JPH0325439B2 - - Google Patents
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- JPH0325439B2 JPH0325439B2 JP57044789A JP4478982A JPH0325439B2 JP H0325439 B2 JPH0325439 B2 JP H0325439B2 JP 57044789 A JP57044789 A JP 57044789A JP 4478982 A JP4478982 A JP 4478982A JP H0325439 B2 JPH0325439 B2 JP H0325439B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は生体内でアルギニンバソプレシンの抗
利尿及び／又は血圧上昇作用を拮抗する新規なペ
プチドに係る。 〔従来の技術(1)〕 抗利尿ホルモン（ADH）であるアルギニンバ
ソプレシンに対する、生体内の抗利尿及び／又は
血圧上昇（バソプレツサー）応答の臨床的に有用
な合成拮抗剤を開発する試みは、下垂体後葉ペプ
チドであるオキシトシン及びバソプレシンの何百
もの類似体の合成及び薬理学的評価を導いた。 ADHに対する生体内の血圧上昇応答を有効に
拮抗することの出来る類似体はダイクス等によつ
て、J.Med.Chem.17巻（1974）250に、マニング
等によつてJ.Med.Chem.20巻（1977）1228に、バ
ンコウスキー等によつて、J.Med.Chem.21巻
（1978）850に、クルジンスキー等によつてJ.
Med.Chem.23巻（1980）364に、ローブリツジ等
によつて、J.Med.Chem.21巻（1978）313に報告
されていて、ここで参照する。 クルジンスキー等は〔１−（β−メルカプト−
β，β−シクロペンタメチレンプロピオン酸）、
２−（０−メチル）−チロシン〕アルギニンバソプ
レシン、及び（１−β−メルカプト−β，β−シ
クロペンタメチレンプロピオン酸〕−アルギニン
バソプレシンが強力な血圧上昇剤拮抗剤であると
同時に非常に低い抗利尿の効力を有するものであ
ることを報告している。 マニング等（1977）は〔１−デアミノペニシラ
ミン、４−バリン、８−Ｄ−アルギニン〕バソプ
レシンの合成を記載し、ローブリツジ等は〔１−
（β−メルカプト−β，β−シクロペンタメチレ
ンプロピオン酸）、４−バリン、８−Ｄ−アルギ
ニン〕バソプレシンの合成を記載している。これ
らの化合物は両方とも弱い利尿活性を有し、
AVPに対する血圧上昇応答の強力な拮抗剤であ
る。 ADHに対する抗利尿応答を拮抗するバソプレ
シン又はオキシトシンの類似体はチヤン等によつ
てScience161巻（1968）の280頁及びJ.
Pharmacol.Exp.Ther.，174巻（1970）の541頁
に及び196巻（1976）746頁に、ネストール等によ
つてJ.Med.Chem.、18巻（1975）の1022頁に、そ
してラルソン等によつてJ.Med.Chem.21巻
（1978）、746頁に報告されていて、ここで参照さ
れる。報告された化合物のどれも抗利尿剤拮抗剤
として薬理的又は臨床的に有用ではない。 ２−位置にエーテル化チロシンを、４−位置に
バリンを、８−位置にＤ−又はＬ−Argを有す
る、生体内で抗利尿作用ADHを拮抗するバソプ
レシン類似体の合成及び評価はソーヤー等により
Science212巻（1981）49頁に、またマニング等に
よりJ.Med.Chem.、24巻、（1981）701頁に報告さ
れていて、ここで参照する。 合成バソプレシンは次の米国特許に開示されて
いる。 第3371080号 ボイソナス等、 第3415805号 シエダル等、 第3418307号 ボイソナス等、 第3454549号 ボイソナス等、 第3497491号 ザオラル等、 第4148787号 マルダー等、 これらの引用文献のうち、ボイソナス等第’
080号は２−フエニルアラニン−８−オルニチン
バソプレシンは血管収縮性作用が天然バソプレシ
ンと等しいが抗利尿作用が低いような作用を有す
ることを開示している。残りの引用文献は高いか
又は比較的特異的抗利尿作用を有する合成バソプ
レシンを開示している。 オキシトシンの合成修飾はマニングによつて米
国特許第3691147及び3700652に開示されている。 〔発明が解決しようとする課題(1)〕 従つてアルギニンバソプレシンの抗利尿作用の
薬理学的及び臨床的に有効な拮抗剤の開発の継続
した必要性があることが明らかである。 本発明の目的は生体内で有効なADHの抗利尿
作用の拮抗剤を提供することである。 〔課題を解決する手段〕 本発明はADHの抗利尿作用の新規な拮抗剤に
関し、その一つの群は式 で表わされる化合物である。式中Tyr（X'）はＤ
又はＬ型であり、X'はメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル又はブチル又はＤ型のとき
水素であり、ＷはPro又はTyr（X'）がＬ型のと
きΔ3−Proであり、ＺはＬ−又はＤ−Argであ
る。 本発明は更に式 のアルギニンバソプレシンのADH活性の拮抗剤
に関する。式中ＸはＤ−Phe、Ｄ−Val、Ｄ−
Leu、又はＤ−lleであり、ＺはＤ−又はＬ−Arg
である。 〔記号の定義〕 本発明に従つて提供される化合物はアルギニン
バソプレシン（AVP）の誘導体である。アミノ
酸は別に示されていなけれはＬ−型である。完全
な名称と略称との間の相関関係は次の通りであ
る。 dAVP １−デアミノ−アルギニンバソプレシン、 dPAPV 〔１−デアミノペニシラミン〕アルギ
ニンバソプレシン、 ｄ（CH2）5AVP 〔１−（β−メルカプト−β，
β−シクロペンタメチレンプロピオン酸）〕−ア
ルギニンバソプレシン、 dVDAVP １−デアミノ〔４−バリン、８−Ｄ
−アルギニン〕バソプレシン、 dPVDAVP 〔１−デアミノペニシラミン、４
−バリン、８−Ｄ−アルギニン〕バソプレシ
ン、 ｄ（CH2）5VDAVP 〔１−（β−メルカプト）−
β，β−シクロペンタメチレンプロピオン酸）、
４−バリン、８−Ｄ−アルギニン〕バソプレシ
ン、 dTyr（Me）AVP １−デアミノ〔２−（０−メ
チル）−チロシン〕アルギニンバソプレシン、 dpTyr（Me）AVP 〔１−デアミノペニシラミ
ン、２−（０−メチル）チロシン〕アルギニン
バソプレシン、 ｄ（CH2）5Tyr（Me）VDAVP 〔１−（β−メル
カプト−β，β−シクロペンタメチレンプロピ
オン酸）、２−０−メチルチロシン、４−バリ
ン、８−Ｄ−アルギニン〕バソプレシン、 ｄ（CH2）5Tyr（Et）VDAVP 〔１−（β−メル
カプト−β，β−シクロペンタメチレンプロピ
オン酸）、２−０−エチルチロシン、４−バリ
ン、８−Ｄ−アルギニン〕バソプレシン ｄ（CH2）5Tyr（Me）VAVP 〔１−（β−メルカ
プト−β，β−シクロペンタメチレンプロピオ
ン酸）、２−（０−メチルチロシン）、４−バリ
ン〕アルギニンバソプレシン、 ｄ（CH2）5Tyr（Et）VAVP 〔１−（β−メルカ
プト−β，β−シクロペンタメチレンプロピオ
ン酸）、２−０−エチルチロシン、４−バリン〕
アルギニンバソプレシン、 ｄ（CH2）5Tyr（ｉ−Pr）VDAVP 〔１−（β−
メルカプト−β，β−シクロペンタメチレンプ
ロピオン酸）、２−（０−イソプロピル）チロシ
ン、４−バリン、８−Ｄ−アルギニン〕バソプ
レシン、 ｄ（CH2）5Tyr（ｎ−Pr）−VDAVP 〔１−（β−
メルカプト−β，β−シクロペンタメチレンプ
ロピオン酸）、２−（０−ｎ−プロピル）チロシ
ン、４−バリン、８−Ｄ−アルギニン〕バソプ
レシン、 ｄ（CH2）5Tyr（ｉ−Pr）VAVP 〔１−（β−メ
ルカプト−β，β−シクロペンタメチレンプロ
ピオン酸）、２−（０−イソプロピル）チロシ
ン、４−バリン〕アルギニンバソプレシン、 ｄ（CH2）5Tyr（ｎ−Pr）VAVP 〔１−（β−メ
ルカプト−β，β−シクロペンタメチレンプロ
ピオン酸）、２−（０−ｎ−プロピル）チロシ
ン、４−バリン〕アルギニンバソプレシン、 及びｄ（CH2）5Tyr（Et） VΔ3−Pro7AVP〔１−
（β−メルカプト−β，β−シクロペンタメチ
レンプロピオン酸）、２−（０−エチル）チロシ
ン、４−バリン、７−（３，４−デヒドロプロ
リン）〕アルギニンバソプレシン、 ｄ（CH2）5−Ｄ−TyrVDAVP 〔１−（β−メル
カプト−β，β−シクロペンタメチレンプロピ
オン酸）、２−Ｄ−チロシン、４−バリン、８
−Ｄ−アルギニン〕バソプレシン、 ｄ（CH2）5−Ｄ−TyrVAVP 〔１−（β−メルカ
プト−β，β−シクロペンタメチレンプロピオ
ン酸）、２−Ｄ−チロシン、４−バリン〕アル
ギニンバソプレシン、 ｄ（CH2）5−Ｄ−Phe2VDAVP 〔１−（β−メル
カプト−β，β−シクロペンタメチレンプロピ
オン酸）、２−Ｄ−フエニルアラニン、４−バ
リン、８−Ｄ−アルギニン〕バソプレシン、 ｄ（CH2）5−Ｄ−PheVAVP 〔１−（β−メルカ
プト−β，β−シクロペンタメチレンプロピオ
ン酸）、２−Ｄ−フエニルアラニン、４−バリ
ン〕アルギニンバソプレシン、 ｄ（CH2）5〔Gly2〕VAVP 〔１−（β−メルカプ
ト−β，β−シクロペンタメチレンプロピオン
酸）、２−グリシン、４−バリン〕アルギニン
バソプレシン、 ｄ（CH2）5−〔Ｄ−Ala2〕VAVP 〔１−（β−メ
ルカプト−β，β−シクロペンタメチレンプロ
ピオン酸）、２−Ｄ−アラニン、４−バリン〕
アルギニンバソプレシン、 ｄ（CH2）5−〔Ｄ−Val2〕VAVP 〔１−（β−メ
ルカプト−β，β−シクロペンタメチレンプロ
ピオン酸）、２−Ｄ−バリン、４−バリン〕ア
ルギニンバソプレシン、 ｄ（CH2）5−〔Ｄ−Leu2〕VAVP 〔１−（β−メ
ルカプト−β，β−シクロペンタメチレンプロ
ピオン酸）、２−Ｄ−ロイシン、４−バリン〕
アルギニンバソプレシン、 ｄ（CH2）5−〔Ｄ−lle2〕VAVP 〔１−（β−メル
カプト−β，β−シクロペンタメチレンプロピ
オン酸）、２−Ｄ−イソロイシン、４−バリン〕
アルギニンバソプレシン、及び ｄ（CH2）5−〔Ｄ−Arg2〕VAVP 〔１−（β−メ
ルカプト−β，β−シクロペンタメチレンプロ
ピオン酸）、２−Ｄ−アルギニン、４−バリン〕
アルギニンバソプレシン。 〔従来の技術(2)〕 活性のペプチドは上記バンコウスキー等
（1978）；マリフイールド、J.Am.Chem.Soc.85巻
（1963）2149及びBiochemistry3巻（1964）
1385；マニングJ.Am.Chem.Soc.90巻（1968）、
1348に；マニング等J.Med.Chem.19巻（1976）
376に；ローブリツジ等、J.Med.Chem.20巻
（1977）1173に；マニング等J.Med.Chem.16巻
（1973）975に；上記クルジンスキー等（1980）；
上記ソーヤー等（1981）；又は上記マニング等
（1981）によつて記載されるように固相合成で合
成された。 Δ3−Proを７−位置に含んでいるペプチドもこ
のやり方で製造された。ペプチドにΔ3−Proを入
れるのは、フエリツクス等J.Peptido Protein
Res.10巻（1977）に299にまたボトス等、J.Med.
Chem.22巻（1979）に926に記載されている。 アルギニンバソプレシン（AVP）に対する抗
利尿応答の拮抗剤を計画する最初の試みは上記マ
ニング等（1977）による〔１−デアミノペニシラ
ミン、４−バリン、８−Ｄ−アルギニン〕バソプ
レシン（dPVDAVP）の合成及び上記ローブリ
ツジ（1978）による〔１−（β−メルカプト−β，
β−シクロペンタメチレンプロピオン酸）、４−
バリン、８−Ｄ−アルギニン〕バソプレシン（ｄ
（CH2）5VDAVP）の合成を含んでいた。これら
の類似体はマニング等J.Med.Chem.16巻（1973）
975の高度に活性があり、選択的な抗利尿ペプチ
ドである１−デアミノ〔４−バリン、８−Ｄ−ア
ルギニン〕バソプレシン（dVDAVP）の１位に
あるβ−炭素の２つの水素をそれぞれ２つのメチ
ル基及びシクロペンタメチレン基で置き換えるこ
とによつて計画された。これらの置換基は以前に
は非常に強力な分娩促進のアゴニストの１−デア
ミノ−オキシトシン（dOT）をオキシトシンに
対する分娩促進応答の強力なアンタゴニスト（拮
抗剤）、特定的には〔１−デアミノペニシラミン〕
オキシトシン（dPOT）及び〔１−（β−メルカ
プト−β，β−シクロペンタメチレンプロピオン
酸）〕オキシトシン（ｄ（CH2）5OT）に変えるこ
とを示した。ホープ等J.Biol.Chem.237巻（1962）
の1563、シユルツ等、J.Med.Chem.9巻（1966）
の647及びネストール等J.Med.Chem.18巻（1975）
の284を参照。 〔発明が解決しようとする課題(2)〕 驚くべきことに、dPVDAVPもｄ
（CH2）5VDAVPも、それぞれdVDAVPの抗利尿
活性の0.1及びわずか0.0001の抗利尿活性を有す
るが、いずれもAVPに対する抗利尿応答の拮抗
剤ではなかつた。しかしそれぞれはAVPに対す
る血圧上昇応答のpA2で表現される強力な拮抗剤
であつた。pA2はアゴニスト2X単位の特定生物
応答をアゴニストＸ単位の応答の水準に減少させ
る拮抗剤（アンタゴニスト）の平均モル濃度の10
を底にした対数の負である。dPVDAVP及びｄ
（CH2）5VDAVPはそれぞれ7.82及び7.68の抗血圧
上昇pA2値を有している。 〔従来の技術(3)〕 これらの２つの血圧上昇拮抗剤dPVDAVP及
びｄ（CH2）5VDAVPの発見は他のAVPの類似体
中に於ける１−位のβ，β−ジメチル及びβ，β
−シクロペンタメチレン置換の効果、特に
dPVDAVP又はｄ（CH2）5VDAVPよりも更によ
り強力で選択的な抗血圧上昇剤ペプチドを得よう
とする望みをもつて、高い活性の抗利尿及び血圧
上昇アゴニストの１−デアミノ−アルギニンバソ
プレシン（dAVP）の２−位の０−メチルチロシ
ンの置換と組み合わせたその効果の探究へと導か
れた。フグエニン等、Helv.Chem.Acta.49巻
（1966）の695；マニング等J.Med.Chem.19巻
（1976）の842及びロー等のJ.Am.Chem.Soc.82巻
（1960）の4579を参照。 〔課題を解決する手段〕 上のソーヤー等（1981）、上のマニング等
（1981）の抗利尿拮抗剤ｄ（CH2）2Tyr（alk）
VAVPの発見は他の位置の２置換類似体の合成
を導いた。より強力となつた抗−抗利尿剤活性が
種々の０−アルキル−Ｄ−チロシン類似体によつ
て示された。マニング等、「ペプチド構造機能」
ダン エツチ リツチ及びイーグロス編、ピヤー
ス ケミカル カルパニー（印刷）及びJ.Med.
