JPS585185B2 - α−６−デキオシ−５−ヒドロキシテトラサイクリン塩酸塩の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は６−メチレン−５−ヒドロキシテトラサイクリ
ンの還元による抗生物質、α−６−シオキシー５−ヒド
ロキシテトラサイクリンの合成方法に関する。

６−メチレンテトラサイクリン、１１α−ハロー６−メ
チレンテトラサイクリン、その塩付加塩及びその多価金
属塩錯体を不均一系貴金属触媒の存在下で水素と反応さ
せて対応するエピマー型のα−及びβ−６−シオキシテ
トラサイクリンを製造する方法が米国特許第３，２００
，１４９号に記載されている。

同じ変換を達成し、しかもβ−６−シオキシテトラサイ
クリンに対するα一体の比を増加させるために被毒され
た貴金属を使用することが米国特許第３，４４４，１９
８号に報告されている。

米国特許第２，９８４，６８６号は１１α−ハロー６−
メチレンテトラサイクリンの１１αの脱ハロゲン化のみ
を行うために、水素及び貴金属触媒を用いた接触還元を
用いることを記載している。

更に、貴金属触媒の存在下で水素源としてヒドラジン化
合物を用いで１１α−ハロー６−メチレンテトラサイク
リン、その塩及びその錯体を還元することがドイツ特許
第２，１３１，９４４号明細書に報告されている。

英国特許第１，２９６．３４０号明細書はこのような還
元のための触媒としてラネーニッケル及びラネーコバル
トを用いることを記載している。

第三ホスフィンまたはアルシン配位子を含有するハロゲ
ン化ロジウム錯体、その製法及び均一系水素化触媒とし
ての使用法が１９７２年２月１日発行の米国特許第３，
６３９，４３９号に記載されている。

ハロゲン化物及び第三ホスフィン、アルシン、スチビン
またはアミンを含有する白金族金属の、特にロジウムの
可溶性錯体、その製法及び水素化触媒としての使用法も
英国特許第１，１３８，６０１号（１９６９年１月１日
公告）、第１，２１９，７６３号（１９７１年１月２０
日公告）、第１，１２１，６４２号（１９６８年７月３
１日公告）及び第 １．１２１，６４３号（１９６８年７月３１日公告）、
及び米国特許第３４８９７８６号（１９７０年１月１３
日）及び第３，４５９，７８０号（１９６９年８月５日
）に報告されでいる。

このような触媒は、不均一系触媒を使用するのに比べで
改良された不飽和有機化合物、特にオレフィンの水素化
方法を提供すると報告されでいる。

１９７３年８月３０日に公開されたドイツ特許出願（Ｄ
ＡＳ）第２，３０８．２２７号はトリス（トリフェニル
ホスフィン）塩化ロジウムを触媒として用いた均一系接
触水素化によりα−６−シオキシテトラサイクリンの製
造を記載しでいる。

この触媒は、この記載によれば、予め製造しておくこと
ができるが、あるいは１〜３モル当量のトリフェニルホ
スフィンの存在下で反応媒体中に塩化ロジウム（■）を
溶解することにより、反応媒体中で直接製造することも
できる。

１９７２年９月１９日発行の米国特許第 ３．６９２，８６２号は鉄三組元素の一種（すなわち、
ニッケル、コバルト、鉄）及び第三ホスフィンの均一系
金属錯体を用いた不飽和有機分子の水素化を教示してい
る。

記載された典型的な錯体はクロロトリス（トリフェニル
ホスフィン）コバルト（１）である。

多くの文献は均一系触媒反応が領域特異的、選択的及び
不斉還元等を含む水素化反応を達成する有望な方法であ
ることを示している、クノールズ他（Ｋｎｏｗｌｅｓ
ｅｔ ａｌ）、Ｏｈｅｍ、Ｏｏｍｍｕｎ、、ｐ。

１４４５（１９６８）、ホーナー他、（Ｈｏｎｅｒｅｔ
ａｌ、）、Ａｎｇｒｅｗ、Ｏｈｅｍ、Ｉｎｔ−Ｆｉｄ
、、７．９４２（１９６８）及び１９７１年１１月１０
日発行のベルギー特許第７６６．９６０号は不斉接触水
素化を行うために均一系触媒として一価ロジウムと光学
活性の第三ホスフィンとの錯体を用いることを報告しで
いる。

最近の文献はこの技術に関してむしろ広範な総説を示し
ている。

これらの例は次の通りである。

ハーモン他（Ｈａｒｍｏｎ ｅｔ ａｌ、）。Ｏｈｅｍ
、Ｒｅｖ、７３．２ｌ−５２（１９７３）；クノールズ
他（Ｋｎｏｗｌｅｓ ｅｔ ａｌ ’）ｔ Ｏｈｅｍ、
Ｏｏｍｍｕｎ、 、ｐ。

