JPH0568476B2 - - Google Patents
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- JPH0568476B2 JPH0568476B2 JP8372779A JP7277983A JPH0568476B2 JP H0568476 B2 JPH0568476 B2 JP H0568476B2 JP 8372779 A JP8372779 A JP 8372779A JP 7277983 A JP7277983 A JP 7277983A JP H0568476 B2 JPH0568476 B2 JP H0568476B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description
本発明は、一般式
【式】
を有する新規１，８−ナフチリジン−および１，
５，８−アザ−ナフチリジン誘導体類、酸付加塩
類およびこれら化合物類の水和物類並びに溶媒和
物類に関する。 ｛前記式中ＸはCHまたはＮであり； Ｙは水素、ハロゲンまたは炭素原子を１〜４個
有するアルコキシ基であり； Ｚは水素またはハロゲンであり； R1は炭素原子を３〜６個有するアルケニル基、
ピリジル基、または炭素原子を１〜６個有する置
換アルキル基（ここで該置換基は水酸基、炭素原
子を１〜４個有するアルカノイルオキシ基または
ハロゲンである）であり； R2は水素または炭素を１〜６個有するアルカ
ノイル基である。｝ 式の１，８−ナフチリジン類、すなわち式中
がCHである化合物類が好ましい。 Ｙの好ましい基は水素およびアルコキシ基であ
り、さらにＺは水素である。 R1の好ましい定義は、炭素原子を３または４
個有するアルケニル基または炭素原子を２〜４個
有するｗ−ヒドロキシアルキル基であり、さらに
ｗ−アシルオキシアルキル基である。 本明細書で使用しているアルキル基、アルコキ
シ基、アルケニル基、アルキニル基などの用語
は、直鎖および分枝鎖の双方に及ぶことを意味し
ている。ハロゲンはフツ素、塩素、臭素およびヨ
ウ素を意味する。 式の化合物類で最も好ましい置換基をもつも
のは、式中 Ｙは水素およびメトキシ基より選択され、 Ｚは、水素であり、 R1は、−（CH2）3CH2OCOC2H5−，−（CH2）2
CH2OH，−CH2・CH2・OHまたは−CH2−CH
＝CH2である。 R2は、水素、−COCH2または−COC2H5であ
る。 特に好ましい化合物類は： ４−アセトキシ−１−フエニル−３−（２−プ
ロフエニル）−１，８−ナフチリジン−２（1H）−
オン （m.p.195°−196℃）； ４−ヒドロキシ−１−（３−メトキシフエニル）
−３−（２−プロペニル）−１，８−ナフチリジン
−２（1H）−オン（m.p.200°−201℃） およびそのナトリウム塩；さらに４−ヒドロキ
シ−１−フエニル−３−（ｎ−ブチル）−１，８−
ナフチリジン−２（1H）−オン（m.p.240°−260
℃）のナトリウム塩である。 本発明の化合物類はぜん息、気管支炎およびそ
の類症の如きアレルギー反応症の治療に有効であ
る。類似構造をもつた化合物類は、日本特許公開
公報昭和52年第116495号に開示されている。 前記日本特許公開公報に開示された化合物類は
鎮痛、抗炎症、中枢神経系抑制および利尿作用を
有する旨教示されている。しかし該公報には化合
物類が抗アレルギー作用を有すことについては記
述されていない。上記公開公報では、R2が金属
またはアミンから誘導される薬剤学的に受容され
る陽イオンである化合物類については開示もされ
ていないし、また特許請求もされていない。 本発明の化合物類は、例えば前記日本公開公報
に開示されている類似化合物の製造に使用される
公知の方法により製造できる。 従つて式の化合物類は： Ａ：一般式の化合物
５，８−アザ−ナフチリジン誘導体類、酸付加塩
類およびこれら化合物類の水和物類並びに溶媒和
物類に関する。 ｛前記式中ＸはCHまたはＮであり； Ｙは水素、ハロゲンまたは炭素原子を１〜４個
有するアルコキシ基であり； Ｚは水素またはハロゲンであり； R1は炭素原子を３〜６個有するアルケニル基、
ピリジル基、または炭素原子を１〜６個有する置
換アルキル基（ここで該置換基は水酸基、炭素原
子を１〜４個有するアルカノイルオキシ基または
ハロゲンである）であり； R2は水素または炭素を１〜６個有するアルカ
ノイル基である。｝ 式の１，８−ナフチリジン類、すなわち式中
がCHである化合物類が好ましい。 Ｙの好ましい基は水素およびアルコキシ基であ
り、さらにＺは水素である。 R1の好ましい定義は、炭素原子を３または４
個有するアルケニル基または炭素原子を２〜４個
有するｗ−ヒドロキシアルキル基であり、さらに
ｗ−アシルオキシアルキル基である。 本明細書で使用しているアルキル基、アルコキ
シ基、アルケニル基、アルキニル基などの用語
は、直鎖および分枝鎖の双方に及ぶことを意味し
ている。ハロゲンはフツ素、塩素、臭素およびヨ
ウ素を意味する。 式の化合物類で最も好ましい置換基をもつも
のは、式中 Ｙは水素およびメトキシ基より選択され、 Ｚは、水素であり、 R1は、−（CH2）3CH2OCOC2H5−，−（CH2）2
CH2OH，−CH2・CH2・OHまたは−CH2−CH
＝CH2である。 R2は、水素、−COCH2または−COC2H5であ
る。 特に好ましい化合物類は： ４−アセトキシ−１−フエニル−３−（２−プ
ロフエニル）−１，８−ナフチリジン−２（1H）−
オン （m.p.195°−196℃）； ４−ヒドロキシ−１−（３−メトキシフエニル）
−３−（２−プロペニル）−１，８−ナフチリジン
−２（1H）−オン（m.p.200°−201℃） およびそのナトリウム塩；さらに４−ヒドロキ
