JPS58500562A - 遮断剤の新規な投与方法及びその遮断剤を含む新規な投与形態 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 遮断剤の新規な投与方法及びその遮断剤を含む新規な投与形態発明の分野： 本発明は、選択された既知アドレナリン性−一受体遮断剤の新規な投与方法、及 び鼻腔投与のための前記遮断剤を含有する新規な投与形態に関する。

背景技術： 多数のβ−アドレナリン性逅断剤は公知である。このような製剤社治療用として 広く使用されておｐ１主として高血圧症の管理に、また狭心症、不整脈その他の 心臓疾患の治療に、更に片頭痛の治療にも使用されている。

しかしながら残念なことにこれら既知β−逅断剤は経口的投与形態であっては不 十分かつ不定的な態様でしか吸収されない。これは胃腸管における薬剤の広範な 代耐作用及び／もしくは肝臓の第一通過の除の広範表効果によるものであろう。

本発明者及びその協力者はめる広く使用されているβ−蓮断剤であるプロプラノ 四−ルが鼻腔投与形態とした場合に効果的でおることを報告した。ノロプラノロ ールの鼻腔投与社経口投与に比較し、よりすぐれた生物学的作用と血液レベルに おける変動が少ないことがわかった。

このことについて紘フセインその他によるジャーナルオブ　７アーマソイテイカ ル　サイエンス＄６８巻第８号、１９７９年９月８日号、１１９６ページの論文 ；フセインその他によるジャーナル　オブ　ファーマソイティヵル　サイエンス 第６９巻第１０号、１９８０年１０月号、　ｌ２４０ページの論文；アセインそ の他によるジャーナルオブ　ファーマソイティカル　サイエンス第６９巻第１２ 号、１９８０年１２月号、１４１１−１４１３ページの論文；１９Ｂ１年２月１ １日公告番号第００２３７０４号として公告されたヨーロッパ特許出願第８０１ ０４５８．８号を参照さ驚くべきことであるが、本発明者は別のアドレナリン性 β−受体迩断剤もまた有効な鼻腔投与が可能であることを見出した。よシ詳細に は、本発明者は、プロプラノ−ロールと化学構造が実質的に異なル、ノロパノー ルとは著しく異なる生物学的プロフィル〔即ち効力、−一遮断受体選択性（βｌ 対β２）、働筋特性及び／或いは膜−安定活性〕を有する選ばれたβ−遮断剤で あるにもか＼わらず、このよう表β−遮断剤が新規な投与形態に製剤化すること ができ、鼻腔投与した場合に、これらβ−遮断剤を口腔投与形態として使用する 場合に比較しすぐれた生物学的適用性及び血液レベルにおける変動が少なくなる ようにできることを見出した。また同時に静脈内ルートによる場合に比較した場 合投与が比較的容易である。

本発明によるこの新規な鼻腔投与形ｗｉｔ溶液、懸濁液、軟膏或い紘ゲル等であ ってよい。

一つの局面において社、本発明社、温血動物：における全身治療用β−アドレナ リン性遮断反応を得るよう鼻腔投与するための、投与適量単位形態にした製薬学 的援受けいれられる持続性解放鼻腔組成物であって、鼻腔投与単位毎に実質的に （ｉ）ジクロロイソプロテレノール、プロネタロール、ソタロール、オキシブレ ノロール、ピンドロール、メトフロロール、ナトクツロール、ブックトロール、 ブタクサンン、アルプレノロール、メタロール、ニフェナロール、アセブトロー ル、アテノロール、ソタロール、カルテオロール、ラベタロール、パマトロール 、チモロール、チプレノロール、キシプラノロール或いはブプラノロールの長鎖 カルボン酸塩の全身治療に有効なβ−アドレナリン性遮断量と、（ｉｉ）そのた めの、非毒性の製薬学的に受けいれられる鼻腔担体とを含む組成物を提供するも のであ名。

