JPS58502097A - ポリビニルアルコ−ルおよびポリエチレングリコ−ルの拡張性格子 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールの拡張性格子 発明の概要 薬剤、例えば、キニジンまたはプロプラノロールの患者への経口投与用の投与形 を提供する。該投与形は該薬剤を含有する芯と拡張性格子の被膜からなり、該拡 張性格子はそれを通して水を通過させ、該薬剤の溶解を生じさせ、かつ、浸透圧 条件下、該薬剤の分子がそれを通過できるような状態に拡張し、該拡張性格子は その構造的一体性を維持し、該投与形は胃張管の水性媒体と接触すると、該拡張 性格子を通して該芯内に水をとり込み−それによって浸透圧が生じ、該浸透圧に 応じて該拡張性格子を拡張させ、該薬剤は生じた該拡張性格子の拡張した格子構 造を通過して漏出てきる。

好ましい具体例において、拡張性格子は、好ましくは、少なくとも７５０００の 分子量を有するポリビニルアルコールを含有する。特に好ましい具体例において 、拡張性格子は、約７５０００〜約１５００００の分子量を有するポリビニルア ルコールを含有する。もう１つの具体例において、拡張性格子は、また、約４０ ０〜約４０００の分子量を有するポリエチレングリコールを含有する。

発明の詳細な説明 本発明によれば、浸透圧現象を利用する拡張性格子で被覆された錠剤が提供され る。錠剤が浸透圧を受けていない場合には一該拡張性格子は錠剤内にそこを通過 する水の通路を与えるが、キニジン、プロプラノロールまたはニトログリセリン のような薬剤の出口は与えない。先行技術のレーザ穿孔を有する錠剤または破裂 性錠剤とは異なり、本発明の拡張性格子は破裂したり、またはひびが入ったりし ない。その代り一該拡張性格子は浸透圧を受けるとその格子構造を拡張して溶解 した薬剤の放出を可能とする均質な高分子材料からなる。この機構の確認は、各 々、異なった色の大小の染料分子を用いて実験的に観察されている。該大きい方 の染料分子は重合結合させて非常に大きな太きさとした。本発明による拡張性格 子を用い、ブラットカラム上で空気懸濁被覆法により、内部に該異なった色の２ 種の染料分子を有する錠剤を処方した場合、かかる錠剤を水中に入れた後、該小 さい方の染料分子の色だけが錠剤の「皮膚」を通して該水性環境内に拡散するこ とが観察された。すなわち、小さい方の染料の色だけが観察された。該大きい方 の重合した染料分子の色がないことは該拡張性格子が破裂しなかったことを示し た。

好ましい具体例においては、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコー ル（Ｐ　ＥＧ　）に基づくポリマーが拡張性格子として提供される。ポリビニル アルコールは一般に、約７５０００を超えた、なお一層好ましくは、９００００ を超えた分子量を有し、その最大値は該ポリマーの製造の容易性によってたけで 規定され一一般に、約１５００００が実用上の最大値である。好ましい具体例に おいては、１１５０００の分子量を有するポリビニルアルコールが用いられる。

加水分解度は比較的高くすべきである。好ましい具体例において、加水分解度は 一般に、約９０％より上、なお一層好ましくは、少なくとも９５％である。実験 においては一約９８％の加水分解度が特に適当であると判明した。ポリエチレン グリコールは、一般に、約４００〜約４０００−なお一層好ましくは、約８００ 〜約１５００の分子量を有する。行なった実験においては１０００の針量が用い られた。

ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールの相対的な量は拡張性格子 に所望される性質により大きく反りうる。１つの具体例において、それが受ける べき極端な浸透圧の間でもその構造的一体性を失わない高分子被膜を有すること が所望の場合、ポリビニルアルコールは一般に、ポリエチレンクリコールよりも より多量に、好ましくは、ポリエチレンクリコールに対スるポリビニルアルコー ルの重量比約９：１て存在させる。また他の具体例において、薬剤のより速い放 出のため、拡張する格子の少なくとも部分的な浸食が所望の場合、ポリエチレン グリコールのより大きな割合が望ましい。１つの具体例において、ポリエチレン クリコールはポリビニルアルコールの重量の約２０％存在させる。

ポリビニルアルコールの総割合は一般に約５〜２０重量％であり（該高分子材料 の乾燥前）、約１５％が好ましい具体例である。（この「湿潤」計算は、十分な ポリマーの伸長および作業性を許容する水性媒体中におけるその最大濃度に基づ くつ。