Chem.（提出された）。ｄ（CH2）5VDAVPとｄ
（CH2）5VAVPのアルキル化されていないＤ−チ
ロシン異性体、即ち、ｄ（CH2）5D−Tyr−
VDAVP及びｄ（CH2）5D−Tyr−VAVPも抗−抗
利尿剤であることが示された。抗−抗利尿剤活性
及び選択性を更に強める試みは、本発明に従つて
２の位置でＤ−チロシンのかわりに他のＤ−アミ
ノ酸を含有するｄ（CH2）5DTyr2VAVP及びｄ
（CH2）5D−Tyr2VDAVPの類似体の合成に導い
た。 本発明の化合物の、アルギニンバソプレシンの
抗利尿活性の拮抗剤としての活性を有するもの
は、式の４−バリン−８−アルギニンバソプレ
シン系列に属する。 式中TyrはＤ−又はＬ−型であつて、X′とＺは X′ Ｚ Me（メチル） Ｄ−Arg Et（エチル） Ｄ−Arg Me Ｌ−Arg Et Ｌ−Arg ｉ−Pr（イソプロピル） Ｄ−Arg ｎ−Pr（ｎ−プロピル） Ｄ−Arg ｉ−Pr Ｌ−Arg ｎ−Pr Ｌ−Arg Bu（ブチル） Ｌ−又はＤ−Arg である。 式の化合物は２の位置のTyr（X′）がＬ−
Tyr（X′）であり、７の位置のProがΔ3−Proによ
つて置き換えられている上記の通りのものであ
る。 式の化合物はADHに対する血圧上昇応答の
既に報告した拮抗剤、〔１−（β−メルカプト−
β，β−シクロペンタメチレンプロピオン酸）、
４−バリン、８−Ｄ−アルギニン〕バソプレシン
ｄ（CH2）5VDAVP、ルーブリツジ等（1978）
と関係している。生体内でのADHに対する抗利
尿応答の拮抗剤ではないが、この類似体は腎髄質
アデニレートシクラーゼの生体内に於けるADH
による活性化（ブトラン等、Mol.Pharmacol.，
14巻（1978）、1006）の競争的拮抗剤である。上
記ラルソン等（1978）の研究もこの種のペプチド
を生体内の抗利尿応答の拮抗剤に変えるための０
−アルキル−チロシン置換をつくることが可能で
あることを示している。 式の化合物は上記のボトス等がある種の
AVP類似体の高い抗利尿活性に寄与すると考え
たΔ3-Pro7を含んでいる。 本発明のこれらの化合物の正常に水の与えられ
た意識のあるラツトの腹腔内投与によつて示され
るように、式の化合物の２−位置に於ける（０
−エチル）チロシン（Ｄ型）置換は（０−メチ
ル）チロシン置換よりもより効果的である。式
の（０−プロピル）チロシン化合物も印象深い抗
−ADH活性を有する。しかし式の２−（０−
Et）−チロシン化合物は現在までに評価された最
も有効な抗ADH化合物である。８−Ｌ−アルギ
ニン類似体は対応する８−Ｄ−アルギニン類似体
よりもより強力である。 ｄ（CH2）5Tyr（Et）VAVPの高い投与量はほと
んど完全に内因性のADHの抗利尿作用を封じる
様にみえる。例えばｄ（CH2）5Tyr（Et）VAVPの
30μg／Kg投与量は注射後第２時間目の間に時間
当り平均27ml／Kgの尿流に上昇させる。ADHを
全く分泌しないブラトレボロ（Brattleboro）系
統に対してホモ接合体である雌ラツトの自発的尿
流は平均32ml／Kg／時である。ソーヤー等
Endocrinology95巻（1974）の140頁。 構造の小さな変更の重要性はｄ（CH2）5Tyr
（Et）VAVPの対応するβ，β−ジエチル及び
β，β−ジメチル類似体は静脈内のラツト抗利尿
検定で検出し得る拮抗活性を発揮しないという発
見によつて示される。４−バリンの存在も拮抗活
性に寄与している。ｄ（CH2）5Tyr（Et）VAVP中
の４−グルタミンの置換も拮抗活性を失うことに
なる。 式及び式の化合物は非常に有効なADHに
対する抗利尿応答の拮抗剤である。これらは従つ
て水の貯留を含む病理状態の種々のものに対する
ADHの寄与の薬理学的研究に使用され得る。更
にこれらがADHの不適当な分泌の症候群、即ち
シユバルツーバルター症候群又はSlADHを治癒
するため有効であつて、かつそのための特定の薬
剤であり得ることが考えられている。この症候群
は癌、肺病、頭蓋内病、及び頭部の傷害を含む多
くの病気を複雑なものとする。バルター等、Am.
J.Med.42巻（1967）の790頁。 本発明に従つて、幾つかのｄ（CH2）5VAVP誘
導体のチロシン以外のアラニンより大きなＤアミ
ノ酸を２−の位置に有するものはｄ
（CH2）5VAVP又はｄ（CH2）5VDAVPの２の位置
にＤ−又はＬ−チロシンエーテル単位又はＤ−チ
ロシン単位を有する化合物よりもAVPの抗利尿
作用のより強力な拮抗剤であることが発見され
た。 本発明の好ましい化合物は８置換基がArg又は
２置換基がＤ−Phe、Ｄ−Val、Ｄ−Leu及びＤ
−lleであるものである。 本発明の化合物の正常に水を与えた意識のある
ラツトへの、及びエタノールで麻酔された水の与
えられたラツトへの静脈内投与によつて示される
ように、２−位置にＤ−Phe、Ｄ−Val、Ｄ−
Leu、又はＤ−lle置換基を有する化合物は高い
pA2値を有し、これまで知られている最低有効投
与量に近いか又はそれより低い有効投与量を有す
る。 ２−位置にＤ−Phe、Ｄ−Val、Ｄ−Leu、又
はＤ−lleをそして８−位置にArgを有する化合物
も純粋な抗利尿拮抗剤である。即ちこれらの化合
物は一時的な抗利尿アゴニズムを有さない。しか
も、これらの化合物はそれらの活性が、高い抗−
ADH／抗血圧上昇活性比のために既知化合物よ
りもより選択的である。 本発明の化合物は慣用の賦形薬、即ち、生理学
的に及び製薬学的に受け入れられる有機又は無機
の、非経口、又は腸内適用に適した、活性化合物
と悪影響を及ぼすようには相互作用しない担体と
混合して使用することが出来る。 適当な製薬学的に受け入れられる担体はこれら
に限定されるものではないが、水、塩溶塩、アル
コール類、植物油、ポリエチレングリコール類、
ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン
酸マグネシウム、滑石、珪酸、粘性パラフイン、
芳香油、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリ
ド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ヒド
ロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、等を含む。製薬処方剤は滅菌することが出
来、望まれるならば助剤例えば潤滑、防腐剤、安
定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える
塩、緩衝液、着色、風味及び／又は芳香物質、そ
の他であつて活性成分と悪影響を与えるように反
応しないものと混合出来る。 非経口及び鼻内適用のためには好ましくは水溶
液であるような溶液並びに懸濁液、乳濁液又は座
薬を含めたインプラントが特に適している。アン
プルは便利な単位適量形である。 本発明の化合物はこれらに限定するものではな
いが例えば家畜、家庭のペツト、人、牛、猫、及
び犬などの哺乳類を含めた動物に投与される。活
性化合物の利尿に有効な毎日の投与量は１日を通
じて単一投与又は分割投与物として経口的に投与
することが出来る。 非経口又は鼻内投与が好ましく、本発明の抗−
抗利尿化合物は特にどの様な病因にせよ水貯留に
悩む人の治療に特に貴重である。この点で既知の
化合物オキシトシン及びバソプレシンと実質的に
同じ方法でそれらの生理学的効果を達成するため
にこれらは投与され得る。 使用される活性化合物の実際の好ましい量は利
用される特定化合物、処方される特定組成、適用
方法、及び治療される特定生物に従つて変化す
る。与えられた条件の組の下での最適適用率は上
の指針に従つて慣用の投与量決定試験を使つて当
業者が確かめることが出来る。 本発明の好ましい抗利尿拮抗剤は〔１−（β−
メルカプト−β，β−シクロペンタメチレンプロ
ピオン酸）、２−（０−エチル）チロシン、４−バ
リン〕アルギニンバソプレシンであり、最も好ま
しくは８−Ｌ−アルギニン化合物である。また対
応するΔ3−Pro7化合物も好ましい。 他の好ましい化合物はＸがＤ−Phe、Ｄ−Val、
Ｄ−Leu又はＤ−lleでＺがＬ−Argであるもので
ある。Ｄ−lle又はＤ−Phe化合物は最も好まし
い。 更に詳述しなくても当業者は前の記載を用いて
本発明を完全に利用することが出来ると考えられ
る。次の特定の具体例は従つて単に説明的なもの
であつてどの様な意味に於いても残りの開示を制
限するものではないと解釈されるべきである。次
の実施例で温度は摂氏で補正なしで示されてい
る。別に示してなければすべての量部及びパーセ
ントは重量による。 クロロメチル化樹脂（Bio−Rad Bio−Beads
SX−１）をギシン Helv.Chem.Acta、56巻
（1973）の1476の手順に従つて、0.47ミリモル／
ｇ及び〜0.64ミリモル／ｇが取込まれるまでBoc
−Glyでエステル化した。Boc−Tyr（Me）を含
んでいるアミノ酸誘導体（（Rf(A)0.7；Rf(B)0.8）
はベーケム インコーポレーデツド（Bachem
lnc.）により供給されたか又は合成された。トリ
エチルアミン（TEA）及びＮ−メチルモルホリ
ン（NMM）はニンヒドリンから蒸留した。 HCl−酢酸開裂試薬として使用した酢酸はボロ
ントリアセテートと共に還流下に加熱して試薬か
ら蒸留した。ジメチルホルムアミド（DMF）を
使用直前に減圧下に蒸留した。メタノールをマグ
ネシウムメトキシドで乾燥し、蒸留した。他の溶
媒及び試薬は分析等級であつた。 薄層クロマトグラフイー（TLC）は次の溶媒
系を使用してシリカゲルプレート（0.25mm ブリ
ンクマン シルプレート）上で行なつた。A.シ
クロヘキサン−クロロホルム−酢酸（２：８：
1v／ｖ）、B.プロパン−１−オール−アンモニア
（34％）（２：1v／ｖ）、C.エタノール（95％）−ア
ンモニア（34％）（３：1v／ｖ）、D.クロロホル
ム−メタノール（７：3v／ｖ）、E.ブタン−１−
オール−酢酸−水（４：１：5v／ｖ 上相）、F.
ブタン−１−オール−酢酸−水−ピリジン（15：
３：３：10v／ｖ）。適用された装填は10〜50μg
であつた。クロマトグラムの最小長さは10cmであ
つた。クロロプラチネート試薬及びヨウ素蒸気を
クロマトグラム展開に使用した。 ペプチドのアミノ酸分析はスパツクマン等、
Anal.Chem.vol.30（1958）の1190の方法で行なわ
れた。ここでは約0.5mgの重さのペプチド試料を
脱気密封したアンプル中で18時間120℃で一定の
沸騰している塩酸（400μl）で加水分解した。分
析はベツクマン自動アミノ酸アナライザー モデ
ル121を使つて行なつた。分子比はGly＝1.00に対
して参照される。元素分析はガルブレイス ラボ
ラトリーズ インコーポレーテツド、テネシー州
ノクスビルで行なつた。これらのそれぞれの記号
で示される元素の分析結果は理論値の±0.4％以
内であつた。旋光度はベリガム スタンレーリミ
テツドＡ型旋光計pl型で測定した。 参考例１ β−（Ｓ−ベンジルメルカプト）−β，
β−シクロペンタメチレンプロピオニル−Tyr
（Me）−Phe−Gln−Asn−Cys（Bzl）−Pro−
Arg（Tos）−Gly−NH2 (a) 固相及び溶液方法の組み合わせ Boc−Tyr（Me）−Phe−Gln−Asn−Cys（Bzl）
−Pro−Arg（Tos）−Gly−NH2（Bankowski等J.
Med.Chem.21巻（1976）の842頁の方法で製造）
319mg、0.26ミリモルをTEA（6.5ml）に溶解し室
温で40分撹拌した。冷たいエーテル（20ml）を加
えて沈殿をつくり、これを瀘過してエーテル（５
×10ml）で洗つた。生成物を真空で水酸化ナトリ
ウムペレツト上で乾燥した。この物を（318.5mg）
DMF（0.8ml）中に溶解し、これにＮ−メチルモ
ルホリン（10μl）を加えた。生じる溶液は湿つた
PH紙で測定してPH７〜８であつた。この中和溶液
を室温で30分撹拌した後、ｐ−ニトロフエニルβ
−（Ｓ−ベンジルメルカプト）−β，β−シクロペ
ンタメチレンプロピオネート（ネストール等J.
Med.Chem.18巻（1975）の284頁）445mg、DMF
0.4ml中1.155モルを加えた。反応混合物を室温で
撹拌した。72時間撹拌後、系Ｄを使用するTLC
分析は反応混合物がまだ痕跡の遊離オクタペプチ
ドアミドを有していることを示した。Ｎ−ヒドロ
キシベンゾトリアゾールモノハイドレート、（コ
ーニツヒ等、Chem.Ber.103巻（1970）の788頁）
39.3mg0.26ミリモルを加えた。５時間以内に結合
は完了した。沈殿を濾過して冷酢酸エテル（４×
10ml）で洗い、真空で乾燥した。粗生成物（330
mg）を２回DMF−メタノールから再沈殿させア
シルペプチドアミドを与えた。（295.2mg、77.3
％）、融点209〜211℃、〔α〕D 24＝−43.6゜（c0.5、
DMF）；Rf(E)0.45、Rf(F)0.63、分析
（C73H49O14S3）Ｃ、Ｈ、Ｎ アミノ酸分析 Tyr、0.80；Phe、1.01；Glu、
1.04；Asp、1.02；Cys（Bzl）、0.98；Pro、1.06；
Arg、1.01；Gly、1.00；NH32.91 (b) 樹脂上の全合成 Boc−Tyr（Me）−Phe−Cln−Asp−Cys（Bzl）
−Pro−Arg（Tos）−Gly−樹脂（1.11ｇ、0.4ミリ
モル、固相法を使つてBoc−Glyから調製）を脱
保護、中和及びｐ−ニトロフエニル−β−（Ｓ−
ベンジルメルカプト）−β，β−シクロペンタメ
チレンプロピオネートとの結合の一つのサイクル
でアシルオクタペプチド樹脂（1.167ｇ、重量増
加57mg、理論量の97.6％）に変換した（上記ネス
トール参照）。樹脂をアンモノリシスさせた。（マ
ニング、J.Am.Chem.Soc.90巻（1963）の1343）。
生成物をジメチルホルムアミド（DMF）で抽出
した。溶媒を真空で蒸発させた後、残渣を水の添
加によつて沈殿させた。粗生成物（410mg）を
DMF−エタノールから２回再沈殿させアシロオ
クタペプチド（320mg、樹脂の最初のグリシン含
量に基づいて50.7％）を与えた。融点206〜208℃
（分解）；Rf(E)，0.45、Rf(F)，0.63；〔α〕D 24＝−
43.1゜、（cl、DMF）分析（C73H94N14S3）Ｃ、
Ｈ、Ｎ アミノ酸分析 Tyr、0.79；Phe、1.01；Glu、
1.03；Asp、1.04；Cys（Bzl）、0.97；Pro、1.03；
Arg、0.99；Gly、1.00；NH32.95 参考例２β−（Ｓ−ベンジルメルカプト）−β，β
−シクロペンタメチレンプロピオニルTyr
（Bzl）−Phe−Gln−Asp−Cys（Bzl）−Pro−
Arg（Tos）−Gly−NH2 Boc−Tyr（Bzl）−Phe−Gln−Asp−Cys（Bzl）
−Pro−Arg（Tos）Gly−樹脂（1.46ｇ、0.5ミリ
モル）を参考例１の様に脱保護、中和、及びｐ−
ニトロフエニルβ−（Ｓ−ベンジルメルカプト）−
β，β−シクロペンタメチレンプロピオネートと
の結合の一回のサイクルによつて参考例１の様な
アシルオクタペプチド樹脂（1.55ｇ、70mgの重量
増加、理論値の95.9％）に変換した。樹脂のアン
モノリシスによつて得られた生成物をDMFで抽
出した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を水の添加
によつて沈殿させた。粗生成物（723mg）をDMF
−エタノール及びDMF−２％水性AcOHから再
沈殿させた。（488mg、樹脂上の最初のGly含量に
基づいて62.4％）融点183〜185℃；Rf(E)0.83、Rf
(D)0.41；〔α〕D 23＝−32.9゜、（cl、DMF）、分析
（C79H98N14O14S3）Ｃ、Ｈ、Ｎ アミノ酸分析 Tyr、0.97；Phe、1.02；Glu、
1.05；Asp、1.01；Cys（Bzl）、0.98；Pro、1.04；
Arg、0.98；Gly、1.00；NH3 参考例３〔１−（β−メルカプト−β，β−シク
ロペンタメチレンプロピオン酸）、２−（Ｏ−メ
チル）チロシン〕アルギニンバソプレシン (a) ノナペプチドアミドより 400mlのアンモニア（ナトリウム上で乾燥し再
蒸留したもの）中の参考例１の通りに調製した保
護されたノナペプチドアミド（170mg、0.114ミリ
モル）の溶液を沸点で小径ガラス管中に含ませた
金属棒からのナトリウムと共に、明るい青色が溶
液中で30秒続くまで撹拌した（duVigneaud、J.