別の局面においては、本発明は、温血動物における全身治療用β−アドレナリン 性遮断反応を得るよう鼻腔投与するための、投与適量単位形態にした製薬学的に 受けいれられる鼻腔組成物でありて、鼻腔投与単位毎に実質的に（ｉ）ジクロロ イソプロテレノール、プロネタロール、ソタロール、オキシブレノロール、ピン ドロール、メトプロロル、ナトクツロール、ブックトロール、ブトクｆｔン、ア ルプレノロール、メタ四−ル、ニフェナロール、アセブトロール、アテノロール 、フッルール、カルテオロール、ラペタロール、パマトロール、チモロール、チ プレノロール、キシプラノロール或いはブプラノロール、もしくは非毒性の、こ れらの製薬学的に受けいれられるエステル或いは塩の全身治療に有効たβ−アド レナリン性遮断量と、偵）その丸めの、非毒性０製薬学豹に受けいれられる鼻腔 担体とからなル、かつ前記組成物が鼻腔用軟膏或い紘鼻腔用ゲルを含むものであ る組成物を提供する。

更に別の局面においては、本発明は、温血動物におけるβ−アドレナリン性遮断 反応を引きだす方法であって、ジクロロイソプロテレノール、プロネタルール、 ソタロール、オキシブレノルール、ピンドロール、メトフロロール、ナトクツロ ール、ブックトロール、プトクサミン、アルプレノロール、メタロール、ニフェ ナロール、アゼブトロール、アテノロール、ソタロール、カルチオａ　−ル、２ ベタロール、パマトｐ−ル、チモロール、チプレノｐ−ル、キシプラノロールも しくはププラノｐ−ル、或いはこれらの、非毒性の製薬学的に受けいれられるエ ステル或いは塩の、全身治療に有効なβ−アドレナリン性遮断量を前記動物に鼻 腔投与することをふくむ方法を提供する。

発明の詳細な説明： 本発明による組成物及び方法に使用する選ばれた一一遮断剤祉ジクロロイソプロ テレノール（ＤＣＩ）、プロネタロール、ソタロール、オキシブレノロール、ピ ントａ　−ル、メトプロロール、ナトキンロール、ブックトロール、ブトキサミ ン、アルプレノロール、メタロール、ニフ翼ナロール、アセブトロール、アテノ ロール、ソタロール、カルテオロール、ラペタロール、パマトロール、チモロー ル、チプレノロール、キシプラノロール及びブプラノロールである。これら−一 遮断剤のどのような製薬学的に受けいれられる形態も採用することができ、例え ば遊離塩基或いはその製薬学的に受けいれられる塩或いはエステル（例えばオキ シブレノロール塩酸塩、アルプレノロール塩酸塩、パマトロールｍａｗ、チモロ ールマレイン酸塩、ブプラノロール塩酸塩等）がある；一般的に経口或いは静脈 使用に従来もりとも効果的であると考えられていた選ばれたｐ−遮断剤は、製薬 学的に受けいれられる形態のものが本発明組成物及び方法に採用される。

本発明に包含される遊離塩基の構造式は以下の通〕である。

ＣＨ２Ｃ０ＮＫ２ Ｈ Ｃ町ＣＨ２ＮＩ（ＣＯＯＣＨ３ これらｐ−迩断剤社公知の方法で製造される。

本発明によればスプラ（５ｕｐｒａ　）と呼ばれる選ばれた一一遮断剤社鼻腔投 与することができ、薬剤生物学的適用性がすぐれていること及び血液レベル変動 が少ない点で口腔投与の場合よシも著しくすぐれ、た結果が得られる。

従って、これらｐ−遮断剤は、静脈内投与の場合を除き従来可能な投与レベルよ シも低い投与レベルで使用することが可能になる。これら選ばれたβ−遮断剤は 第−通過代部なく鼻粘膜から全身血液中へ迅速に吸収されることがわか−る。

上記選ばれたβ−逅断剤は温血動物に鼻腔投与することが効果的であシ、この場 合、これは非毒性の製薬学的に受けいれられる鼻腔担体と共に、β−遮断のため の有効量の所望−一遮断剤を含む鼻腔投与形態に製剤化する。

