸミド（ＤＭＦ　）を使用直前に減圧下
に蒸留した。メタノールをマグネシウムメトキシドで乾
燥し、蒸留した。他の溶媒及び試薬は分析勢級であった
。 薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は次の溶媒系を使用
してシリカゲルプレート（０，２５ｍ　　プリンタマン
　シルプレート）上で竹なった。Ａ、シクロヘキサ７−
　りｏ　ａホルム−酢ｌｉｔ　（２：ｇ：　１　　ｙ／
ｖ）、Ｂ。 プロパン−１−オール−アンモニア（３４％）（２：１
ｖｉｖ　）、Ｃ，ｘタノール（９５％　）−アンモニア
（３４９’ｌ　）　（３：１　ｖ／ｖ）、Ｄ、りｏｏホ
ルム−メタノール（７：３Ｖ／Ｖ）、Ｅ、ブタン−１−
オール−酢酸−水（４：１：５ｖ／Ｖ上相）、Ｆ、ブタ
７−１−オール−酢酸−水一ビリジ：／（１５：３：３
：１０ｖ）Ｖ）。適用され九懐填は１０−５０μＶであ
った。クロマトグラムの最少長さは１０５＋であった。 クロロプラチネート試薬及びヨウ素蒸気をクロマトグラ
ム展開に使用し九。 ペプチドのアミノ酸分析はス村ツクマン郷、　Ａｎ６１
゜Ｃｈｅｗ、　ｖｏｌ、　３０　（１９５８）の１１９
０の方法で行なわれた。 ここで−？０．５ｑの重さのペプチド°試料を脱気密ｉ
したアンプル中で１８時間１２０”Ｃで一定の沸騰して
いる塩酸（＋ｏｏａｔ）で加水分解した。分析はベック
マン自動アミノ酸アナライザー　、モデル１２１を便っ
て行った。分子比はＧｘ７　＝　１．００に対して参照
される。元素分析はガルブレイス　ラボラトリーズ　イ
ンコーホレーテッド、テネシー州　ツクスピルで行った
。これらのそれぞれの記号で示されム型旋光計ｐ１型で
測定した。 Ｂｏａ−Ｔｙｒ（Ｍリ−Ｐｈｅ−Ｇｉｎ−Ａａｎ−Ｃｙ
ａ（Ｂｇ、１）−Ｐｒｏ−ムｒｇ　（Ｔｏ’ｓ　）−Ｇ
ｌｙ−）ＪＨ８（Ｂａｎｋｏｗ＋ｓｋｉ等Ｊ１Ｍｉｌｌ
（Ｌ、　Ｃｈｅｗ、　２１巻（１９７６）の８４２真の
方法で製造）　３１９　ｗＩｉ、　０．２６ミリモルを
ＴＫム（，６，５ｄ　）に溶解し室温で鉛分攪拌した。 冷たいエーテル（２０ｇ　）を加えて沈ＪＩｉ２をつく
り、これをろ過してエーテル（５ｘｌＯｄ）で洗った。 生成物を真空′で水酸化ナトリウムペレット上で乾燥し
た。この物を（３１８，５キ）　ＤＭＩＦ　（０，８ｙ
Ｊ　）中に浴解し、これにＮ−メチルモルホリン（１０
μｔ＞を加えた。生じる溶液＃′ｉ湿ったｐＨ紙で測定
してｐＨ７〜８であった。この中和浴液を室温でＩ分攪
拌し＋俵、ｐ−二ドロフェニルβ−（Ｂ　−ベンジルメ
ルカプト）−β、β−シクロペンタメチレンプロピオネ
ート（ネストール等Ｊ、　Ｍｏｃｋ、　Ｃｈｅｍ、１８
巻（１９７５）の２８４］ｉｊ　）　４４５　Ｗ、　Ｄ
ＭＦ　０．４　ｄ中１．１５５モルを加えた。反応混合
物を室温で攪拌した。７２時間攪拌後、系りを使用する
ＴＬＣ’分析は反応混合物がまだ痕跡の遊離オクタペプ
チドアミドを有していることを示した。Ｎ−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールモノハイドレート、（コーニツヒ勢
、Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ。 １０３巻（１９７０）の７８８１ｊＬ）３９．３Ｍ９０
．２６　＋：リーＴＩ−ルを加え友。５時間以内に結合
は完了した。沈＊をろ過して冷酢酸エチル（４ｘｌＯｇ
ｊ）で洗い、真空で乾燥した。粗生成物（３３０Ｍ９）
を２回ＤＭＦ−メタノールから杏沈殿させアシルペプチ
ドアミドを与えた。（２９５，２Ｎ９．７７．３％　）
、融点２０９−２１１°Ｃ１〔α）Ｄ　　−−４３，６
−（ｃ　Ｏ，５、ＤＭＦ　）　ｉ　Ｒｆ　（ＥＩｏ、４
５、Ｒｆｌ巧０．６３１分析（ｃ、３ｎ、、ｏｌ、ｓ、
　）　Ｃｅ　Ｈｌ　’アミノ酸分析　Ｔｙｒ、　０．８
０　；　Ｐｈｅ、　ｌ　、０１　；　Ｇｌｕ、　１．０
４　；ム＠Ｐ、　１．０２　ｉ　ｃｙｓ（Ｂｇｌ）、　
０．９８　；　Ｐｒｏ、１．０６　：ムｒｇ、　ｌ　、
０１　；Ｇ１７１．００　ｉ　ＮＨｓ　２．９１ｔｂ＋
　　樹脂上の全合成 りｏａ−Ｔｙｒ（Ｍｅ　）−Ｐｈｅ−Ｇｉｎ−ムａｎ−
Ｃｙｓ（Ｂｇｌ）−Ｐｒｏ−ムｒｇ（Ｔｏｓｌ−Ｇｌｙ
−樹脂（１，１１ｆ　０．４ミリモル、固相法を使って
ｆ３ｏｃ−Ｇｌｙから調製）を脱保護、中和及びｐ−ニ
トロ誓フェニル−β−（Ｓ−べ／シルメルカプト）−β
、β−シクロベン、タメチレンノロビオネートトの結合
の一つのサイクルでアシルオクタペプチド樹脂（１，１
６７町重量増加５７ｑ、理論量の９７．６チ）に変換し
た（上記ネストール参照）。樹脂をアン％／リシスさセ
タ。（マエング、Ｊ、ムｍ、Ｃｈ＠ｗ、　Ｂｏａ。 ９０．１　（１９６８）の１３４３　）。生成物をジメ
チルホルムアミド（ＤＭＰ　）で抽出した。ｆＩｊ媒を
真空で蒸発させ死後、残漬を水の添加によって沈殿させ
た。粗生成物（４１０１１１Ｆ）をＤＭＦ−エタノール
から２回再沈離させアシロオクタペプチド（３０２Ｍｉ
、樹脂の最初のグリシン含量に基づいてｓｏ、７％）を
与えた。 融点２０６〜２０８°Ｃ（分解）ｉＲｆ（狗０．４５　
、Ｒｆ　（巧０．６３　；　（α〕ｐ　　−４３，１”
、　　（ｃ　１、ＤＭＦ　）分析（”ＦＳ”９４Ｎ１４
Ｓ５　）　　Ｃｔ　Ｈｌ”アミノ酸分析　Ｔ７ｒ、　０
．７９　ｉ　Ｐｈｅ、　１．０１　＋　Ｇｌｕ、　１．
０３　＋ム８ｐ、１．０４　；　Ｃｙｓ（Ｂｇｌ）　０
．９７　ｉ　Ｐｒｏ＞　１．０３　ｉムｒｇ、　０．９
９　；λ Ｇ１７１．００　；　ＮＨ３２，９５ ノ Ｂｏａ−Ｔ７ｒ（Ｂｓｓｌ）−ＰＭ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−
Ｃｙｓ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−Ｍｇ（Ｔｏｓ）Ｇｌｙ−樹