ポリマー格子の浸食が所望でない場合の具体例ではポリエチレングリコールの総 量−は一般にポリビニルアルコールの重量の約１７１０である。例えば、ポリエ チレングリコールは一般に約０１〜約５重量％の量で存在させる。浸食が所望の 場合、その重量は一般にポリエチレングリコール約１〜約１０％である。本発明 の第１の具体例におけるポリビニルアルコール含量１５％では、ポリエチレング リコール約１〜約２％が好ましく、なお一層好ましくは、ポリエチレングリコー ル約１．５重量％である。

水素結合を促進する格子増強剤が該ポリマー中に好適に含有され−トリエタノー ルアミン、糖類、クエン酸塩、トリス−ヒドロキシアミノメタン、リン酸塩、ホ ウ酸塩および他の水素結合架橋剤が包含される。好ましい格子増強剤はトリス− ヒドロキシアミノメタン（トリス〕である。約０．１〜約１％の量のトリスが特 に適当である。

有機塩基性薬剤については、ｐＨ調節可能な性質を持つ拡張性格子を有すること が好ましい。従って、そのような塩基性薬剤については、トリスおよびトリエタ ノールアミンによって例示されるようなｐＨＩＩ衝剤化合物自体を格子増強剤と することが有利である。このような塩基性の格子増強剤は非塩基性薬剤にも用い ることができ、所望により、荷電は塩形のものを使用することにより中和できる 。例えば−中性ｐＨで操作するためには、トリス塩酸塩がトリス自体よりも好ま しい。

薬剤の量はその放出期間に対して所望される総量と共に、該高分子膜から放出さ れる量を考慮して規定される。一般に、薬剤の全量が胃腸管内で放出されるもの と考えられる。

放出速度は、実際に用いる拡張性格子の高分子被覆成分の選択によるだけでなく 一浸透圧に影響する錠剤内部の固体物質の量およびタイプによっても調節され、 この浸透圧が薬剤の放出速度決定における推進力となる。製薬的に不活性な小分 子を該可変的に透膜性の膜の内部に薬剤と共に有利に含有させることができる。

ショ糖のような糖が使用でき、または乳糖のようなより溶解性の少ない糖が本発 明の具体例として使用でき、乳糖はショ糖よりもより長い期間該膜の内部に残る 傾向を有し、かかる浸透圧が該可変的に透過性の膜からの薬剤の押出しを助ける 。

浸透圧誘引剤として、メトセルを言及することができる。セルロースおよびセル ロース誘導体のような比較的水不溶性ではあるが吸湿性のポリマーのいずれもが メトセルの代りに用いることができる。水和部位を含有する他のポリマーも使用 できる。ショ糖はもう１つの好ましい浸透圧誘引剤である。種々の糖類がショ糖 の代りに用いることができる。糖に対する一般的な要件は、その糖が放出される べき薬剤と同一オーダの大きさであるべきことである。糖が薬剤よりもより大き いこともまた適当である。糖が放出されるべき薬剤よりも実質的に小さいことは 通常適当ではない。なぜならば、拡張性格子の作用機構は、マトリックスの浸透 圧による拡張が、糖が放出することを可能とするように拡張しても、放出される べき薬剤が実質的にその糖よりも大きいと、薬剤が残留してしまうというものだ からである。従って、糖が放出できるように格子が拡張する際に一薬剤も、また 放出されるように条件を維持することが重要である。これを生じさせるための必 要な条件のうちには、糖が薬剤と同一の大きさまたはより大きいことを常に保証 することがある。ステアリン酸マグネシウムを他の適当な錠剤滑剤と置き換える ことができる。

例えば、プロプラノロールのような薬剤用の薬剤投与形は広範な投与量にわたっ てそろえることができる。

１日に２回の投与のために要求される必要な治療上の濃度を達成するために２５ ｍｇ、５０■、１００■および１７５１ｎ９／錠の用量を使用することが提案さ れている。１日１回の投与については、前記のサイズの正確に２倍の投与形が利 用され、５０■、１００■、２００■および３５０　ｍ？の用量を有する。その 放出運動は多少長い。

キニジン、トリニトログリセリンおよびテオフィリンのような他の薬剤をプロプ ラノロールの代りに本発明の経口投与形により投与することができる。

つぎの非制限的実施例は本発明をさらに説明するのに役立つ。

実施例１ １２時間にわたって連続的に放出する投与形のキニジン・二硫酸塩を有すること が所望されている。この投与形は１日に２回服用される。１つの例においてはつ ぎのものが示される： １鹸につきキニジン・二硫酸塩　３００　”９１錠につきショ糖（グラニユー糖 ）　１５０　ｍ９１錠につきメトセル（ヒドロキシプロ ピルメチルセルロース）　Ｉ　Ｑ　Ｏｍｆｌ１錠につきステアリン酸マグネシウ ム　５■この配合は通常の錠剤形に用いられるもので、これを５５５　”！の総 重量を有する錠剤に圧縮する。ついで、この錠剤をブラットカラムのような適当 なガス相被覆カラムで被覆する。