先述したようにとのβ−匙断剤は遊離塩基或いはそれの製薬学的に受けいれられ る塩或いはエステルの形で使用できる。鼻腔投与製剤技術の当業者にとっては適 当な非毒性の製薬学的に受けいれられる鼻腔投与用担体は明らかであろう。この 技術の当業者でない人にとりては、’　ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ　ＰＨＡＲＭＡ ＣＥＵＴＩＣＡＬ　５ＣＩＩＮＣＫ８　（レミントン　７アーマソイテイカル　 サイエンｘ）、ｘｉ版、１９７０年を参照子ることかできよう。明らかに適当な 担体の選択線、所望の投与形態の性質、例えばβ−遮断剤は鼻腔用溶液（ドロッ プ或いはスプレィとして使用）に、鼻腔用懸濁液、鼻腔用軟膏或いは鼻腔用ゲル 等の形態の性質によって変る。好ましい鼻腔用投与形態は溶液、懸濁液及びゲル であって、これら活性成分のなか主要成分として水（好ましくは蒸留水）を含む ものである。

少量の他の成分、例えＨＰ）ＩＴｈ節剤３例えばＮＡＯＩＨなどの塩基）、乳化 剤或い紘分散剤、緩衝剤、保存剤、湿化剤及びゼリー化剤（例えばメチルセルロ ーズ）もまた含まれてよい。もつとも好ましくはこの鼻腔用組成物紘等張液、即 ち血清と同じ浸透圧を示すものである。所望する場合、持久性ある解放鼻腔用組 成物、例えば持久性解放ゲルは、所望ｐ遮断剤を例えば遊離塩−或いは不溶性塩 のような比較的不溶性形態で採用することによ如容易に調製される。遊離塩基が 持続性解放組成としては十分に不溶性のものでは危い時、或いはより不溶性の程 度が高いものを望む場合には、所望するβ−遮断剤の長鎖カルボン酸塩を使用す ることが好ましい。この塩のカルボン酸部分は好ましくはｌＯ乃至２０箇の炭素 原子を含む。

このような塩（例えばステアリン酸塩、パルミチン酸塩等）は容易に合成できる 。例えば−一遮断剤の塩酸附加塩を水に溶解し、次に所望の長鎖カルボン酸のア ルカリ金属塩（例えばステアリン酸ナトリウム）を添加することによって得られ る。溶液中に沈澱する長鎖カルボン酸塩は３別することによシとシだされる。或 いは等モル量のβ−遮断剤の遊離塩基及び長鎖カルボン酸をメタノール中で混合 する。この混合物を次に少量の水に添加し、所望する塩（たとえは−一遮断剤ス テアリン酸塩）を生ぜしめて３別する。

選ばれたβ−遮断剤を含有する代表的な鼻腔用組成物の実施例を以下に示す。し かしながら、これら実施例は説明するためだけに記載されたものであル、本発明 の精神及び範囲のいずれにおいても本発明を限定するものであると理解されるべ きではない。なぜなら材料及び方法のいずれにおいてもよシ多くの変形もしくは 応用例があることは当業者にとっては明らかでおるからである。

実施例１ ２グラムのツタノールの塩酸塩を８０−メ蒸留水に溶解し、得られた溶液のｐＨ を薄い水酸化ナトリウム溶液で７．４に調整する。次に全量を１００　ｄにする ために十分な量の水を添加し、次いで十分な塩化ナトリウムその他の適当な塩を 添加して溶液を等張状態に調整する。この溶液を０．２ミクロンのミリポアフィ ルタ−を通過させることによシ殺菌する。最終組成物は０．２−の溶液あたシ２ ｑのツタノール塩酸塩を含有する。

上記手順をツタノール塩酸塩に代えて２グラムのオキシブレノロール塩酸塩につ いて繰シ返した。得られた組成物は０．１−の溶液あたル２■のオキシブレノロ ール塩酸塩を含有している。

この実施例の最初の手順を、ツタノール塩酸塩の代）にメトプロロール酒石酸塩 ４グラムを用いて行ったところ、溶液０．１−あたシ４ηのメトプロルール酒石 酸塩を含有する鼻腔組成物が得られた。