Am.Chem.Soc.76巻（1959）の3115に従う）。乾
燥氷酢酸（0.4ml）を加えて色をなくする。溶液
を蒸発させる。酢酸水溶液（0.2％、800ml）中の
残渣溶液を2M水酸化アンモニウムで処理してPH
7.5の溶液を与える。この撹拌した溶液に徐々に
フエリシアン化カリの溶液の過剰（0.01M、11.4
ml）を加える（ホープ等、J.Biol.Chem.237巻、
（1967）の1563）。黄色の溶液を更に90分撹拌し、
陰イオン交換樹脂（Bio−Rad AG−３、Cl−
形、10ｇ湿重量）と共に１時間撹拌する。懸濁液
をゆつくりと樹脂の床を通して濾過する（80ｇの
湿重量）。樹脂の床を300mlの0.2％酢酸水溶液で
洗い、濾液と洗液を一緒にしたものを凍結乾燥し
た。生じる粉末（1386mg）をセフアデツクスＧ−
15カラム（110×2.7cm）上で脱塩し、マニング等
のJ.Chromatog.38巻（1968）の396の技術によつ
て流速４ml／時で酢酸水溶液（50）％で溶出し
た。溶出物を分画し280nmの吸光度に対してモニ
ターした。主要ピークをなす分画はためておいて
凍結乾燥した。残渣（55.5mg）を更にセフアデツ
クスＧ−15カラム（100×1.5cm）上でゲル濾過
し、2.5ml／時の流速で酢酸水溶液（0.2M）で溶
出した。ペプチドは単一のピークとして溶出され
た（吸光度280nm）。関係のある分画を凍結乾燥
するとバソプレシン類似体（49mg、37.3％）を生
成した。Rf(E)0.19；Rf(F)0.30；〔α〕D 22＝−59.6
（c0.19、1M AcOH） アミノ酸分析 Tyr、0.81；Phe、1.01；Glu、
1.04；Asp、0.98；Pro、1.04；Arg、0.95；Gly、
１：00；NH33.10。 モーア、J.Biol.Chem.238巻（1963）の235に従
う加水分解前の過蟻酸酸化に続いての分析はCys
（O3H）−Gly比1.03：1.00を与えた。 (b) アシルオクタペプチドより 参考例３(a)に記載された様なアシルオクタペプ
チド（160mg、0.107ミリモル）の処理は類似体
（64mg、51.7％）を生成し、これは前のTLCによ
る調製物とは区別出来なかつた。〔α〕D 23＝−
59.1゜、（c0.5、1M AcOH） アミノ酸分析 Tyr、0.80；Phe、1.02；Glu、
1.02；Asp、0.98；Pro、1.03；Arg、0.96；Gly、
1.00；NH33.05。加水分解前の過蟻酸酸化に続く
分析はCys−（O3H）−Gly比1.02：1.00を与えた。 参考例４〔１−（β−メルカプト−β，β.シクロ
ペンタメチレンプロピオン酸）〕アルギニンバ
ソプレシン 参考例３(a)に記載した様なアシルオクタペプチ
ド（173mg、0.111ミリモル）の処理は類似体（66
mg、52.5％）を生成した。Rf(E)0.19、Rf(F)0.43、
〔α〕D 23＝−58.7゜（c0.5 1M AcOH） アミノ酸分析 Tyr、0.96；Phe、0.98；Glu、
1.01；Asp、1.01；Pro、1.05；Gly、1.00；NH3、
2.95。加水分解前の過蟻酸酸化に続く分析はCys
（O3H）−Gly比1.01：1.00を与えた。 実施例１〔１−（β−メルカプト−β，β−シク
ロペンタメチレンプロピオン酸）、２−（０−ア
ルキル）チロシン、４−バリン〕−（Ｌ−又はＤ
−）アルギニンバソプレシン この系列の化合物はマニング等J.Med.Chem.16
巻（1973）の975及びクルジンスキー等のJ.Med.
Chem.23巻（1980）の364の通り修正された固相
合成によつて調製され各類似体に対する保護され
た中間体を得た。ボダンスキー等J.Am.Chem.
Soc.81巻（1959）の5688及びJ.Org.Chem.39巻
（1974）の444のｐ−ニトロフエニルエステルを使
用する、ヒドロキシベンゾトリアゾールの使用に
よつて促進される（上記コーニツヒ等）方法はβ
−（Ｓ−ベンジルメルカプト）−β，β−シクロペ
ンタメチレンプロピオン酸を上記ネストールに従
つて結合するのに使用して、前駆体化合物を得
た。各前駆体を液体アンモニア中でナトリウムで
脱封鎖した（上記duVigneaud）。生じるスルフ
ヒドリル化合物は酸化的にフエリシアン化カリで
環化した（上記ホープ等）。類似体をセフアデツ
クスＧ−15上で50％酢酸と0.2M酢酸をそれぞれ
溶離液として使用する２段方法によつてゲル濾過
をして脱塩及び精製した。各類似体の純度及び固
定は３つの異なる溶媒系中の薄層クロマトグラフ
イーで、（クルジンスキー等、J.Med.Chem.23巻
（1980）の364頁）及び上記のアミノ酸分析で確か
めた。 Boc−Phe−Vel−Asn−Cys（Bzl）−Pro−Ｄ−
Arg（Tos）−Gly−樹脂 Boc−Gly−樹脂（1.562ｇGly1.0ミリモル）を
脱保護、中和、及び結合の６回のサイクルにかけ
保護されたヘプタペプチジル樹脂Ａ（2.522ｇ、
1.0ミリモル）を生成した。 Boc−Phe−Val−Asn−Cys（Bzl）−Pro−Arg
（Tos）−Gly−樹脂 保護されたヘプタペプチジル樹脂Ｂ（2.522ｇ、
1.0ミリモル）を固相方法を使用してBoc−Gly−
樹脂1.562ｇ（1.0ミリモル）から調製した。 Boc−Tyr（Me）−Phe−Val−Asn−Cys（Bzl）
−Pro−Ｄ−Arg（Tos）−Gly−樹脂 カルボキシ成分としてBoc−Tyr（Me）と共に
固相ペプチド合成の一回のサイクルはヘプタペプ
チジル樹脂Ａ（1.261ｇ、0.5ミリモル）を対応す
る第３級ブチルオキシカルボニルオクタペプチジ
ル樹脂Ｃ（1.35ｇ、0.5ミリモル）に変えた。 Boc−Tyr（Et）−phe−Val−Asn−Cys（Bzl）
−Pro−Ｄ−Arg（Tos）−Gly−樹脂 ヘプタペプチジル樹脂Ａ（1.261g、0.5ミリモ
ル）はカルボキシ成分としてのBoc−Tyr（Et）
と共に固相ペプチド合成の１回のサイクルで第３
級ブチルオキシカルボニルオクタペプチジル樹脂
Ｄ（1.357ｇ、0.5ミリモル）を生成した。 Boc−Tyr（Me）−Phe−Val−Asn−Cys（Bzl）
−Pro−Arg（Tos）−Gly−樹脂 ヘプタペプチジル樹脂Ｂ（1.261ｇ、0.5ミリモ
ル）を脱保護、中和、及びBoc−Tyr（Me）との
結合の１回のサイクルで保護されたオクタペプチ
ジル樹脂Ｅ（1.35ｇ、0.5ミリモル）に変換した。 β−（Ｓ−ベンジルメルカプト）−β，β−シク
ロペンタメチレンプロピオニル−Tyr−（Et）−
Phe−Val−Asn−Cys（Bzl）−Pro−Arg（Tos）−
Gly−樹脂 ヘプタペプチジル樹脂Ｂ（1.261ｇ、0.5ミリモ
ル）をそれぞれカルボキシ成分としてBoc−Tyr
（Et）及びｐ−ニトロフエニルβ−（Ｓ−ベンジ
ルメルカプト）−β，β−シクロペンタメチレン
プロピオネートを使用して２回のサイクルの固相
ペプチド合成でアシルオクタペプチド樹脂（1.43
ｇ、0.5ミリモル）に変換した。 Boc−Tyr（Me）−Phe−Val−Asn−Cys（Bzl）
−Pro−Ｄ−Arg（Tos）−Gly−NH2 保護されたオクタペプチド樹脂Ｃ（1.35ｇ、0.5
ミリモル）をアンモノリシスし、生成物を温かい
DMFで抽出した。生成物を水の添加で沈殿させ
た。粗生成物をDMF−エタノール−エチルエー
テルから再沈殿させ白色粉末として純粋な生成物
を与えた。（0.581ｇ樹脂の最初のGly含量を基に
して88.52％）。融点239〜240℃、〔α〕D 24＝−14.9゜
（ｃ＝1DMF）、Rf(E)，0.54、Rf(F)，0.73、分析
（C63H85N13O14S2）Ｃ、Ｈ、Ｎ アミノ酸分析 Tyr、1.02；Phe、0.98；Val、
1.02；Asp、1.00；Cys（Bzl）、0.98；Pro、1.01；
Arg、0.97；Gly、1.00；NH3、2.1 Boc−Tyr（Et）−Phe−Val−Asn−Cys（Bzl）
−Pro−Ｄ−Arg（Tos）−Gly−NH2 上記の様な保護されオクタペプチド樹脂Ｄ
（1.357g、0.5ミリモル）の処理はBoc−オクタペ
プチドアミドを生成した。（0.535ｇ、樹脂の最初
のGly含量に基づいて80.69％）、融点211〜213
℃：〔α〕D 24＝−16.4°c＝１ DMF）：Rf(E)，
0.61、Rf(D)，0.83；分析（C64H87N13O14S2）Ｃ、
Ｈ、Ｎ アミノ酸分析：Tyr、0.99；Phe、1.00；Val、
1.01；Asp、1.02；Cys（Bzl）、0.98；Pro、1.00；
Arg、0.98；Gly、1.00；NH3、2.13 Boc−Tyr（Me）−Phe−Val−Asn−Cys（Bzl）−
Pro−Arg（Tos）−Gly−NH2 上記の様な保護されたオクタペプチド樹脂Ｅ
（1.35ｇ、0.5ミリモル）の処理は対応するBoc−
オクタペプチドアミドを与えた。（0.597ｇ、樹脂
の初期Gly含量を基にして90.96％）、融点216〜
217℃（分解）：〔α〕D 24＝−34.82゜（ｃ＝１、
DMF）：Rf(E)，0.54、Rf(D)，0.73：分析
（C63H85N13O14S2）Ｃ、Ｈ、Ｎ、 アミノ酸分析：Tyr、0.99；Phe、1.00；Val、
1.02；Asp、1.01；Cys（Bzl）、0.98；Pro、1.01；
Arg、0.98；Gly、1.00；NH3、2.09。 β−（Ｓ−ベンジルメルカプト−β，β−シク
ロペンタメチレンプロピオニル Tyr（Et）−Phe
−Val−Asn−Cys（Bzl）−Pro−Arg（Tos）−Gly
−NH2 保護されたアシルオクタペプチド樹脂（1.43
ｇ、0.5ミリモル）をアンモノリシスし生成物を
温かいDMFで抽出した。生成物を水の添加によ
り沈殿させた。粗生成物はDMF−エタノール−
エチルエーテルから再沈殿させ純粋な生成物を与
えた。（0.490ｇ、樹脂の最初のGly含量に基づい
て66.54％）、融点211〜213℃：〔α〕D 24＝−39.8゜
（ｃ＝１、DMF）：Rf(E)，0.59、Rf(D)，0.75、分
析（C74H97N13O13S3）Ｃ、Ｈ、Ｎ。 アミノ酸分析：Tyr、0.99；Phe、1.01；Val、
1.01；Asp、1.01；Cys（Bzl）、0.99；Pro、1.02；
Arg、0.98；Gly、1.00；NH3、2.07。 β−（Ｓ−ベンジルメルカプト）−β，β−シク
ロペンタメチレンプロピオニル−Tyr（Me）−
Phe−Val−Asn−Cys（Bzl）−Pro−Ｄ−Arg
（Tos）−Gly−NH2 上でつくられた第３−ブチルオキシカルボニル
オクタペプチド（0.270ｇ、0.206ミリモル）を
TFA（３ml）中に溶解し室温で20分放置した。冷
エタノールを加えた。沈殿物質を濾過してエーテ
ル（５×10ml）で洗つた。生成物を真空で水酸化
ナトリウムペレツト上で乾燥した。このもの
（250mg）をDMF（８ml）中に溶かしこの溶液にＮ
−メチルモルホリンを加えて、PH７〜８（湿つた
PH紙）の溶液を与えた。中和した溶液を室温で20
分撹拌した。DMF（1.0ml）中のｐ−ニトロフエ
ニルβ−（Ｓ−ベンジルメルカプト）−β，β−シ
クロペンタメチレンプロピオネート（0.135ｇ、
0.37ミリモル）及びＮ−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールモノハイドレート（57mg、0.37ミリモル）
の溶液を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌
し、TLC（システムＥ）は反応完了を示した。メ
タノール（80ml）とエーテル（20ml）を撹拌を激
しくしながら加えた。沈殿した物質を濾過し、メ
タノールとエタノールの混合物（８：２）で洗
い、真空で乾燥した。粗生成物（270mg）をDMF
−メタノールから再沈殿させて、アシルペプチド
アミド（263mg、75.2％）を生成した。融点220〜
221℃：〔α〕D 24＝−25.7゜（ｃ＝１、DMF）：Rf(E)，
0.55、Rf(D)，0.83：分析（C73H95N13O13S3）Ｃ，