シ−１−フエニル−３−（ｎ−ブチル）−１，８−
ナフチリジン−２（1H）−オン（m.p.240°−260
℃）のナトリウム塩である。 本発明の化合物類はぜん息、気管支炎およびそ
の類症の如きアレルギー反応症の治療に有効であ
る。類似構造をもつた化合物類は、日本特許公開
公報昭和52年第116495号に開示されている。 前記日本特許公開公報に開示された化合物類は
鎮痛、抗炎症、中枢神経系抑制および利尿作用を
有する旨教示されている。しかし該公報には化合
物類が抗アレルギー作用を有すことについては記
述されていない。上記公開公報では、R2が金属
またはアミンから誘導される薬剤学的に受容され
る陽イオンである化合物類については開示もされ
ていないし、また特許請求もされていない。 本発明の化合物類は、例えば前記日本公開公報
に開示されている類似化合物の製造に使用される
公知の方法により製造できる。 従つて式の化合物類は： Ａ：一般式の化合物
【式】
（式中Ｘ，ＹおよびＺは上記定義のとうりであ
りさらにＲは好都合な脱離基、好ましくはアルコ
キシ基である）を一般式 R1CH2COR （式中R1およびＲは上記定義のとうりである）
の化合物とを反応させる；か、あるいは、 Ｂ：式中R1が２，３−位間二重結合を有し炭素
原子数３〜６個からなるアルケニル基である式
の化合物を製造する場合は、式中R3が２，
３−位間二重結合を有し炭素原子数２〜６個か
らなるアルケニル基であり、さらにＸ，Ｙおよ
びＺは上記定義のとうりである一般式の化合
物
りさらにＲは好都合な脱離基、好ましくはアルコ
キシ基である）を一般式 R1CH2COR （式中R1およびＲは上記定義のとうりである）
の化合物とを反応させる；か、あるいは、 Ｂ：式中R1が２，３−位間二重結合を有し炭素
原子数３〜６個からなるアルケニル基である式
の化合物を製造する場合は、式中R3が２，
３−位間二重結合を有し炭素原子数２〜６個か
らなるアルケニル基であり、さらにＸ，Ｙおよ
びＺは上記定義のとうりである一般式の化合
物
【式】
をクライゼン転位反応に付す、さらに必要ならば
上記製造法ＡまたはＢに従つて得た式中R2が水
素である化合物をR2に水素以外の基を導入する
反応に付すことを特徴とする方法により製造でき
る。 反応Ａは、好ましくは、反応体を金属アルコキ
シド、例えば第３級カリウムブトキシドの共存下
例えば60℃から160℃で加温する条件下で実施さ
れる、好ましくは、本反応は窒素のような不活性
ガス中で実施される。別法として、本反応はトル
エン、キシレン等の非反応溶媒中で実施可能であ
る。 式およびの出発物質は共に公知の化合物で
あり、また技術上周知の方法に基いて製造できる
式の化合物類は例えば米国リツシユ特許第
26655号に開示されているように、次の反応式で
示される標準的方法によつて製造することもでき
る。
上記製造法ＡまたはＢに従つて得た式中R2が水
素である化合物をR2に水素以外の基を導入する
反応に付すことを特徴とする方法により製造でき
る。 反応Ａは、好ましくは、反応体を金属アルコキ
シド、例えば第３級カリウムブトキシドの共存下
例えば60℃から160℃で加温する条件下で実施さ
れる、好ましくは、本反応は窒素のような不活性
ガス中で実施される。別法として、本反応はトル
エン、キシレン等の非反応溶媒中で実施可能であ
る。 式およびの出発物質は共に公知の化合物で
あり、また技術上周知の方法に基いて製造できる
式の化合物類は例えば米国リツシユ特許第
26655号に開示されているように、次の反応式で
示される標準的方法によつて製造することもでき
る。
【化】
ここで、２−アニリノ−３−ピラジンカルボン
酸は公知の化合物〔C.A.75巻、20154e（1971年発
行）〕であり、かつそのエステル類は標準的方法
にて製造できる。同様に式の化合物類も周知の
ものである。クライゼン転位反応（反応Ｂ）は出
発化合物式のアルケニルエステルを単純に加熱
することで行せることができる。しかしながら本
反応は、またシメンのような非反応性高沸点溶媒
中でも行せることができる。さらにここで得られ
る化合物は式中R2が水素である式の化合物で
ある。もし本転位反応をカルボン酸無水物の存在
下に行せると、式中R2がカルボン酸のアシル基
である式の化合物が直接得られる。 式中R2が水素である式の化合物のR2が水素
以外の化合物の変換はアシル化、アルキル化およ
び塩形成のような標準的方法で製造できる。した
がつて例えば式中R2が２−プロペニル基である
化合物は４−ヒドロキシ化合物を臭化アリルとを
反応させ製造できる。本アシル化は、周知の方
法、例えば４−ヒドロキシ化合物とカルボン酸の
反応性誘導体（無水物、ハロゲン化物）とを標準
的条件で反応させることで製造できれ。 当業者に自明なように、ＹおよびＺで示される
特定の基あるいはR1およびR2等の基中の特定の
置換基は、所望するならば反応ＡおよびＢの後で
相互転換できる。例えば、水酸基は、ハロゲン化
試薬、例えばハロゲン化チオニル等で処理するこ
とでハロゲンへ転換できる。 同様に４−位においてアシル基、エーテルまた
は塩形成機能を有した化合物は標準的反応法によ
つて４−水酸基を有する対応する化合物へ変換で
きる。従つて例えば、４−アシル基をもつ化合物
は水酸化ナトリウムで処理して式中R2がナトリ
ウムである化合物が得られる。さらに該化合物を
塩酸で処理すると４−水酸基化合物が得られる。 R2が特定された化合物類は４−水酸基化合物
と適当な塩基、アミンまたはそれらの反応性誘導
体類とを反応させることで簡単に製造できる。 実施例 １ ４−アセトキシ−１−フエニル−３−（２−プ
ロペニル）−１，８−ナフチリジン−２（1H）