実施例２ １５グラムのアルプレノロール塩酸塩を８０−の蒸留水に添加し、このｐＨを薄 い水酸化ナトリウム溶液を用いて４．５に調整した。全量を１００−にするため に十分な量の水を加え、かつ十分な塩化ナトリウムをこの溶液に加えて勢張状態 に調整した。、この溶液を０．２ミクロンのミリポアフィルタ−を通過させるこ とによ如殺菌した。得られた組成物は０．１−あたシアルプレノロール塩酸塩１ ５岬を含有していた。

アルプレノロール塩酸塩のかわシにプロネタ・ロール実化水酸塩３０グラムを用 いて上記手順を繰シ返した。その細果溶液０．１　ｄあたｊ）３ｏｑのノロネタ ロール臭化水酸塩が得られた。

実施例３ ４グラムのジクロロイソプロテレノールを８０−〇等張塩溶液に溶解し、得られ た溶液（ＤｐＨを薄い塩酸塩溶液で７．０−７．２に調整した。全量を１００− にするために十分な量の等張塩溶液を添加し、この溶液を０．２ミクロンのミリ ポアフィルタ−に通過させることによシ消毒した。得られた組成物は０．１　ｄ あたシ４岬のジクロロイソプロテレノールを含有していた。

ジクロロイソプロテレノールの代りに８グラムのソタロールを用いて上述手順を 繰シ返したところ、０．１−あたＤ８ｖのツクロールを含有する鼻腔組成物が得 られた。

ジクロロイソプロテレノールの代シに５グラムのピンドロールを使用して本実施 例の第一段落記載の手順を繰シ返したところ、０．１−あたシ５１ｑのピンドロ ールを含有する鼻腔組成物が得られた。

実施例４ ８０グラムの水を８０℃に加熱し、攪拌しつつ３．０グラムのメトセルを添加し た。得られた混合物を３時間室温で放置した。次に、１．８４グラムのオキシブ レノ算−ルステアリン酸塩を２０グラムの水で懸濁し、この懸濁液をゲルに添加 し完全に混合し、得られた粘性溶液或いはゲルを塩化ナトリウムで醇張状態にｌ ！ｌ整した。かくして得られた持続性解放組成物は０．１−あたｊ５１．８４１ ９のオキシブレノロールステアリン酸塩を含有してイタ。

３、０グラムのメトセルの代りに２．０グラムのメトセルを用い、オキシブレノ ロールステアリン酸塩の代シにツクロールパルミチン酸塩を使用して上記の手順 を繰シ返した。このようにして得られた持続性解放組成物は０．１−ンタロール バルミテン酸塩３．０１９含有していた。

オキシブレノロールステアリン酸塩の代シに２グラムのナドクソロールステアリ ン酸塩を使用して、本実施例第一段落の手順を繰シ返したところ、０．１ｄあた シ２岬のナドクソロールステアリン酸塩を含有していた。

オキシブレノロールステアリン酸塩の代シに１．８４グラムのジクロロイソプロ テレノールバルミチン酸塩を使用して、本実施例第一段落の手順を繰シ返した。

得られた持続性解放組成物は、０．１−あたＪｌ、８４１９のジクロロイソプロ テレノールパルミチン酸塩を含有していた。

オキシブレノロールステアリン酸塩の代〕に２０ｆのプロネタロールミリスチン 酸塩を使用して本実施例第一段落の手順を繰シ返したところ、０．１−あたシ２ ０■のプロネタロールミリスチン酸塩を含有する持続性解放組成物が得られた。