Ｊ１１ｉ（１，４６ｒ、０．５ミリモル）を実施例１の
様に脱保護、中和、及びｐ−ニトロフェニルβ−（８−
ペンジルメルカ−／））−β、ｌｌ−シｐ　ｏペンタメ
チレンプロピオネートとの結合ノ−回のサイクルによっ
て実施例１の様なアシルオクタペプチド樹脂（１，５ｉ
Ｍ、７０■の１ｋｉ増加、理、論値の９５．９ｓ）に変
換した。樹脂のアンモノリシスによって得られた生成物
をＤＭＦで抽出した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を水
の添加によって沈殿させた。粗生成物（７２３Ｗ　）を
ＤＭＦ−エタノール及びＤＭＦ　−２％水性ＡｃＯＨか
ら再沈殿させた。 （４８８ｍｇ、樹脂上の最初のＧｌｙ含菫に基づいて６
２．４係）融点１８３−１８５°Ｃｉ　Ｒｆ　（Ｅｌ　
Ｏ，３８、Ｒｆ　（Ｄｉ　Ｏ，４１晶〔α〕も３＝−３
２，９°、（ｃｌ、ＤＭＦ）、分析（Ｃ？ｌ１ｌＨ９１
１Ｎ１６０１４”ａ　）　Ｃｒ　Ｈｖ　”アミノ酸分析
　Ｔ７ｒ、　０．９７　；　Ｐｈｅ、　１．０２　ｉ　
Ｇｌｕ、　１．０５　ｉム−１１，１，０１ｉ　Ｃ７１
ｉ（ＥＺＩ）、　０．９８　；　Ｐｒｏ、　１．０４　
ｉ　Ａｒｇ、　０．９８　；ＧｌＦ、　１．００　；　
Ｍｌｉｓ ４００１のアンモニア（ナトリウム上で乾燥し再蒸留し
たもの）中の実施例１の通りに＃Ａ製し九保鏝されたノ
ナペプチドアミド（１７０ｍｇ、　０．１１４　ミリモ
ル）の溶液を節点て小径ガラス管中に含筐せ九金属棒か
らのす）　ＩＪウムと共に、明るい育色が溶液中で閏秒
続くまで攪拌した（　ｄｕＶｉｇｎｅａｕｄ、　Ｊ。 Ａｘｅ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　７６巻（１９５９）の３
１１５に従う）。乾燥氷酢酸（０，４ｄ）を加えて色を
なくする。浴液を蒸発させる、酢酸水溶液（０，２チ８
００　ｍｇ　）中の残渣溶液を２Ｍ水酸化アンモニウム
で処理してｐＨ７，５の溶液を与える。この攪拌した溶
液ど徐々にフェリシアン化カリの溶液の過剰（０，ＯＩ
Ｍ、　１１．４ｗｅ　）　を加える（ホープ等、Ｊ、Ｂ
１０１．ＣＭｍ、　２３７巻、（１９６７）の１５６３
　Ｊ。黄色の溶液を更に頭分攪拌し、−イオン交換樹脂
（ＢｉＯＲｏｄ　ＡＵ　−３、ｃｚ−形、１０　ｆ湿重
量）と共に１時間攪拌する。懸濁液をゆっくりと樹脂の
床を通してろ過する（８０ｔの種型ＩＩｋ）。 樹脂の床を３００１の０．２チ酢散水浴液で洗い、ろ液
と洗液を一緒にしたものを凍結乾燥した。生じる粉末（
１３８６Ｍ９）をセファデックスＧ−１５カラム（１１
０ｘ　２．７　Ｉ：Ｍ）上で説ａＬ、に７ｆ等の：Ｊ。 Ｃｈｒｏｍａｔｏｇ、　３８巻（１９６８）の３９６の
技術によって流速４ｄ／時で酢酸水溶液（５０％　）で
溶出した。溶出物を分−Ｌ　２８０　ｎ！Ｏの吸ｔＬ（
対してモニターした。主要ピークをなす分画はためてお
いて凍結乾燥した。残渣（５５，５■）を更にセファデ
ックスＧ−１５カラム（１００Ｘ　１．５ｍ）上でゲル
ろ過し、２．５ｄ／時の流速で酢酸水浴液（０，２Ｍ　
）で溶出した。ペプチドは単一のピークとして溶出され
た（吸ｂ４２８００ｍ　）。関係のある分−を凍結乾燥
するとバンプレシン類似体（４９ｗｇ、３７．３’ｌ）
を生成した。 Ｒｆ　（Ｋ）　０．１９　；　ａｔ　（Ｆｌ　Ｏ，３０
；　（α戊２＝−５９，６（Ｃ０，１９、Ｉ　Ｍ　ＡＣ
ｏｎ　） アミノ酸分析　Ｔ７ｒ、　０．８１　ｉ　Ｐｈｉ、　１
．０１　ｉ　Ｇｌｕ、　ｌ　、０４　ｉムＵＰ、０．９
８　；Ｐｒｏ　１．０４　；　Ａｒｇ　Ｏ，９５；Ｇｌ
ｙ、１．００　；　Ｎ馬３、ｌＯ。 モーア、Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｗ、２３８巻（１９
６３）の２３５に従う加水分解前の過ＩＩＩ酸酸化に続
いての分析はＣｙｓ（０，Ｈ）−Ｇｌｙ比１．０３　：
　１．００を与えた。 （ｂｌ　　アシルオクタペプチドより 実施ｆ」３　（！Ｌ）に記載された様なアシルオクタペ
プチド（１６０■、０．１０７　ミＩＪモル）の処理は
類似体（６４Ｈｇ、５１．７囁）を生成し、これは前の
ＴＬＣによる調製物とは区別出来なかった。〔α硅”　
＝−５９，１°、（Ｑ　Ｏ，５、ＩＭＡｃＯＨ） アミノ酸分析　Ｔ７ｒ、　０．８０　ｉ　Ｐｈｅ、　１
．０２　ｉ　Ｇｌｕ、　１．０２　；ムＩＩＩ）、０．
９８　；　Ｐｒｏ、　１．０３　ｉＡｒｇ、　０．９６
　ｉ　Ｇ１３’、　１．００　ｉ　ＮＨ３３，０５゜加
水分解前の過＊酸酸化に続く分析はＣｙｓ−（０３）ｉ
）　−Ｇ１７比１．０２　：　１．ＯＵ　ｔｌ−与えた
。 実施例３（ａ）に記載した様なアシルオクタペプチド（
１７３１ｍ９．０．１１１ミリモル）の処理は類似体（
６６η、Ｓ２．５％）を生成した。Ｒｆ（Ｅ）０．１９
、Ｒｆ（め０．４３、”、。 〔α〕Ｋ訃−５８，１（ＣＯ，５１Ｍ　ＡＣＯＨ）アミ
ノ酸分析　Ｔ７ｒ　Ｏ，９６ｉ　ＰＭ、　０．９８　；
　Ｇｌｕ、１．０１　＋ツ ム’Ｐ　１−０１　ｉ　Ｐｒ’　１−０５　ｉ　ＧｌＹ
　１．００　ｉ　ＮＨｓ　２−９５ｏ加水分解前のＳＷ
Ｓ酸緻化に続く分析はＣｙｓ（０３Ｈ）　−Ｇｌｙ比１
．０１　：　１．００を与えた。 クロにンタメチレンノロビオン酸〕、 この系クリの化合物はマニング等Ｊ、Ｍθｄ、　Ｃｈｅ
ｍ、　１６巻（１９７３）の９７５及びクルスジンスキ
ー等のＪ、Ｍｏａ。 ｃｈｅｉｍ、　２３巻（１９８０）の３６４ノ通り修正
された固相合成によって調製され各類似体に対する保−
された中間体を得た。ボダンスキー等Ｊ、　Ａｍ、　Ｃ
ｈｅｍ、　Ｓｏａ。 ８１巻（１９５９）の５６８８及びＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃ
ｈｅｗ、　３９　％　（１９７４）の４４４のｐ−ニト
