JPS5849549B2 - 新規な抗アレルギ−性三環式化合物の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬として有用な三環式化合物の合成およびそ
の製剤の製造方法に関する。

以下に示すＩ式の三環式化合物、及びその塩は、人間の
ぜんそくとなるような種類のアレルギー性抗体（ ｒｅ
ａｇｉｎｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ． ）に関連した
アレルギー反応に対する阻止剤（ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ
ｓ ）として咄乳動物の体内投与に有効であり、さらに
またこの効果は過敏症媒介物の放出を抑制することによ
るものであることが判明した。

式中、Ｚ１は５−テトラゾリル基を表わし、ｚ２はハロ
ゲン、５−テトラゾリル、１〜４個の炭素原子を有する
アルキルおよびそのアルコキシ部分が１〜３個の炭素原
子を有するアルコキシカルボニル基から選ばれる６−ま
たは７一位の置換基を表わし、そしてｚ３は結合または
カルボニル基を表わす、但しＲ３がカルボニル基である
場合には、Ｚ２は５−テトラゾリル基を表わす。

■式の塩は■式の化合物と同様に、本発明に包含される
。

■式の化合物には２−Ｚ１、７−Ｚ２−フルオレノンお
よびこれらの化合物の塩が包含される。

■式の化合物による前記抑制活性は次の三つの試験方法
により証明される。

（ａ）ＰＣＡ試験（ Ｐａｓｓｉｖｅ Ｃｕｔａｎｅ
ｏｕｓａｎａｐｈｙｌａｘｉ ｓ ）により、哨乳動物
の皮膚に前もって注射された細胞固定アレルギー性抗体
（ ｃｅｌｌ − ｆｉｘｅｄ ｒｅａｇｉｎｉｃ ａ
ｎｔｉｂｏｄｙ ）と静脈注射された特定の抗原との間
の相互作用の結果もたらされた皮膚の反応を測定するＣ
Ｚ．Ｏｖａｒｙ ； Ｆｅｄｎ． Ｐｒｏｃ， Ａｍ．
Ｓｏｃ．ｅｘｐ． Ｂ ｉｏｌ．２４、９４（１９６
５）〕。

（ｂ） 抗原感作ラント（ ａｃｔｉｖｅｌｙ ｓｅ
ｎｓｉｔｉｓｅｄｒａｔｓ ）から取出した腹膜の乳頭
状細胞（ ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｍａｓｔ ｃｅｌｌ
ｓ ）について抗原拒否機構が成立した後（ ａｆｔｅ
ｒ ａｎｔｉｇｅｎｃｈａｌｌｅｎｇｅ ）放出される
ヒスタミンを測定’ｔル（ １ ： ＡｃｔａＰｈａｒ
ｍａｃｏｌ ．ｅｔ Ｔｏｘｉｃｏｌ ．３ ０、ｓ
ｕｐｐ．１（１９７０）、２ ： Ｔｈｏｒａｘ，
２ ７ ／ １、３８（１９７２）〕。

（ｃ） 試験管中でホモロガス抗原でチャレンジされ
た場合のアレルギー性抗体で感作された人間の肺組織片
から放出されるヒスタミンを測定する（ Ｂｒ，Ｍｅｄ
．Ｊ．３、２７２（１９６８））。

■式で示される酸化物はそのカルボキシル基イオン溶液
を使用して上記試験方法によって活性を測定した。

便宜上、Ｚ１およびＺ２のいずれか１つまたは双方がテ
トラゾリル塩の基を表わす■式の化合物を以下■式の塩
と称す。

医薬として許容されうる■式の塩には、アンモニウム塩
、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩およびカリウム
塩）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩およ
びカルシウム塩）および有機塩基の塩（例えばトリエタ
ノールアミンおよびジエチルアミノエチルアミン塩のよ
うなアミン塩）およびピペリジンおよびモルホリン塩が
ある。

■式の水溶性塩が殊に有益であり、少なくとも水１就に
１■溶解する塩が最も好ましい。

■式の塩の抗アレルギー活性は陰イオンによるものであ
り、その陽イオンの性質は抗アレルギー活性に寄与しな
い。

しかし医薬的にはその陽イオンも、勿論受容されうるも
のである。

医薬的に受容されうる■式の陽イオンには、水素原子、
アンモニウム、アルカリ金属陽イオン（例えばナトリウ
ムおよびカリウム）、アルカリ士類金属陽イオン（カル
シウムおよびマグネシウム）および有機塩基陽イオン（
例えばトリエタノールアミンおよびジエチルアミノエチ
ルアミンのようなアルキルアミンの如きアルキルアンモ
ニウム陽イオン）およびピペラジンおよびモルホリン陽
イオンが包含される。