オン (A) ４−（２−プロペニルオキシ）−１−フエニル
−１，８−ナフチリジン−２（1H）−オン： 62ｇの４−ヒドロキシ−１−フエニル−１，８
−ナフチリジン−２（1H）−オン、39.6ｇの無水
炭酸ナトリウムおよび1800mlのアセトン混合物へ
攪拌しながら37.5ｇの臭化アリルを滴加した。本
反応混液を22時間還流後、真空下で濃縮し、さら
に残渣を600mlのクロロホルムで抽出した。本有
機溶媒抽出物を水、1N水酸化ナトリウムさらに
水で順次洗浄し、無水硫酸マＫネシウムで乾燥
し、過後濃縮した。本粗固型物は沸とうしたイ
ソプロピルエーテル400mlで３回研和し、過し
てm.p.171°−174℃の不溶性生成物38.5ｇを得た。
メタノールから再結晶するとm.p.176°−177℃の
無色の固型物として生成物が得られる。 (B) ４−アセトキシ−１−フエニル−３−（２−
プロフエニル）−１，８−ナフチリジン−２
（1H）−オン 38.8ｇの４−（２−プロペニルオキシ）−１−フ
エニル−１，８−ナフチリジン−２（1H）−オン
および35mlの無水酢酸混合物を４時間還流した。
冷却すると本混合物は固化した。イソプルエーテ
ルで研和し、さらに過しm.p.189°〜195℃の無
色固型物として36.1ｇの生成物を得た。エタノー
ルから再結晶し195°〜196℃で融解する表題標品
を得た。 実施例 ２ ４−ヒドロキシ−１−フエニル−３−（２−プ
ロペニル）−１，８−ナフチリジン−２（1H）−
オン 6.0ｇの４−アセトキシ−１−フエニル−３−
（２−プロペニル）−１，８−ナフチリジン−２
（1H）−オン、200mlのエタノールおよび40mlの
1N水酸化ナトリウム混合物を室温で22時間攪拌
した。エタノールを真空下で除去した後、残渣を
1N塩酸で酸性にした。生成物は化後、水で洗
浄しついで乾燥するとm.p.248°〜250℃の生成物
が5.3ｇ得られた。クロロホルムから再結晶する
とm.p.250°−252℃の無色固型物として表題標品
が得られた。 実施例 ３ ７−（Ｎ−ブチル）−８−ヒドロキシ−５−フエ
ニルピリド〔２，３−ｂ〕ピラジン６（5H）−
オン (A) メチル−２−ブロモ−３−ピラジンカルボキ
シレート： 12.7ｇのメチル２−アミノピラジンカルボキシ
レートおよび47mlの48％臭化水素酸からなる０℃
に維持された混合液へ攪拌しながら12.6mlの臭素
を滴加した。その後14.4ｇの亜硝酸ナトリウムを
60mlの水に溶解し０℃にて滴加し、ついで反応混
合物を15分間攪拌した。本反応混合物を炭酸水素
ナトリウムで塩基性にした後、酢酸エチルおよび
クロロホルムで抽出した。本有機溶媒層を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、過した後濃縮し、黄色油
状物を得た。エーテル−ヘキサンから再結晶し
m.p.43°−45℃の生成物を得た。 (B) メチル−２−フエニルアミノ−３−ピラジン
カルボンキシレート： 9.5ｇのメチル２−ブロモ−３−ピラジンカル
ボキシレート、8.2ｇのアニリン、0.5ｇのｐ−ト
ルエンスルフオン酸および100mlの水の混合物を
２時間攪拌しながら還流した。本反応混合物を氷
上へ注ぎ込み、酢酸エチルで抽出後、本有機溶媒
抽出物を乾燥、濃縮すると油状物が得られた。本
粗残渣をシリカゲルカラムにおいて、酢酸エチル
−ヘキサン（１：２）で溶出するとm.p.72°−75
℃の黄色をした油状の本表題化合物が得られた。 (C) ７−（ｎ−ブチル）−８−ヒドロキシ−５−フ
エニル−ピリド〔２，３−ｂ〕ピラジン−６
（5H）−オン： 3.5ｇのメチル−２−フエニルアミノ−３−ピ
ラジンカルボキシレート、30mlのカプロン酸エチ
ルおよび４ｇの第３級カリウムブトキシドの混合
物を1.5時間150°−160℃で窒素ガス下攪拌しなが
ら加温した。本反応混合物を氷上へ注ぎ込み、酢
酸エチルで抽出し、ついで本酢酸エチル抽出物を
水で洗浄した。本水層をまとめ希塩酸でPH5.5に
酸性化後固型物を過する。酢酸エチル−ヘキサ
ンかりの再結晶からm.p.183°−185℃の無色固型
物として本表題物が得られる。 実施例 ４ ３−（２−ヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ
−１−フエニル−１，８−ナフチリジン−２
（1H）−オン γ−ブチルラクトン60mlに6.8ｇのメチル−２
−フエニル−アミノ−３−ピリジンカルボキシレ
ートを溶解した液に、窒素ガス下13.4ｇの第３級
カリウムブトキシドを添加した。本反応混合物を
95℃で１時間加温、攪拌後、氷上へ注ぎ込みさら
に一夜攪拌した。本混合物をエーテルで抽出後、
水層を酢酸でPH4.5に酸性化後、生成物を集し
た。クロロホルム／アセトン／イソプロパノール
から再結晶し、m.p.235°−236℃の無色の固形状
表題物を得た。 実施例 ５ ３−（Ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−１−フエ
ニル−１，８−ナフチリジン−２（1H）−オン
のナトリウムおよびカリウム塩 Ａ：３−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−１−フ
エニル−１，８−ナフチリジン−２（1H）−オ
ン 酢酸エチル90mlに９ｇのメチル２−（フエニル
アミノ）−３−ピリジンカルボキシレートを溶解
し攪拌した溶液に、窒素雰囲気下で7.26ｇの第３
経カリウムブトキシドを少量ずつ添加した。本反
応混合物を内部温度140−142℃まで２時間加熱
し、冷却後本カリウム塩を集した。本粗カリウ
ム塩を150mlの水に溶解後10％塩酸で酸性としさ
らに生成物を集して乾燥した：収量9.8ｇ；m.