実施例５ Ｊ、腔用点滴双いは鼻腔用噴４に使用するのに適した、選ばれたβ−遮断剤の説 明のための水溶液を以下に示す。

いずれの例においても最終組成物のｐＨは７．４に調整された。所望する揚金、 これら溶液線等張状態に調整される。

ナドクンル塩酸塩　５００■ ツイーン８０　（Ｔｗｅｅｎ　８Ｇ　）　２１１？メチルセルローズ　２０■ 渭浄水　１０ｍ ププ２ノｐ−ル塩龍塩　７５０　ｇ９ ツイーンｓｏ　ａ　ｑ メチルセルローズ　３０ｑ 渭浄水　１０　ｍ チモロールマレイン酸塩　８００ｑ ツイーン８０　３　Ｍ メチルセルローズ　２０■ 悄浄水　１〇− 当然のことながら本発明によるβ−纏断剤の鼻腔投与のための治療用投与範１社 患者の大きさ、この薬剤を投与されるＭＡ＠の状態、使用されるβ−匙断剤の種 類によってかわる。一般的に、特定Ｓ翫のβ−ａ断剤を胃腸管を通じる投与をす るために従来使用されていた量が、毎日の投与量の基準となる。従ってツタルー ルの典製的な鼻腔用投与量は、毎日３回ｌ乃至１（１９である。所望投与亀の供 給のために必蚤な鼻腔用薬剤の適１１Ｌ紘、勿論組成物中のｐ−ｚｋ／ｒ剤Ｏ濃 直に依存する。上述ツタシールの代表的な投与量の供給の丸めに必狐な溶液或い 祉ゲルの容量は、２Ｘ溶液或いはゲルが０．０５乃至０．５−のものである。

本発明は種々の好ましい実施例について記載したけれども、当業者にとっては本 発明の精神を逸脱するととの種々の改変、代用、省略或い紘追加ができるとと紘 理解されるべきである。従りて本発明の範囲は請求の範囲によってのみ限定され るべきものである。