用いる被覆材料は： ポリビニルアルコール０分−Ｔ’［１１５０００）　９部ポリエチレングリコー ル（分子量　１０００）　１　部である。この２つのポリマーをメタノール−水 の１：ＩＶ／Ｖ混合液に溶解する。これらのポリマーはポＩＪマー５％、溶媒９ ５％（範囲ポリマー５％〜１０％つの組成でメタノール−水混合液に溶解される 。ついて、錠剤を、総錠剤重量の５％が被覆材料となるように（範囲２〜１０％ 〕グラット力ラム中このう媒混合液で被覆する。平均２７．７５　ｍＬｉの被覆 材料が各錠剤に加えられ、現在の錠剤の重量は５５５　”？プラス被覆材料２７ ．７５ｍＬｉテアＶ）−５８２，７５”ｌｌ’、／錠の重量を有する錠剤最終組 成物を得る。ここに示した方法で製造された錠剤は１２時間にわたる放出運動を 与え、１２時間で合計８８％が放出され−はぼゼロオーダーの運動を与える。

キ＝　シフ　（Ｄ　徐放（［ｉｍｅ　ｒａｌｅａｓｅ）を容易にするために一般 （ポリマーフィルム〕構造中におけるｐｉ−ｉ制約を修正することが所望される ことがある。トリス（トリス−ヒドロキシアミノメタン〕が強度および所望のｐ Ｈ環境を促進するために小量（ポリマー含量の０１〜３％〕で使用できる。トリ スはｐＨ緩衝剤および水素結合触媒の両方として作用する。トリスは３個のヒド ロキシ基および１個のアミン基を有するので、水素供与体または水素受容体部位 の架橋に適した分子である。同様な被覆システムが種々の薬剤含有錠剤に使用で きる。

実施例２ プロプラノロールはよく知られており一心臓治療用に広範に使用されている薬剤 である。王な心臓への適用は不整脈、狭心症および頻脈に対してである。また偏 頭痛の治療剤としても用いられる。プロプラノロールは高血圧のために用いられ る。循環上または心臓上の問題に関係する他の症状も、また、プロプラノロール で治療することかできる。プロプラノロールは−それが一般に対症的および予防 的の両方の用途に要求されるので、特に、徐放用薬剤として示されている。プロ プラノロールを必要とする患者の血中てこの薬剤の治療濃度を維持することが所 望される。プロプラノロールの経口的投薬のための適当な時間投薬システムは１ 日に２回であり−または、この薬剤の場合には一１日に１回でもよい。プロプラ ノロールは生物学的に４〜７時間の半減期を有し、極度に狭い血中治療濃度は要 求されないので１日１回基準でプロプラノロールを投与することができ−それで もなお全時間を通じて患者の血中での適当な治療濃度を達成することが可能であ る。

つぎの表においては、２４時間の治療持続用のプロプラノロールの徐放に適した 処方を示しである。

ポリビニルアルコール（分子１１１５０００）　９部ポリエチレングリコール（ 分子Ｎ　１０００）　１部この２成分を５〜１０％のポリマー含量にてメタノー ル−水（１：ＩＶ／Ｖ）中で混合する。これを被覆材料として用いて空気相被覆 装置でプロプラノロール含有錠剤から製造された錠剤に適用す−る。

つぎの表はこのポリマーフィルム被覆で被覆されるべき適当な錠剤の成分のリス トを示す：１００　”？　プロプラノロール ７５〜　メ　ト　セ　ル　（ＨＰＭＣ）５０ｍ７　糖（ショ糖、ブドウ糖、乳糖 等９２ｍ１　ステアリン酸マグネシウム 前記表のデータはフィルム被膜および被覆されるプロプラノロール含有錠剤の内 容を示す。前記に示した錠剤データは１００　ｍ？プロプラノロール錠剤用であ り、２２７ｍｌ１の総重量を有する。球の体積に対する表面は各々−半径の２乗 および３乗で変化するので、もちろん−異なる大きさの錠剤についてのフィルム 被膜の割合に関しては何らかの調整を要する。ポリマー被膜の一定の厚さを維持 するために、一般に、錠剤の大きさが小さくなるに従ってフィルムはより高い割 合を構成する。この場合は、総錠剤重量の１０％であるフィルム被膜の例を示し である。２２．７　ｍ′？のフィルム被膜がそれぞれの錠剤に適用されて２２． ７　”９の重量増加が生ずる。最終の錠剤重量は２４９．７　ｍ９であり、被覆 された錠剤重量の約９％の被膜か生する。

