JPH03501390A - 催眠薬経鼻投与用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ベンゾジアゼピン催眠薬の経鼻投与 発明の背景 本発明は、新規形態の催眠薬及びそれらの哺乳類への投与に関する。それらは催 眠薬として知られている通常の目的の全て、特に睡眠の改善に役立つだろう。

催眠薬は通常睡眠を誘導及び／又は延長するのに働く治療薬の一つである。それ らは睡眠障害を軽減することにも利用できる。

鎮静薬、抗不安薬、マイナートランキライザー、不安緩解剤のような車語がその ような薬物に互換性のあるものとして時々使用される。止いうのは、適当な用量 においては、これらの催眠薬は同様の効果を生み出せるからである。

多種類の催眠薬がある。この言葉はバルビッール酸と非バルビッール酸の両方を 含む。典型的なバルビッール酸催眠薬はアブロバルビタールとベンドパルビター ルである。催眠活性が認識される非バルビッール酸はベンゾジアゼピン類、ジフ ェンヒドラミンのような副作用を発現する抗ヒスタミン類、Ｌ−トリプトファン のようなセロトニン開始剤、及びエチナメート、抱水クロラール、エトクロルピ ノール、メチプリロン、グルテチミドを含む他の種々の薬物群が含まれる。それ らの催眠効果は通常中枢神経系の抑制を含む神経学的機構による。その効果はし ばしば血圧や呼吸のような生理学的機能の緩和な低下をも伴う。

先行技術 数多くの催眠薬が既に知られている。

多くはメディカル・エコノミクス・カンパニーインクによって出版されたフィジ シャンズデスク　リファレンス（ＰＤＲ）に載っている。それらは睡眠の改善の ため臨床的に広く用いられている。投薬は非経口的か、又はより一般的には丸薬 、錠剤又はカプセルにより経口的に行われる。多くの使用法が同様によく知られ ている。

不幸なことに、これらの薬物は通常簡便な投薬時には数多くの欠点を示す。ある ものは好ましくない副作用である。多くは効果が不十分であり、現在行われてい る投与形態では吸収が一定しない。その上、それらの薬理学的効果の開始は遅延 し、及び／又は通常の経口、皮下又は筋肉内投与によれば限られた持続時間しか ない。

簡便な投与経路による広い通用と異なり治療薬の経鼻投与は比較的最近技術的に 知られた。経鼻投与の代表的特許明細書としては、ゴールドバーブ（Ｇｏｌｄｂ ｅｒｇ）　ラの米国特許明細書ＮＯ，４，４５４，１４０、フサイン（Ｈｕｓｓ ａｉｎ）らの米国特許明細書Ｎｏ、４．４２８，８８３．４，２８４．６４８及 び４，３９４，３９０、ベーニッヒ　（Ｗｅｎ　ｉｇ）らの米国特許明細書Ｎα ４．６２４，９６５が含まれる。

経鼻投与は許容された投与経路となる一方で、前述の特許明細書は特別な薬物の 送達様式が記載されるにとどまっていた。その上、多くの治療薬はこの通常でな い経路によっては効果的に投与され得ないことが観察されてきた。結果として、 経鼻投与の適用は一般的というには程遠く、結果も予測できない技術のままであ った。

（発明の詳細な説明） 催眠活性を示し得るいかなるベンゾジアゼピン薬も本発明により用いられる。こ れらは特にジアゼパム、トリアゾラム、ミダゾラム、テマゼパム及びテマゼパム を含むが、他のより一般的で無いベンゾジアゼピン類も利用される。

これらのベンゾジアゼピン薬の薬理学的に許容できるいかなる形態も本発明によ り利用される。一般に、選択された治療薬は予め経口又は非経口送達に最も効能 を発揮するような化学的形態で提供される。より一般的には、これは遊離塩基か 又は薬学的に許容できる催眠薬の塩から成る。

本発明に特有な一面は、この分類の催眠薬の独特さの発見にある。ベンゾジアゼ ピンと等価であると認識される催眠薬の他の小分類のものであっても、それらは ベンゾジアゼピン類の経鼻投与で得られる多くの利益を提供しない。実際、これ らの非ベンゾジアゼピン催眠薬の多くは通常の方法の代わりに経鼻投与されたと きには治療効果を示し得ないことが発見されている。