ロフェニルエステルを使用する、ヒドロキシベンゾトリ
アゾールの使用によっテ促進される（上記コーニツヒ等
）方法はβ−（８−ベンジルメルカプト−β、β−シク
ロペンタメチレンプロピオン酸を上記ネストルに従って
結合するのに使用して、前駆体化合物を得た。各前駆体
を献体アンモニア中でナトリウムで脱封鎖した（上Ｂｅ
　ｄｕＶｉｇｎｅａｕｄ　）。生じるスルフヒドリル化
合物は酸化的にフェリシアン化カリで環化した（上記ホ
ープ等）。類似体をセファデックスＧ−１５上で関チ酢
酸と０．２Ｍ酢酸をそれぞれ溶離液として使用する２段
方法によってゲルろ過をして脱塩及び精製した。各類似
体Ｑ純度及び固定は３つの異なる溶媒系中の薄層クロマ
トグラフィーで、（クルシンスキー轡、Ｊ、Ｍａｄ、Ｃ
ｈｅｍ、　２３巻（１９８０）の３６４頁）及び上記の
アミノ酸分析で確かめた。 Ｂｏａ−Ｐｈｅ　−Ｖａｌ−Ａｓ　ｎ−Ｃｙｓ　（Ｂｚ
　ｌ　）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｒｇ　（Ｔｏｌ］）−Ｇ　ｌ
ｙ−樹脂 Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−樹脂（１，５６２ｆ　Ｇ１７１．０ミ
リモル）を脱保護、中和、及び結合の６回のサイクルに
かけ保躾されたヘプタペプチジル樹脂Ａ　（２，５２２
９，１，０ミリモル）を生成した。 Ｂｏａ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−ムａｎ−Ｃｙｓ（Ｂｇｌ）−
Ｐｒｏ−ムｒｇ（Ｔｏｓ　）−Ｇｌｙ　−樹脂 保躾されたヘプタペプチジル樹脂Ｂ　（２，５２２ｙ。 １．０ｊｌＪモル）を固相方法を使用してＢｏｃ−Ｇｕ
ｙ　−樹脂１．５６２　ｔ　（１，Ｏｉ　’Ｊモル）か
ら調製した。 −Ｇ１７−樹脂 カルボキシ成分としてＢｏｃ−Ｔｙｒ（Ｍりと共に固相
ペプチド合成の一回のサイクルはへブタペプチジル樹脂
ム（１，２６１？、０．５ミリモル）を対応するｔ／ｇ
３級プチルオキシカルボニルオクタイプチジル樹脂Ｃ（
１，３５ｆ、０．５ミリモル）に変えた。 Ｂｏ、ｃ−Ｔｙｒ　（Ｐ２　ｔ　）−Ｐｈａ−Ｖａ　１
−Ａｓ　ｎ−Ｃｙｅ　（ＢＺ　ｌ　）−Ｐｒ　ｏ−Ｄ−
Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ｏｌｙ−樹脂 ヘプタペプチジル樹脂Ａ　（１，２６１ｒ、０．５ミリ
モル）はカルボキシ成分としてのＥＯＣ−Ｔ７ｒ（Ｅｔ
）とともに固相ペプチド合成の１回のサイクルで第３級
ブチルオキシカルボニルオクタペプチジル樹脂Ｄ　（１
，３５７ｆ、　　０．５ミリモル）を生成した。 Ｂｏ　ｃ−Ｔｙｒ　（Ｍｅ　）−Ｐｈｅ　−Ｖａｌ−Ａ
ｓ　ｎ−Ｃｙｓ　（Ｂｚ　ｌ　）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｔ
ｏｓ）−Ｇ１７−樹脂 ヘプタペプチジル樹脂Ｂ　（１，２６１？、０．５ミリ
モル）を脱保護、中和、及びＢｏ　ｃ−Ｔｙｒ　（Ｍｅ
　）との結合の１回のサイクルで保線されたオクタにブ
チジル樹脂Ｅ（１，３５ｒ、０．５ミｌＪモル）に変換
した。 −ムｓｎ−Ｃｙｓ（Ｂｇｌ）−Ｐｒｏ−ムｒｇ（Ｔｏｓ
）−Ｇｌｙ−樹脂ヘフｐ　ヘフｆ　）　ル樹脂Ｂ　（１
，２６１ｆ’　、　０．５ミｊノモル）をそれぞれカル
ボキシ成分と１〜てＢＯＣ−Ｔｙｒ（ｇｔ）及Ｕｐ−ニ
トロフェニルβ−（Ｓ−ベンジルメルカプト）−β、β
−シクロペンタメチレンプロピオネートを使用して２回
のサイクルの固相ペプチド。 合成でアシルオクタ被プチド樹脂（１，４３ｆ、０．５
ミリモル）に変換した。 Ｂｏａ−Ｔｙｒ（Ｍｅ　）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−ム５ｎ−
Ｃｙｓ　（Ｂｚｌ　）−Ｐｒｏ　−Ｄ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ
）−Ｇｌｙ−ＮＨｇ 保線されたオクタ（プチド樹脂Ｃ（１，３５り、０．５
ミリモル）をアンモノリシスし、生成物を温いＤＭＦで
抽出した。生成物を水の６加で沈殿させた。粗生成物）
　ＤＭＦ−エタノール−エチルエーテルから貴沈殿させ
白色粉末として純粋な生成物を与えた。 （０，５８１？樹脂の最初のＧｌｙ含１ｉを基にして８
８．５２囁）。融点２３９−２４０°Ｃ，［α鉗’＝−
１４，９°（Ｃ−ＩＤＭν）、Ｒｆ　（Ｋ）、０．５４
、Ｒｆ　（Ｆ）、０．７３、分析（Ｃａ５ＨＢ６”１３
０よ、５８）Ｃ，Ｈ，ＩＪ アミノ嫁分析　Ｔｙｒ、　１．０２　；　Ｐｈｅ、０．
９８　；　Ｖａｌ、　１．０２　；ムａｍ）、　１．０
０　＋　Ｃｙｓ（Ｂｚｌ）、　０．９８　ｉ　Ｐｒｏ、
　１．０１　＋ムｒｇ、０．９７ｔＧｌｙ　　ｌ　、０
０　＋　ＮＨａ　　２．ＩＢＯｃ−Ｔｙｒ（Ｉｔ）−Ｐ
ｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｃｙａ（ＢＺｌ）−Ｐｒｏ−Ｄ
−Ａｒｇ（Ｔｏリ−Ｇｌｙ−ＮＨ，。 上記の様な採機されたオクタペプチド樹脂Ｄ（ｊ、３５
７　ｔ、　０．５　ミ’）　モＡ、　）　ノ処理１ｊＢ
ｏｃ　−オクタペプチドアきドを生成した。（０，５３
５ｔ　、樹脂の最初のＧｌｙ含量に基づいて８０．６９
チ）、融点２１１〜２１３°Ｃ−〔α〕ｐ’　＝　−１
６，４°（ｃ＝ｌ　　ＤＭＦ　）　：　Ｒｆ（狗０．６
１、Ｒｆ　（Ｄ）　０．８３　、分析（Ｃ６４”ａ’Ｆ
Ｎ１０１４”２　）　Ｃｒ　”　ｒ　Ｎアミノ酸分析：
　　Ｔ７ｒ、　０．９９　：　Ｐｈ１３．１．００　ｉ
　Ｖａｌ、ｌ　、０１　ｉム８ｐ、　１．０２　；　Ｃ
７８（Ｂｚｌ）、　０．９８　ｉ　Ｐｒｏ、　１．００
　＋　Ａｒｇ、０．９８１Ｇｌｙ　１．００　＋　ＮＨ