Ｈ，Ｎ。 アミノ酸分析：Tyr、0.98；Phe、1.01；Val、
1.02；Asp、1.02；Cys（Bzl）、0.97；Pro、1.03；
Arg、1.0；Gly、1.00；NH3、2.06 β−（Ｓ−ベンジルメルカプト−β，β−シク
ロペンタメチレンプロピオニル−Tyr（Et）−
Phe−Val−Asn−Cys（Bzl）−Pro−Ｄ−Arg
（Tos）−Gly−NH2 第３級ブチルオキシカルボニルオクタペプチド
アミド（0.398ｇ、0.3ミリモル）を脱保護し、上
記の様にｐ−ニトロフエニルβ−（Ｓ−ベンジル
メルカプト）−β，β−シクロペンタメチレンプ
ロピオネート（0.232ｇ、0.6ミリモル）と結合さ
せアシルオクタペプチドアミド（0.361ｇ、81.67
％）を与えた。融点222〜224℃：〔α〕D 20＝−
22.8゜（ｃ＝0.5、DMF）：Rf(E)，0.5、Rf(D)，0.83、
分析（C74H97N13O13S）Ｃ，Ｈ，Ｎ。 アミノ酸分析：Tyr、1.0；Phe、1.02；Val、
1.03；Asp、1.02；Cys（Bzl）、0.98；Pro、1.03；
Arg、0.99；Gly、1.00；NH3、2.11 β−（Ｓ−ベンジルメルカプト）−β，β−シク
ロペンタメチレンプロピオニル Tyr（Me）−
Phe−Val−Asn−Cys−（Bzl）−Pro−Arg
（Tos）−Gly−NH2 第３級ブチルオキシカルボニルオクタペプチド
アミド（0.394ｇ、0.3ミリモル）を脱保護し、上
記の様にｐ−ニトロフエニルβ−（Ｓ−ベンジル
メルカプト）−β，β−シクロペンタメチレンプ
ロピオネート（0.232ｇ、0.6ミリモル）と結合
し、アシルオクタペプチドアミド（0.388ｇ、
88.65％）を生成した。融点211〜214℃：〔α〕D 21
＝−39.2゜（ｃ＝１、DMF）：Rf(E)，0.47、Rf(D)，
0.85：分析（C73H95N13O13S3）Ｃ，Ｈ，Ｎ。 アミノ酸分析：Tyr、0.99；Phe、1.02；Val、
1.03；Asp、1.01；Cys（Bzl）、0.99；Pro、1.02；
Arg、0.99；Gly、1.00；NH3、2.04 〔１−（β−メルカプト−β，β−シクロペン
タメチレンプロピオン酸）、２−（０−エチル）
チロシン、４−バリン〕−アルギニンバソプレ
シン 400mlのアンモニア（ナトリウムで乾燥蒸留し
たもの）中の保護されたアシルオクタペプチドア
ミド（140mg、0.095ミリモル）の溶液を撹拌し、
小径ガラス管中に含ませた金属棒からのナトリウ
ムで明るい青色が30秒溶液で続くまで沸点で処理
した。乾燥氷酢酸（0.4ml）を加えて色を排出さ
せた。溶液をN2をフラスコを通すことによつて
蒸発させた。５分後、残渣を酢酸水溶液（10％、
５ml）に溶解し、これに800mlの水を加えた。溶
液を2M水酸化アンモニウム溶液で処理してPH６
〜５の溶液を与えた。フエリシアン化カリウム
（0.01M、16ml）の溶液の過剰を徐々に撹拌しな
がら加えた。黄色の溶液を更に10分、そしてアニ
オン交換樹脂（Bio−Rad AG−３、Cl−型、10
ｇの湿重量）と10分撹拌した。懸濁液を樹脂床を
通してゆつくりと濾過した（50ｇの湿重量）。酢
酸水溶液（0.2％ 200ml）で床を洗つた後、濾液
と洗液を一緒にしたものを凍結乾燥した。生じる
粉末（1.63ｇ）は5m／ｈの流速で酢酸水溶液
（50％）で溶出するセフアデツクスＧ−15カラム
（110×2.7cm）上で脱塩した。溶出物を分画して
280nmの吸収をモニターする。主要なピークをな
す分画を集めて凍結乾燥した。残渣（28mg）をセ
フアデツクスＧ−15カラム（100×1.5cm）上でゲ
ル濾過した。生成物を酢酸（0.2M）水溶液で流
速４ml／時で溶出した。ペプチドは単一ピーク
（吸収280nm）として溶出された。関連する分画
の凍結乾燥はバソプレシン類似体（24mg、20.6
％）を生成した。TLC Rf(E)，0.31、Rf(F)，
0.62：〔α〕D＝−65.1゜（ｃ＝0.2、1M AcOH） アミノ酸分析：Tyr、1.00；Phe、1.01；Val、
1.01；Asp、1.01；Pro、1.01；Arg、1.00；Gly、
1.00；NH3、1.97。加水分解に先立つ過蟻酸酸化
後の分析はCys（O3H）−Gly比1.01：1.00を与え
た。 〔１−（β−メルカプト−β，β−シクロペン
タメチレンプロピオン酸）、２−（０−メチル）
チロシン、４−バリン、８−Ｄ−アルギニン〕
バソプレシン ペプチド中間体（168mg、0.115ミリモル）を液
体アンモニア中のナトリウムで還元し、再酸化
し、脱イオン化しそして上記の様に精製して49.5
mgの生成物（35.5％）を与えた。Rf(E)，0.30、Rf
(F)，0.16：〔α〕D 23＝−46.4゜（ｃ＝0.4、0.1M
AcOH） アミノ酸分析：Tyr、0.98；Phe、1.01；Val、
0.98；Asp、0.99；Pro、1.03；Arg、0.98；Gly、
1.00；NH3、12.1。加水分解に先立つ過蟻酸酸化
後の分析はCys（O3H）−Gly比が1.03：1.00を与え
た。 〔１−（β−メルカプト−β，β−シクロペン
タメチレンプロピオン酸）、２−（Ｏ−エチル）
チロシン、４−バリン、８−Ｄ−アルギニン〕
バゾプレシン 167mg（0.113ミリモル）の中間体からの類似体
の生成は29mg（20.9％）であつた。Rf(E)，0.29、
Rf(F)，0.57：〔α〕D 23＝−41.1゜（ｃ＝0.3、1M
AcOH）。 アミノ酸分析：Tyr、0.98；Phe、1.01；Val、
1.03；Asp、0.99；Pro、1.03；Arg、1.02；Gly、
1.00；NH3、1.98。加水分解に先立つ過蟻酸酸化
後の分析はCys（O3H）−Gly比1.01：1.00を与え
た。 〔１−（β−メルカプト−β，β−シクロペン
タメチレンプロピオン酸）、２−（０−メチル）
チロシン、４−バリン〕−アルギニンバソプレ
シン アシルオクタペプチド（174mg、0.119ミリモ
ル）を上記の様に処理すると51.5mgの生成物
（35.6％）を生成した。Rf(E)，0.28、Rf(F)，0.60、
〔α〕D 23＝−66.3゜（ｃ＝0.4、lM AcOH）。 アミノ酸分析：Tyr、0.99；Phe、1.01；Val、
1.02；Asp、1.01；Pro、1.00；Arg、1.01；Gly、
1.00；NH3、2.11。加水分解に先立つ過蟻酸酸化
に続く分析でCys（O3H）−Gly比1.03：1.00が与え
られた。 実施例２〔１−（β−メルカプト−β，β−シク
ロペンタメチレンプロピオン酸）、２−（０−エ
チル）チロシン、４−バリン、７−（３，４−
デヒドロプロリン）〕アルギニンバソプレシン Δ3−プロリンをプロリンの代わりに使つて実
施例１の様にして化合物は製造された。 1.2ｇ（0.04モル）のBoc Phe−ValAsnCys
（Bzl）Δ3ProArg（Tos）−Gly−Ｒを塩化メチレ
ン中に懸濁し、一夜撹拌し、次の順序で洗浄し
た。CH2Cl22回、CH2Cl2／EtOH1回、EtoH3回、
EtOH／AcOH1回、AcOH3回。脱保護手順２サ
イクル（HCl／AcOH中）の後、中和（30％
EtOH／MeOH）し、Boc Ｄ−Tyr（Et）及び
（CH2）5C（Ｓ−Bzl）CH2COOHと結合させて所
望ペプチド樹脂を得た。真空乾燥後の収率1.29
ｇ。 得られた物質を20mlの無水エタノール中に懸濁
し、アンモニアを溶液中に通じて泡立て40ml容量
とした。混合物を室温に保ち、48時間撹拌した。
次に溶媒を除去し、残留物を３回熱いDMFで抽
出した（12ml＋10ml＋10ml）。DMF溶液に200ml
の熱いH2Oを加えた。生成物が即座に沈殿した。
混合物を室温で２時間、冷蔵庫で一夜保つた。生
成物を濾過し、収量は580mgだつた。５mlの熱い
DMF及び150mlの熱いエタノール及び50mlエーテ
ルから再結晶した。収量は429mg。 BAW ４：１：１ Rf＝0.56 PAWP 15：３：３：10 Rf＝0.80 CH3CCl3／MeOH ７：３ Rf＝0.70 〔α〕＝−49.8（ｃ＝１ DMF） 融点210〜
211（分解伴う） 元素分析 C74H95N13O13S3に対する計算値：
Ｃ、60.45；Ｈ、6.51；Ｎ、12.30 実測値：Ｃ、58.64；Ｈ、6.27；Ｎ、11.98 アミノ酸分析：Tyr、0.91；Phe、1.04；Val、
1.00；Asn、0.98；CysBzl、0.85；Δ3Pro、
0.79*；Arg、1.02；Gly、0.96；NH2、1.90 ＊Pro色収率に基づく。 の製造。 130mgのｄ（CH2）5SBzl−DTyr（Et）
ValAsnCys（Bzl）−Δ3−Pro−Arg−Tos−Gly−
NH2（上記(1)）を150mlの乾燥再蒸留液体アンモ
ニアに溶解し、暗い青色が30秒以上続くまでナト
リウムで還元しした。過剰のナトリウムはAcOH
添加で分解した。アンモニアを減圧で蒸発させ
た。残留物を窒素下で脱気した50mlの10％AcOH
中に溶解した（追加の５mlのAcOHを加えた）。
透明溶液を水及び氷で1500mlに希釈し、カリウム
フエリツクアミド溶液14ml（0.582ｇ／100ml
H2O）PH＞7.5で酸化した。樹脂AG ３−X4Aを
加え、20分撹拌後溶液を濾過した。凍結乾燥後の
収量21ｇ。 カラム後 収量 43mg カラム後 収量 30.6mg＋５mg＝35.6mg （37mg10.031 37.8％ BAW ４：１：１ Rf＝0.13 PAWP 15：３：３：10 Rf＝0.42 〔α〕D 25＝−123.7（1M AcOH） アミノ酸分析：Tyr、1.01；Phe、0.99；Val、
1.00；Asn、1.12；Cys、0.89；Pro（Δ3−Pro）、
0.81；Arg、1.03；Gly、1.02；NH2、1.89。 実施例３〔１−（β−メルカプト−β，β−シク
ロペンタメチレンプロピオン酸）、２−置換、
４−バリン、７−プロリン〕−（Ｌ−及びＤ−）
アルギニンバソプレシン この系列の化合物は実施例１の様にして調整さ
れた。純度は２つの溶媒系即ちE.ブタノール／酢
酸／水（BAW）（４：１：５）又はF.ブタノー
ル／酢酸／水／ピリジン（15：３：３：10）の中
のシリカゲル上のTLC検定で決定した。 結果は
利尿及び／又は血圧上昇作用を拮抗する新規なペ
プチドに係る。 〔従来の技術(1)〕 抗利尿ホルモン（ADH）であるアルギニンバ
ソプレシンに対する、生体内の抗利尿及び／又は
血圧上昇（バソプレツサー）応答の臨床的に有用
な合成拮抗剤を開発する試みは、下垂体後葉ペプ
チドであるオキシトシン及びバソプレシンの何百
もの類似体の合成及び薬理学的評価を導いた。 ADHに対する生体内の血圧上昇応答を有効に
拮抗することの出来る類似体はダイクス等によつ
て、J.Med.Chem.17巻（1974）250に、マニング
等によつてJ.Med.Chem.20巻（1977）1228に、バ
ンコウスキー等によつて、J.Med.Chem.21巻
（1978）850に、クルジンスキー等によつてJ.
Med.Chem.23巻（1980）364に、ローブリツジ等
によつて、J.Med.Chem.21巻（1978）313に報告
されていて、ここで参照する。 クルジンスキー等は〔１−（β−メルカプト−
β，β−シクロペンタメチレンプロピオン酸）、
２−（０−メチル）−チロシン〕アルギニンバソプ
レシン、及び（１−β−メルカプト−β，β−シ
クロペンタメチレンプロピオン酸〕−アルギニン
バソプレシンが強力な血圧上昇剤拮抗剤であると
同時に非常に低い抗利尿の効力を有するものであ
ることを報告している。 マニング等（1977）は〔１−デアミノペニシラ
ミン、４−バリン、８−Ｄ−アルギニン〕バソプ
レシンの合成を記載し、ローブリツジ等は〔１−
（β−メルカプト−β，β−シクロペンタメチレ
ンプロピオン酸）、４−バリン、８−Ｄ−アルギ
ニン〕バソプレシンの合成を記載している。これ
らの化合物は両方とも弱い利尿活性を有し、
AVPに対する血圧上昇応答の強力な拮抗剤であ
る。 ADHに対する抗利尿応答を拮抗するバソプレ
シン又はオキシトシンの類似体はチヤン等によつ
てScience161巻（1968）の280頁及びJ.