■式の化合物の製造方法は■式の化合物およびＩ式の化
合物と類似した化学構造の化合物を製造する当事者にと
っては既知のいかなる方法であってもよい。

以下に述べる■式の化合物およびその塩の製造方法は、
ある場合には■式の化合物の対応するエステルまたはア
ミドを生ずるものでありうる。

１．式 〔但し式中、Ｙ１およびＹ２の１つはニトリル基、トリ
クロルメチル基または基ＣＯＬ’ ｛ Ｉ，’は求核原
子（ ｎｕｃｌｅｏ − ｐｈｉｌｉｃ ａｔｏｍ ）
または求核基（例えばトリクロルメチル）のような残基
｝、任意に置換されたアミノ基、ハロゲン原子またはア
ルコキシ基を表わし｝、Ｙ１および￥２の他の１つはＺ
１またはｚ２（■式において前記定義したとおりの意味
を表わす）のうちの適当な基を表わし、ｚ３は■式で前
記定義したとおりである〕 で示される化合物を加水分解する。

加水分解は通常■式の化合物と稀アルカリ水溶液または
稀鉱酸水溶液とを（所望により有機酸と一緒に）加熱す
る。

例えば酢酸と一緒に稀塩酸、稀硫酸または稀水酸化ナト
リウム溶液を使用してもよい。

アルカリ水溶液と一緒に加水分解を行なうとなかんずく
ジカルボン酸塩の水溶液を生ずるが、カルボン酸の最大
量を採取することが所望ならば、加水分解が完了してカ
ルボン酸が沈澱したときに反応混合物を酸性にする。

他方所望の最終生成物がカルボン酸塩である場合には、
加水分解に引続いて、前もって対応する酸を単離するこ
となく通常のイオン効果により沈澱物に所定の塩の陽イ
オンを付加してもよい。

アルコール分解およびアンモニア分解のような加水分解
に類似した求核置換反応により、■式のカルボン酸以外
のＩ式の化合物を■式の化合物から直接製造することが
できる。

このように■式の化合物と適当なアルコールとの反応は
■式のエステルを生じ、アンモニアまたは適当な第一級
または第二級アミンとの反応は■式のアミドを生ずる。

２．式 〔但し式中、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は前記■式で定義の
とおりであり、Ｑはヒドロキシル、アルコキシまたは任
意に置換されたアミノ基、ハロゲン原子、またはＲＣＯ
２基、ＲＯＣＯ２基またはＲＳＯ３基（但しＲはアルキ
ルまたはアリールを表わす）〕 で示される化合物を環化する。

■式の化合物を例えば約３００℃までの温度で加熱して
環化する。

好ましくは無水条件でルイス酸またはプロトン酸の存在
下、所望ならば非極性溶媒の存在下に、加熱を行なう。

好ましいルイス酸には三弗化ホウ素および三塩化アルミ
ニウムが包含され、好ましいプロトン酸には硫酸、塩酸
およびポリリン酸が包含される。

しかしｚ２が生成しようとする■式の化合物の５位にあ
るカルボキシル基である場合には、反応条件および／ま
たは基Ｑは基Ｚ２の反応を避けるように選ばれなげれば
ならない。

■式のアントラキノン化合物である場合には三環核にカ
ルボニル結合を形成する環化は、三環アントラキノン核
の２つのカルボニル結合のいずれかで反応を遂行するこ
とができる。

式 （但し式中、Ｘ１はニトリルまたはカルボアルコキシ基
を表わす） で示される適当な１価のフェノールを式 （但し式中、Ｘ２およびＸ３は各々ニトリルまたはカル
ポアルコキシ基を表わす） で示される適当に活性化されたモノニトロフエニル化合
物と反応させることにより式 （但し式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は前記定義のとおり
である） で示されるジフエニルエーテルをつくることにより式 で示される中間体化合物が製造されうる。

この反応はジメチルスルホキシド、ジメチルアセタミド
、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、スルホラン、ヘキサメ
チルホスホルアミド、ジメチルホルムアミドおよびアセ
トニトリルのような双極性中性溶媒中、５０℃乃至１５
０℃、好ましくは１００°乃至１２０℃の温度に加熱す
ることにより遂行される。

基Ｘ１およびＸ３が前記定義の２１およびｚ２と同じで
ありかつＸ２が■式で定義した基Ｃ（：０）Ｑと同じで
ある■式の化合物である場合には、環化前に他の反応を
必要としない。

その他の■式の化合物である場合、例えば基Ｘ１、Ｘ２
およびＸ３の１つまたは１つ以上が二トリル基である場
合には、上記のその他の化合物を加水分解することによ
りＱがヒドロキシル基またはアミノ基を表わす■式の化
合物をつくる。

加水分解は通常■式の化合物を稀鉱酸水溶液と共に、所
望ならば有機酸の存在下に、または稀アルカリ水溶液と
共に加熱することにより遂行される。

３．式 〔但し式中、Ｗ１およびＷ２の１つは低級アルキル基ま
たは基Ｃ（ ：Ｏ）Ｒ（但し、Ｒは１乃至４炭素原子を
有する任意に置換された低級アルキル基、またはＯＨを
表わす）を表わし、Ｗ１およびＷ２の他の１つはＺ１ま
たはＺ２ （Ｉ式で前記定義のとおりである）のうちの
適当な基を表わし、Ｚ３はＩ式で前記定義のとおりであ
る〕で示される化合物を酸化する。