３２，１３Ｂｏａ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−ＰｈｅＩａｌ−Ａ
ｓｎ−Ｃｙｓ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−ムｒｇ（Ｔｏｅ）−
Ｇ１７−ＮＨ。 上記の様な保躾されたオクタペプチド樹脂Ｅ（１，３５
ｆ、０．５きリモル）の処理は対応するＢＯＱ−オクタ
ペプチドアミドを与えた。（０，５９７ｆ、樹脂の初期
Ｇｌｙ含量を基にして９０．９６％）、一点２１６−２
１７°Ｃ（分解）；〔α〕も４−一諷、８２“（ｃ　＝
　１゜ＤＭＦ　）　’、　　Ｒｆ　（１１）　０．５４
、Ｒｆ　（Ｄｌ　Ｏ，７３、分析（Ｃａ５Ｈｓ＋ａＮ□
３０１４８麿）ノブ Ｃ、Ｈ、Ｎ。 アミノ酸分析’　　Ｔｙｒ　Ｏ，９９；Ｐｈｅ　１．０
０　；Ｖａｌ　１．（１２；？２ツ ム１３Ｐ　　１．０１　ｉ　Ｃｙｓ（Ｂｚｌ）０．９８
　ｉ　Ｐｒｏ　　１．０１　；ムｒｇＯ，９８；ノノノ Ｇ１７．１．００　；ＮＨｓ、　２．０９保題されたア
シルオクタペプチド樹脂（１，４３９，０，５ミリモル
）をアンモノリシスし生成物を卑いＤＭＦで抽出した。 生成物を水の添加により沈殿させた。粗生成物けＤＭＦ
−エタノール−エチルエーテルから再沈殿させ純粋な生
成物を与えた。（０，４９０ｆ１樹脂の最初のｃｎｙ含
量に基ついて６６．５４％）１融点２’ｌｌ　−２１３
°Ｃ１〔α蛯’＝−３９，８°（Ｑ＝　ｌ　ＤＭＦ　）
：Ｒｆ　（Ｋ）　０．５９、Ｒｆ　（Ｄｉ　０．７５、
分析（Ｃ？４Ｈ９７ｋＪユ、０よ３”３　）　Ｃｒ　Ｈ
＋　’アきノ酸分析：　Ｔｙｒ、０．９９　；　ｒｈｏ
、　１．０１　；　Ｖａｌ、　１．０１　；ムＢＰ／　
１−０１　＊　Ｃｙａ　（Ｂｚｌ）Ｊ　Ｏ−９９；Ｐｒ
””Ｊ　１−０２　＋ムｒｇ、０．９８；Ｇｌ　コレ’
、　　１　．００　−　ＮＨ３，２、，０７゜７１−　
（８−ベンジルメルカプト）−β、β−シクロペンタメ
チレンプｐビオニＡ／　−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−Ｐｈｅ−Ｖ
ａｌ　−Ａ８ｎ−ｃｙｓ　（Ｂｇｌ　）−Ｐｒｏ−Ｄ−
Ａｒｇ（Ｔａ２）Ｇｌｙ−ＮＨ。 上でつ−＜うれ九＠３−ブチルオキシカルボニルオクタ
ペプチド（０，２７０？、０．２０６ミリモル）をＴＦ
ム（３ｄ）中に溶解し室温で加分放置した。冷エタノー
ルを加えた。沈殿物質をろ過してエーテル（５ｘｌＯａ
ｕ）で洗った。生成物を真空で水酸化ナトリウムペレッ
ト上で乾燥した。このもの（２５゜ＩＩｖ）をＤＭＦ　
（８耐）中に溶かしこの溶液にＮ−メチルモルホリンを
加えて、Ｉ）Ｈ７〜８（湿っｆｃｐＨ紙）の溶液を与え
た。中和した溶液を室温で加分攪拌した。ＤＭＦ　（１
，０ａ　）中のｐ−二トロフェニルβ−（Ｓ−ベンジル
メルカプト−β、β−シクロペソタメチレンプロビオネ
ート（０，１３５ｆ　、０．３７　！リモル）及びＮ−
ヒドロキシベンゾトリアゾールモノハイドレート（５７
Ｍｇ、０．３７ミリモル）の浴液を加え次。反応混合物
を室温で一夜攪拌し、ＴＬＣ（システムＥ）は反応完了
を示した。メタノール（８０ＩＩｊ）とエーテル（２０
ｘ！　）を攪拌を激しくしながら加えた。沈殿した物質
をろ過し、メタノールとエタノールの混合物（８：２）
で洗い、真空で乾燥した。粗生成物（２７０Ｗ　）をＤ
ＭＦ−メタノールから再沈殿させて、アシルペプチドア
ンド（２６３＋１１９７ｓ、２％）を生成ｔ、り。ｗｔ
ｉ点２２０−２２１　ｃ−〔ａ〕’ｉ’＝−２５，γ（
ｃ　＝　Ｉ　　ＤＭＦ　）　’、　　Ｒｆ　（ＩＣＩ、
０．５５、Ｒｆ　（ＤｌＯ，８３、分析（Ｃｒ５Ｈｅ５
Ｎ、５０□ｓＢｓ　）　ｃ＋　Ｈｒ　Ｎ。 ′　アミノ酸分析　Ｔｙｒ　Ｏ，９８；　Ｐｈｅ、　１
．０１　；　Ｖａｌ、　１．０２　；ムｓｐ、１．０２
　；Ｃｙａ（ＢＺＩ）、Ｑ、９７　；　Ｐｒｏ、　１．
０３　；Ａｒｇ　１．０　＋Ｇ１Ｙ、　１．００−ｉ　
Ｎｊ（３２，０６！３Ｍブチルオキ７カルボニルオクタ
ペゾチト”アミド（０，３９８ｔ、０．３ミリモル）を
脱保軸し、上記のＩＩＫｐ、−二トロフェニルβ−（Ｓ
−＜ンジルメルカプト）−β、β−シクロペンタメチレ
ンプｏ　ヒ第４−ト（０，２３２ｆＳＯ，６ｉリモル）
と結合させアシルオクタペプチドアミド（０，３６１ｒ
、８１．６７　％　）　を与、ｔ’ｃ。Ｍ　点２２２−
２２４°ｃ：　（α）２０＝−２２’、８°（ｃ＝Ｑ、
５　ＤＭＦ）：　Ｒｆ（ｆｆｌ、０．５、Ｒｆ　（Ｄ）
、　０．８３、分析（０７＆ＨＱｌｋ’１３０１３”　
）　Ｃｔ　”　＊　Ｎ−アミノ酸分析：Ｔｙｒ　１．０
　；Ｐｈｅ　１．０２　；Ｖａｌ　１．０３；ツノ Ａｇｐ、１．０２　ｉ　Ｃｙｌｉ（Ｂｇｌ）　０．９８
　ｉ　Ｐｒｏ　１．０３　ｉムｒｇＯ，９９；２ツノ Ｇｌｙ　　１．００　ｉ　ＮＨｓ　　２．１１） 第３級ブチルオキシカルボニルオクタペプチドアミド（
０，３９４ｆ、０．３ミリモル）を脱保岐し、上記の様
にｐ−ニトロフェニルβ−（８−ベンシルメルカプト）
−β、β−シクロペンタメチレンプロピオネート（０，
２３２ｆ　、　０．６ミリモル）と結合し、アシルオク
タペプチドアミド（０，３８８ｒ　８８．６５優）を生
成し九。融点２１１−２１４°Ｃ：〔α蛯１＝　−：ｉ
９．ｆ（ｃ　＝　ｌ、　ＤＭＦ　）：　Ｒｆ　（Ｅ）　
０．４７、Ｒｆ　（Ｄｌ　０．８５、分析ツノ （Ｃｒａ’ｅａ’ｘｓＯｘａ８ｓ　）　Ｃｒ　Ｈ＋　Ｎ
アミノ酸分析：　　Ｔｙｒ；　０．９９　；Ｐｈｅ、１
．０２　；　Ｖａｌ、　１．０３；ム８Ｉ）、１．０１
１　Ｃｙａ（Ｂｇｌ）、　０．９９　ｉ　Ｐｒｏ　１．
０２　ｉＡｒｇ、　０．９９　；Ｇ１７　１　００　＋
　ＮＪ　　２−０４シフ　、４−　バリン〕−アルキニ
ンパップレシン４００　ｍｌのアンモニア（ナトリウム
で乾燥蒸貿したもの）中の保線されたアシルオクタペプ
チドアミド（１４０１９，０，０９５きリモル）の溶液