Pharmacol.Exp.Ther.，174巻（1970）の541頁
に及び196巻（1976）746頁に、ネストール等によ
つてJ.Med.Chem.、18巻（1975）の1022頁に、そ
してラルソン等によつてJ.Med.Chem.21巻
（1978）、746頁に報告されていて、ここで参照さ
れる。報告された化合物のどれも抗利尿剤拮抗剤
として薬理的又は臨床的に有用ではない。 ２−位置にエーテル化チロシンを、４−位置に
バリンを、８−位置にＤ−又はＬ−Argを有す
る、生体内で抗利尿作用ADHを拮抗するバソプ
レシン類似体の合成及び評価はソーヤー等により
Science212巻（1981）49頁に、またマニング等に
よりJ.Med.Chem.、24巻、（1981）701頁に報告さ
れていて、ここで参照する。 合成バソプレシンは次の米国特許に開示されて
いる。 第3371080号 ボイソナス等、 第3415805号 シエダル等、 第3418307号 ボイソナス等、 第3454549号 ボイソナス等、 第3497491号 ザオラル等、 第4148787号 マルダー等、 これらの引用文献のうち、ボイソナス等第’
080号は２−フエニルアラニン−８−オルニチン
バソプレシンは血管収縮性作用が天然バソプレシ
ンと等しいが抗利尿作用が低いような作用を有す
ることを開示している。残りの引用文献は高いか
又は比較的特異的抗利尿作用を有する合成バソプ
レシンを開示している。 オキシトシンの合成修飾はマニングによつて米
国特許第3691147及び3700652に開示されている。 〔発明が解決しようとする課題(1)〕 従つてアルギニンバソプレシンの抗利尿作用の
薬理学的及び臨床的に有効な拮抗剤の開発の継続
した必要性があることが明らかである。 本発明の目的は生体内で有効なADHの抗利尿
作用の拮抗剤を提供することである。 〔課題を解決する手段〕 本発明はADHの抗利尿作用の新規な拮抗剤に
関し、その一つの群は式 で表わされる化合物である。式中Tyr（X'）はＤ
又はＬ型であり、X'はメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル又はブチル又はＤ型のとき
水素であり、ＷはPro又はTyr（X'）がＬ型のと
きΔ3−Proであり、ＺはＬ−又はＤ−Argであ
る。 本発明は更に式 のアルギニンバソプレシンのADH活性の拮抗剤
に関する。式中ＸはＤ−Phe、Ｄ−Val、Ｄ−
Leu、又はＤ−lleであり、ＺはＤ−又はＬ−Arg
である。 〔記号の定義〕 本発明に従つて提供される化合物はアルギニン
バソプレシン（AVP）の誘導体である。アミノ
酸は別に示されていなけれはＬ−型である。完全
な名称と略称との間の相関関係は次の通りであ
る。 dAVP １−デアミノ−アルギニンバソプレシン、 dPAPV 〔１−デアミノペニシラミン〕アルギ
ニンバソプレシン、 ｄ（CH2）5AVP 〔１−（β−メルカプト−β，
β−シクロペンタメチレンプロピオン酸）〕−ア
ルギニンバソプレシン、 dVDAVP １−デアミノ〔４−バリン、８−Ｄ
−アルギニン〕バソプレシン、 dPVDAVP 〔１−デアミノペニシラミン、４
−バリン、８−Ｄ−アルギニン〕バソプレシ
ン、 ｄ（CH2）5VDAVP 〔１−（β−メルカプト）−
β，β−シクロペンタメチレンプロピオン酸）、
４−バリン、８−Ｄ−アルギニン〕バソプレシ
ン、 dTyr（Me）AVP １−デアミノ〔２−（０−メ
チル）−チロシン〕アルギニンバソプレシン、 dpTyr（Me）AVP 〔１−デアミノペニシラミ
ン、２−（０−メチル）チロシン〕アルギニン
バソプレシン、 ｄ（CH2）5Tyr（Me）VDAVP 〔１−（β−メル
カプト−β，β−シクロペンタメチレンプロピ
オン酸）、２−０−メチルチロシン、４−バリ
ン、８−Ｄ−アルギニン〕バソプレシン、 ｄ（CH2）5Tyr（Et）VDAVP 〔１−（β−メル
カプト−β，β−シクロペンタメチレンプロピ
オン酸）、２−０−エチルチロシン、４−バリ
ン、８−Ｄ−アルギニン〕バソプレシン ｄ（CH2）5Tyr（Me）VAVP 〔１−（β−メルカ
プト−β，β−シクロペンタメチレンプロピオ
ン酸）、２−（０−メチルチロシン）、４−バリ
ン〕アルギニンバソプレシン、 ｄ（CH2）5Tyr（Et）VAVP 〔１−（β−メルカ
プト−β，β−シクロペンタメチレンプロピオ
ン酸）、２−０−エチルチロシン、４−バリン〕
アルギニンバソプレシン、 ｄ（CH2）5Tyr（ｉ−Pr）VDAVP 〔１−（β−
メルカプト−β，β−シクロペンタメチレンプ
ロピオン酸）、２−（０−イソプロピル）チロシ
ン、４−バリン、８−Ｄ−アルギニン〕バソプ
レシン、 ｄ（CH2）5Tyr（ｎ−Pr）−VDAVP 〔１−（β−
メルカプト−β，β−シクロペンタメチレンプ
ロピオン酸）、２−（０−ｎ−プロピル）チロシ
ン、４−バリン、８−Ｄ−アルギニン〕バソプ
レシン、 ｄ（CH2）5Tyr（ｉ−Pr）VAVP 〔１−（β−メ
ルカプト−β，β−シクロペンタメチレンプロ
ピオン酸）、２−（０−イソプロピル）チロシ
ン、４−バリン〕アルギニンバソプレシン、 ｄ（CH2）5Tyr（ｎ−Pr）VAVP 〔１−（β−メ
ルカプト−β，β−シクロペンタメチレンプロ
ピオン酸）、２−（０−ｎ−プロピル）チロシ
ン、４−バリン〕アルギニンバソプレシン、 及びｄ（CH2）5Tyr（Et） VΔ3−Pro7AVP〔１−
（β−メルカプト−β，β−シクロペンタメチ
レンプロピオン酸）、２−（０−エチル）チロシ
ン、４−バリン、７−（３，４−デヒドロプロ
リン）〕アルギニンバソプレシン、 ｄ（CH2）5−Ｄ−TyrVDAVP 〔１−（β−メル
カプト−β，β−シクロペンタメチレンプロピ
オン酸）、２−Ｄ−チロシン、４−バリン、８
−Ｄ−アルギニン〕バソプレシン、 ｄ（CH2）5−Ｄ−TyrVAVP 〔１−（β−メルカ
プト−β，β−シクロペンタメチレンプロピオ
ン酸）、２−Ｄ−チロシン、４−バリン〕アル
ギニンバソプレシン、 ｄ（CH2）5−Ｄ−Phe2VDAVP 〔１−（β−メル
カプト−β，β−シクロペンタメチレンプロピ
オン酸）、２−Ｄ−フエニルアラニン、４−バ
リン、８−Ｄ−アルギニン〕バソプレシン、 ｄ（CH2）5−Ｄ−PheVAVP 〔１−（β−メルカ
プト−β，β−シクロペンタメチレンプロピオ
ン酸）、２−Ｄ−フエニルアラニン、４−バリ
ン〕アルギニンバソプレシン、 ｄ（CH2）5〔Gly2〕VAVP 〔１−（β−メルカプ
ト−β，β−シクロペンタメチレンプロピオン
酸）、２−グリシン、４−バリン〕アルギニン
バソプレシン、 ｄ（CH2）5−〔Ｄ−Ala2〕VAVP 〔１−（β−メ
ルカプト−β，β−シクロペンタメチレンプロ
ピオン酸）、２−Ｄ−アラニン、４−バリン〕
アルギニンバソプレシン、 ｄ（CH2）5−〔Ｄ−Val2〕VAVP 〔１−（β−メ
ルカプト−β，β−シクロペンタメチレンプロ
ピオン酸）、２−Ｄ−バリン、４−バリン〕ア
ルギニンバソプレシン、 ｄ（CH2）5−〔Ｄ−Leu2〕VAVP 〔１−（β−メ
ルカプト−β，β−シクロペンタメチレンプロ
ピオン酸）、２−Ｄ−ロイシン、４−バリン〕
アルギニンバソプレシン、 ｄ（CH2）5−〔Ｄ−lle2〕VAVP 〔１−（β−メル
カプト−β，β−シクロペンタメチレンプロピ
オン酸）、２−Ｄ−イソロイシン、４−バリン〕
アルギニンバソプレシン、及び ｄ（CH2）5−〔Ｄ−Arg2〕VAVP 〔１−（β−メ
ルカプト−β，β−シクロペンタメチレンプロ
ピオン酸）、２−Ｄ−アルギニン、４−バリン〕
アルギニンバソプレシン。 〔従来の技術(2)〕 活性のペプチドは上記バンコウスキー等
（1978）；マリフイールド、J.Am.Chem.Soc.85巻
（1963）2149及びBiochemistry3巻（1964）
1385；マニングJ.Am.Chem.Soc.90巻（1968）、
1348に；マニング等J.Med.Chem.19巻（1976）
376に；ローブリツジ等、J.Med.Chem.20巻
（1977）1173に；マニング等J.Med.Chem.16巻
（1973）975に；上記クルジンスキー等（1980）；
上記ソーヤー等（1981）；又は上記マニング等
（1981）によつて記載されるように固相合成で合
成された。 Δ3−Proを７−位置に含んでいるペプチドもこ
のやり方で製造された。ペプチドにΔ3−Proを入
れるのは、フエリツクス等J.Peptido Protein
Res.10巻（1977）に299にまたボトス等、J.Med.
Chem.22巻（1979）に926に記載されている。 アルギニンバソプレシン（AVP）に対する抗
利尿応答の拮抗剤を計画する最初の試みは上記マ
ニング等（1977）による〔１−デアミノペニシラ
ミン、４−バリン、８−Ｄ−アルギニン〕バソプ
レシン（dPVDAVP）の合成及び上記ローブリ
ツジ（1978）による〔１−（β−メルカプト−β，
β−シクロペンタメチレンプロピオン酸）、４−
バリン、８−Ｄ−アルギニン〕バソプレシン（ｄ
（CH2）5VDAVP）の合成を含んでいた。これら
の類似体はマニング等J.Med.Chem.16巻（1973）
975の高度に活性があり、選択的な抗利尿ペプチ
ドである１−デアミノ〔４−バリン、８−Ｄ−ア
ルギニン〕バソプレシン（dVDAVP）の１位に
あるβ−炭素の２つの水素をそれぞれ２つのメチ
ル基及びシクロペンタメチレン基で置き換えるこ
とによつて計画された。これらの置換基は以前に
は非常に強力な分娩促進のアゴニストの１−デア
ミノ−オキシトシン（dOT）をオキシトシンに
対する分娩促進応答の強力なアンタゴニスト（拮
抗剤）、特定的には〔１−デアミノペニシラミン〕
オキシトシン（dPOT）及び〔１−（β−メルカ
プト−β，β−シクロペンタメチレンプロピオン
酸）〕オキシトシン（ｄ（CH2）5OT）に変えるこ
とを示した。ホープ等J.Biol.Chem.237巻（1962）
の1563、シユルツ等、J.Med.Chem.9巻（1966）
の647及びネストール等J.Med.Chem.18巻（1975）
の284を参照。 〔発明が解決しようとする課題(2)〕 驚くべきことに、dPVDAVPもｄ
（CH2）5VDAVPも、それぞれdVDAVPの抗利尿
活性の0.1及びわずか0.0001の抗利尿活性を有す
るが、いずれもAVPに対する抗利尿応答の拮抗
剤ではなかつた。しかしそれぞれはAVPに対す
る血圧上昇応答のpA2で表現される強力な拮抗剤
であつた。pA2はアゴニスト2X単位の特定生物
応答をアゴニストＸ単位の応答の水準に減少させ
る拮抗剤（アンタゴニスト）の平均モル濃度の10
を底にした対数の負である。dPVDAVP及びｄ
（CH2）5VDAVPはそれぞれ7.82及び7.68の抗血圧
上昇pA2値を有している。 〔従来の技術(3)〕 これらの２つの血圧上昇拮抗剤dPVDAVP及
びｄ（CH2）5VDAVPの発見は他のAVPの類似体
中に於ける１−位のβ，β−ジメチル及びβ，β
−シクロペンタメチレン置換の効果、特に
dPVDAVP又はｄ（CH2）5VDAVPよりも更によ
り強力で選択的な抗血圧上昇剤ペプチドを得よう
とする望みをもつて、高い活性の抗利尿及び血圧
上昇アゴニストの１−デアミノ−アルギニンバソ
プレシン（dAVP）の２−位の０−メチルチロシ
ンの置換と組み合わせたその効果の探究へと導か
れた。フグエニン等、Helv.Chem.Acta.49巻
（1966）の695；マニング等J.Med.Chem.19巻
（1976）の842及びロー等のJ.Am.Chem.Soc.82巻
（1960）の4579を参照。 〔課題を解決する手段〕 上のソーヤー等（1981）、上のマニング等
（1981）の抗利尿拮抗剤ｄ（CH2）2Tyr（alk）
VAVPの発見は他の位置の２置換類似体の合成
を導いた。より強力となつた抗−抗利尿剤活性が
種々の０−アルキル−Ｄ−チロシン類似体によつ
て示された。マニング等、「ペプチド構造機能」
ダン エツチ リツチ及びイーグロス編、ピヤー
ス ケミカル カルパニー（印刷）及びJ.Med.
Chem.（提出された）。ｄ（CH2）5VDAVPとｄ
（CH2）5VAVPのアルキル化されていないＤ−チ
ロシン異性体、即ち、ｄ（CH2）5D−Tyr−
VDAVP及びｄ（CH2）5D−Tyr−VAVPも抗−抗
利尿剤であることが示された。抗−抗利尿剤活性
及び選択性を更に強める試みは、本発明に従つて
２の位置でＤ−チロシンのかわりに他のＤ−アミ
ノ酸を含有するｄ（CH2）5DTyr2VAVP及びｄ
（CH2）5D−Tyr2VDAVPの類似体の合成に導い
た。 本発明の化合物の、アルギニンバソプレシンの
抗利尿活性の拮抗剤としての活性を有するもの
は、式の４−バリン−８−アルギニンバソプレ
シン系列に属する。 式中TyrはＤ−又はＬ−型であつて、X′とＺは X′ Ｚ Me（メチル） Ｄ−Arg Et（エチル） Ｄ−Arg Me Ｌ−Arg Et Ｌ−Arg ｉ−Pr（イソプロピル） Ｄ−Arg ｎ−Pr（ｎ−プロピル） Ｄ−Arg ｉ−Pr Ｌ−Arg ｎ−Pr Ｌ−Arg Bu（ブチル） Ｌ−又はＤ−Arg である。 式の化合物は２の位置のTyr（X′）がＬ−
Tyr（X′）であり、７の位置のProがΔ3−Proによ
つて置き換えられている上記の通りのものであ
る。 式の化合物はADHに対する血圧上昇応答の
既に報告した拮抗剤、〔１−（β−メルカプト−
β，β−シクロペンタメチレンプロピオン酸）、
４−バリン、８−Ｄ−アルギニン〕バソプレシン
ｄ（CH2）5VDAVP、ルーブリツジ等（1978）
と関係している。生体内でのADHに対する抗利
尿応答の拮抗剤ではないが、この類似体は腎髄質
アデニレートシクラーゼの生体内に於けるADH
による活性化（ブトラン等、Mol.Pharmacol.，
14巻（1978）、1006）の競争的拮抗剤である。上
記ラルソン等（1978）の研究もこの種のペプチド
を生体内の抗利尿応答の拮抗剤に変えるための０
−アルキル−チロシン置換をつくることが可能で
あることを示している。 式の化合物は上記のボトス等がある種の
AVP類似体の高い抗利尿活性に寄与すると考え
たΔ3-Pro7を含んでいる。 本発明のこれらの化合物の正常に水の与えられ
た意識のあるラツトの腹腔内投与によつて示され
るように、式の化合物の２−位置に於ける（０
−エチル）チロシン（Ｄ型）置換は（０−メチ
ル）チロシン置換よりもより効果的である。式
の（０−プロピル）チロシン化合物も印象深い抗
−ADH活性を有する。しかし式の２−（０−
Et）−チロシン化合物は現在までに評価された最
も有効な抗ADH化合物である。８−Ｌ−アルギ
ニン類似体は対応する８−Ｄ−アルギニン類似体
よりもより強力である。 ｄ（CH2）5Tyr（Et）VAVPの高い投与量はほと
んど完全に内因性のADHの抗利尿作用を封じる
様にみえる。例えばｄ（CH2）5Tyr（Et）VAVPの
30μg／Kg投与量は注射後第２時間目の間に時間
当り平均27ml／Kgの尿流に上昇させる。ADHを
全く分泌しないブラトレボロ（Brattleboro）系
統に対してホモ接合体である雌ラツトの自発的尿
流は平均32ml／Kg／時である。ソーヤー等
Endocrinology95巻（1974）の140頁。 構造の小さな変更の重要性はｄ（CH2）5Tyr
（Et）VAVPの対応するβ，β−ジエチル及び
β，β−ジメチル類似体は静脈内のラツト抗利尿
検定で検出し得る拮抗活性を発揮しないという発
見によつて示される。４−バリンの存在も拮抗活
性に寄与している。ｄ（CH2）5Tyr（Et）VAVP中
の４−グルタミンの置換も拮抗活性を失うことに
なる。 式及び式の化合物は非常に有効なADHに
対する抗利尿応答の拮抗剤である。これらは従つ
て水の貯留を含む病理状態の種々のものに対する
ADHの寄与の薬理学的研究に使用され得る。更
にこれらがADHの不適当な分泌の症候群、即ち
シユバルツーバルター症候群又はSlADHを治癒
するため有効であつて、かつそのための特定の薬
剤であり得ることが考えられている。この症候群
は癌、肺病、頭蓋内病、及び頭部の傷害を含む多
くの病気を複雑なものとする。バルター等、Am.