Ｗ１ および／またはＷ２が低級アルキル基を表わす化
合物の酸化は酸性またはアルカリ性過マンガン酸カリ水
溶液のような通常の酸化剤、例えば酢酸または硫酸と三
酸化クロム；鉛、コバルトおよびマンガン塩、例えば酢
酸鉛のような通常の触媒の存在下に酸素で行なうか；あ
るいは重クロム酸ナトリウムの水溶液のような通常の酸
化剤で遂行されうる。

Ｗ１またはＷ２が基Ｃ（ ：Ｏ）Ｒを表わす化合物の酸
化は次の如き通常の酸化剤で行ないうる。

例えば酢酸または硫酸と二酸化クロム；塩基の存在下に
次亜塩素酸１および次亜臭素酸の塩の水溶液；重クロム
酸カリまたは重クロム酸ナトリウムと酢酸：あるいは硝
酸がある。

これらの酸化は液相で加熱することにより有利に行なわ
れる。

４．式 〔但し式中、ｚ１およびＺ２は前記■式で定義のとおり
であり、Ｙ３は基ｚ３（前記Ｉ式で定義のとおりである
）を表わし、Ｙ４はメチレン基を表わすか、あるいはＹ
４およびＹ３は同一がまたは異っていてもよくかつ各々
はＣＨおよびＣＲ（但しＲは低級アルキルを表わす）か
ら選ばれ、但しＹ４がＣＨである場合にはＹ３はＮであ
りうる〕 で示される化合物を酸化する。

■式の化合物の酸化は通常の酸化剤、例えば硝酸、塩基
の存在下に次亜塩素酸および次亜臭素酸の水溶液、例え
ば酢酸または硫酸と三酸化クロム、あるいは重クロム酸
ナトリウム水溶液で遂行されうる。

Ｙ４がメチレン基を表わし、かつＹ３が原子結合、酸素
またはＮＲ（Ｒは炭素原子１乃至４個を有するアルキル
を表わす）を表わすか、あるいはＹ４およびＹ３が各々
ＣＨを表わす■式の化合物は通常の酸化剤、例えばピリ
ジン溶液中トリトンＢの存在下に酸素で、ｔ−ブタノー
ルおよびジメチルスルホキシドの存在下にｔ−ブトキサ
イドカリの存在下に酸素でもまた酸化しうる。

Ｚ１およびｚ２の１つが基Ｗ１またはｗ２ （前記■式
で定義のとおりである）により適当に置き換えられた■
式の化合物に類似した化合物は■式のカルボン酸または
塩を生ずるように酸化されうる。

このような化合物の酸化は、例えば酢酸または硫酸と三
酸化クロム、または重クロム酸ナトリウム水溶液のよう
な通常の酸化剤で行ないうる。

Ｗ１およびＷ２の双方がアルキルでない化合物の酸化は
、塩基の存在下に次亜臭素酸または次亜塩素酸の塩の水
溶液、あるいは硝酸のような通常の酸化剤で行ないうる
。

重クロム酸ナトリウム水溶液を使用する前記の酸化方法
はいずれも密閉容器中で加熱することにより有利に行な
われる。

基Ｗ１およびＷ２のような場合の酸化は２０００乃至２
１０℃の温度で好ましく行なわれる。

キサントン核を酸化する場合は２４００乃至２６０℃の
温度が好ましい。

三環アントラセン、９・１０−ジアルキルアントラセン
またはアントロン核の酸化の場合は２５００乃至２６０
℃の温度で好都合に行なわれる。

５．式 〔但し式中、ｚ１およびｚ２は前記Ｉ式で定義のとおり
であり ｚ４はヒドロキシル基または基ＮＨＲ’ （Ｒ
１は水素原子または炭素原子１乃至４個を有するアルキ
ルを表わす）を表わし、Ｘは塩素のようなハロゲン、ヒ
ドロキシルのようナ残Ｌ ｐ − ｝ルエンスルホニル
オキシ、ニトロまたはスルフイン塩を表わす〕 で示される化合物を環化する。

Ｘがニトロ以外のＸ式の化合物の環化は約１２０℃まで
の温度で、水酸化ナトリウムのような水酸化アルカリの
存在下、所望により水または水性エタノールのような極
性溶媒の存在下で行ないうる。

Ｘがニトロ基である化合物の環化は、ジメチルスルホキ
シド、ジメチルアセタミド、Ｎ−メチル−２−ピロリド
ンスルホネート、ヘキサメチルホスホルアミド、ジメチ
ルホルムアミドおよびアセトニトリルのような双極性中
性溶媒中で５０°乃至１５０℃、好ましくは１０００乃
至１２０℃に加熱することにより有利に行ないうる。

別法に依れば、Ｚ１およびＺ２の１つがカルポニル基プ
イカーサーｙｌ （前記定義のとおりである）に置き
換えられ、かつＸがニトロ以外であるＸ式の化合物を環
化しそして加水分解する。

このような反応はＸ式のような化合物を約１２０℃まで
の温度で、水酸化ナトリウムのような水酸化アルカリの
存在下に、そして所望により水または水性エタノールの
ような極性溶媒の存在下で加熱することにより行ないう
る。

式 （但し式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｘおよび
ｚ２は前記ＩおよびＸ式に定義のとおりである） で示される化合物と式 （但し式中、Ｚ１は前記Ｘ式に定義のとおりである） で示される化合物との間のフリーデルクラフト反応によ
りＸ式の中間体を製造することができる。