を攪拌し、小径ガラス管中に含ませた金楓棒からのナト
リウムで明るい育色が閏秒溶液で続くまで沸点で処理し
た。乾燥氷酢酸（０，４ｄ　）を加えて色を排出させた
。溶液をＮ、をフラスコを通すことによって蒸発させた
。５分後、残渣を酢酸水溶液（１０％、５ｍ／）Ｋ溶解
し、これに８００１の水を加えた。溶液を２Ｍ水酸化ア
ンモニウム溶液で処理してｐＨ６〜５の溶液を与えた。 フェリシアン化カリウム（０，ＯＩＭ、１６ｍ４）の溶
液の過剰を徐々に攪拌しながら加えた。 黄色の溶液を更に１０分、そしてアニオン交換樹脂（Ｂ
ｉＯ−Ｒａｄ　ＡＧ　−３、Ｃ６−型、１０　ｆの湿重
量）と１０分攪拌゛した。懸濁液を樹脂床を通してゆっ
くりとろ過し九（５ｏｆの湿重量）。酢酸水溶液（０２
チ２００　ｄ　）”床を洗った後、ろ液と洗液を一緒に
し丸ものを凍結乾燥した。生じる粉末（１，６３ｆ）は
５ｍ／ｈの流速で酢酸水ｆｆｊ液（５ＯＳ）で溶出する
セファデックスＧ−１５カラム（１１０ｘ　２．７　ｃ
ｍ　）上で脱塩［７た。溶出物を分画して２８０　ｎｍ
での吸収をモニターする。主要なピークをなす分画を集
めて凍結乾燥した。残渣（２８■）をセファデックスＧ
−１５カラム（１００Ｘ　１．５ｙ＋＋　）上でゲルろ
過した。生成物を酢＃（０，２Ｍ）水浴液で流速４動／
時で溶出した。ペプチドは単一ピーク（吸収２８０　ｎ
ｍ　）として浴出された。関連する分画の凍結乾燥はバ
ンプレシン類似体（２４１ｖ２０．６９６）を生成した
。ＴＬＣＲｆ（Ｅ）０．３１、Ｒｔ　（ｙｌ　Ｏ，６２
：　（α〕ｐ　　＝−６５，１”　（（！＝ｔ＋、２、
ＩＭＡｃＯＨ） アミノ酸分析；　　Ｔｙｒ、　１．００　；　Ｐｈｅ、
　］　、旧；　Ｖａｌ、　ｌ　、Ｑ目Ａ’ｐ、　１．０
１　ｉ　Ｐｒ０．１．０１　ｉ　Ａｒｇ、　１．００　
；０１ｙｌｌ　、ｔｌｔｌ　；　ＮＨ３゜、１１

【ρＰ
ン １．９７゜加水分解して先立つ過ギ＃Ｒ酸化後の分析Ｆ
ｉＺ瓜１□− Ｃｙｓ（ＯコＨ）−Ｇｌｙ比１．０１　＋　１．００を
与えた。 レシン ペプｆド中関体（１６８ｗｇ、０．１１５ミリモル）を
液体アンモニア中のナトリウムで還元し、貴酬化し、脱
イ亥ン化しそして上記の様に精製して４９．５岬の生成
物（３５，５係）を与えた。Ｒｆ　（ｉｃｌ　Ｏ，３０
、Ｒｆ（Ｆｌｏ、６１；　［α］ｐ３＝−４６．４°（
Ｃ＝０．４、ＩＭＡｃＯＨ）アミノ酸分析：　　Ｔｙｒ
　Ｏ，９８；　Ｐｈｅ　１．０１　ｒ　Ｖａｌ　Ｏ，９
８；λ ム’　ｐ、０−９９　”　ｒｏｒ　１．０３　”　ｒｇ
　００９８　”　”７１−　ｏｏ’　ＮＨｓ）　　　　
　　　　　　　） １２．１０加水分解に先立つ過ギ酸酸化後の分析はＣｙ
ｓ（０３Ｈ）−Ｇｌｙ比が１．０３　：　１．００を与
えた。 レシン １６７１１ｖ（０，１１３ミリモル）の中間体からの類
似体の生成は２９Ｍｇ（２０，９４７であった。Ｒｆ　
（Ｅｌ　Ｏ，２９、Ｒｆ　（１’！、０．５７　：　（
α）、：３　＝−４１，１’　（（１！　＝０．３、Ｉ
ＭＡ（！ＯＨ）。 アミノ酸分析’、　　Ｔｙｒ　Ｏ，９８＋　Ｐｈｅ　１
．０１　＋　Ｖａｌ　１．０３　：ノー ムｓｐ、　０．９９　ｒ　Ｐｒｏ、　１．０３　；ムｒ
ｇ、　１−０２　ｉ　Ｇ１７１　、ｏＯｉ　ＮＨ）１．
９８゜加水分解−先立つ過ギ酸酸化後の分析はＣｙｓ（
０，Ｈ）−Ｇｌｙ比１．０１　：　１．００を与えた。 〔ｌ−（β−メルカプト−β、β−シクロペンタメアシ
ルオクタペプチド（１７４ｍ９．０．１１９　ミリモル
）を上記の様に処理すると５１．５Ｍ９の生成物（３５
，６係）を生成した。Ｒｆ（狗０．２８、Ｒｆ　ｆＦＩ
　Ｏ，６０、〔α〕２３＝ノＤ −６６，３°（（１−０，４，１ＭＡｃ０Ｈ）。 アミノ酸分析；　　Ｔｙｒ、０．９９　；　Ｐｈｅ、　
１．０１　；　Ｍａｌ、　１０２　；ム８ｍ）　　１　
．０１　　＋　　ｐｒｏ、ｌ　、ｏｏ　　ｉ　　ムｒｇ
　　１　．０１　　ｉ　　Ｇ１７　１　．００　　；　
　ＮＨ３ノ ２．１１０加水分解に先立つ過ギ酸酸化に続く分析でＣ
ｙｓ（０３Ｈ）−Ｇｌｙ比１．０３　：　１．００が与
えられた。 Ｒ−プロリンをプロリンの代わりに使って実施例５の様
にして化合物は製造された。 ２−ｆｉｔ換、４−バリン、７−ゾロリこの系列の化合
物は実施例５の様にして調製された。純度は２つの溶媒
系即ちＥ、ブタノール／酢酸／水（ＢＡＷ）（４二１：
５）又はＦ、ブタノール／酢酸／水／ピリジン（１５：
３：３：１０）の中のジ−ツカゲル上のＴＬＣ検定で決
定した。 結果は Ｄ−ＴｙｒＬ−ムｒｇ　　　Ｏ，１７０，５０Ｄ−ＰＭ
　　　Ｌ−ムｒｇ　　　Ｏ，１７０，５２Ｇｌｙ　　　
　Ｌ−ムｒｇ　　　Ｏ，１５０，４８Ｄ−ムｌａ　　　
Ｌ−ムｒｇ　　　Ｏ，１６０，４９Ｄ−ＶａｌＬ−ムｒ
ｇ　　　Ｏ，１７０，４９Ｄ−Ｌ＠ｕＬ−ムｒｇ　　　
Ｏ，１７０，５３Ｄ−工ｍｅ　　　Ｌ−ムｒｇ　　　Ｏ
，１７０，５１Ｄ−ムｒｇ　　　Ｌ−ムｒｇ　　　Ｏ，
０８０，３０Ｄ−ＰｈｅＤ−ムｒｇ　　　Ｏ，１６０，
５ｔである。 実施例８ グイクス等、Ｊ、　Ｍａｄ、　Ｃｈｅｍ、　１７巻（１
９７４）の９６９に従って血圧上昇応答の拮抗を評価し
た。値はンールト％Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　
２巻（１９７４）の１８９により定義されるｐＡ禽値と
して表視した。 抗利尿アゴニストとしての活性は評価される化合物を／
ウヤー郷のＥｎｄＯＣｊｉｎ０１０ｇ７６３巻（１９５
８）の６９４に従ってエタノール麻酔した水を充填した
ラット中に静脈内注射して決定した。 拮抗力Ｆｉ「有効投与量」及び「Ｐ４値」として決定し
かつ表現し丸。「有効投与量」は拮抗剤の投与加分後注
射された２ｘ単位のアゴニストから見られる応答から、
ＩＸ単位のアコニストでの応答へ減少させる投与量（ミ
リグラム当たりのノナモル）として定義される。評価さ