薬剤、例えは、プロプラノロールの徐放を容易にするために、膜（ポリマ°−フ ィルムつ構造中におけるｐＨの制約を修正することか所望される。トリス（トリ ス−ヒドロキシアミノメタン）か強度および所望のｐＨ環境を促進するために、 少量（ポリマー含量の′０，１％〜３％うで使用できる。トリスはｐＨ緩衝剤お よび水素結合触媒の両方として作用する。トリスは３個のヒドロキシ基および１ 個のアミン基を有するので、水素供与体または水素受容体部位の架橋に適した分 子である。同様な被覆システムが種々の薬剤含有錠剤に使用できる。

実施例３ ニトログリセリンの経口医薬形は、そのニトログリセリンが１２時間にわたって 放出されるように構成される。この投薬系は通常のニドログＩＪセリン含有錠剤 で構成され、ポリマー被膜でフィルム被覆されて放出運動を行なう。該錠剤は乳 糖粉砕物（１０％トリニトログリセリン）１２５部、ステアリン酸マグネシウム ５部、ショ糖６０部〜およびメトセル４０部を含有する。このトリニトログリセ リン：乳糖系用のフィルム被膜はつぎのように処理される。この錠剤の最終重量 は２５２■である。この錠剤を１錠につき２０　ｍ’ｉのポリマー被覆材料： ポリビニルアルコール（分子量１１．５０００）　９部ポリエチレングリコール （分子量　１０００）　１部で被覆する。従って、最終の錠剤は２７２　”？の 重さであり、被覆材料７．４％となる。前記で得られた錠剤について、９：１の 比率の被覆材料ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールをメタノー ル−水中で５％の濃度で調製する。

マタ、トリニトログリセリン：ポリビニルアルコール粉砕物を、単純に該トリニ トログリセリン：ポリビニルアルコール粉砕物をトリニトログリセリン：乳糖粉 砕物と代えることにより一前記の処方で用いることができる。トリニトログリセ リン：ポリビニルアルコール粉砕物は１０％のニトログリセリンおよび９０％の ポリマーから構成される。ポリビニルアルコールポリマーは一一般に分子量１０ ０００の８８％加水分解ポリビニルアルコールである。

トリニトログリセリンの徐放を容易にするタメニ、膜（ポυマーフィルム〕構造 中におけるｐＨの制約を修正することが所望されることがある。トリス（トリス −ヒドロキシアミノメタン）が強度および所望のｐＨ環境を促進するために、少 量（ポリマー含量の０１〜３％）で使用できる。トリスはｐＨ緩衝剤および水素 結合触媒の両方として作用する。トリスは３個のヒドロキシ基および１個のアミ ン基を有するのてこ水素供与体または水素受容体部位の架橋に適した分子である 。

同様な被覆システムが種々の薬剤含有錠剤に使用できる。

国際調査報告

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １．ポリビニルアルコールとポリエチレングリコールからなるフィルムであって 、浸透圧が加えられた際にその構造的一体性を維持するに十分な厚さと、かつ、 浸透圧の影響下、その格子構造を十分に拡張し、それにより薬剤分子がそれを通 過できるようにするに十分な薄さを有する拡張性格子構造物。 ２、該ポリビニルアルコールが約７５０００〜約１５００００の分子量を有し一 該一ポリエチレングリコールが約４００〜約４０００の分子量を有する請求の範 囲＠１項の構造物。 ３薬剤含有芯および拡張性格子の被膜からなり一該拡張性格子はそれを通して水 を通過させるが、高圧条件下−薬剤分子がそれを通して通過てきるような状態に 拡張し、該拡張性格子はその構造的一体性を維持し一胃腸管の水性媒体と接触す ると該拡張性格子を通して該意中に水をとり込み−それにより浸透圧を生じさせ その浸透圧に応じて該拡張性格子の拡張を起させ一生した該拡張性格子の拡張し た格子構造を通して薬剤を漏出させる患者に対する薬剤経口投与の投与形。 ４該薬剤がキニジン−プロプラノロールまたはニトログリセリンである請求の範 囲第３項の投与形。 ５該芯が浸透圧誘引剤を含有する請求の範囲第３項の投与形。 １