この反応は塩化アルミニウムのようなルイス酸の存在下
に、所望によりニトロベンゼンのような極性溶媒の存在
下に加熱することにより、好ましくは５０℃までの反応
混合物の還流温度で行なわれる。

別法に依れば、ｚ４がヒドロキシル基を表わすＸ式の中
間体は式 （但し式中、Ｚ１、Ｚ２およびＸは前記Ｘ式で定義のと
おりである） で示される適当な化合物を塩化アルミニウムのようなル
イス酸の存在下、所望によりニトロベンゼンまたはテト
ラク口ルエタンのような非極性溶媒の存在下に５０℃ま
での反応混合物の還流温度で加熱することにより製造す
ることができる。

このような条件下でＸ■式の化合物は対応するＸ式の化
合物に転位する。

■式のＮ−アルキルアクリドンエステルは対応するＩ式
のアクリドン化合物をアルキル化することによりまた製
造することができる。

アルキル化は第ニアミノ基のアルキル化のためのいかな
る通常の方法であってもよい。

例えば強塩基の存在下に基ＲＸ５（但しＲは炭素原子１
乃至６個を有するアルキルを表わし、Ｘ５はハロゲン原
子のような残基を表わす）との反応による。

好適な塩基とはソーダアミドおよび水酸化ナトリウムで
ある。

好ましいアルキル化はジメチルスルホキシドキシレンま
たは液体アンモニアを包含する溶媒の存在下で行なう。

■式の化合物は最終段階で５−テトラゾリル基を形成す
ることにより製造することができる。

すなわちｚ１およびＺ２の１つまたは双方がテトラゾリ
ル基を表わす■式の化合物は、アジ化水素酸またはそれ
らの塩と式 〔但し式中、￥７は５−テトラゾリルまたはシアノ基を
表わし、Ｙ８は前記■式で定義のとおりの基Ｚ２または
シアノ基を表わすが、但しＹ７およびＹ８の少なくとも
一つはシアノ基を表わす〕 で示される適当な化合物と反応させることにより製造す
ることができる。

この反応はアジ化水素酸の塩を使用する極性中性液体媒
体中で好ましく遂行される。

こうして製造された■式のテトラゾリル化合物は遊離の
酸またはテトラゾリル塩として単離することができ、既
知の方法および、殊に■式のカルボン酸およびそれらの
塩については後記する方法により他の化合物に変換する
。

■式の塩は極性媒体中これらの溶液から塩を単離するた
めの通常のいかなる方法によっても反応媒体から単離さ
れうる。

所望により■式の塩は医薬品中に混合する以前に通常の
いかなる方法によっても精製される。

■式の化合物は咄乳動物のアレルギー症状、例えばぜん
そくおよびその他の胸部のアレルギー症状、花粉症（ア
レルギー性鼻炎）、結膜炎、じんましんおよび湿疹の処
置および予防に有用である。

殊にアレルギー媒介されるタイプＩの過敏性ぜんそく（
外因性ぜんそく）および内因性ぜんそくと呼ばれる外因
的抗原では証明されないものに■式の化合物は有用であ
る。

■式の化合物の服用による予防および治療の重要さは処
置されるべきアレルギー症状の重篤度および特定の■式
の化合物およびその投与方法により変化させうろことは
勿論のことである。

一般に投与量は補乳動物の体重１ｋｇにつき２μグ乃至
１００■の範囲である。

前記のアレルギー性ぜんそくのようなアレルギー状態の
場合２０μグ乃至０．５■、例えば処置を受ける患者の
体重１ｋｇにつき■式の化合物約０．１乃至０．５Ｗｌ
ｇの投与が好ましく、肺疾患の場合には以後に述べるよ
うな投与方法が使用される。

静脈注射の場合の好適な投与量は患者の体重１ｋｇにつ
き■式の化合物を０．２乃至１０■（好ましくは１乃至
５Ｉｖ）の範囲であり、経口投与の場合は患者の体重１
ｋ９につき■式の化合物を１乃至５０■（好ましくは
１０乃至４０ｒＩ１ｇ）の範囲である。

眼および鼻に投与する場合には、例えばアレルギー性鼻
炎の処置には、患者１人につき■式の化合物０．５乃至
２５■が好ましい。

活性成分として■式の化合物を含有する本発明の製剤は
医薬的に受容されうる担体および所望によりその他の治
療成分をも含有しうる。

これらの成分を含有する製剤は経口、直腸、眼、胸部、
鼻、皮膚、局処または腸管外（皮下、筋肉内および静脈
を包含する）の投与方法に適するが、各々の場合の最も
適した投与方法は処置されるべき状態の性質と重篤度に
依存し、かつ活性成分の性質に依存する。

これらの製剤は通常ある単位の投与形で供与しうるもの
であり、当事者に既知の方法で製造されうる。

経口投与に適した本発明の製剤は、予め定められた量の
活性成分を含有するカプセルまたは錠剤、溶液または水
溶液中の懸濁液、非水溶液、水中油型エマルジョン、油
中水型エマルジョンのように個別の単位で供与されうる
。