現在の催眠剤配合の処方においては、ベンゾジアゼピンの比較的水溶性の形態の ものが一般に使用されている。

ベンゾジアゼピンの完全溶解型の使用により初期効果は最大になる。限られた溶 解性の形態における治療薬の配合は持続的な放出が好ましい場合に使用される。

これらの配合剤はその投薬形態において全部は溶解せず、長い時間の治療効果が 得られる。この目的のため、望ましい薬物の長鎖カルボン酸塩がしばしば好まれ る。塩の酸部分は好ましくは約１０〜約３０の炭素原子が含まれる。そのような 塩はステアリン酸塩、パルミチン酸塩等で、公知技術により容易に合成できる。

本発明の投薬形態は補助的に薬理学的に許容できる算用の運搬体から構成される 。ベンゾジアゼピン類のいかなるものもそのような運搬体で簡便に投与できる。

これらの配合剤はそれゆえ薬学的に許容できる経鼻運搬体とともに、全身の、治 療効果のある量の望ましい薬物から構成される。

本発明に好ましい経鼻運搬体は、経鼻薬物処方の技術分野の当業者には明らかな ものである。典型的な経鼻運搬体は、等張車塩水、エタノールのようなアルコー ル類、プロピレングリコールのようなグリコール酸、ポリエチレングリコールの ようなグリコールエーテル類及び前記水及び／又は他の一つとの組合せを含むも のである。更に他の例としてレミントンズ　ファーマシュティ力ルサイエンシー ズ　第１４巻、１９７０年という題名の参考文献に示されている。

本発明による好ましい運搬体の選択は、要求される特別な経鼻投薬形態の、まさ にその性質による。治療薬は経鼻用溶液（点鼻用又は噴霧用）、経鼻用懸濁液、 経鼻用軟膏、経鼻用ゲルその他いかなる経鼻用の形態にも使用される。好ましい 経鼻投薬形態は溶液、懸濁液又はゲルである。これらは通常活性な催眠薬に加え て生成物として水（好ましくは精製水）を含む。等県側（例えばＮ　ａ　Ｃｉｔ 　）　、ｐ　ＨｔＮ整剤（例えばＮａＯＨのような塩基）、乳化剤又は分離剤、 緩衝剤、保存剤、湿潤剤及びゲル化剤（例えばメチルセルロース）も加えられる かもしれない。特に好ましい処方では、血液との等県北及び／又は血液と同じｐ Ｈに緩衝するために前述の他の種々の成分が加えられる。

現在の処方はベンゾジアゼピン催眠薬に可能なものとして確認されるいかなる対 象にも投与される。それゆえ、広範な咄乳類に対する処置に有用であるが、本発 明はヒトを対象とした場合に最も好ましい。

催眠薬の効力は、処置対象のその血中濃度により最も明確に現わされる。一般に 催眠活性は、その濃度により証明される治療薬のバイオアベイラビリティ−に依 存している。それゆえ、未発明のベンゾジアゼピンの経鼻投与が通常の投与形態 よりも催眠薬の明らかに高い血中濃度と十分に早い上昇とによって特徴づけられ ることば特別な意味がある。これは、高くてより一定な催眠効果を保楓圧するも のである。

全身の、特別なベンゾジアゼピン催眠薬の治療効果量は、タイプ、年令、身長、 体重及び対象の通常の身体的状態と同様に特別な薬物により変化することに当業 者は気付くであろう。その量は、特に望む治療効果により変わり得る。典型的な 投薬レベルは、例えば経口や直腸投与のような現在の他の投与法を用いた場合の 投薬レベルよりも静注用の投薬レベルにより類似したものになる。

現実問題として、現在の治療用処方は通常は全身の、選択された治療効果量の催 眠薬の投薬蛍位型で準備される。これは通常の薬物投薬量と同様である。薬物単 位は通常０．２　ｄ未満であり、最適には０．０５〜０．１　ｍである。

好ましくは経鼻投薬単位はより少ない量の薬物で本漬され、望ましくは通常の投 与経路に使用される治療薬の量の１７２〜１／１０である。これは、経鼻投与の 結果として観察されるベンゾジアゼピンの改善された血中濃度が可能にする。こ れらは最も望まれる型の処方である。

現在の処方は睡眠の改善に特に有用である。それらは睡眠をより速やかに誘導し 、及び／又は睡眠を延長するのに利用される。この使用は、しかし乍ら、排他的 ではない。本発明は同様にベンゾジアゼピンの他の知られた治療上の有用性を高 めるのにも役立つ。

以下の例は単なる例示として与えられるものであり、本発明を限定するものと考 えてはならない。多くの明らかな変形が、その範囲や精神から離れることなく可 能である。

実施例１ ２つの比較研究が１週間以上時期を合わせて別々に行われた。４匹の２〜３歳の ピーグル大にトリアゾラムを経口及び経鼻投与した。それらは、各研究の前−夜 絶食され、実験の終わりまで食物は与えられなかった。それらは研究中、大川の 掛は鎖で拘束され、血液（３戚）は頭部血管に挿入されたカニユーレを通して採 取された。