p.238°−239℃。 Ｂ：３−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−１−フ
エニル−１，８−ナフチリジン−２（1H）−オ
ンナトリウム塩 57.9mlの1N水酸化ナトリウム液を17.05ｇの３
−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−１−フエニル
−１，８−ナフチリジン−２（1H）−オンの140ml
の水の懸濁液へ攪拌しながら添加した。室温で１
時間攪拌後氷浴中で冷却し、そして過した。清
澄な液を一夜凍結乾燥すると一水和物の表題化
合物が得られた。本化合物はクリーム様色調の粉
末でm.p.240°〜260℃（分解）である。 等量の水酸化カリウム水溶液を水酸化ナトリウ
ム水溶液と置換して用いた実施例１の製造法によ
つて対応するカリウム塩１水和物が調製できる。
凍結乾燥したカリウム塩は、融点215°〜225℃で
ある。 実施例 ６ ３−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−１−フエ
ニル−１，８−ナフチリジン−２（1H）−オン
エタノールアミン塩 ３−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−１−フエ
ニル−１，８−ナフチリジン−２（1H）−オン
（2.95ｇ）のメタノール（100ml）溶液へ0.65ｇの
エタノールアミンを添加した。真空下で溶媒を除
去しさらに酢酸エチルを添加するとm.p.228°〜
234℃の無色塩として表題化合物が沈殿した。 エタノールアミンの代りに対応するアミンを用
いて下記アミン塩類を調製した。 ３−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−１−フエ
ニル−１，８−ナフチリジン−２（1H）−オン
Ｎ−メチルグルカミン塩、融点181°−206℃； ３−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−１−フエ
ニル−１，８−ナフチリジン−２（1H）−オン
ジエタノールアミン塩、融点160°−190℃； ３−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−１−フエ
ニル−１，８−ナフチリジン−２（1H）−オン
エチレンジアミン塩、融点158°−171℃； 実施例 ７ ３−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−１−フエ
ニル−１，８−ナフチリジン−２（1H）−オン
カルシウム塩 本明細書実施例5Aの化合物１ｇ（3mmoles）
の溶液を1.5mlの1N塩化カルシウム溶液
（1.5mmoles）で処理した。生じた曇りのある溶
液を過し、さらに沈殿が生じるまでそのまま放
置した。過後、アセトンで洗浄した。水または
アセトン−水から無色粉末、m.p.350℃の表題化
合物の５水和物を回収した。 同様の方法で： ４−ヒドロキシ−３−（ｎ−ペンチル）−１−フ
エニル−１，８−ナフチリジン−２（1H）−オン
ナトリウム塩半水和物，m.p.：245°−270℃；
および ３−（ｎ−ブチル）−（２，６−ジメチルフエニ
ル）−４−ヒドロキシ−１，８−ナフチリジン−
２（1H）−オン ナトリウム塩 ２水和物，m.
p.270−280℃；が得られた。 以上概説および例証した製造法に基いて以下の
表中化合物類を製造した（Ｘ＝CH）：
酸は公知の化合物〔C.A.75巻、20154e（1971年発
行）〕であり、かつそのエステル類は標準的方法
にて製造できる。同様に式の化合物類も周知の
ものである。クライゼン転位反応（反応Ｂ）は出
発化合物式のアルケニルエステルを単純に加熱
することで行せることができる。しかしながら本
反応は、またシメンのような非反応性高沸点溶媒
中でも行せることができる。さらにここで得られ
る化合物は式中R2が水素である式の化合物で
ある。もし本転位反応をカルボン酸無水物の存在
下に行せると、式中R2がカルボン酸のアシル基
である式の化合物が直接得られる。 式中R2が水素である式の化合物のR2が水素
以外の化合物の変換はアシル化、アルキル化およ
び塩形成のような標準的方法で製造できる。した
がつて例えば式中R2が２−プロペニル基である
化合物は４−ヒドロキシ化合物を臭化アリルとを
反応させ製造できる。本アシル化は、周知の方
法、例えば４−ヒドロキシ化合物とカルボン酸の
反応性誘導体（無水物、ハロゲン化物）とを標準
的条件で反応させることで製造できれ。 当業者に自明なように、ＹおよびＺで示される
特定の基あるいはR1およびR2等の基中の特定の
置換基は、所望するならば反応ＡおよびＢの後で
相互転換できる。例えば、水酸基は、ハロゲン化
試薬、例えばハロゲン化チオニル等で処理するこ
とでハロゲンへ転換できる。 同様に４−位においてアシル基、エーテルまた
は塩形成機能を有した化合物は標準的反応法によ
つて４−水酸基を有する対応する化合物へ変換で
きる。従つて例えば、４−アシル基をもつ化合物
は水酸化ナトリウムで処理して式中R2がナトリ
ウムである化合物が得られる。さらに該化合物を
塩酸で処理すると４−水酸基化合物が得られる。 R2が特定された化合物類は４−水酸基化合物
と適当な塩基、アミンまたはそれらの反応性誘導
体類とを反応させることで簡単に製造できる。 実施例 １ ４−アセトキシ−１−フエニル−３−（２−プ
ロペニル）−１，８−ナフチリジン−２（1H）
オン (A) ４−（２−プロペニルオキシ）−１−フエニル