J.Med.42巻（1967）の790頁。 本発明に従つて、幾つかのｄ（CH2）5VAVP誘
導体のチロシン以外のアラニンより大きなＤアミ
ノ酸を２−の位置に有するものはｄ
（CH2）5VAVP又はｄ（CH2）5VDAVPの２の位置
にＤ−又はＬ−チロシンエーテル単位又はＤ−チ
ロシン単位を有する化合物よりもAVPの抗利尿
作用のより強力な拮抗剤であることが発見され
た。 本発明の好ましい化合物は８置換基がArg又は
２置換基がＤ−Phe、Ｄ−Val、Ｄ−Leu及びＤ
−lleであるものである。 本発明の化合物の正常に水を与えた意識のある
ラツトへの、及びエタノールで麻酔された水の与
えられたラツトへの静脈内投与によつて示される
ように、２−位置にＤ−Phe、Ｄ−Val、Ｄ−
Leu、又はＤ−lle置換基を有する化合物は高い
pA2値を有し、これまで知られている最低有効投
与量に近いか又はそれより低い有効投与量を有す
る。 ２−位置にＤ−Phe、Ｄ−Val、Ｄ−Leu、又
はＤ−lleをそして８−位置にArgを有する化合物
も純粋な抗利尿拮抗剤である。即ちこれらの化合
物は一時的な抗利尿アゴニズムを有さない。しか
も、これらの化合物はそれらの活性が、高い抗−
ADH／抗血圧上昇活性比のために既知化合物よ
りもより選択的である。 本発明の化合物は慣用の賦形薬、即ち、生理学
的に及び製薬学的に受け入れられる有機又は無機
の、非経口、又は腸内適用に適した、活性化合物
と悪影響を及ぼすようには相互作用しない担体と
混合して使用することが出来る。 適当な製薬学的に受け入れられる担体はこれら
に限定されるものではないが、水、塩溶塩、アル
コール類、植物油、ポリエチレングリコール類、
ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン
酸マグネシウム、滑石、珪酸、粘性パラフイン、
芳香油、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリ
ド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ヒド
ロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、等を含む。製薬処方剤は滅菌することが出
来、望まれるならば助剤例えば潤滑、防腐剤、安
定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える
塩、緩衝液、着色、風味及び／又は芳香物質、そ
の他であつて活性成分と悪影響を与えるように反
応しないものと混合出来る。 非経口及び鼻内適用のためには好ましくは水溶
液であるような溶液並びに懸濁液、乳濁液又は座
薬を含めたインプラントが特に適している。アン
プルは便利な単位適量形である。 本発明の化合物はこれらに限定するものではな
いが例えば家畜、家庭のペツト、人、牛、猫、及
び犬などの哺乳類を含めた動物に投与される。活
性化合物の利尿に有効な毎日の投与量は１日を通
じて単一投与又は分割投与物として経口的に投与
することが出来る。 非経口又は鼻内投与が好ましく、本発明の抗−
抗利尿化合物は特にどの様な病因にせよ水貯留に
悩む人の治療に特に貴重である。この点で既知の
化合物オキシトシン及びバソプレシンと実質的に
同じ方法でそれらの生理学的効果を達成するため
にこれらは投与され得る。 使用される活性化合物の実際の好ましい量は利
用される特定化合物、処方される特定組成、適用
方法、及び治療される特定生物に従つて変化す
る。与えられた条件の組の下での最適適用率は上
の指針に従つて慣用の投与量決定試験を使つて当
業者が確かめることが出来る。 本発明の好ましい抗利尿拮抗剤は〔１−（β−
メルカプト−β，β−シクロペンタメチレンプロ
ピオン酸）、２−（０−エチル）チロシン、４−バ
リン〕アルギニンバソプレシンであり、最も好ま
しくは８−Ｌ−アルギニン化合物である。また対
応するΔ3−Pro7化合物も好ましい。 他の好ましい化合物はＸがＤ−Phe、Ｄ−Val、
Ｄ−Leu又はＤ−lleでＺがＬ−Argであるもので
ある。Ｄ−lle又はＤ−Phe化合物は最も好まし
い。 更に詳述しなくても当業者は前の記載を用いて
本発明を完全に利用することが出来ると考えられ
る。次の特定の具体例は従つて単に説明的なもの
であつてどの様な意味に於いても残りの開示を制
限するものではないと解釈されるべきである。次
の実施例で温度は摂氏で補正なしで示されてい
る。別に示してなければすべての量部及びパーセ
ントは重量による。 クロロメチル化樹脂（Bio−Rad Bio−Beads
SX−１）をギシン Helv.Chem.Acta、56巻
（1973）の1476の手順に従つて、0.47ミリモル／
ｇ及び〜0.64ミリモル／ｇが取込まれるまでBoc
−Glyでエステル化した。Boc−Tyr（Me）を含
んでいるアミノ酸誘導体（（Rf(A)0.7；Rf(B)0.8）
はベーケム インコーポレーデツド（Bachem
lnc.）により供給されたか又は合成された。トリ
エチルアミン（TEA）及びＮ−メチルモルホリ
ン（NMM）はニンヒドリンから蒸留した。 HCl−酢酸開裂試薬として使用した酢酸はボロ
ントリアセテートと共に還流下に加熱して試薬か
ら蒸留した。ジメチルホルムアミド（DMF）を
使用直前に減圧下に蒸留した。メタノールをマグ
ネシウムメトキシドで乾燥し、蒸留した。他の溶
媒及び試薬は分析等級であつた。 薄層クロマトグラフイー（TLC）は次の溶媒
系を使用してシリカゲルプレート（0.25mm ブリ
ンクマン シルプレート）上で行なつた。A.シ
クロヘキサン−クロロホルム−酢酸（２：８：
1v／ｖ）、B.プロパン−１−オール−アンモニア
（34％）（２：1v／ｖ）、C.エタノール（95％）−ア
ンモニア（34％）（３：1v／ｖ）、D.クロロホル
ム−メタノール（７：3v／ｖ）、E.ブタン−１−
オール−酢酸−水（４：１：5v／ｖ 上相）、F.
ブタン−１−オール−酢酸−水−ピリジン（15：
３：３：10v／ｖ）。適用された装填は10〜50μg
であつた。クロマトグラムの最小長さは10cmであ
つた。クロロプラチネート試薬及びヨウ素蒸気を
クロマトグラム展開に使用した。 ペプチドのアミノ酸分析はスパツクマン等、
Anal.Chem.vol.30（1958）の1190の方法で行なわ
れた。ここでは約0.5mgの重さのペプチド試料を
脱気密封したアンプル中で18時間120℃で一定の
沸騰している塩酸（400μl）で加水分解した。分
析はベツクマン自動アミノ酸アナライザー モデ
ル121を使つて行なつた。分子比はGly＝1.00に対
して参照される。元素分析はガルブレイス ラボ
ラトリーズ インコーポレーテツド、テネシー州
ノクスビルで行なつた。これらのそれぞれの記号
で示される元素の分析結果は理論値の±0.4％以
内であつた。旋光度はベリガム スタンレーリミ
テツドＡ型旋光計pl型で測定した。 参考例１ β−（Ｓ−ベンジルメルカプト）−β，
β−シクロペンタメチレンプロピオニル−Tyr
（Me）−Phe−Gln−Asn−Cys（Bzl）−Pro−
Arg（Tos）−Gly−NH2 (a) 固相及び溶液方法の組み合わせ Boc−Tyr（Me）−Phe−Gln−Asn−Cys（Bzl）
−Pro−Arg（Tos）−Gly−NH2（Bankowski等J.
Med.Chem.21巻（1976）の842頁の方法で製造）
319mg、0.26ミリモルをTEA（6.5ml）に溶解し室
温で40分撹拌した。冷たいエーテル（20ml）を加
えて沈殿をつくり、これを瀘過してエーテル（５
×10ml）で洗つた。生成物を真空で水酸化ナトリ
ウムペレツト上で乾燥した。この物を（318.5mg）
DMF（0.8ml）中に溶解し、これにＮ−メチルモ
ルホリン（10μl）を加えた。生じる溶液は湿つた
PH紙で測定してPH７〜８であつた。この中和溶液
を室温で30分撹拌した後、ｐ−ニトロフエニルβ
−（Ｓ−ベンジルメルカプト）−β，β−シクロペ
ンタメチレンプロピオネート（ネストール等J.
Med.Chem.18巻（1975）の284頁）445mg、DMF
0.4ml中1.155モルを加えた。反応混合物を室温で
撹拌した。72時間撹拌後、系Ｄを使用するTLC
分析は反応混合物がまだ痕跡の遊離オクタペプチ
ドアミドを有していることを示した。Ｎ−ヒドロ
キシベンゾトリアゾールモノハイドレート、（コ
ーニツヒ等、Chem.Ber.103巻（1970）の788頁）
39.3mg0.26ミリモルを加えた。５時間以内に結合
は完了した。沈殿を濾過して冷酢酸エテル（４×
10ml）で洗い、真空で乾燥した。粗生成物（330
mg）を２回DMF−メタノールから再沈殿させア
シルペプチドアミドを与えた。（295.2mg、77.3
％）、融点209〜211℃、〔α〕D 24＝−43.6゜（c0.5、
DMF）；Rf(E)0.45、Rf(F)0.63、分析
（C73H49O14S3）Ｃ、Ｈ、Ｎ アミノ酸分析 Tyr、0.80；Phe、1.01；Glu、
1.04；Asp、1.02；Cys（Bzl）、0.98；Pro、1.06；
Arg、1.01；Gly、1.00；NH32.91 (b) 樹脂上の全合成 Boc−Tyr（Me）−Phe−Cln−Asp−Cys（Bzl）
−Pro−Arg（Tos）−Gly−樹脂（1.11ｇ、0.4ミリ
モル、固相法を使つてBoc−Glyから調製）を脱
保護、中和及びｐ−ニトロフエニル−β−（Ｓ−
ベンジルメルカプト）−β，β−シクロペンタメ
チレンプロピオネートとの結合の一つのサイクル
でアシルオクタペプチド樹脂（1.167ｇ、重量増
加57mg、理論量の97.6％）に変換した（上記ネス
トール参照）。樹脂をアンモノリシスさせた。（マ
ニング、J.Am.Chem.Soc.90巻（1963）の1343）。
生成物をジメチルホルムアミド（DMF）で抽出
した。溶媒を真空で蒸発させた後、残渣を水の添
加によつて沈殿させた。粗生成物（410mg）を
DMF−エタノールから２回再沈殿させアシロオ
クタペプチド（320mg、樹脂の最初のグリシン含
量に基づいて50.7％）を与えた。融点206〜208℃
（分解）；Rf(E)，0.45、Rf(F)，0.63；〔α〕D 24＝−
43.1゜、（cl、DMF）分析（C73H94N14S3）Ｃ、
Ｈ、Ｎ アミノ酸分析 Tyr、0.79；Phe、1.01；Glu、
1.03；Asp、1.04；Cys（Bzl）、0.97；Pro、1.03；
Arg、0.99；Gly、1.00；NH32.95 参考例２β−（Ｓ−ベンジルメルカプト）−β，β
−シクロペンタメチレンプロピオニルTyr
（Bzl）−Phe−Gln−Asp−Cys（Bzl）−Pro−
Arg（Tos）−Gly−NH2 Boc−Tyr（Bzl）−Phe−Gln−Asp−Cys（Bzl）
−Pro−Arg（Tos）Gly−樹脂（1.46ｇ、0.5ミリ
モル）を参考例１の様に脱保護、中和、及びｐ−
ニトロフエニルβ−（Ｓ−ベンジルメルカプト）−
β，β−シクロペンタメチレンプロピオネートと
の結合の一回のサイクルによつて参考例１の様な
アシルオクタペプチド樹脂（1.55ｇ、70mgの重量
増加、理論値の95.9％）に変換した。樹脂のアン
モノリシスによつて得られた生成物をDMFで抽
出した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を水の添加
によつて沈殿させた。粗生成物（723mg）をDMF
−エタノール及びDMF−２％水性AcOHから再
沈殿させた。（488mg、樹脂上の最初のGly含量に
基づいて62.4％）融点183〜185℃；Rf(E)0.83、Rf
(D)0.41；〔α〕D 23＝−32.9゜、（cl、DMF）、分析
（C79H98N14O14S3）Ｃ、Ｈ、Ｎ アミノ酸分析 Tyr、0.97；Phe、1.02；Glu、
1.05；Asp、1.01；Cys（Bzl）、0.98；Pro、1.04；
Arg、0.98；Gly、1.00；NH3 参考例３〔１−（β−メルカプト−β，β−シク
ロペンタメチレンプロピオン酸）、２−（Ｏ−メ
チル）チロシン〕アルギニンバソプレシン (a) ノナペプチドアミドより 400mlのアンモニア（ナトリウム上で乾燥し再
蒸留したもの）中の参考例１の通りに調製した保
護されたノナペプチドアミド（170mg、0.114ミリ
モル）の溶液を沸点で小径ガラス管中に含ませた
金属棒からのナトリウムと共に、明るい青色が溶
液中で30秒続くまで撹拌した（duVigneaud、J.
Am.Chem.Soc.76巻（1959）の3115に従う）。乾
燥氷酢酸（0.4ml）を加えて色をなくする。溶液
を蒸発させる。酢酸水溶液（0.2％、800ml）中の
残渣溶液を2M水酸化アンモニウムで処理してPH
7.5の溶液を与える。この撹拌した溶液に徐々に
フエリシアン化カリの溶液の過剰（0.01M、11.4
ml）を加える（ホープ等、J.Biol.Chem.237巻、
（1967）の1563）。黄色の溶液を更に90分撹拌し、
陰イオン交換樹脂（Bio−Rad AG−３、Cl−
形、10ｇ湿重量）と共に１時間撹拌する。懸濁液
をゆつくりと樹脂の床を通して濾過する（80ｇの
湿重量）。樹脂の床を300mlの0.2％酢酸水溶液で
洗い、濾液と洗液を一緒にしたものを凍結乾燥し
た。生じる粉末（1386mg）をセフアデツクスＧ−
15カラム（110×2.7cm）上で脱塩し、マニング等
のJ.Chromatog.38巻（1968）の396の技術によつ
て流速４ml／時で酢酸水溶液（50）％で溶出し
た。溶出物を分画し280nmの吸光度に対してモニ
ターした。主要ピークをなす分画はためておいて
凍結乾燥した。残渣（55.5mg）を更にセフアデツ
クスＧ−15カラム（100×1.5cm）上でゲル濾過
し、2.5ml／時の流速で酢酸水溶液（0.2M）で溶
出した。ペプチドは単一のピークとして溶出され
た（吸光度280nm）。関係のある分画を凍結乾燥
するとバソプレシン類似体（49mg、37.3％）を生
成した。Rf(E)0.19；Rf(F)0.30；〔α〕D 22＝−59.6
（c0.19、1M AcOH） アミノ酸分析 Tyr、0.81；Phe、1.01；Glu、
1.04；Asp、0.98；Pro、1.04；Arg、0.95；Gly、
１：00；NH33.10。 モーア、J.Biol.Chem.238巻（1963）の235に従
う加水分解前の過蟻酸酸化に続いての分析はCys
（O3H）−Gly比1.03：1.00を与えた。 (b) アシルオクタペプチドより 参考例３(a)に記載された様なアシルオクタペプ
チド（160mg、0.107ミリモル）の処理は類似体
（64mg、51.7％）を生成し、これは前のTLCによ
る調製物とは区別出来なかつた。〔α〕D 23＝−
59.1゜、（c0.5、1M AcOH） アミノ酸分析 Tyr、0.80；Phe、1.02；Glu、
1.02；Asp、0.98；Pro、1.03；Arg、0.96；Gly、
1.00；NH33.05。加水分解前の過蟻酸酸化に続く
分析はCys−（O3H）−Gly比1.02：1.00を与えた。 参考例４〔１−（β−メルカプト−β，β.シクロ
ペンタメチレンプロピオン酸）〕アルギニンバ
ソプレシン 参考例３(a)に記載した様なアシルオクタペプチ
ド（173mg、0.111ミリモル）の処理は類似体（66
mg、52.5％）を生成した。Rf(E)0.19、Rf(F)0.43、
〔α〕D 23＝−58.7゜（c0.5 1M AcOH） アミノ酸分析 Tyr、0.96；Phe、0.98；Glu、
1.01；Asp、1.01；Pro、1.05；Gly、1.00；NH3、
2.95。加水分解前の過蟻酸酸化に続く分析はCys
（O3H）−Gly比1.01：1.00を与えた。 実施例１〔１−（β−メルカプト−β，β−シク
ロペンタメチレンプロピオン酸）、２−（０−ア
ルキル）チロシン、４−バリン〕−（Ｌ−又はＤ
−）アルギニンバソプレシン この系列の化合物はマニング等J.Med.Chem.16
巻（1973）の975及びクルジンスキー等のJ.Med.
Chem.23巻（1980）の364の通り修正された固相
合成によつて調製され各類似体に対する保護され
た中間体を得た。ボダンスキー等J.Am.Chem.