手続補正書 昭和５７年１２月２１日 特許庁長官　若　杉　和　夫　殿 （特許庁審査官　殿） ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 任　所　東京都文京区白山５丁目１４番７号５、補正命令の日付く自発補正） 浄書（内容に変更なし）を別紙の通り提出する。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、温血動物における全身相僚用ｐ−アドレナリン性形態にし九Ｍ薬学的に受け いれられる持続性解放鼻腔組成物であって、鼻腔投与単位毎に実質的に（ｉ）シ クロロイノブテレノール、ノロネタロール、ツクロール、オキシブレノロール、 ピンドロール、メトプロロール、ナドクソロール、ブックトロール、ブトキアミ ン、アルプレノロール、ソタロール、ニフェナロール、アセブトロール、アテノ ロール、ツクロール、カルテオロール、ラベタロ塩の全身治療に有効なβ−アド レナリン性遮断量と、Ｇｉ）そのための、非毒性の製薬学的に受けいれられる鼻 腔担体とを含む組成物。 ２、請求の範囲第１項記載の組成物でありて、前記塩のカルボン酸部分が１０乃 至２０個の炭素原子を含む組成物。 ３、温血動物における全身治療用β−アドレナリン性蓮断反応を得るよう鼻腔投 与するための、投与適量単位形態にした製薬学的に受けいれられる鼻腔組成物で あって、鼻腔投与単位毎に実質的に（ｉ）ジクロロイソプロテレノール、ノロネ タロール、ソタロール、オキシブレノロール、ピンドロール、メトプロロー１ル 、ナドクソロール、ブックトロール、ブタクサミン、アルプレノロール、メタロ ール、エフェナロール、アセブトルール、チモロール、チプレノロール、キシプ ラノロール或いはブプラノロール、もしくは非毒性の１．これらの製薬学的に受 けいれられるエステル或い拡環の全身治療に有効なβ−アドレナリン性遮断量と 、０ｉ）そのための、非毒性の製薬学的に受けいれられる鼻腔担体とからな）、 かつ前記組成物が鼻腔用軟膏をふくむことを特徴とする組成物。 ５、温血動物にお妙る全身治療用β−アドレナリン性遮断反応を得るよう鼻腔投 与するための、投与適量単位形態にした製薬学的に受けいれられる鼻腔組成物で あって、鼻腔投与単位毎に実質的に（＋）ジクロロイソプロテレノール、フ四ネ タロール、ソタロール、オキシブレノロール、ピント四−ル、メトプロロール、 ナドクソロール、ブックトロール、ブタクサミン、アルプレノロール、メタロー ル、ニフェナｑ−ル、アセブトロール、チそロール、チプレノロール、キシプラ ノロール或い杜ブプ２ノロール、もしくは非毒性の、これらの製薬学的に受けい れられるエステル或いは塩の全身治療に有効なβ−アドレナリン性遮断量と、（ ｉｉ）そのための、非毒性の製薬学的に受妙いれられる鼻腔担体とからなシ、か つ前記組成物が鼻腔用ゲルをふくむことを特徴とする組成物。 ６、請求の範囲第１．２或いは８項記載の組成物でありて、前記組成物が鼻腔用 溶液、鼻腔用懸濁液、鼻腔用軟膏或いは鼻腔用ゲルをふくむことを特命とする組 成物。 ７、請求の範囲第１．２．３．４或いは５項記載の組成物であって、前記組成物 が等張状態におることを特徴とする組成物。 ８、請求の範囲第５項記載の組成物であって、前記組。 放物が持続性解放鼻腔用ゲルをふくむことを特徴とする組成物。 ９、請求の範囲第４項記載の組成物であって、（ｉ）がジクロロイソプロテレノ ール、プロネタロール、ソトロール、オキシブレノロール、ピンドロール、メト プロ０−ル、ナトクツロール、ブックトロール、プトクサミン、アルプレノロー ル、メタロール、ニフェナロール、アセブトロール、アテノロール、プノ四−ル 、カルテオロール、２ベタロール、パーｒ）ロール、チモロール、ブプラノロー ル、キシプラノロール或いはブプラノロールの長鎖カルボン酸塩の全身治療に有 効なβ−アドレナリン性逅断蓋であることを特徴とする組成物。 １０、請求の範囲第６項記載の組成物であって、（１）がジクロロイソプロテレ ノール、プロネタロール、ソトロール、オキシブレノロール、ピンドロール、メ トプロロール、ナトクツロール、ブックトロール、プトクサ建ン、アルプレノロ ール、メタロール、ニフエナロール、アセブトロール、アテノロール、ソタロー ル、カルチオμｍル、２ペタロール、パマトロール、チモロール、ブプラノロー ル、キシプラノロール或いはププ２ノｐ−ルの長鎖カルボン酸塩の全身治療に有 効なβ−アドレナリン性遮断量であることを特徴とする組成物。 １１、請求の範囲第４項もしくは５項記載の組成物であって、（ｉ）がジクロロ イソプロテレノール、プロネタロール、ソタロール、オキシブレノロール、ピン トレール、アルプレノロール、メトプロロール、ナドクソｐ−ル、チモロールも しく紘ブプラノロール、或い紘これらの非毒性の製薬学的に受けいれられる酸添 加塩の、全身治療に有効なβ−アドレナリン性遮断量であることを特徴とする組 成物。 １２、ジクロロイソプロテレメール、プロネタ四−ル、ソタロール、オキシブレ ノロール、ピンドロール、メトプロロール、ナトクツロール、ブックトロール、 プトクサンン、アルプレノロール、メタロール、ニフェナｐ−ル、アセフト四− ル、アテノロール、ソタロール、カルチオロ−〃、２ベタロール、パマトロール 、チモロール、ブプラノロール、キシプラノロール或いはブプラノロールの長鎖 カルボン酸塩であって、前記塩のカルボン酸部分がｌＯ乃至２０個の炭素原子を 有することを特徴とする塩。 １３、前記塩がステアリン酸塩である請求の範囲第１２項記載の塩。 １４、温血動物におけるβ−アドレナリン性遮断反応を引きだす方法であって、 ジクロロイソプロテレノール、プロネタロール、ソタロール、オキシブレノロー ル、ピントレール、メトプロロール、ナドクソｐ−ル、ブックトロール、ブトク サミン、アルプレノロール、メタロール、ニフェナｐ−ル、アセブ）０−ル、ア テノロール、ソタロール、カルテオロール、２ペタロール、バマトロール、チモ ロール、ブプラノロール、キシプラノロール。 もしくはブプラノロール、或いはこれらの、非毒性の製薬学的に受けいれられる エステル或いは塩の、全身治療に有効なβ−アドレナリン性遮断量を前記動物に 鼻腔投与することを特徴とする方法。 １＆、温血動物における一一アドレナリン性逅断反応をプロネタロール、ソタロ ール、オキシブレノロール、ピンドロール、アルプレノロール、メトプロロール 、ナトクツロール、チモロールもしくはブプラノロール、或い紘これらの非毒性 の製薬学的に受けいれられる酸添加塩の治療に有効な量を前記動物に鼻腔投与す るととを特徴とする方法。