−１，８−ナフチリジン−２（1H）−オン： 62ｇの４−ヒドロキシ−１−フエニル−１，８
−ナフチリジン−２（1H）−オン、39.6ｇの無水
炭酸ナトリウムおよび1800mlのアセトン混合物へ
攪拌しながら37.5ｇの臭化アリルを滴加した。本
反応混液を22時間還流後、真空下で濃縮し、さら
に残渣を600mlのクロロホルムで抽出した。本有
機溶媒抽出物を水、1N水酸化ナトリウムさらに
水で順次洗浄し、無水硫酸マＫネシウムで乾燥
し、過後濃縮した。本粗固型物は沸とうしたイ
ソプロピルエーテル400mlで３回研和し、過し
てm.p.171°−174℃の不溶性生成物38.5ｇを得た。
メタノールから再結晶するとm.p.176°−177℃の
無色の固型物として生成物が得られる。 (B) ４−アセトキシ−１−フエニル−３−（２−
プロフエニル）−１，８−ナフチリジン−２
（1H）−オン 38.8ｇの４−（２−プロペニルオキシ）−１−フ
エニル−１，８−ナフチリジン−２（1H）−オン
および35mlの無水酢酸混合物を４時間還流した。
冷却すると本混合物は固化した。イソプルエーテ
ルで研和し、さらに過しm.p.189°〜195℃の無
色固型物として36.1ｇの生成物を得た。エタノー
ルから再結晶し195°〜196℃で融解する表題標品
を得た。 実施例 ２ ４−ヒドロキシ−１−フエニル−３−（２−プ
ロペニル）−１，８−ナフチリジン−２（1H）−
オン 6.0ｇの４−アセトキシ−１−フエニル−３−
（２−プロペニル）−１，８−ナフチリジン−２
（1H）−オン、200mlのエタノールおよび40mlの
1N水酸化ナトリウム混合物を室温で22時間攪拌
した。エタノールを真空下で除去した後、残渣を
1N塩酸で酸性にした。生成物は化後、水で洗
浄しついで乾燥するとm.p.248°〜250℃の生成物
が5.3ｇ得られた。クロロホルムから再結晶する
とm.p.250°−252℃の無色固型物として表題標品
が得られた。 実施例 ３ ７−（Ｎ−ブチル）−８−ヒドロキシ−５−フエ
ニルピリド〔２，３−ｂ〕ピラジン６（5H）−
オン (A) メチル−２−ブロモ−３−ピラジンカルボキ
シレート： 12.7ｇのメチル２−アミノピラジンカルボキシ
レートおよび47mlの48％臭化水素酸からなる０℃
に維持された混合液へ攪拌しながら12.6mlの臭素
を滴加した。その後14.4ｇの亜硝酸ナトリウムを
60mlの水に溶解し０℃にて滴加し、ついで反応混
合物を15分間攪拌した。本反応混合物を炭酸水素
ナトリウムで塩基性にした後、酢酸エチルおよび
クロロホルムで抽出した。本有機溶媒層を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、過した後濃縮し、黄色油
状物を得た。エーテル−ヘキサンから再結晶し
m.p.43°−45℃の生成物を得た。 (B) メチル−２−フエニルアミノ−３−ピラジン
カルボンキシレート： 9.5ｇのメチル２−ブロモ−３−ピラジンカル
ボキシレート、8.2ｇのアニリン、0.5ｇのｐ−ト
ルエンスルフオン酸および100mlの水の混合物を
２時間攪拌しながら還流した。本反応混合物を氷
上へ注ぎ込み、酢酸エチルで抽出後、本有機溶媒
抽出物を乾燥、濃縮すると油状物が得られた。本
粗残渣をシリカゲルカラムにおいて、酢酸エチル
−ヘキサン（１：２）で溶出するとm.p.72°−75
℃の黄色をした油状の本表題化合物が得られた。 (C) ７−（ｎ−ブチル）−８−ヒドロキシ−５−フ
エニル−ピリド〔２，３−ｂ〕ピラジン−６
（5H）−オン： 3.5ｇのメチル−２−フエニルアミノ−３−ピ
ラジンカルボキシレート、30mlのカプロン酸エチ
ルおよび４ｇの第３級カリウムブトキシドの混合
物を1.5時間150°−160℃で窒素ガス下攪拌しなが
ら加温した。本反応混合物を氷上へ注ぎ込み、酢
酸エチルで抽出し、ついで本酢酸エチル抽出物を
水で洗浄した。本水層をまとめ希塩酸でPH5.5に
酸性化後固型物を過する。酢酸エチル−ヘキサ
ンかりの再結晶からm.p.183°−185℃の無色固型
物として本表題物が得られる。 実施例 ４ ３−（２−ヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ
−１−フエニル−１，８−ナフチリジン−２
（1H）−オン γ−ブチルラクトン60mlに6.8ｇのメチル−２
−フエニル−アミノ−３−ピリジンカルボキシレ
ートを溶解した液に、窒素ガス下13.4ｇの第３級
カリウムブトキシドを添加した。本反応混合物を
95℃で１時間加温、攪拌後、氷上へ注ぎ込みさら
に一夜攪拌した。本混合物をエーテルで抽出後、
水層を酢酸でPH4.5に酸性化後、生成物を集し
た。クロロホルム／アセトン／イソプロパノール
から再結晶し、m.p.235°−236℃の無色の固形状
表題物を得た。 実施例 ５ ３−（Ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−１−フエ
ニル−１，８−ナフチリジン−２（1H）−オン
のナトリウムおよびカリウム塩 Ａ：３−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−１−フ
エニル−１，８−ナフチリジン−２（1H）−オ
ン 酢酸エチル90mlに９ｇのメチル２−（フエニル
アミノ）−３−ピリジンカルボキシレートを溶解
し攪拌した溶液に、窒素雰囲気下で7.26ｇの第３
経カリウムブトキシドを少量ずつ添加した。本反
応混合物を内部温度140−142℃まで２時間加熱
し、冷却後本カリウム塩を集した。本粗カリウ
ム塩を150mlの水に溶解後10％塩酸で酸性としさ
らに生成物を集して乾燥した：収量9.8ｇ；m.