Soc.81巻（1959）の5688及びJ.Org.Chem.39巻
（1974）の444のｐ−ニトロフエニルエステルを使
用する、ヒドロキシベンゾトリアゾールの使用に
よつて促進される（上記コーニツヒ等）方法はβ
−（Ｓ−ベンジルメルカプト）−β，β−シクロペ
ンタメチレンプロピオン酸を上記ネストールに従
つて結合するのに使用して、前駆体化合物を得
た。各前駆体を液体アンモニア中でナトリウムで
脱封鎖した（上記duVigneaud）。生じるスルフ
ヒドリル化合物は酸化的にフエリシアン化カリで
環化した（上記ホープ等）。類似体をセフアデツ
クスＧ−15上で50％酢酸と0.2M酢酸をそれぞれ
溶離液として使用する２段方法によつてゲル濾過
をして脱塩及び精製した。各類似体の純度及び固
定は３つの異なる溶媒系中の薄層クロマトグラフ
イーで、（クルジンスキー等、J.Med.Chem.23巻
（1980）の364頁）及び上記のアミノ酸分析で確か
めた。 Boc−Phe−Vel−Asn−Cys（Bzl）−Pro−Ｄ−
Arg（Tos）−Gly−樹脂 Boc−Gly−樹脂（1.562ｇGly1.0ミリモル）を
脱保護、中和、及び結合の６回のサイクルにかけ
保護されたヘプタペプチジル樹脂Ａ（2.522ｇ、
1.0ミリモル）を生成した。 Boc−Phe−Val−Asn−Cys（Bzl）−Pro−Arg
（Tos）−Gly−樹脂 保護されたヘプタペプチジル樹脂Ｂ（2.522ｇ、
1.0ミリモル）を固相方法を使用してBoc−Gly−
樹脂1.562ｇ（1.0ミリモル）から調製した。 Boc−Tyr（Me）−Phe−Val−Asn−Cys（Bzl）
−Pro−Ｄ−Arg（Tos）−Gly−樹脂 カルボキシ成分としてBoc−Tyr（Me）と共に
固相ペプチド合成の一回のサイクルはヘプタペプ
チジル樹脂Ａ（1.261ｇ、0.5ミリモル）を対応す
る第３級ブチルオキシカルボニルオクタペプチジ
ル樹脂Ｃ（1.35ｇ、0.5ミリモル）に変えた。 Boc−Tyr（Et）−phe−Val−Asn−Cys（Bzl）
−Pro−Ｄ−Arg（Tos）−Gly−樹脂 ヘプタペプチジル樹脂Ａ（1.261g、0.5ミリモ
ル）はカルボキシ成分としてのBoc−Tyr（Et）
と共に固相ペプチド合成の１回のサイクルで第３
級ブチルオキシカルボニルオクタペプチジル樹脂
Ｄ（1.357ｇ、0.5ミリモル）を生成した。 Boc−Tyr（Me）−Phe−Val−Asn−Cys（Bzl）
−Pro−Arg（Tos）−Gly−樹脂 ヘプタペプチジル樹脂Ｂ（1.261ｇ、0.5ミリモ
ル）を脱保護、中和、及びBoc−Tyr（Me）との
結合の１回のサイクルで保護されたオクタペプチ
ジル樹脂Ｅ（1.35ｇ、0.5ミリモル）に変換した。 β−（Ｓ−ベンジルメルカプト）−β，β−シク
ロペンタメチレンプロピオニル−Tyr−（Et）−
Phe−Val−Asn−Cys（Bzl）−Pro−Arg（Tos）−
Gly−樹脂 ヘプタペプチジル樹脂Ｂ（1.261ｇ、0.5ミリモ
ル）をそれぞれカルボキシ成分としてBoc−Tyr
（Et）及びｐ−ニトロフエニルβ−（Ｓ−ベンジ
ルメルカプト）−β，β−シクロペンタメチレン
プロピオネートを使用して２回のサイクルの固相
ペプチド合成でアシルオクタペプチド樹脂（1.43
ｇ、0.5ミリモル）に変換した。 Boc−Tyr（Me）−Phe−Val−Asn−Cys（Bzl）
−Pro−Ｄ−Arg（Tos）−Gly−NH2 保護されたオクタペプチド樹脂Ｃ（1.35ｇ、0.5
ミリモル）をアンモノリシスし、生成物を温かい
DMFで抽出した。生成物を水の添加で沈殿させ
た。粗生成物をDMF−エタノール−エチルエー
テルから再沈殿させ白色粉末として純粋な生成物
を与えた。（0.581ｇ樹脂の最初のGly含量を基に
して88.52％）。融点239〜240℃、〔α〕D 24＝−14.9゜
（ｃ＝1DMF）、Rf(E)，0.54、Rf(F)，0.73、分析
（C63H85N13O14S2）Ｃ、Ｈ、Ｎ アミノ酸分析 Tyr、1.02；Phe、0.98；Val、
1.02；Asp、1.00；Cys（Bzl）、0.98；Pro、1.01；
Arg、0.97；Gly、1.00；NH3、2.1 Boc−Tyr（Et）−Phe−Val−Asn−Cys（Bzl）
−Pro−Ｄ−Arg（Tos）−Gly−NH2 上記の様な保護されオクタペプチド樹脂Ｄ
（1.357g、0.5ミリモル）の処理はBoc−オクタペ
プチドアミドを生成した。（0.535ｇ、樹脂の最初
のGly含量に基づいて80.69％）、融点211〜213
℃：〔α〕D 24＝−16.4°c＝１ DMF）：Rf(E)，
0.61、Rf(D)，0.83；分析（C64H87N13O14S2）Ｃ、
Ｈ、Ｎ アミノ酸分析：Tyr、0.99；Phe、1.00；Val、
1.01；Asp、1.02；Cys（Bzl）、0.98；Pro、1.00；
Arg、0.98；Gly、1.00；NH3、2.13 Boc−Tyr（Me）−Phe−Val−Asn−Cys（Bzl）−
Pro−Arg（Tos）−Gly−NH2 上記の様な保護されたオクタペプチド樹脂Ｅ
（1.35ｇ、0.5ミリモル）の処理は対応するBoc−
オクタペプチドアミドを与えた。（0.597ｇ、樹脂
の初期Gly含量を基にして90.96％）、融点216〜
217℃（分解）：〔α〕D 24＝−34.82゜（ｃ＝１、
DMF）：Rf(E)，0.54、Rf(D)，0.73：分析
（C63H85N13O14S2）Ｃ、Ｈ、Ｎ、 アミノ酸分析：Tyr、0.99；Phe、1.00；Val、
1.02；Asp、1.01；Cys（Bzl）、0.98；Pro、1.01；
Arg、0.98；Gly、1.00；NH3、2.09。 β−（Ｓ−ベンジルメルカプト−β，β−シク
ロペンタメチレンプロピオニル Tyr（Et）−Phe
−Val−Asn−Cys（Bzl）−Pro−Arg（Tos）−Gly
−NH2 保護されたアシルオクタペプチド樹脂（1.43
ｇ、0.5ミリモル）をアンモノリシスし生成物を
温かいDMFで抽出した。生成物を水の添加によ
り沈殿させた。粗生成物はDMF−エタノール−
エチルエーテルから再沈殿させ純粋な生成物を与
えた。（0.490ｇ、樹脂の最初のGly含量に基づい
て66.54％）、融点211〜213℃：〔α〕D 24＝−39.8゜
（ｃ＝１、DMF）：Rf(E)，0.59、Rf(D)，0.75、分
析（C74H97N13O13S3）Ｃ、Ｈ、Ｎ。 アミノ酸分析：Tyr、0.99；Phe、1.01；Val、
1.01；Asp、1.01；Cys（Bzl）、0.99；Pro、1.02；
Arg、0.98；Gly、1.00；NH3、2.07。 β−（Ｓ−ベンジルメルカプト）−β，β−シク
ロペンタメチレンプロピオニル−Tyr（Me）−
Phe−Val−Asn−Cys（Bzl）−Pro−Ｄ−Arg
（Tos）−Gly−NH2 上でつくられた第３−ブチルオキシカルボニル
オクタペプチド（0.270ｇ、0.206ミリモル）を
TFA（３ml）中に溶解し室温で20分放置した。冷
エタノールを加えた。沈殿物質を濾過してエーテ
ル（５×10ml）で洗つた。生成物を真空で水酸化
ナトリウムペレツト上で乾燥した。このもの
（250mg）をDMF（８ml）中に溶かしこの溶液にＮ
−メチルモルホリンを加えて、PH７〜８（湿つた
PH紙）の溶液を与えた。中和した溶液を室温で20
分撹拌した。DMF（1.0ml）中のｐ−ニトロフエ
ニルβ−（Ｓ−ベンジルメルカプト）−β，β−シ
クロペンタメチレンプロピオネート（0.135ｇ、
0.37ミリモル）及びＮ−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールモノハイドレート（57mg、0.37ミリモル）
の溶液を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌
し、TLC（システムＥ）は反応完了を示した。メ
タノール（80ml）とエーテル（20ml）を撹拌を激
しくしながら加えた。沈殿した物質を濾過し、メ
タノールとエタノールの混合物（８：２）で洗
い、真空で乾燥した。粗生成物（270mg）をDMF
−メタノールから再沈殿させて、アシルペプチド
アミド（263mg、75.2％）を生成した。融点220〜
221℃：〔α〕D 24＝−25.7゜（ｃ＝１、DMF）：Rf(E)，
0.55、Rf(D)，0.83：分析（C73H95N13O13S3）Ｃ，
Ｈ，Ｎ。 アミノ酸分析：Tyr、0.98；Phe、1.01；Val、
1.02；Asp、1.02；Cys（Bzl）、0.97；Pro、1.03；
Arg、1.0；Gly、1.00；NH3、2.06 β−（Ｓ−ベンジルメルカプト−β，β−シク
ロペンタメチレンプロピオニル−Tyr（Et）−
Phe−Val−Asn−Cys（Bzl）−Pro−Ｄ−Arg
（Tos）−Gly−NH2 第３級ブチルオキシカルボニルオクタペプチド
アミド（0.398ｇ、0.3ミリモル）を脱保護し、上
記の様にｐ−ニトロフエニルβ−（Ｓ−ベンジル
メルカプト）−β，β−シクロペンタメチレンプ
ロピオネート（0.232ｇ、0.6ミリモル）と結合さ
せアシルオクタペプチドアミド（0.361ｇ、81.67
％）を与えた。融点222〜224℃：〔α〕D 20＝−
22.8゜（ｃ＝0.5、DMF）：Rf(E)，0.5、Rf(D)，0.83、
分析（C74H97N13O13S）Ｃ，Ｈ，Ｎ。 アミノ酸分析：Tyr、1.0；Phe、1.02；Val、
1.03；Asp、1.02；Cys（Bzl）、0.98；Pro、1.03；
Arg、0.99；Gly、1.00；NH3、2.11 β−（Ｓ−ベンジルメルカプト）−β，β−シク
ロペンタメチレンプロピオニル Tyr（Me）−
Phe−Val−Asn−Cys−（Bzl）−Pro−Arg
（Tos）−Gly−NH2 第３級ブチルオキシカルボニルオクタペプチド
アミド（0.394ｇ、0.3ミリモル）を脱保護し、上
記の様にｐ−ニトロフエニルβ−（Ｓ−ベンジル
メルカプト）−β，β−シクロペンタメチレンプ
ロピオネート（0.232ｇ、0.6ミリモル）と結合
し、アシルオクタペプチドアミド（0.388ｇ、
88.65％）を生成した。融点211〜214℃：〔α〕D 21
＝−39.2゜（ｃ＝１、DMF）：Rf(E)，0.47、Rf(D)，
0.85：分析（C73H95N13O13S3）Ｃ，Ｈ，Ｎ。 アミノ酸分析：Tyr、0.99；Phe、1.02；Val、
1.03；Asp、1.01；Cys（Bzl）、0.99；Pro、1.02；
Arg、0.99；Gly、1.00；NH3、2.04 〔１−（β−メルカプト−β，β−シクロペン
タメチレンプロピオン酸）、２−（０−エチル）
チロシン、４−バリン〕−アルギニンバソプレ
シン 400mlのアンモニア（ナトリウムで乾燥蒸留し
たもの）中の保護されたアシルオクタペプチドア
ミド（140mg、0.095ミリモル）の溶液を撹拌し、
小径ガラス管中に含ませた金属棒からのナトリウ
ムで明るい青色が30秒溶液で続くまで沸点で処理
した。乾燥氷酢酸（0.4ml）を加えて色を排出さ
せた。溶液をN2をフラスコを通すことによつて
蒸発させた。５分後、残渣を酢酸水溶液（10％、
５ml）に溶解し、これに800mlの水を加えた。溶
液を2M水酸化アンモニウム溶液で処理してPH６
〜５の溶液を与えた。フエリシアン化カリウム
（0.01M、16ml）の溶液の過剰を徐々に撹拌しな
がら加えた。黄色の溶液を更に10分、そしてアニ
オン交換樹脂（Bio−Rad AG−３、Cl−型、10
ｇの湿重量）と10分撹拌した。懸濁液を樹脂床を
通してゆつくりと濾過した（50ｇの湿重量）。酢
酸水溶液（0.2％ 200ml）で床を洗つた後、濾液
と洗液を一緒にしたものを凍結乾燥した。生じる
粉末（1.63ｇ）は5m／ｈの流速で酢酸水溶液
（50％）で溶出するセフアデツクスＧ−15カラム
（110×2.7cm）上で脱塩した。溶出物を分画して
280nmの吸収をモニターする。主要なピークをな
す分画を集めて凍結乾燥した。残渣（28mg）をセ
フアデツクスＧ−15カラム（100×1.5cm）上でゲ
ル濾過した。生成物を酢酸（0.2M）水溶液で流
速４ml／時で溶出した。ペプチドは単一ピーク
（吸収280nm）として溶出された。関連する分画
の凍結乾燥はバソプレシン類似体（24mg、20.6
％）を生成した。TLC Rf(E)，0.31、Rf(F)，
0.62：〔α〕D＝−65.1゜（ｃ＝0.2、1M AcOH） アミノ酸分析：Tyr、1.00；Phe、1.01；Val、
1.01；Asp、1.01；Pro、1.01；Arg、1.00；Gly、
1.00；NH3、1.97。加水分解に先立つ過蟻酸酸化
後の分析はCys（O3H）−Gly比1.01：1.00を与え
た。 〔１−（β−メルカプト−β，β−シクロペン
タメチレンプロピオン酸）、２−（０−メチル）
チロシン、４−バリン、８−Ｄ−アルギニン〕
バソプレシン ペプチド中間体（168mg、0.115ミリモル）を液
体アンモニア中のナトリウムで還元し、再酸化
し、脱イオン化しそして上記の様に精製して49.5
mgの生成物（35.5％）を与えた。Rf(E)，0.30、Rf
(F)，0.16：〔α〕D 23＝−46.4゜（ｃ＝0.4、0.1M
AcOH） アミノ酸分析：Tyr、0.98；Phe、1.01；Val、
0.98；Asp、0.99；Pro、1.03；Arg、0.98；Gly、
1.00；NH3、12.1。加水分解に先立つ過蟻酸酸化
後の分析はCys（O3H）−Gly比が1.03：1.00を与え
た。 〔１−（β−メルカプト−β，β−シクロペン
タメチレンプロピオン酸）、２−（Ｏ−エチル）
チロシン、４−バリン、８−Ｄ−アルギニン〕
バゾプレシン 167mg（0.113ミリモル）の中間体からの類似体
の生成は29mg（20.9％）であつた。Rf(E)，0.29、
Rf(F)，0.57：〔α〕D 23＝−41.1゜（ｃ＝0.3、1M
AcOH）。 アミノ酸分析：Tyr、0.98；Phe、1.01；Val、
1.03；Asp、0.99；Pro、1.03；Arg、1.02；Gly、
1.00；NH3、1.98。加水分解に先立つ過蟻酸酸化
後の分析はCys（O3H）−Gly比1.01：1.00を与え
た。 〔１−（β−メルカプト−β，β−シクロペン
タメチレンプロピオン酸）、２−（０−メチル）
チロシン、４−バリン〕−アルギニンバソプレ
シン アシルオクタペプチド（174mg、0.119ミリモ
ル）を上記の様に処理すると51.5mgの生成物
（35.6％）を生成した。Rf(E)，0.28、Rf(F)，0.60、
〔α〕D 23＝−66.3゜（ｃ＝0.4、lM AcOH）。 アミノ酸分析：Tyr、0.99；Phe、1.01；Val、
1.02；Asp、1.01；Pro、1.00；Arg、1.01；Gly、
1.00；NH3、2.11。加水分解に先立つ過蟻酸酸化
に続く分析でCys（O3H）−Gly比1.03：1.00が与え
られた。 実施例２〔１−（β−メルカプト−β，β−シク
ロペンタメチレンプロピオン酸）、２−（０−エ
チル）チロシン、４−バリン、７−（３，４−
デヒドロプロリン）〕アルギニンバソプレシン Δ3−プロリンをプロリンの代わりに使つて実
施例１の様にして化合物は製造された。 1.2ｇ（0.04モル）のBoc Phe−ValAsnCys
（Bzl）Δ3ProArg（Tos）−Gly−Ｒを塩化メチレ
ン中に懸濁し、一夜撹拌し、次の順序で洗浄し
た。CH2Cl22回、CH2Cl2／EtOH1回、EtoH3回、
EtOH／AcOH1回、AcOH3回。脱保護手順２サ
イクル（HCl／AcOH中）の後、中和（30％
EtOH／MeOH）し、Boc Ｄ−Tyr（Et）及び
（CH2）5C（Ｓ−Bzl）CH2COOHと結合させて所
望ペプチド樹脂を得た。真空乾燥後の収率1.29
ｇ。 得られた物質を20mlの無水エタノール中に懸濁
し、アンモニアを溶液中に通じて泡立て40ml容量
とした。混合物を室温に保ち、48時間撹拌した。
次に溶媒を除去し、残留物を３回熱いDMFで抽
出した（12ml＋10ml＋10ml）。DMF溶液に200ml
の熱いH2Oを加えた。生成物が即座に沈殿した。
混合物を室温で２時間、冷蔵庫で一夜保つた。生
成物を濾過し、収量は580mgだつた。５mlの熱い
DMF及び150mlの熱いエタノール及び50mlエーテ
ルから再結晶した。収量は429mg。 BAW ４：１：１ Rf＝0.56 PAWP 15：３：３：10 Rf＝0.80 CH3CCl3／MeOH ７：３ Rf＝0.70 〔α〕＝−49.8（ｃ＝１ DMF） 融点210〜
211（分解伴う） 元素分析 C74H95N13O13S3に対する計算値：