このような製剤は調剤上のいかなる方法によっても製造
されうるが、１つまたはそれ以上の附随する成分からな
る担体と活性成分を組合せるような工程を総べての方法
が包含する。

所望により、各々に分離された単位は活性成分５０乃至
５００ｍ９を含有する。

アレルギー性ぜんそ《を処置するために使用される本発
明の製剤の有用な形態は、口腔を経て胸部へ投与するこ
とが好ましい。

活性成分を含有する本発明の製剤は好ましくは直径０．
５乃至７μ、最も好ましくは１乃至６μを有する粒子で
あり、この粒子が患者の肺に吸い込まれる。

このような組成物は通常乾燥粉末の形で投与し、粉末吸
入装置または粉末自動噴射器（ ｓｅｌｆ − ｐｒｏ
ｐｅｌｌｉｎｇ ｐｏｗｄｅｒ − ｄｉｓｐｅｎｓｉ
ｎｇｃｏｎｔａ − ｉｎｅｒ ）で投与する。

そしてこの活性成分を含有する粉末の粒子は、少なくと
もその９８重量％の直径が０．５μよりも大きくかつそ
の粒子数の少なくとも９５％の直径が７μより小さいと
好ましい。

最も好ましくは粒子の９５重量％の直径が１μより太き
《かつ粒子数の少なくとも９０％の直径が６μより小さ
《する。

この乾燥粉末形の製剤は好ましくは固体の微細粉末稀釈
剤を含有し、通常例えばゼラチンのような穴のあいたカ
プセル中に保存する。

本発明の自動噴射性剤は粉末分散剤あるいは溶液または
懸濁液中に小滴の形で活性成分が分散されている薬剤で
ある。

自動噴射粉末分散剤は大気圧で６５′Ｆ以下の沸点を有
する液体プロペラントを含有する。

通常このプロペラントは薬剤の５０乃至９９．９ｗ／ｗ
％を構成でき、活性成分は薬剤の０．１乃至２０ｗ／ｗ
％、例えば約２ｗ／ｗ％を構成できる。

この薬剤中の担体はその他の構成々分、殊に非イオン性
液体または固体の陰イオン表面活性剤、または固体稀釈
剤（好まし《は活性成分の粒子と同じサイズを有する）
あるいはこの両者を含有しうる。

表面活性剤は２０ｗ／ｗ％まで、しかし好ましくは製剤
の１ｗ／ｗ％以下でありうる。

活性成分が溶液中に存在する自動噴射製剤は活性成分、
プロペラントおよび両者を溶解する溶媒、（酸化防止安
定剤を含有すれば有益である）を含有する。

両者を溶解する溶媒は薬剤の５乃至４０ｗ／ｗ％、しか
し好ましくは２ ０ ｗ／ ｗ％より少ない量であると
好ましい。

本発明の製剤はまた、使用される活性成分を霧状または
微粒子で含有する水溶液または稀アルコール溶液中、所
望により無菌溶液の形でありうる。

本発明の製剤はまた非経口投与にも適し、通常活性成分
を含有する無菌水溶液を包含し、この溶液は処理される
患者の血液と等張であることが好ましい。

本発明による製剤は皮膚、眼、鼻および口腔投与を包含
する局処投与に好適である。

皮膚に使用する製剤は液体または半同体型エマルジョン
、または水中油型または油中水型エマルジョンを含むロ
ーションおよびクリーム；および軟膏を包含し、好まし
くは活性成分０．２乃至５Ｗ／Ｖ％を含有する。

所望によりこれらのクリームおよび軟膏はメチルヒドロ
キシベンゾエートの如き防腐剤を含有しうる。

点眼液を包含する眼に投与するための製剤は水溶液また
は油性溶液および軟膏中に活性戒分を含有し、好まし《
は活性成分０．２乃至５Ｗ／■％を含有する。

点眼液は殺菌、殺バクテリア剤を含有すると好ましく、
好ましくは無菌状態で製造する。

粉末剤、自動噴射剤および噴霧剤を包含する鼻に投与す
るために適した製剤は前記の胸部に投与するために適し
た製剤に類似しているが分散された場合、１０乃至２０
０ミクロンの幾分大きい粒子サイズを有する。

２０乃至５００ミクロンの粒径の粗大な粉末を含有する
鼻に投与するために適したその多の製剤は、粉末容器を
鼻をふさぐように鼻の穴につげて鼻から速やかに吸入す
ることにより投与する。

鼻に投与するために適したその他の製剤は点鼻剤であり
、水溶液または油状液中に活性成分を０．２乃至５Ｗ／
Ｖ％含有する。

甘味入り錠剤（ ｌｏｚｅｎｇｅ ）を包含する口腔中
の局所投与に適した製剤は、芳香基剤（通常、サンカロ
ーズおよびアカシアまたはトラガンタ）中に活性成分１
０乃至１００■を含有する：トローテはゼラチンおよび
グリセリン、あるいはサッヵローズおよびアカシアのよ
うな不活性基剤中活性成分１０乃至１００■を含有する
。