p.238°−239℃。 Ｂ：３−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−１−フ
エニル−１，８−ナフチリジン−２（1H）−オ
ンナトリウム塩 57.9mlの1N水酸化ナトリウム液を17.05ｇの３
−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−１−フエニル
−１，８−ナフチリジン−２（1H）−オンの140ml
の水の懸濁液へ攪拌しながら添加した。室温で１
時間攪拌後氷浴中で冷却し、そして過した。清
澄な液を一夜凍結乾燥すると一水和物の表題化
合物が得られた。本化合物はクリーム様色調の粉
末でm.p.240°〜260℃（分解）である。 等量の水酸化カリウム水溶液を水酸化ナトリウ
ム水溶液と置換して用いた実施例１の製造法によ
つて対応するカリウム塩１水和物が調製できる。
凍結乾燥したカリウム塩は、融点215°〜225℃で
ある。 実施例 ６ ３−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−１−フエ
ニル−１，８−ナフチリジン−２（1H）−オン
エタノールアミン塩 ３−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−１−フエ
ニル−１，８−ナフチリジン−２（1H）−オン
（2.95ｇ）のメタノール（100ml）溶液へ0.65ｇの
エタノールアミンを添加した。真空下で溶媒を除
去しさらに酢酸エチルを添加するとm.p.228°〜
234℃の無色塩として表題化合物が沈殿した。 エタノールアミンの代りに対応するアミンを用
いて下記アミン塩類を調製した。 ３−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−１−フエ
ニル−１，８−ナフチリジン−２（1H）−オン
Ｎ−メチルグルカミン塩、融点181°−206℃； ３−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−１−フエ
ニル−１，８−ナフチリジン−２（1H）−オン
ジエタノールアミン塩、融点160°−190℃； ３−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−１−フエ
ニル−１，８−ナフチリジン−２（1H）−オン
エチレンジアミン塩、融点158°−171℃； 実施例 ７ ３−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−１−フエ
ニル−１，８−ナフチリジン−２（1H）−オン
カルシウム塩 本明細書実施例5Aの化合物１ｇ（3mmoles）
の溶液を1.5mlの1N塩化カルシウム溶液
（1.5mmoles）で処理した。生じた曇りのある溶
液を過し、さらに沈殿が生じるまでそのまま放
置した。過後、アセトンで洗浄した。水または
アセトン−水から無色粉末、m.p.350℃の表題化
合物の５水和物を回収した。 同様の方法で： ４−ヒドロキシ−３−（ｎ−ペンチル）−１−フ
エニル−１，８−ナフチリジン−２（1H）−オン
ナトリウム塩半水和物，m.p.：245°−270℃；
および ３−（ｎ−ブチル）−（２，６−ジメチルフエニ
ル）−４−ヒドロキシ−１，８−ナフチリジン−
２（1H）−オン ナトリウム塩 ２水和物，m.
p.270−280℃；が得られた。 以上概説および例証した製造法に基いて以下の
表中化合物類を製造した（Ｘ＝CH）：
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
本発明の化合物類は、標準検定法においてSRS
−Ａ（アナフイラキシーの遅反応性物質）やヒス
タミンのようなメデイエーターの遊離抑制作用お
よびSRS−Ａの呼吸器系組織での反応の拮抗作用
を示すことから、ぜん息、気管支炎等の慢性閉塞
性肺疾患の治療に有用である。これらの慢性閉塞
性肺疾患は、アレルギー反応あるいは非−アレル
ギー性要因で引き起される。したがつて本化合物
類は、アレルギー性疾患の治療さらに好ましい用
法ではアレルギー性慢性閉塞性肺疾患の治療に使
用できる。本明細書で用いた慢性閉塞性肺症患は
ぜん息、気管支炎等の場合のように肺からの空気
の流れが閉鎖されるかあるいは減少した状態を意
味する。 抗アルレギー活性は抗原誘発のSRS−Ａ気管支
挟窄をおこした感作モルモツトで、化合物そのも
のアナフイラキシー性気管支痙攣抑制作用を検定
して同定する。本化合物類は、経口で有効な非ア
ドレナリン作動性、非−抗コリン作動性の抗アナ
フイラキー薬である。経口投与の場合、本薬物類
は２−100mg／Kg・体重の投与で有効であり；非
経口投与、例えば静脈内投与では、１−10mg／
Kg・体重の投与量で有効である。 試験管内試験において、本化合物類は、ロイコ
トリエンC4誘発の肺実質狭窄に拮抗する。以上
の試験および他の試験結果によつて、本化合物類
は、ぜん息あるいは気管支炎のような慢性閉塞性
肺症患の治療に公知の化合物類と同等に有効なこ
とが判明した。好ましい抗アレルギーの用法では
本発明の化合物類はアレルギー患者にその薬物の
抗アレルギー作用量を投与することで用いられ
る。治療できるアレルギーは、例えばぜん息であ
り同様に慢性閉塞性肺疾患である。 本明細書で記述した特定の化合物類は胃腸保護
作用をもつている。 本願発明化合物（実施例）と、日本特許公開公
報昭和52年第116495号の化合物（比較例）につい
て、SRS−Ａ遊離抑制作用とアレルギー性気管支
痙攣抑制作用に関する薬理試験を行なつた。結果
を以下に示す。なお、実施例中の本願発明化合物
の化合物番号は本願明細書に掲載（第29〜35頁）
の化合物番号に対応させて付してある。
−Ａ（アナフイラキシーの遅反応性物質）やヒス
タミンのようなメデイエーターの遊離抑制作用お
よびSRS−Ａの呼吸器系組織での反応の拮抗作用
を示すことから、ぜん息、気管支炎等の慢性閉塞
性肺疾患の治療に有用である。これらの慢性閉塞
性肺疾患は、アレルギー反応あるいは非−アレル
ギー性要因で引き起される。したがつて本化合物
類は、アレルギー性疾患の治療さらに好ましい用
法ではアレルギー性慢性閉塞性肺疾患の治療に使