１０（１９７２）；グラツブズ他（Ｇｒｕｂｂｓ ｅｔ
ａｌ、）、Ｊ 、Ａｍ、Ｏｈｅｍ、Ｓｏｃ、、 ９３、
３０６２（１９７１）；ケイガン他（Ｋａｇａｎ ｅｔ
ａｌ、）、Ｊ、Ａｍ、Ｏｈｅｍ。

Ｓｏｃ、、９４．６４２９（１９７２）；及びゝゝホモ
ジイーニアス・カタリシス、インダストリアル・アプリ
ケイションズ・アンド・インプリケイションズ（Ｈｏｍ
ｏｇｅｎｅｏｕｓ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ、Ｉｎｄｕｓｔ
ｒｉａｌＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｉｍｐｌ
ｉｃａｔｉｏｎｓ）、”Ｖｏｌ、７０．アドバンシイズ
・イン・ケミストリー・シリーズ（Ａｄｖａｎｃｅｓ
ｉｎ ＯｈｅｍｉｓｔｒｙＳｅｒｉｅｓ）。

ワシントンＤ、０．、米国化学会により発行（１９６８
）；“アスペック・オブ・ホモジイーニアス・カタリシ
ス（Ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ
０ａｔａｌｙ −５ｉｓ）、”Ｖｏｌ 、１．ｐｐ、５
−７５（１９７０）、アー／ｌ／−ウコ（Ｒ，Ｖｇｏ）
編集、イタリア、ミラノ市、カル口・マンフレディ（Ｏ
ａｒｌｏ Ｍａｎｆｒｅｄｉ）発行；及びポルピン他（
ＶｏｌＰｉｎ ｅｔ ａｌ、）、ＲｕｓｓｉａｎＯ）ｉ
ｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｕｓ、３８，２７３−２８９
（１９６９）。

メチレンシクロヘキサンにおいで〔アウグステイン他（
Ａｕｇｕｓｔｉｎｅ ｅｔ ａｌ、）、Ａｎｎ、Ｎ、Ｙ
。

Ｓｃｉ、、１５８，４８２−９１（１９６９））； コ
ロノビリンにおいでリュージュ他（Ｒｅｕｓｃｈ ｅｔ
ａｌ、）。

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２５，８０７−１１（１９６
９））：そしてセイシュレンの立体選択的全合成におけ
る中間体において〔ピアーズ他（ｐｉｅｒｓ ｅｔ ａ
ｌ−）。

Ｏｈｅｍ、Ｏｏｍｍｕｎ、１０６９−７０（１９６９）
）、 トリス（トリフェニルホスフィン）塩化ロジウム
を触媒として用いた環外メチレン基の均一系接触水素化
が報告されでいる。

前出の全ての関連文献はある種の還元触媒の存在下で水
素ガスを用いて基質の還元を行うものである。

フイヒテマン他（Ｆｉｃｈｔｅｍａｎ ｅｔ ａｌ、）
、Ｊ。

Ｏｒｇ、Ｏｈｅｍ、、３３，１２８１（１９６８）及び
ティラー他（Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ、）、Ｊ、Ｏｒ
ｇ、Ｏｈｅｍ、、 ３７ 。

３９１３（１９７２）はヒドロカルボニルコバルト、Ｈ
Ｏｏ （ＣＯ）３またはＨＣＯ（ＣＯ）をオレフィンま
たは芳香族基質の還元を行うことができる種類として使
用することを報告しており、このヒドロカルボニルコバ
ルトは高温で水素ガスを用いてオクタカルボニルジコバ
ルトを還元することにより製造される。

本発明において、式 を有するα−６−シオキシー５−ヒドロキシテトラサイ
クリン及びその塩酸付加塩は式 を有する６−メチレン−５−ヒドロキシテトラサイクリ
ンをオクタカルボニルジコバルト、トリフェニルホスフ
ィン及び塩酸と６−メチレン−５−ヒドロキシテトラサ
イクリン：オクタカルボニルジコバルト：トリフェニル
ホスフィン：塩酸のモル比を１．０ ： １．０ ：
０．１〜０．２：１．５〜２として反応溶媒中、不活性
雰囲気下で８０〜１１５℃の温度で接触させることによ
り容易に製造されることが発見された。