前記の製剤中に包含されるその他の好適な治療成分、殊
にアレルギー性ぜんそくの処置のために使用される製剤
の場合には、インプレナリン、アドレナリン、オルチプ
レナリン、インエタニンおよびそれらの生埋学的に受容
されうる付加塩、殊にイソプレナリン硫酸塩の如き気管
支拡張剤を含有する。

通常気管支拡張剤は活性成分の重量の０．１乃至５０Ｗ
／Ｗ％の量である。

次の要点は本発明の範囲内に包含されるものであるが、
しかしこれにより本発明が限定されるものではない １．前記定義の■式の化合物は新規である。

２．前記定義の■式の化合物の合成方法は、Ｉ式の化合
物および■式の化合物に類似した化合構造を有する化合
物を製造するための当事者に既知のいかなる方法であっ
てもよい。

３．前記定義の■式の化合物からなる製剤は医薬的に受
容されうる担体を供なう。

４．活性成分として前記定義の■式の化合物を含む製剤
の製造方法は、成分の混和を包含する通常のいかなる方
法でもよい。

５．前記定義の■式の化合物を治療または予防のために
投与することを含む哨乳動物のアレルギー症状を治療ま
たは予防する方法。

以下の各例は本発明を具体的に示すためのものである。

例１ ２・６−ジー（５−テトラゾリル）アントラキノン （ａ） アントラキノン−２・６−ジカルボキシアミ
ド アントラキノン−２・６−ジカルボン酸 （５．（１）をチオニルクロライド（５０ｍＡ！）およ
びジメチルホルムアミド（０．２５ｍｌ）と一緒に４５
分間煮沸する。

生じた澄明な溶液を蒸発乾固させ、残った酸塩化物をア
ンモニア０．８８０で処理する。

３０分間放置後、粗アントラキノン−２・６−ジカルボ
キシアミドをｔ別し、水で洗い、乾燥させる。

融点４２００（分解）。

（ｂ） ２・６−ジシアノアントラキノンジメチルホ
ルムアミド１００ＴＬｌ中にチオニルクロライド１０．
ＯｒｒＬｌを攪拌しながら−３０℃で１ｒｕｌづつ加え
る。

生じた溶液にアントラキノン−２・６−ジカルボキシア
ミド４．７４ｆを、水浴中に置くことにより混合物の温
度を徐々に５℃に上げ、少しづつ加える。

この温度で３０分経過した後、混合物を６５℃に３０分
以上加熱する。

次に異質混合物を氷水中に注ぎ、固形分を沢別し、乾燥
し、ジメチルスルホキシドから再結晶させる。

２．６０Ｐ。融点３９２℃（分解）（密封排気管中） （ｃ）２・６−ジー（５−テトラゾリル）アントラキノ
ン ２・６−ジシアノアントラキノン２．０６ｆ、アジ化ナ
トリウＡ１．３０ｆ？、塩化アンモニウム１．０７Ｆお
よびジメチルホルムアミド１００７７１ｌを一緒に１０
５°−１１０℃で２４時間攪拌する。

混合物を過剰の稀塩酸中に注ぎ、生じた固形分をＰ別し
、水で洗う。

固形分を２．５％の重炭酸カリウム１００ｍｌで処理し
、いくらかの不溶物をｅ別する。

ｅ液を稀塩酸で酸性にし、煮沸するまで加熱するとゼラ
チン状の沈澱が凝固する。

粗生成物を戸別し、乾燥し、ジメチルホルムアミドで再
結晶させる。

約３００℃で分解する。

例２ ５−（７−７”ロポキシカルボニル−２−フルオレノン
）テトラゾール （ω フルオレノン−２・７−ジヵルボン酸を硫酸の存
在下にプロパノールでエーテル化することによりジプロ
ピルフルオレノン−２・７−ジカルボキシレート（融点
１４６．５°乃至１４８℃）を製造する。

このジエステルをプロパノールの存在下に水酸化ナトリ
ウムを使用することにより加水分解して、７−プロポキ
シカルボニルフルオレノン−２−カルボン酸（融点２５
０−２５２℃）トスる。

この半−エステルをチオニルクロライドで処理すること
により対応する酸塩化物とし、この酸塩化物をアンモニ
ア水溶液で処理することにより対応するアミド（融点２
７８−２７９℃）に変換する。

（ｂ） ジメチルホルムアミド５０ｍｚに７−プロポ
キシカルボニルフルオレノン−２−カルボキシアミド３
．８２を加温して溶解し、次にこの溶液を−２５℃に攪
拌しながら冷却する。

チオニルクロライド７．５５ｍｌを１０分間以上に渡り
滴加し、混合物をＯ℃に加熱し、この温度で６０時間放
置し、次に氷水混合物で処理する。

薄黄色固形分を戸別し、水で洗い、真空で乾燥すると、
７プロポキシカルボニルフルオレノン−２−カルボニト
リル（融点１９８−１９９℃）が得られた。

（Ｃ） ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中、この（ｂ
）のニトリルの一部２テ、アジ化ナトリウム４５０ｍ９
および塩化アンモニウム４００１ｎ９を攪拌しながら１
８時間１００℃に加熱する。