用できる。本明細書で用いた慢性閉塞性肺症患は
ぜん息、気管支炎等の場合のように肺からの空気
の流れが閉鎖されるかあるいは減少した状態を意
味する。 抗アルレギー活性は抗原誘発のSRS−Ａ気管支
挟窄をおこした感作モルモツトで、化合物そのも
のアナフイラキシー性気管支痙攣抑制作用を検定
して同定する。本化合物類は、経口で有効な非ア
ドレナリン作動性、非−抗コリン作動性の抗アナ
フイラキー薬である。経口投与の場合、本薬物類
は２−100mg／Kg・体重の投与で有効であり；非
経口投与、例えば静脈内投与では、１−10mg／
Kg・体重の投与量で有効である。 試験管内試験において、本化合物類は、ロイコ
トリエンC4誘発の肺実質狭窄に拮抗する。以上
の試験および他の試験結果によつて、本化合物類
は、ぜん息あるいは気管支炎のような慢性閉塞性
肺症患の治療に公知の化合物類と同等に有効なこ
とが判明した。好ましい抗アレルギーの用法では
本発明の化合物類はアレルギー患者にその薬物の
抗アレルギー作用量を投与することで用いられ
る。治療できるアレルギーは、例えばぜん息であ
り同様に慢性閉塞性肺疾患である。 本明細書で記述した特定の化合物類は胃腸保護
作用をもつている。 本願発明化合物（実施例）と、日本特許公開公
報昭和52年第116495号の化合物（比較例）につい
て、SRS−Ａ遊離抑制作用とアレルギー性気管支
痙攣抑制作用に関する薬理試験を行なつた。結果
を以下に示す。なお、実施例中の本願発明化合物
の化合物番号は本願明細書に掲載（第29〜35頁）
の化合物番号に対応させて付してある。
【表】
【表】
【表】
本活性化合物類は、経口投与、局所投与、非経
口投与あるいは経口または経鼻吸入によつて投与
できる。 投与量および投与回数は、治療する病気の程度
と同様に患者の年令、状況および体格の因子を考
慮し治療にあたる臨床医の判断によつて調節され
るべきである。典型的に推奨できる投与養生法は
症状を軽減すべく経口的に１日当り200−1500mg
を、好ましくは500−800mgを２−４回に分けて投
与するものである。 なお、本願発明化合物の毒性についつては、治
療上有効な量の本願発明化合物を投与しても毒性
は認められなかつた。 本化合物類は、通常の手法で通常の薬剤的に受
容される賦形剤および添加物を用いて製したカプ
セル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、懸濁剤または液剤
のような通常の経口投与剤形で投与できる。非経
口投与剤形、例えば滅菌液剤または懸濁剤もまた
通常の方法で調製される。吸入投与は、経鼻およ
び経口スプレーによつてできる。ガス注入法もま
た期待できる。典型的投与剤型はクリーム、軟膏
ローシヨンおよびこれら類似物でありうる。用い
うる別の投与剤形は経皮装置類によるものであ
る。 薬剤投与剤形 実施例 実施例 Ａ 錠剤 番号 成 分 mg／錠剤 mg／錠剤 １ 活性化合物 100 500 ２ 米国薬局方乳糖 122 113 ３ 精製水で10％糊状にした食用コーンスターチ
30 40 ４ 食用コーンスターチ 45 40 ５ ステアリン酸マグネシウム ３ ７ 全 量 300 700 製 法 適当な混合機中で成分１および２を10−15分間
混合する。成分３と共に本混合物の顆粒を製す
る。粉砕し、必要なら粗い目の網目（例えば１／
4″）を通すことで湿式顆粒を製する。本湿式顆粒
を乾燥する。必要なら乾燥顆粒を篩過し、ついで
成分４と混和しさらに10−15分間混合する。成分
５を加え１−３分間混和する。適当な打錠機を用
いて適切な大きさおよび重量に打錠する。 実施例 Ｂ カプセル剤番号 成分 mg／カプセル mg／カプセル １ 活性化合物 100 500 ２ 米国薬局方乳糖 106 123 ３ 食用コーンスターチ 40 70 ４ 硫酸マグネシウムNF ４ ７ 全 量 250 700 製 法 成分１，２および３を適当な混合器で10−15分
間混和する。成分４を添加し１−３分間混和す
る。適当なカプセル充填機を用いて本混合物を適
当な２分割硬ゼラチンカプセルへ次填する。 実施例 Ｃ 非経口剤成分 mg／バイアル mg／バイアル 滅菌活性化合物粉末 100 500 製 法 注射用滅菌水あるいは注射用静菌水を再構成の
ため添加する。 実施例 Ｄ 注射剤成分 mg／バイアル mg／バイアル 活性化合物 100 500 メチルパラベン 1.8 1.8 プロピルパラベン 0.2 0.2 亜硫酸水素ナトリウム 3.2 3.2 エデト酸２ナトリウム 0.1 0.1 硫酸ナトリウム 2.6 2.6 注射用蒸留水、適量加えて 全量
1.0ml 1.0ml 製 法 １ パラベン類を１部分（最終量の85％）の注射
用蒸留水に65−70℃で溶解する。 ２ 25−35℃まで冷却する。亜硫酸水素ナトリウ
ム、エデト酸２ナトリウム、および硫酸ナトリ
ウムを飽和させついで溶解する。 ３ 薬物を飽和さらに溶解する。 ４ 注射用蒸留水を添加し本溶液を最終量にす
る。 ５ 0.22メンブランを用いて過し、ついで適当
な容器に充填する。 ６ 最終的に製品単位でオートクレーブにより滅
菌する。
口投与あるいは経口または経鼻吸入によつて投与
できる。 投与量および投与回数は、治療する病気の程度
と同様に患者の年令、状況および体格の因子を考
慮し治療にあたる臨床医の判断によつて調節され
るべきである。典型的に推奨できる投与養生法は
症状を軽減すべく経口的に１日当り200−1500mg
を、好ましくは500−800mgを２−４回に分けて投
与するものである。 なお、本願発明化合物の毒性についつては、治
療上有効な量の本願発明化合物を投与しても毒性
は認められなかつた。 本化合物類は、通常の手法で通常の薬剤的に受
容される賦形剤および添加物を用いて製したカプ
セル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、懸濁剤または液剤
のような通常の経口投与剤形で投与できる。非経
口投与剤形、例えば滅菌液剤または懸濁剤もまた
通常の方法で調製される。吸入投与は、経鼻およ
び経口スプレーによつてできる。ガス注入法もま
た期待できる。典型的投与剤型はクリーム、軟膏
ローシヨンおよびこれら類似物でありうる。用い