経口投与試験 ２つの０．５■トリアゾラム錠が各人に水５０ｍ１！とともに与えられた。血漿 サンプルは頭部血管から投与前０分及び投与後１５．３０．４５．６０，１２０ ，１８０，２４０，３００．３６０及び４２０分に採血された。血漿サンプルは トリアゾラムのガスクロマトグラフ試験まで凍結保存された。

経鼻投与試験 トリアゾラム粉末３０■が５５〜６０Ｃに暖められた５−のＰＥＧ４００に溶解 された。その溶液が室温まで冷却された後、等量の１％メトセルＪ５ＭＳ（ダウ ケミカルカンパニー、ミドランド　ミシシッピ）溶液がトリアゾラム溶液と混合 された。混合中に生じた気泡は遠心分離により除去された。混合溶液中の最終的 なトリアゾラム濃度はＨＰＬＣ法で測定された。アルテックスＣ１８，４，６Ｘ 　１５０ｍｍカラムが使用された。移動相の流速はｌｒｄ／ｗｉｎであった。使 用された波長は２２１ｎｍであった。トリアゾラム溶液の測定された濃度は２． ６３２〜２．５０８■／ｄの範囲にある。薬物量が測定される吸入器を用い、ト リアゾラム溶液が犬の雨露孔内にスプレーされた。各人に与えられた薬物量は、 各々０．９３４３．１．０４０．１．４２２及び１．５３２■であった。血液採 取時間は経口試験と同様であった。血漿はトリアゾラムのＧＣ試験まで凍結され た。

ＧＣ試験 トリアゾラムを抽出するため血漿０．５　ｍを５０ｕ　ｌの内部標本（５５ｎｇ ／Ｉｄクロナゼパムのメタノール溶液）及びヘキサン／塩化メチレン（４：３） ３ｍとともに１５秒間ポルテックスで混合され、そして４分間遠心分離された。

底部の水層はドライアイス／アセトンで凍結され、上方のを機層は１−の蒸留水 を含む別の試験管に移された。

その混合物は１５秒間ポルテックスで混合され、４分間遠心分離された。上方の 有機層２ｍはピペットで別の試験管に移され、ポルテックスエバボレーターで乾 燥するまで蒸留された。５０戚のトルエンが再溶解用に用いられた。抽出血漿３ 戚中のトリアゾラムの量はＨＰモデル５８３０Ａ　ＧＣ−ＥＣにより測定された 。使用されたガラスカラムは３％０Ｖ−１７色色素層注射孔を持った６゛×１７ ４”２Ｍオンカラム讐１０ライナー　６”コイル（アンスペック）であり、検出 器は各々２７５，３１０及び３５０　Ｃであった。アルゴン／メタン（９５：５ ）ガスの流速は４２滅／ｎ＋ｉｎであった。

結果 各人へのトリアゾラムの経口及び経鼻投与後の用量補正後のトリアゾラムの平均 血漿濃度は第１図に示される。

経鼻投与後の血漿トリアシラムレベルは一貫して経口投与のレベルより高かった 。経口血漿濃度一時間曲線は経鼻投与より多（の変動を示している。これは錠剤 の胃内通過の変動による。表１にこの試験により得られた種々の関連する薬物動 力学的パラメータを示す。

トリアゾラムの経鼻吸収は著しかった。経鼻投与後の平均ＡＵＧは経口投与のそ れより２．４倍大きかった。血漿トリアゾラム濃度は経鼻投与後平均約１８．８ 分でピークに達したが、経口投与のそれは約４８．８分であった。平均半減期は 両投与経路でほぼ同じであった。最大血漿濃度の平均は経鼻経路では２７．６ｎ ｇ／ｄであり、経口投与では７、Ｏｎｇ／ｍ１であった。このように、経鼻投与 は経口投与より速やかに、かつ、より多量のトリアゾラムを提供した。

実施例２ ミダゾラムの経口対経鼻投与の効力が実施例１の方法論を用いて調べられた。し かし、両研究の間に少なくとも３週間とるように変更した。

経口投与試験 ミダゾラム遊離塩基５■と等価な溶液が４匹の犬に５０戚の水とともに各々与え られた。血液サンプルは投与前０分及び投与後１５．３０．４５．６０．９０． １２０．１８０．２４０．３００．３６０分に採血された。血漿サンプルはミダ ゾラムのＧＣ試験まで凍結保存された。