Ｃ、60.45；Ｈ、6.51；Ｎ、12.30 実測値：Ｃ、58.64；Ｈ、6.27；Ｎ、11.98 アミノ酸分析：Tyr、0.91；Phe、1.04；Val、
1.00；Asn、0.98；CysBzl、0.85；Δ3Pro、
0.79*；Arg、1.02；Gly、0.96；NH2、1.90 ＊Pro色収率に基づく。 の製造。 130mgのｄ（CH2）5SBzl−DTyr（Et）
ValAsnCys（Bzl）−Δ3−Pro−Arg−Tos−Gly−
NH2（上記(1)）を150mlの乾燥再蒸留液体アンモ
ニアに溶解し、暗い青色が30秒以上続くまでナト
リウムで還元しした。過剰のナトリウムはAcOH
添加で分解した。アンモニアを減圧で蒸発させ
た。残留物を窒素下で脱気した50mlの10％AcOH
中に溶解した（追加の５mlのAcOHを加えた）。
透明溶液を水及び氷で1500mlに希釈し、カリウム
フエリツクアミド溶液14ml（0.582ｇ／100ml
H2O）PH＞7.5で酸化した。樹脂AG ３−X4Aを
加え、20分撹拌後溶液を濾過した。凍結乾燥後の
収量21ｇ。 カラム後 収量 43mg カラム後 収量 30.6mg＋５mg＝35.6mg （37mg10.031 37.8％ BAW ４：１：１ Rf＝0.13 PAWP 15：３：３：10 Rf＝0.42 〔α〕D 25＝−123.7（1M AcOH） アミノ酸分析：Tyr、1.01；Phe、0.99；Val、
1.00；Asn、1.12；Cys、0.89；Pro（Δ3−Pro）、
0.81；Arg、1.03；Gly、1.02；NH2、1.89。 実施例３〔１−（β−メルカプト−β，β−シク
ロペンタメチレンプロピオン酸）、２−置換、
４−バリン、７−プロリン〕−（Ｌ−及びＤ−）
アルギニンバソプレシン この系列の化合物は実施例１の様にして調整さ
れた。純度は２つの溶媒系即ちE.ブタノール／酢
酸／水（BAW）（４：１：５）又はF.ブタノー
ル／酢酸／水／ピリジン（15：３：３：10）の中
のシリカゲル上のTLC検定で決定した。 結果は
【表】
である。
参考例 ５
ダイクス等、J.Med.Chem.17巻（1974）の969
に従つて血圧上昇応答の拮抗を評価した。値はシ
ールド等Br.J.Pharmacol.2巻（1974）の189によ
り定義されるpA2値として表現した。 抗利尿アゴニストとしての活性は評価される化
合物をソーヤー等のEndocrinology63巻（1958）
の694に従つてエタノール麻酔した水を充填した
ラツト中に静脈内注射して決定した。 拮抗力は「有効投与量」及び「pA2値」として
決定しかつ表現した。「有効投与量」は拮抗剤の
投与20分後注射された2X単位のアゴニストから
見られる応答から、1X単位のアゴニストでの応
答へ減少させる投与量（ミリグラム当りのナノモ
ル）として定義される。評価される生体内の
「pA2」値は評価分配容量（67ml／Kg）で割つた
有効投与量の対数の負を表わす。結果は表に与
えられる。 表に示された結果は本発明の化合物、特に
〔１−（β−メルカプト−β，β−シクロペンタメ
チレンプロピオン酸）、８−アルギニン〕バソプ
レシン及び〔１−β−メルカプト−β，β−シク
ロペンタメチレンプロピオン酸）、２−（０−メチ
ル）チロシン、８−アルギニン〕バソプレシンが
アルギニンバソプレシンに対する血圧上昇応答を
拮抗し、また抗利尿活性の目覚ましい減少を示す
ことを示す。
に従つて血圧上昇応答の拮抗を評価した。値はシ
ールド等Br.J.Pharmacol.2巻（1974）の189によ
り定義されるpA2値として表現した。 抗利尿アゴニストとしての活性は評価される化
合物をソーヤー等のEndocrinology63巻（1958）
の694に従つてエタノール麻酔した水を充填した
ラツト中に静脈内注射して決定した。 拮抗力は「有効投与量」及び「pA2値」として
決定しかつ表現した。「有効投与量」は拮抗剤の
投与20分後注射された2X単位のアゴニストから
見られる応答から、1X単位のアゴニストでの応
答へ減少させる投与量（ミリグラム当りのナノモ
ル）として定義される。評価される生体内の
「pA2」値は評価分配容量（67ml／Kg）で割つた
有効投与量の対数の負を表わす。結果は表に与
えられる。 表に示された結果は本発明の化合物、特に
〔１−（β−メルカプト−β，β−シクロペンタメ
チレンプロピオン酸）、８−アルギニン〕バソプ
レシン及び〔１−β−メルカプト−β，β−シク
ロペンタメチレンプロピオン酸）、２−（０−メチ
ル）チロシン、８−アルギニン〕バソプレシンが
アルギニンバソプレシンに対する血圧上昇応答を
拮抗し、また抗利尿活性の目覚ましい減少を示す
ことを示す。
【表】
実施例 ４
参考例５に従つて評価した〔１−（β−メルカ
プト−β，β−シクロペンタメチレンプロピオン
酸）、２−（０−アルキル）チロシン、４−バリ
ン、８−（Ｌ−及びＤ−）アルギニン〕バソプレ
シン化合物類は弱い抗利尿アゴニストであつた。
これらは約10分続く尿流の初期の局大的阻止を生
じ、続いて投与量に依存して１〜３時間続く
ADHに対する応答阻止のある期間を生じた。こ
の阻止は可逆的であり、即ち、ADHの投与量を
上げることで克服出来た。繰り返しの検定は各類
似体の「有効投与量」の評価を可能にし、有効投
与量は拮抗剤の投与20分後に注射した2X単位の
ADHに対する抗利尿応答を、拮抗剤の前に注射
した1Xの単位に対する応答に等しいものに減少
させる投与量として定義される。これらの類似体
の評価された有効投与量（ナノモル／Kg）及び抗
血圧上昇活性を表に与える。
プト−β，β−シクロペンタメチレンプロピオン
酸）、２−（０−アルキル）チロシン、４−バリ
ン、８−（Ｌ−及びＤ−）アルギニン〕バソプレ
シン化合物類は弱い抗利尿アゴニストであつた。
これらは約10分続く尿流の初期の局大的阻止を生
じ、続いて投与量に依存して１〜３時間続く
ADHに対する応答阻止のある期間を生じた。こ
の阻止は可逆的であり、即ち、ADHの投与量を
上げることで克服出来た。繰り返しの検定は各類
似体の「有効投与量」の評価を可能にし、有効投
与量は拮抗剤の投与20分後に注射した2X単位の
ADHに対する抗利尿応答を、拮抗剤の前に注射
した1Xの単位に対する応答に等しいものに減少
させる投与量として定義される。これらの類似体
の評価された有効投与量（ナノモル／Kg）及び抗
血圧上昇活性を表に与える。
【表】
【表】
〔１−（β−メルカプト−β，β−シクロペン
タメチレンプロピオン酸）、２−（０−アルキル）
チロシン、４−バリン、８−（Ｌ及びＤ−アルギ
ニン）〕バソプレシン化合物は弱い抗利尿アゴニ
ストであつて約10分続く初期の局大的尿流阻止を
生じ、続いて１〜３時間続くADHに対する応答
の阻止のある期間を生じるが、本発明の好ましい
化合物の上の表の星印で示されるものは抗利尿ア
ゴニスト活性を有さない。 本発明の好ましい化合物はまた抗高血圧／抗抗
利尿効果投与量比によつて示されるように抗高血
圧活性に関しても先行技術の抗利尿拮抗剤よりも
より選択的である。
タメチレンプロピオン酸）、２−（０−アルキル）
チロシン、４−バリン、８−（Ｌ及びＤ−アルギ
ニン）〕バソプレシン化合物は弱い抗利尿アゴニ
ストであつて約10分続く初期の局大的尿流阻止を
生じ、続いて１〜３時間続くADHに対する応答
の阻止のある期間を生じるが、本発明の好ましい
化合物の上の表の星印で示されるものは抗利尿ア
ゴニスト活性を有さない。 本発明の好ましい化合物はまた抗高血圧／抗抗
利尿効果投与量比によつて示されるように抗高血
圧活性に関しても先行技術の抗利尿拮抗剤よりも
より選択的である。
【表】
参考例 ６
(a) 内因的ADHに対する〔１−（β−メルカプト
−β，β−シクロペンタメチレンプロピオン
酸）、２−（０−アルキルチロシン）、４−バリ
ン〕−（Ｌ−又はＤ−）アルギニンバソプレシン
化合物に対する拮抗を化合物を意識のあるラツ
トに腹腔内に注射をして示した。尿を注射後４
時間集めた。下表のデーターは４〜６ラツト群
に対する結果の平均＋SEである。*ｐ＜0.05及
び*ｐ＜0.005は拮抗剤を受け取つたラツトに対
する平均と溶媒のみを注射した同じラツトの応
答についての平均の間の差異に対して与えられ
た。溶媒を注射したラツトに対する平均対照尿
容量率は0.9±0.1ml／Kg／時で平均オスモルは
1544±85ミリオスモル／KgH2O（ｎ＝32）であ
つた。
−β，β−シクロペンタメチレンプロピオン
酸）、２−（０−アルキルチロシン）、４−バリ
ン〕−（Ｌ−又はＤ−）アルギニンバソプレシン
化合物に対する拮抗を化合物を意識のあるラツ
トに腹腔内に注射をして示した。尿を注射後４
時間集めた。下表のデーターは４〜６ラツト群
に対する結果の平均＋SEである。*ｐ＜0.05及
び*ｐ＜0.005は拮抗剤を受け取つたラツトに対
する平均と溶媒のみを注射した同じラツトの応
答についての平均の間の差異に対して与えられ
た。溶媒を注射したラツトに対する平均対照尿
容量率は0.9±0.1ml／Kg／時で平均オスモルは
1544±85ミリオスモル／KgH2O（ｎ＝32）であ
つた。
【表】
(b) ｄ（CH2）5Tyr（Et）VAVPの腹腔内注射に対
する200〜240ｇの重さの無傷雌ラツトによる応
答は各ラツトが溶媒、及びADH拮抗剤の両方
の投与量を受けるブロツク計画実験で決定され
た。注射は少なくとも２日は離して与えた。ラ
ツトは水は無制限であつた。注射は11時a.m.に
なされ、その後自発的に排出された尿を毎時間
４時間集めた。 第１図に於いて、時間の関数としての尿のオス
モルが示されている。対照（溶媒注射）について
の尿オスモルを放尿がまれであるために２時間の
期間にわたつて平均した。 第２図に於いて、時間の関数としての尿放出量
が示されている。 両図に於いて、点を通る垂直線はSEを示す。 実施例 ５ ２位のTyrがＤ−系列であつてエーテル化され
ていない（X′がＨ）化合物を参考例１〜４及び
実施例１の様にして製造した。Ｚ−がＬ−Argで
ある化合物はアルギニンバソプレシンの抗利尿活
性の拮抗剤として非常に活性である。 前の実施例は本発明の一般式で又は特定して記
載した反応休及び／又は操作条件を前の実施例又
は参考例で使用したものと置き換えて繰り返して
も同じ様にうまくいく。 前の記載から当業者は本発明の本質的な特徴を
容易に確かめることが出来、そして本発明の精神
及び範囲から離れることなく種々の使用及び条件
に適合させるために種々の変更及び修正をするこ
とが出来る。
する200〜240ｇの重さの無傷雌ラツトによる応
答は各ラツトが溶媒、及びADH拮抗剤の両方
の投与量を受けるブロツク計画実験で決定され
た。注射は少なくとも２日は離して与えた。ラ
ツトは水は無制限であつた。注射は11時a.m.に
なされ、その後自発的に排出された尿を毎時間
４時間集めた。 第１図に於いて、時間の関数としての尿のオス
モルが示されている。対照（溶媒注射）について
の尿オスモルを放尿がまれであるために２時間の
期間にわたつて平均した。 第２図に於いて、時間の関数としての尿放出量
が示されている。 両図に於いて、点を通る垂直線はSEを示す。 実施例 ５ ２位のTyrがＤ−系列であつてエーテル化され
ていない（X′がＨ）化合物を参考例１〜４及び
実施例１の様にして製造した。Ｚ−がＬ−Argで
ある化合物はアルギニンバソプレシンの抗利尿活
性の拮抗剤として非常に活性である。 前の実施例は本発明の一般式で又は特定して記
載した反応休及び／又は操作条件を前の実施例又
は参考例で使用したものと置き換えて繰り返して
も同じ様にうまくいく。 前の記載から当業者は本発明の本質的な特徴を
容易に確かめることが出来、そして本発明の精神
及び範囲から離れることなく種々の使用及び条件
に適合させるために種々の変更及び修正をするこ
とが出来る。
第１図は本発明の化合物で腹腔内処理されたラ
ツトの時間の関数としての尿オスモルを示す。第
２図は本発明の化合物で処理したラツトの時間の
関数としての尿排出量を示す。
ツトの時間の関数としての尿オスモルを示す。第
２図は本発明の化合物で処理したラツトの時間の
関数としての尿排出量を示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 の化合物〔式中ＸはＤ−Tyr、Tyr−X'、Ｄ−
Tyr−X'、Ｄ−Phe、Ｄ−Val、Ｄ−Leu、又は
Ｄ−lleであり、X'はメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル又はブチルであり、ＷはPro
であるか、又はＸがTyr−X'でかつＷがΔ3−Pro
であり、Ｚは（Ｄ−又はＬ−）Argである〕。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US247008 | 1981-03-24 | ||
| US06/247,008 US4367225A (en) | 1981-03-24 | 1981-03-24 | Novel antagonists of the antidiuretic and/or vasopressor action of arginine vasopressin |
| US322071 | 1981-11-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5849352A JPS5849352A (ja) | 1983-03-23 |
| JPH0325439B2 true JPH0325439B2 (ja) | 1991-04-05 |
Family
ID=22933152
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57044789A Granted JPS5849352A (ja) | 1981-03-24 | 1982-03-23 | アルギニンバソプレシンの抗利尿及び／又は血圧上昇作用の新規な「きつ」抗剤 |
| JP62283225A Pending JPS63239297A (ja) | 1981-03-24 | 1987-11-11 | 新規な拮抗剤 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62283225A Pending JPS63239297A (ja) | 1981-03-24 | 1987-11-11 | 新規な拮抗剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
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| ZA (1) | ZA821422B (ja) |
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-
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- 1981-03-24 US US06/247,008 patent/US4367225A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
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- 1982-03-23 CS CS822017A patent/CS262407B2/cs unknown
- 1982-03-23 JP JP57044789A patent/JPS5849352A/ja active Granted
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- 1987-11-11 JP JP62283225A patent/JPS63239297A/ja active Pending
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| JOURNAL OF MEDICAL CHEMISTRY=1978 * |
| JOURNAL OF MEDICAL CHEMISTRY=1980 * |
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| US4367225A (en) | 1983-01-04 |
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| CS262407B2 (en) | 1989-03-14 |
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