この混合物を冷却し、水２００ｍｌ中に注ぎ、２Ｎ塩酸
で酸性にする。

ゼラチン状沈澱を沢別し、水で洗い、重炭酸ナトリウム
水溶液中に溶解する。

この溶液を沢過し、次に２Ｎ塩酸で酸性にする。

生じた固形分を沢別し、２Ｎアンモニア液に溶解し、塩
酸で再び沈澱させ、次にＰ別し、水で洗い、真空で乾燥
すると，５−（７−プロポキシカルボニル−２−フルオ
レノン）テトラゾール、融点２２７−２２８℃（分解）
、が得られた。

例３ ２・７−ジ（５−テトラゾリル）フルオレノンの製造方
法 Ａ， ２・７−ジシアノフルオレノンの製造方法ジメ
チルホルムアミド４０ｒＩＬｌ中、２・７−ジフロモフ
ルオレノン１４．９２Ｐおヨヒシアン化第一銅９．３５
ｆの混合物を還流下に５時間加熱する。

水５７ｍｌ中の塩化第二鉄３８グの溶液および濃塩酸９
． ５ ｍｌにこの熱混合物を加える。

この混合物を蒸気浴上で２時間加熱し、汗過し、再び塩
化第二鉄の酸性水溶液で同様に処理し、次にＰ別し、水
でよく洗い、真空で乾燥すると、２・７−ジシアノフル
オレノンが黄色の固体として得られた。

融点３００℃以一ＥｏＢ， ２・７−ジ（５−テトラ
ゾリル）フルオレノンの製造力去 ジメチルホルムアミド２５ｍｌ中、２・７−ジシアノフ
ルオレノン４．６ｆ、アジ化ナトリウム２．６２ｆおよ
び塩化アンモニウム２． ６ ′ｆＩの混合物を攪拌し
、１０時間１００℃に加熱する。

混合物を冷却し、２Ｎ−塩酸の過剰で処理し、固形分を
戸別し、水で洗い、真空で乾燥し、ジメチルホルムアミ
ドおよび水の混合物から再結晶する。

この生或物を過剰の０． Ｉ Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液に溶解し、この溶液を沢過し、塩酸で酸性にする。

生じた沈澱をｔ別し、水で洗い、真空で乾燥すると、２
・７−ジー（５−テトラゾリル）フルオレノン、融点３
００℃以上が得られた。

例４ ５−（７−プチルフルオレノン−２）一テトラゾール ７−プチルフルオレノン−２−カルボン酸８００■、チ
オニルクロライド５ｒＩｌｌおよびジメチルホルムアミ
ド２滴の混合物を還流下に２時間加熱し、次に減圧下に
蒸発させる。

残渣をｏ℃に冷却し、８８０アンモニア水溶液で処理す
る。

生じた混合物を室温で１時間攪拌し、次に１００℃で１
５分間攪拌し、次に冷却し、そして沢別すると、７−プ
チルフルオレノン−２−カルボキシアミド、融点１８５
−１９０℃が得られた。

上記の７−プチルフルオレノン−２−カルボキシアミド
６５０■をジメチルホルムアミド１１ｍ７中に溶解し、
−２０℃に冷却し、攪拌し、そしてチオニルクロライド
１．５ＴｒＬｌを滴加することにより処理する。

更に−２０℃で３０分間溶液を攪拌した後、溶液を１時
間以上かげて室温にし、次に氷水５０ｄ中に注ぐ。

生じた非結晶形生成物をクロルホルムで抽出し、抽出し
たクロルホルム溶液を水でよく洗い、無水硫塩ナトリウ
ム上で乾燥し、蒸発させる。

残った非結晶形のニトリルをジメチルホルムアミド１０
ｍｌに溶解し、アジ化ナトリウム２００１ｎ９および塩
化アンモニウム１ ８ ０７％で処理し、攪拌しながら
２０時間１１０℃に加熱する。

混合物を水５０ｌ７１７１！中に注ぎ、塩酸で酸性にし
、固形分を沢別し、水で洗いそして乾燥する。

エタノールから再結晶すると、精製５−（７−プチルフ
ルオレノン−２）テトラゾール、融点２３３−２３４℃
（分解）が得られた。

例５ ５−（７−フロモフルオレノン−２）一テトラゾール ７−プロモフルオレノン−２−カルボン酸８５０■、チ
オニルクロライド５ｍＡおよびジメチルホルムアミド２
滴の混合物を還流下に４時間加熱し、次に減圧下に蒸発
させる。

残渣をＯ℃に冷却し、アンモニアで処理する。

混合物を室温で１６時間攪拌し、そして１００℃で３０
分間攪拌し、次に冷却し、沢別すると、７−フロモフル
オレノン−２−カルボキシアミド、融点２７０−２７４
゜Ｃが得られた。

この７−プロモフルオレノン−２−カルボキシアミド７
００７／Ｉｐを熱ジメチルホルムアミド１１ｍＪ中に溶
解し、この溶液を−２０℃に冷却、攪拌しそしてチオニ
ルクロライド１．５ｍｌを滴加して処理すると、滴加し
ている間に黄色固体が沈澱しはじめる。