経鼻投与試験 ミダゾラム塩酸塩粉末５５．６■を４−の蒸留水に溶解した。７．５％メトセル Ｊ５ＭＳ　（ダウケミカルカンパニー　ミドランド、ミシシッピ））容液１戚が ミダゾラム溶液と混合された。混合中に発生した気泡を遠心分離により除去した 。溶液のｐＨは３．６２であった。

ミダゾラム溶液は用量測定吸入器を用い大の雨露孔内にスプレーされた。各人に 与えられた用量は、７．８５．７．８９．７．２２，５．６１■遊離塩基であっ た。血液採取時間は経口試験と同様であった。血漿サンプルはミダゾラムのＧＣ 試験まで凍結された。

ＧＣ試験 抽出のため、血漿０．５　ｄ、内部標準１００ｕ　１　（１００ｎｇ／ｄフルラ ゼバムのメタノール溶液）及び２Ｎ−水酸化ナトリウム溶液０．３　ｒｄを５秒 間ポルテックスで混合した。ヘキサン５戚が加えられ、混合液は１分間ポルテッ クスで混合した。そして、４分間遠心分離された。それから４−の上方の有機層 がピペットで別の試験管に移され、ポルテックス−エバボレーターで乾燥するま で蒸留された。

ヘキサン／イソアミルアルコール（８０：　２０）５０ｕ　ｌが再溶解のために 使用された。

血漿中のミダゾラムはへウレットパッカードモデル５３０Ａ　ＧＣ−ＥＣで測定 された。使用されたガラスカラムは３％０Ｖ−１７色素吸着Ｗ　−ＨＰ　８０／ １００バツキング（アンスペック）の６’Ｘ１／４”２ｍｎオンカラムＷ１０ラ イナー６”コイル（アンスペック）であった。カラム注射射孔及び検出器の温度 は各々２５０，３１０及び３１０Ｃであった。アルゴン／メタン（９５：５）の 流速は３３ｄ／ｍｉｎであった。

各人へのミダゾラムの経口及び経鼻投与後の用量補正後の平均血漿濃度は第２図 に示されている。経鼻投与後の血漿ミダゾラムレベルは経口投与後より一貫して 高がった。

表２はこの試験で得られた種々の関連する薬物動力学的パラメータを示す。経鼻 及び経口投与の下で記載されたＡＵＣは、投与薬物量により標準化された。経口 投与後のＣｍａｘは経鼻投与後のそれの１７４であった。平均半減期は両投与経 路でほぼ同じであった。経口投与に比較して経鼻投与後のミダゾラムのバイオア ベイラビリティは著しく増加している。

実施例３ 経鼻投与と経口投与の効力が実施例２の方法論を用いて調べられた。

経口投与試験 フルラゼパム塩酸塩１５ｍｇの溶液が水５０ｄとともに各人に与えられた。血液 サンプルは投与前０分、投与後１５゜３０．４５，６０．１２０，１８０，２４ ０，３００．３６０分に頭部血管から採取された。

血漿サンプルはフルラゼパムのＧＣ試験まで凍結保存された。

経鼻投与試験 フルラゼパム塩酸塩粉末１２０ｍｇが４成の蒸留水に溶解された。７．５％メト セルＪ５ＭＳ（ダウケミカルカンパニー　ミドランド、ミシシッピ）溶液」雄が フルラゼバム溶液と混合された。混合中に生じた気泡は遠心分離により除去され た。溶液のｐＨは１．８２であった。

フルラゼパム溶液は犬の雨露孔中にスプレーされた。

犬に与えられた用量はフルラゼバム塩酸塩として１４．５゜１２．４，２１．１ 及び１２．５ｍｇであった。血漿採取時間は経口試験と同様であった。血漿サン プルはフルラゼバムのＧＣ試験まで凍結保存された。

ＧＣ試験 抽出のため、血漿０．５７ｄと内部標準５０ｕｆ　（１００ｎｇ／ｍジアゼパム のメタノール溶液）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５　ｍｌを５秒間ポル テックスで混合した。それからヘキサン５ｄが加えられ、その混合液は１分間ポ ルテックスで共に混合された。上方の有＠層４ｄがピペットで取り出された。ヘ キサン／イソアミルアルコール５０υｌが再溶解のために用いられた。