れる生体内の「ｐＡｓ」値は評価分配容量（６７ｍＬ／
ｋｌりで割った有効投与量の対数の負を表わす。結果は
表Ｉに与えられるっ 表１に示された結果は本発明の化合物、特に〔ｌ−（β
−メルカプト−β、β−シクロペンタメチレンプロノロ
ン＃）、８−アルキニンコノ２ツブレシン及び（１−（
β−メルカプト−β、β−シクロペンタメチレンプロピ
オン酸）、２−（０−メチル）チロシン、８−アルキニ
ン〕ノＺツブレジ／がアルギニンパップレシンに対する
血圧上昇応答を拮抗し、また抗利尿油性の目ざましい減
少を示すことを示す。 １２　　３４５６　　　７８　　９ イデチド　　　　　　Ｒ，Ｘ’　　　　　ｙｄＡＶＰ　
　　　　　　　　（Ｈ）２　　　Ｔｙｒ　　　　Ｇｌｎ
ｄＰＡＶＰ　　　　　　　　（ＣＨ３）２　　　Ｔｙｒ
　　　　Ｇｉｎｄ（ＣＨｌ　）６ｋＭＰ　　　　　　（
ＣＨ＊　）６’ｒｙｒ　　　　ＧｌａｄＶＤＡＶＰ（Ｈ
）ｓ、　　　Ｔｙｒ　　　　ＶａｌｄＰＶＤｋＶＰ　　
　　　　　　（ＣＨ３）２　　Ｔｙ　ｒ　　　　Ｖａ　
１ｄ（ＣＨＩ）ａＶＤＡＶＰ　　　　　（Ｃ）ｉａ）５
Ｔｙｒ　　　　ＶａｌｄＴｙｒ（Ｍｅ）ＡＶＰ　　　　
　Ｈ２’　　Ｔｙｒ（Ｍｅ）　　（）ｌＬｎｄＰＴｙｒ
（Ｍｅ）ＡｖＰ　　　　　（ＣＨ３）、　　Ｔｙｒ（Ｍ
ｅ）　　Ｇｌｎｄ（ＣＨｌｌ）ＢＴｙｒ（Ｍｅ）ＡＶＰ
　　　（ＣＨ２）３　　Ｔｙｒ（Ｍｅ）　　Ｇｉｎ−Ｎ
Ｈ２ Ａｒｇ　　　　アゴニスト　　　　　１７４５±３８５
Ａｒｇ　　　　　７．４５±０．１１　　　４２±３Ａ
ｒｇ　　　　　８．３５±０．９９　　　０．０３３±
０．００５Ｄ−Ａｒｇ　　　　７．０３±０．１１　　
　１２３０±１７０Ｄ−Ａｒｇ　　　７．８２±０．０
５　　１２３±２２Ｄ−人ｒｇ　　　　　７．６８±１
）、（１５０，１０±０．０２Ａｒｇ　　　　アゴニス
ト　　　　　８３０±７０Ａｒｇ　　　　７．９６±０
．０５　　　３．５±０．５Ａｒｇ　　　　８．６２±
０．０３　　　０．３１±０．０７実施例９ 実施例８Ｔ評価された〔１−（β−メルカプト−β、β
−シクロインタメチレンプロピオン酸）、２−（０−ア
ルキル）チロノン、４−バリン、８−（Ｌ−及びＤ−１
フルギニン〕バンプレシン化合物類＃′ｉｈい抗利尿ア
ゴニストであった。これらは約１０分続く尿流の初期の
量大的阻止を生じ、続いて投与量に依存して１〜３時間
＆ｊ５　（ＡＤＨに対する応答阻止のある期間を生じた
。この阻止は可逆的であり、即ち、ＡＤＨの投与量を上
げることで兇服出来九。繰返しの検定は各類似体の「有
効投与量」の１価を可能にし、有効投与量は拮抗剤の投
与加分後に注射した２ｘ単位のＡＤＨに対する抗利尿３
答を、拮抗剤の前に注射した１ｘの琳位に対する応答に
等しいものに減少させる投与量として定義される。これ
らの類似体の１価された有効投与量（ノナモル／　ｋｕ
　）及び抗血液上昇活性を表■に与える。 表　　　　　■ ＥＤ　　　　　　　　　　ｐＡ。 ｄ（ＣＨＩ）ｓＤ　Ｔｙｒ　ＶＡＶＰ　　　　２．２　
十〇’、２　　７．５１　＋０．０８（４）ｄ　（ＣＨ
Ｂ　）Ｂ　Ｄ−Ｐｈｅ　ＶＡＶＰ　　　　　Ｏ，６７±
０．１３＄　　　８．０７士ｏ、ｏ９（８）ｄ　（ＣＨ
Ｉ　）ａ　［Ｇ１ｙ’　〕ＶＡＶＰ　　　　アゴニ、Ｘ
ト　　　　　　　−ｄ（ＣＨＩ）＋１［Ｄ−Ａｌａ”　
〕ＶＡＶＰ　　　アブニスト　　　　　　　−ｄ　（Ｃ
ＨＩ　）６　（Ｄ　Ｖａ　ｌ”　〕ＶＡＶＰ　　　２　
、３±０．３＄　　　７．４８＋（１，０６（４）ｄ　
（ＣＨＩ）Ｂ　［Ｄ−Ｌｅｕ２］ｖＡＶＰ　　　　　　
　］　　、２　　±　０．３＄　　　　　　７．７！’
Ｈ−０，１２ｒ４）６（ＣＨｓ＋）５ｒＤ−（１ｅ２１
ＶＡＶＰ　　　Ｏ，７０ｔ　ｏ、ｏｓ　　７．９８±ｎ
、ｏｓ（４）ｄ（ＣＨ，）５［Ｄ−Ａｒｇ”ＩＶＡＶＰ
　　　　＞　９０　　　　　　＜　５．９ｄ　（ＣＨＩ
　）５Ｄ　Ｐｈｅ　ＶＤＡＶＰ　　　　６　、９±１．
３　　７．０７±ｎ、１ｏ（９）ｄ　（ＣＨ２）ｓＴｙ
ｒ　（Ｍｅ　）ＶＤＡＶＰ　　　１５±３　　　　６．
６８±（１，１１（４）ｄ（ＣＨＩ）５Ｔｙｒ（Ｅｔ）
ＶＤＡＶＰ　　　５．７±０．５　　７．１０±（１，
（１８（４）抗高圧士昇 ＥＤ　　　　ｐＡ。 ０．２９＋０．０９　　８．４１±ｏ、１ｔ（４）０．
５８±０．０４　８．０６±０．０３（４）アブニスト
　　　　　　　− 】７７±３１　　　　５．７９±０．０８（４）２７±
　３　　　６．４１±０．０！Ｍ４）２６±　５　　　
６−４５±ａ、（’１９（４）８．２±１．４　　６Ｊ
４十０．０８（５）〜２６０　　　　　　〜５．４ ０．７３　　　　　　７．９８±０．０７（４）０．２
８±０．０５　−　８．４４±０．０７（８）０．３４
±０．１１４　　８．３１±〇、０５（８）表　　■　
（続Ｓ−） 杭−抗利尿 ｄ（ＣＨＲ）、Ｔｙｒ（ｉ　Ｐｒ）ＶＤＡＶＰ　　８．
５±０．０７　６．８８±０．０７（４）ａ（ＣＨＱ）
６Ｔｙｒ（ｎ−Ｐｒ）ＶＤＡＶＰ　　１４±２　　　６
．６７±ｏ、ｏｓ（４）ｄ　（ＣＨ２）６　Ｔｙ　ｒ　
（Ｍｅ　）ＶＡＶＰ　　　　３−１±０．４　　７．３
５±０．０６（４）ｄ　（ＣＨ，）ｌＳＴｙｒ　（ｇ　
ｔ）ＶＡＭＰ　　　　　１　、９±０．２　　７．５７
＋０．０１Ｒ４）ｄ（ＣＨＩ）ａＴｙｒ（ｔ−ｐｒ）ｖ
Ａｖｐ　　３．６±０．９　７．３２±Ｏ，０ｔ５（６
）ｄ（ＣＨａ）ｓＴｙｒ（ｎ−Ｐｒ）ＶＡＶＰ　　３．
５±０．０６　７．２９±０．０７（４）ｄ　（ＣＨ２
）６　Ｄ　Ｔｙ　ｒ　（Ｍｅ　）ＶＡＶＰ　　　１−２
±（１，３７：７７±ｎ　、　０７　（６）ｄ（ＣＨｚ
）ａ　Ｄ　Ｔｙｒ（Ｅｔ）ＶＡＶＰ　　１．１±０．２
　７．８１±０．０’２’（５）ｄ　（（５ｂ　）ａ−
ＴｙｒｒＥｔ　）−ｖ−＆−Ｐｒｏ’−Ａ■　１，５±
０．３抗血圧上昇 ｇＤ　　　　　ｌ）Ａ。 ０．２８±０．０７　　８．４１士帆０８（８）１．１