この混合物を更に１時間−２０℃で攪拌し、次に３時間
室温で攪拌する。

次に氷水５０ｍｌに注ぐ。

黄色固形分を戸別し、水でよく洗い、乾燥すると、７−
プロモフルオレノン−２−カルポニトリル、融点２０５
−２１０℃が得られた。

ジメチルホルムアミド１０ＴＬｌ中のこの７−プロモフ
ルオレノンー２−カルポニトリル５００１ｖをアジ化ナ
トリウム２００ｍｇおよび塩化アンモニウム１８０■で
処理し、混合物を攪拌し、１１０℃で２０時間加熱する
。

次にこの混合物を水５０１ｒＬｌ中に注ぎ、塩酸で酸性
にし、黄色固形分を沢別し、水で洗い、乾燥スルと、５
−（７−プロモフルオレノン−２）一テトラゾール、融
点２９８−２９５℃（分解）が得られた。

参考例 Ａ 吸入のための粉末カプセルの製造方法 ２・６−ジー（５−テトラゾリル）７ ４ｍ９クリド
ンジナトリウム塩（０．５−７．０μｍの粉末） ラクトース（ ３ ０−９ ０ μｍの粉末） ４６
．０ｍ９この２つの粉末を均質となるまで混合し、混合
物５ ０７Ｑを適当な大きさの固いゼラチンカプセル中
に充填する。

参考例 Ｂ 注射液の製造方法 ２・６−ジー（５−テトラゾリル） アクリドンジナトリウム塩 ５０ ｍｌ 英国薬局方による注射用水 １．０ｍｌにな
るまで 注射用水の半量で２・６−ジー（５−テトラゾリル）ア
クリドンジナトリウム塩を溶解し、次に定量として仕上
げ、沢過により無菌とする。

生じた溶液を無菌状態でアンプルに詰める。

参考例 Ｃ エアロゾル吸入剤の製造方法 ２・６−ジー（５−テトラゾリル）２００ｒｎ９アクリ
ドン（０．５−７．０μｍの粉末）ソルビタン トリオ
リート １００ ７ｎ９（ Ｓｏｒｂｉｔ
ａｎ Ｔｒｉｏｌｅａｔｅ ）サッカリン ナトリウム
（０．５−５１１Ｕ？７．０μｍの粉末） メタノーノレ ２ｍｇ トリクロルフルオロメタン ４．５１ジ
クロルジフルオロメタン １０．０■となる
まで ソルビタン トリオリートおよびメタノールをトリクロ
ルフルオロメタン中に溶解する。

サツカリンナトリウムおよび２・６−ジー（５〜テトラ
ゾリル）アクリドンを上記混合物中に分散させ、次に適
当なエアロゾル容器に移し、ジクロルフルオロメタンを
バルブを通じて注入する。

この製剤は１００μｌあたり２・６−ジー（５−テトラ
ゾリル）アクリドン２■を提供する。

参考例 Ｄ 吸入のための粉末カプセルの製造方法 ２・７−ジー（５−テトラゾリル）７ ４ｍ９ルオレ
ノン（０．５−７．０μ扉の粉末）ラクトース（３０−
９０μｍの粉末）４６．０■この２種の粉末を均質にな
るまで混和し、１カプセルにつき混合物５０ｍＩ？の割
合で適当な大きさの固いゼラチンカプセルに詰める。

参考例 Ｅ エアロゾル吸入剤の製造方法 ２・７−ジー（５−テトラゾリル） フルオレノン（０．５−７μｍの粉末） ２００ 即 ソノレビタン トリオリート １００ 即 サッカリンナトリウム（０．５−７ μｍの粉末） ５ ■ メタノール ２ ■ トリクロルフルオロメタン ４．５１ ジクロルジフルオロメタン １０．０ｍｌ となるまで ソルビタントリオリートおよびメタノールをトリクロル
フルオロメタン中に溶解する。

サツカリンナトリウムおよび２・７−ジー（５−テトラ
ゾリル）フルオレノンを上記の混合物中に分散させ、次
に適当なエアロゾル容器に移し、ジクロルジフルオロメ
タンをバルブを通じて注入する。

この製剤は１００μｌにつき２・７−ジー（５−テトラ
ゾリル）フルオレノン２ｍ９を提供スる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １式 〔式中 ｚｌは５−テトラゾリル基を表わし ｚ２はハ
   ロゲン、５−テトラゾリル、１〜４個の炭素原子を有す
   るアルキルおよびそのアルコキシ部分が１〜３個の炭素
   原子を有するアルコキシカルボニルから選ばれる６−ま
   たは７一位の基を表わし、ｚ３は結合またはカルボニル
   を表わし、但しｚ３がカルボニル基である場合には ｚ
   ２は５−テトラゾリルを表わす〕 で示される三環式化合物またはその塩の製造方法におい
   て、 式 〔但し式中、ｚ３は前記Ｉ式で定義のとおりであり、Ｙ
   ７は５−テトラゾリル基またはシアノ基を表わし、そし
   てＹ８は■式で定義のとおりの基ｚ２またはシアノ基を
   表わすが、但しＹ７およびＹ８の少なくとも１つはシア
   ノ基を表わす〕で示される化合物をアジ化水素酸または
   それらの塩と反応させ、そして場合により、 生成する■式の化合物をその塩に変換することを特徴と
   する方法。