うる別の投与剤形は経皮装置類によるものであ
る。 薬剤投与剤形 実施例 実施例 Ａ 錠剤 番号 成 分 mg／錠剤 mg／錠剤 １ 活性化合物 100 500 ２ 米国薬局方乳糖 122 113 ３ 精製水で10％糊状にした食用コーンスターチ
30 40 ４ 食用コーンスターチ 45 40 ５ ステアリン酸マグネシウム ３ ７ 全 量 300 700 製 法 適当な混合機中で成分１および２を10−15分間
混合する。成分３と共に本混合物の顆粒を製す
る。粉砕し、必要なら粗い目の網目（例えば１／
4″）を通すことで湿式顆粒を製する。本湿式顆粒
を乾燥する。必要なら乾燥顆粒を篩過し、ついで
成分４と混和しさらに10−15分間混合する。成分
５を加え１−３分間混和する。適当な打錠機を用
いて適切な大きさおよび重量に打錠する。 実施例 Ｂ カプセル剤番号 成分 mg／カプセル mg／カプセル １ 活性化合物 100 500 ２ 米国薬局方乳糖 106 123 ３ 食用コーンスターチ 40 70 ４ 硫酸マグネシウムNF ４ ７ 全 量 250 700 製 法 成分１，２および３を適当な混合器で10−15分
間混和する。成分４を添加し１−３分間混和す
る。適当なカプセル充填機を用いて本混合物を適
当な２分割硬ゼラチンカプセルへ次填する。 実施例 Ｃ 非経口剤成分 mg／バイアル mg／バイアル 滅菌活性化合物粉末 100 500 製 法 注射用滅菌水あるいは注射用静菌水を再構成の
ため添加する。 実施例 Ｄ 注射剤成分 mg／バイアル mg／バイアル 活性化合物 100 500 メチルパラベン 1.8 1.8 プロピルパラベン 0.2 0.2 亜硫酸水素ナトリウム 3.2 3.2 エデト酸２ナトリウム 0.1 0.1 硫酸ナトリウム 2.6 2.6 注射用蒸留水、適量加えて 全量
1.0ml 1.0ml 製 法 １ パラベン類を１部分（最終量の85％）の注射
用蒸留水に65−70℃で溶解する。 ２ 25−35℃まで冷却する。亜硫酸水素ナトリウ
ム、エデト酸２ナトリウム、および硫酸ナトリ
ウムを飽和させついで溶解する。 ３ 薬物を飽和さらに溶解する。 ４ 注射用蒸留水を添加し本溶液を最終量にす
る。 ５ 0.22メンブランを用いて過し、ついで適当
な容器に充填する。 ６ 最終的に製品単位でオートクレーブにより滅
菌する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式の化合物類、これらの酸付加塩類お
よびこれらの水和物類並びに溶媒和物類。 【式】 ［式中、 ＸはCHまたはＮであり； Ｙは水素、ハロゲンまたは炭素原子を１〜４個
有するアルコキシ基であり； Ｚは水素またはハロゲンであり； R1は炭素原子を３〜６個有するアルケニル基、
ピリジル基、または炭素原子を１〜６個有する置
換アルキル基（ここで該置換基は水酸基、炭素原
子を１〜４個有するアルカノイルオキシ基または
ハロゲンである）であり； R2は水素または炭素を１〜６個有するアルカ
ノイル基である〕 ２ 一般式の化合物類 【式】 ［式中、 ＸはCHまたはＮであり； Ｙは水素、ハロゲンまたは炭素原子を１〜４個
有するアルコキシ基であり； Ｚは水素またはハロゲンであり； R1は炭素原子を３〜６個有するアルケニル基、
ピリジル基、または炭素原子を１〜６個有する置
換アルキル基（ここで該置換基は水酸基、炭素原
子を１〜４個有するアルカノイルオキシ基または
ハロゲンである）であり； R2は水素または炭素を１〜６個有するアルカ
ノイル基である〕 の製造方法であつて、 一般式の化合物 【式】 （式中Ｘ，ＹおよびＺは上記定義のとおりであ
り、さらにＲは好都合な脱離基、好ましくはアル
コキシ基である）を一般式 R1CH2COR （） （式中R1およびＲは上記定義のとおりである） の化合物と反応させ；さらに必要ならば上記製造
法に従つて得た式中R2が水素である化合物をR2
に水素以外の基を導入する反応に付すことを特徴
とする、上記製造方法。 ３ 一般式の化合物類 【式】 〔式中、 ＸはCHまたはＮであり； Ｙは水素、ハロゲンまたは炭素原子を１〜４個
有するアルコキシ基であり； Ｚは水素またはハロゲンであり； R1は炭素原子を３〜６個有するアルケニル基、
ピリジル基、または炭素原子を１〜６個有する置
換アルキル基（ここで該置換基は水酸基、炭素原
子を１〜４個有するアルカノイルオキシ基または
ハロゲンである）であり； R2は水素または炭素を１〜６個有するアルカ
ノイル基である〕 の製造方法であつて、 式中R1が２，３−位間二重結合を有し炭素原
子数３〜６個からなるアルケニル基である式の
化合物を製造する場合は、式中R3が２，３−位
間二重結合を有し炭素原子数３〜６個からなるア
ルケニル基であり、さらにＸ，ＹおよびＺは上記
定義のとおりである一般式の化合物 【式】 をクライゼン転位に付し；さらに 必要ならば上記製造法に従つて得た式中R2が
水素である化合物をR2に水素以外の基を導入す
る反応に付すことを特徴とする、上記製造方法。 ４ 一般式の化合物類、これらの酸付加塩類お
よびこれらの水和物類並びに溶媒和物類 【式】 〔式中、 ＸはCHまたはＮであり； Ｙは水素、ハロゲンまたは炭素原子を１〜４個
有するアルコキシ基であり； Ｚは水素またはハロゲンであり； R1は炭素原子を３〜６個有するアルケニル基、
ピリジル基、または炭素原子を１〜６個有する置
換アルキル基（ここで該置換基は水酸基、炭素原
子を１〜４個有するアルカノイルオキシ基または
ハロゲンである）であり； R2は水素または炭素を１〜６個有するアルカ
ノイル基である〕 を活性成分として得る、喘息、気管支炎等のアレ
ルギー反応治療用医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
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Publications (2)
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Family Applications (1)
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