±０．２　　７．８６±０．１０（ａｌ）０．２９±０
．０６　８．３２±０．０８ｒ４）０．４９±０．１１
　　８．１６±０．０９（４）’０．３１±０−０６　
８．３６±０．０９（４）０．４０±０．０４　８．２
２±０．０４ｒ４）０．２３±０．０４　８．４８±０
．０８（４）０．４５±０．１１　８．２２±０．１２
（４）（１−（β−メルヵゾトーβ、β−シクロペンタ
メチレンプノロオン酸）、２−（ｏ−アルキル）チロシ
ン、４−バリン、８−（ｔ、ｌびＤ−アｋｄｆニン〕バ
ンプレシン化合物は弱い抗利尿アゴニストであって約１
０分続く初期の量大的尿流阻止を生じ続いて１〜３時間
続（ＡＤＨに対する応答の阻止のある期間を生じるが、
本発明の好ましい化合物の上の表の星印で示されるもの
け抗利尿アゴニスト活性を有さない。 本発明の好ましい化合物Ｆｉｔた抗高血圧／抗抗利尿効
果投与量比によって示されるように杭高面圧活性に関し
ても先行技術の抗利尿拮抗剤よりもより選択的である。 （１（ＣＨ，）、　Ｄ−Ｔｙｒ（ｇｔ）ＶＡＶＰ　　　
　　　Ｏ，４１ｄ　（ＣＨａ　）５Ｄ　Ｐｈｅ　ＶＡＶ
Ｐ　　　　　　　　Ｏ、８７ｄ　（ＣＨｌ）６　（Ｄ−
Ｖａ　１”　ＩＶＡＶＰ　　　　　　　１２ｄ　（ＣＨ
ｍ　）ｓ　（Ｄ　Ｌｅｕ”　ＩＶＡＶＰ　　　　　　　
２２ｄ（ｃＨ，）、［ｎ−１１＠”　ＩＶＡＶＰ　　　
　　　　１２実施例１Ｏ （ａ）　　内因的ＡＤＨに対する〔ｌ−（β−メルカプ
ト−β、β−シクロペンタメチレンプロピオン酸）、２
−（・０−アルキルチロシン）、４−・マリン〕−（Ｌ
−又はＤ−）アルイニンノ９ンデレシン化合物に対する
拮抗を化合物を意識のあるラットに復腔内に注射をして
示した。尿を注射後４時間集めた。 下表のデーターは４〜６ラツト群に対する結果の平均＋
、ｓＥである。”ｐ＜ｏ、ｏｓ及び”Ｐ＜０．００５は
拮抗剤を受は取ったラットに対する平均と溶媒のみを注
射した同じラットの応答についての平均の間の差異に対
して与えられた。溶媒を注射したラットに対する平均対
照尿容量率は０．９±ｕ、１　ｄ／ｋｏ／時で平均オス
モルは１５４４±８５ミリオスモル／ｋＱＨＰＯ（ｎ＝
３２）であった。 −で　　　　　　　　　’ｏ　　　　　　　　　　ａ（
ｂ）　　ｄ（ＣＨａ）ａＴＹｒ（Ｅｔ）ＶＡＶＰの腹腔
内注射に対する２００〜２４０ｆの重さの無傷雌うツ）
Ｋよる応答は各ラットが溶媒、及びＡＤＨ拮抗剤の両方
の投与惜を受けるブロック計画実験で決定された。注射
は少なくとも２日は離して与えた。ラットは水は無制限
であった。注射は１１時ａ、ｍ、になされ、その後自発
的に排出された尿を毎時間４時間集めた。 第１図に於て、時間の関数としての犀のオスモルが示さ
れている。対照（溶媒注射）Ｋついての尿オスモルを放
塚がまれであるために２時間の期間にわたって平均した
。 第２図に於て、時間の関数としての尿放出量が示されて
いる。 両図に於て、点を通る垂直線はＳＥを示す。 実施例１１ ２位のＴｙｒがＤ−系列であって工ｌチル化されていな
い（ｘ′がＨ）化合物を実施例１〜５の様にして製造し
た。２−がＬ−Ａｒｇである化合物はアルギニンバンプ
レシンの抗利尿活性の拮抗剤として非常に活性である。 前の実施例は本発明の一般式で又は特定して１載した反
応体及び／又は操作条件を前の実施例で使用したものと
＃神えて繰返しても同じようにう着くいく。 前の記載から当業者は本発明の本質的な特徴を容易確か
めることが出来、そして本発明の精神及び範囲から離れ
ることなく種々の使用及び条件に適合させるために種々
の賢更及び修正をすることが出来る。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明化合物で膿腔内処理されたラットの時間
の関数としての尿オスモルを示す。 第２図は本発明化合物で処理したラットの時間の関数と
しての尿排出量を示す。 出動人　　メディカル力レソノオプオノーイオ（＃ｌか
１名） 代理人　弁理土佐々井彌太部 （ほか１多） 一ヨｒＩＧ　　１ 一モｒＩＧ　　２ 第１頁の続き 優先権主張　０１９８１年１１月１６日■米国（ＵＳ）
■３２２０７１ ■出　願　人　ザ・トラステイーズ・オブ・コロンビア
・ユニバシテイ アメリカ合衆国１００２７ニユーヨ ーク州ニユーヨーク・ハンドμ ラド・スイツクステイーン・ス トリート・アンド・ブロードウ エイ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ％式％ の化合物〔式中Ｘ１ｔＴｙｒ−Ｘ’、Ｄ−Ｐｈｅ　、Ｄ
   −Ｖａｌ、Ｄ−Ｌａｕ　、　Ｄ−１１ｅ　、　Ｄ−Ａｒ
   ｇ　％Ｄ−ノルバリン、Ｄ〜ノルロイシン、Ｄ−シクロ
   ヘキシルアラニン、Ｄ−α−アミノ酪酸、Ｄ−スレオニ
   ン、又はＤ−メチオニンであｐ　、　Ｘ／はメチル、エ
   チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、゛又はブチルであ
   抄、ＴｙｒはＤ型又はＬ型であり、ＷはＰｒｏであり、
   ２はＤ−又はＬ−Ａｒｇであり、またＸがＴｙｒ−’Ｉ
   ’のときはＷは＆−Ｐｒｏ　である〕。 ２、ｘがＴｙｒ−Ｘ’であり、ガがメチル、エチル、ｎ
   −プロピル、イソプロピル、又はブチルであり、Ｔｙｒ
   がＬ型又はＤ型であり、ＷがＰｒｏ又けｔニーＰｒｏで
   ある特許請求の範囲第１項の化合物。 ３、［１−（β−メルカプト−ρ、β二シクロバンタメ
   チレンゾロピオン＃）、２−（０−メチル）チロシン、
   ８−アルギニン〕バンプレシンである特許請求の範囲第
   ２項の化合物。 ４、Ｃ１−（β−メルカプト−β、β−シクローンタメ
   チレンプロピオン酸）、２−（０−メチル）チロシン、
   ４−バリン、８−（Ｌ又はＤ＝）ケルイニン〕バンプレ