血漿中のフルラゼバムは、ヘラレットパラカードモデル５８３０　Ａ　ＧＣ−Ｅ Ｃで測定された。使用されたガラスカラムは３％０Ｖ−１７色素吸着Ｗ　−ＨＰ 　８０／１００　バッキング（アンスペック）の６”Ｘ　ｌ／４’　２ｍｏ＋オ ンカラム讐１０ライン６”コイル（アンスペック）、カラム、注射孔及び検出器 の温度は各々２５０．３１０及び３１０　Ｃであった。アルゴン／メタン（９５ ：　５　）の流速は３３２１１１！／ｍｉｎであった。

結果と吟味 各人へのフルラゼパムの経口及び経鼻投与後の用量補正後のフルラゼバムの平均 血漿濃度は第３図に示される。

経鼻投与後の血漿フルラゼパムレベルは経口投与後より一貫して高かった。

表３は、この試験で得られた関連する薬物動力学的パラメータを示す。経口投与 のＡＵＣは、フルラゼパムはまだ分布相にあるため最後のデータの地点までで見 積もられた。結果として、化合物の半減期は計算されなかった。経鼻及び経口投 与の下で記載されたＡＵＧは投与薬物量により標準化された。経鼻投与後のＡｔ ＪＣは平均して５１倍増加した。経口投与後のＣｍａχは経鼻経路のそれより１ ５倍低かった。経鼻投与後のＴｍａｘは経口経路のそれの半分であった。

実施例４ 経口及び経鼻投与の効力を比較するため、抱水クロラール、ベントパルビタール ナトリウム及びフルラゼバムを含む種々の催眠薬がウィスターラットに投与され た。

経口法によれば、ラットはフルラゼパム抵抗性であることが証明されているため 、その化合物の比較はできなかった。

経口投与試験 対象は約１８時間絶食された。水は常時利用できた。シグマケミカル社から入手 した抱水クロラールの水溶液とベントパルビタールナトリウムが１０ｍｇ／ｋｇ の一定用量を用いて各対象ラット群に別々に投与された。催眠薬の薬効量を同定 するために、異なる投薬レベルを治療薬の水溶液濃度を変化させることで達成し た。

動物は、それから３２゛Ｃの一定温度条件下に置かれた。

睡眠持続時間（起き上がり反射の再現の消失により測定された）は各動物ごとに 記録された。各群における結果はそれから平均された。

経鼻投与試験 経口試験の方法論が鼻孔内に挿入された細いカテーテルによる水溶液の経鼻投与 に置き換えて繰り返された。

治療薬は経口的に効果のあった催眠薬量の送達を５０ｕ　ｊ！の一定量で投薬し た。

結果と吟味 同様に処置された対象間の結果の広い変動は経鼻投与でも起こった。その変動は くしゃみ、飲み込み、吸入による排除に起因した。これらすべての生理的反応は 投与を妨げた。この妨害にもかかわらず、データはベンゾジアゼピン類と比較し てこれらの催眠薬は常法によるよりも経鼻投与の方がかなり効果が低いことを確 認した。

上記実施例は本発明の例示である。この発明の範囲は追加の請求の範囲により示 される。これら請求の範囲の等価な範囲と意味の中にあるすべての変化は請求の 範囲の中に包含される。

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Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．薬学的に許容される経鼻用運搬体中の全身的に効果のある量のベンゾジアゼ ピンから成る催眠薬投与用投与成物。
2. ２．前記ベンゾジアゼピンが遊離塩基又は薬学的に許容される塩から成る催眠薬 を含む請求項１記載の組成物。
3. ３．前記ベンゾジアゼピンが前記運搬体中に完全に溶解してある請求項１記載の 組成物。
4. ４．前記ベンゾジアゼピンの一部が前記運搬体中に溶解していない形で分散して ある請求項２記載の組成物。
5. ５．前記ベンゾジアゼピンがトリアゾラムから構成される請求項２記載の組成物 。
6. ６．前記ベンゾジアゼピンがミダゾラムから構成される請求項２記載の組成物。
7. ７．前記ベンゾジアゼピンがテマゼバムから構成される請求項２記載の組成物。
8. ８．前記ベンゾジアゼビンがジアゼパムである請求項２記載の組成物。
9. ９．前記ベンゾジアゼピンがフルラゼパムから構成される請求項２記載の組成物 。
10. １０．薬学的に許容される経鼻用運搬体中の全身的に効果のある量のベンゾジア ゼピンから成る組成物の経鼻投与から構成される、哺乳類に改善された薬理学的 反応を起こさせる方法。
11. １１．薬理学的反応の改善された始まりを誘起するため前記運搬体中にベンゾジ アゼピンを絶対的に完全に溶解してある請求項１０記載の方法。
12. １２．前記組成物を睡眠を改善するために効果のある量ヒトを対象に経鼻投与す る請求項１０記載の方法。