   シンである特Ｍ情求の節回ｔＮ２項の化合物。 ５、ＣＸ−（β−メルカプト−β、β−シクロＲンタメ
   チレンデロビオン酸）、２−（，０−エチル）チロシン
   、４−バリン、８−（Ｌ−又はＤ−）アルギニン〕バン
   プレシンである特許請求の範囲第２項の化合物。 ６、［１−（β−メルカプト−β、β−シクロペンタメ
   チレンプロノロン酔）、２−（０−メチル）−Ｄ−チロ
   シン、４−バリン、８−（、Ｌ−又はＤ−）アルギニン
   〕バンプレシンである特杵請求の範囲第２項の化合物。 ７．（１−（β−メルカプト−β、β−シクロインタメ
   チレンゾロピオン酸）、２−（０−インプロピル）チロ
   シン　４−　バリン、８−（Ｌ−又はＤ−）アルギニン
   〕バンプレシンである特許請求の範囲第２項の化合物。 ８、〔１−（β−メルヵゾトーβ、β−シクロペンタメ
   チレンプノロオン酸）、２−（０−ｎ−プロピル）チロ
   シン、４−バリン、８−（Ｌ−又はＤ−）アルギニン〕
   バンプレシンである特許請求の範囲第２項の化合物。 ９、ｒｌ−（β−メルヵグトーβ、β−シクロインタメ
   チレンプノロオン酸）、２−（０−エチル）チロシン、
   ４−バリン、７−　（３，４−デヒドロゾロリン）〕ア
   アルギニンバンプレジである％杵請求の範囲第２項の化
   合物。 ｔｏ、　　ｘがＤ−Ｐｈｓ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｌｅｕ　
   、　Ｄｌｌｅ、　Ｄ　−Ａｒｇ、Ｄ−ノルバリン、Ｄ−
   ノルロイシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ａ−
   アミノ酪１１ｔ、　Ｄ−スレオニン、又はＤ−メチオニ
   ンであり、Ｗがゾロリンであって２がＤ−又けＬ−アル
   ギニンである％杵請求の範囲第１項の化合物。 １１、　　ＸがＤ−Ｐｈｅ　、　Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｌｅ
   ｕ　％Ｄ１１ｅ、である特許請求の範囲第１０項の化合
   物う １２、　　ＺがＬ−Ａｒｇである特許請求の範囲第１０
   項の化合物。 １３、［１−（β−メルカプト−β、β−シクロインタ
   メチレンプロピオン酸）、２−Ｄ−フェニルアラニア、
   ４−　ハＩＪン］−アルギニンバンプレシンである特許
   請求の範囲第１０項の化合物っ１４、（１−（β−メル
   カプト−β、β−シクロペンタメチレンプロピオン酸）
   、２−Ｄ−バリン、４−バリン］−アルギ二ンバソデレ
   シンである特許請求の範囲第１θ項の化合物。 １５、（１−（β−メルカグトーβ、β−シクロペンタ
   メチレングプロオン酸）、２−Ｄ−ロイシン、４−パリ
   ／〕−アルギニンパソデレシンである特許請求の範囲第
   １θ項の化合物。 １６、（１−（β−メルカゾトーＩ、β−シクロペンタ
   メチレンプノロオン酸）、２−Ｄ−イア。 イソン、４−パリ／〕−アルギニンバンプレシンである
   特許請求の範囲第１０項の化合物。 １７、（１−（β−メルカプト−β、β−シクロインタ
   メチレングロプロン酸）、２−Ｄ−フェニルアラニン、
   ４−バリン、８−Ｄ−了ルギニン〕バンプレシンである
   特許請求の範囲第１０項の化合物。 １８、処置されるべき動物に特許請求の範囲第１項の化
   合物の抗利尿ホルモンに対する抗利誠応答を拮抗するの
   に有効な量を生理学的及び製薬学的に受は入れられる担
   体と混合して投ｈ−することから々る、抗利尿ホルモン
   の抗利尿作用に対する動物の生体内応答を拮抗する方法
   。 １９、　　抗利尿ホルモンがアルギニンバンプレジ／で
   ある特許請求の範囲第１８項の方法。 加、化合物が非経口的に投与される特許請求の範囲第１
   ８項の方法。 ２１、処置されるべき動物に対して特許請求の範囲第６
   填の化合物の抗利尿ホルモンに対する抗利尿応答を拮抗
   するのに有効な量を生理学的及び製薬学的に受は入れら
   れる担体と混合して投与することからなる、抗利尿ホル
   モンの抗利尿作用に対する動物の生体内応答を拮抗する
   方法。 ｎ、処＋１／されるべき動物Ｋｔ＃Ｆ杵請求の範囲第９
   項の化合物の抗利尿ホルモンに対する抗利尿応答を拮抗
   するのに有効な量を生理学的及び製薬学的に受は入れら
   れる担体と温容して投与することからなる、抗利尿ホル
   モンの抗利尿作用に対する動物の生体内応答を拮抗する
   方法。 乙、処置されるべ負動物に特許請求の範囲第１６項の化
   合物の抗利尿ホルモンに対する抗利尿応答を拮抗するの
   に有効な菫を生理学的及び製薬学的に受は入れられる担
   体と混合して投与することからなる、抗利尿ホルモンの
   抗利尿作用に対する動物の生体内応答を拮抗する方法。 ２４、処置されるべき動物に特許請求の範囲第１３項の
   化合物の抗利尿ホルモンに対する抗利尿応答を拮抗する
   のに有効な葉を生理学的及び製薬学的に受は入れられる
   担体と混合Ｆ−て投与することからなる、抗利尿ホルモ
   ンの抗利尿作用に対する動物の生体内応答を拮抗する方
   法。 ３式 ％式％：１９ の化合物〔式中ＸけＨ，メチル、ヌはエチルであり、Ｚ
   ＃″ｉＬ−又はＤ−Ａｒｇである］。 が、処宥されるべき動物に特許請求の範囲２５ＪＪｉの
   化合物のｊ＆床“Ｌ騎ホルモンに対する血止り肩δ４を
   拮抗するのに有効か竜を生理学的々び製薬学的に受は入
   れられる担体と混合して投与することからなる、ｆｘｓ
   Ｊｘｒ−耳ホルモンの虻社嬰作中に対レニンである特許
   請求の範囲！２６項の方法。 公１式 ％式％ の化合物〔式中ＴｙｒはＤ−ＴｖｒでありＺけＤ−又は
   Ｌ−Ａｒｇである］、。