本発明によれば６−メチレン−５−ヒドロキシテトラサ
イクリンまたはその塩酸塩をオクタカルボニルジコバル
ト、トリフェニルホスフィン及び塩酸と６−メチレン−
５−ヒドロキシテトラサイクリン：オクタカルボニルジ
コバルト：トリフェニルホスフィン：塩酸のモル比を１
．０ ： １．０ ：０．１〜０．２：１．５〜２とし
て該反応体の溶媒中、不活性雰囲気下で８０〜１１５℃
の反応温度で接触させることからなるα−６−シオキシ
ー５−ヒドロキシテトラサイクリン塩酸塩の製法が提供
される。

本発明方法において全く予期しなかったことは、その反
応自体においてもまた反応試薬の製造においても水素ガ
スを必要とせずに６−メチレンテトラサイクリンの環外
二重結合が容易に還元されること、並びにテトラサイク
リン分子は試薬であるＣ０２（００）８ 、塩酸及び／
またはトリフェニルホスフィンによって破壊されたりあ
るいは不可逆的に錯体化されてしまうことがないという
発見である。

また同様に、本発明方法を商業的に興味のあるものにし
ている予期されなかった発見は非常に特異的な還元性質
であり、そしてそのためほとんど一方的に、対応するβ
−エピマーとは全く反対に抗生作用のあるα−６−シオ
キシー５−ヒドロキシテトラサイクリンを生成すること
である。

上述した還元反応は下記の図式により説明される。

式中、ＨＡは鉱酸、例えば塩酸を示す。

反応は反応溶媒中で行う。

この溶媒は水沫の反応条件下で全ての反応体が溶液とし
て保持されるような性質であることが好ましい。

この目的のためには、オクタカルボニルジコバルト及び
６−メチレンテトラサイクリンの鉱酸付加塩を溶解する
溶媒を用いるのが好ましい。

この目的のために最も実用的な溶媒は液体芳香族溶媒、
例えばベンゼン、トルエンまたはキシレンと非プロトン
性の、極性の高い溶媒、例えばジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミドまたはへキサメチレンホスホルア
ミドとの混合物である。

芳香族溶媒はカルボニルコバルトを溶液として保持する
のに優れた溶媒として働き、極性非プロトン姓溶媒は６
−メチレンテトラサイクリン、トリフェニルホスフィン
及び鉱酸に対し同様の役割を果す。

本発明方法においてこれらの溶媒を使用するに当り、使
用する反応体を丁度可溶化するだけの最少量の該溶媒を
用いるのが好ましい。

当業者なら容易に理解できるように、比較的大量の溶媒
を用いることは反応時間を長びかせ、そして反応体もし
くは生成した生成物を分解させることになる。

本発明方法の好ましい溶媒はベンゼン−ジメチルホルム
アミド及びベンゼン−ジメチルアセトアミドである。

前述したように反応系表面の上部雰囲気は不活性の性質
で、実質的に出発試薬、生成物いずれとも反応しないも
のでなければならない。

酸素、空気または二酸化炭素のような気体は所望生成物
を首尾よく製造する上で著しい悪影響を与える。

従って、窒素、アルゴンまたはヘリウムのような気体が
適した雰囲気を作るが、好ましいものは窒素及びアルゴ
ンである。

この還元操作が行われる反応温度範囲は比較的広く、８
０〜１１５℃であるが、この限界を超えると該反応の結
果に悪影響が及ぶ。

７０℃より低い反応温度は非常に遅い還元、ひいては長
い反応時間にもかかわらずしばしば不完全な反応をもた
らす一方、１１５℃より高い反応温度は所望のα−６−
シオキシー５−ヒドロキシテトラサイクリン生成物の大
量の分解を惹起する。

所望の生成物を大量に分解することなく充分に生成でき
る好ましい反応温度は約９０〜９５℃である。

当業者にとって容易に理解できるように反応時間は多く
の反応変数、例えば反応温度、出発試薬の固有反応性及
び溶媒中の反応体の濃度等に左右される。

前述したように全ての出発試薬を溶解するのに足るだけ
の溶媒を用いかつ９０〜９５℃の温度範囲を使用すると
、本発明の反応は約４時間で完了する。

本発明方法に必須の特色は、鉱酸の使用である。

この目的のためには、塩酸が最適の結果を生むようであ
るが、当業者によって容易に理解できるように、他の鉱
酸、例えばフッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
硫酸、亜硫酸、リン酸または硝酸が使用できる。

６−メチレン−５−ヒドロキシテトラサイクリン出発物
質を遊離塩基として添加し、塩酸を別個に反応混合物に
添加することができるが、あるいは、出発物質のテトラ
サイクリンは塩酸塩として添加してもよく、更に必要な
らば塩酸を追加してもよい。

原料テトラサイクリンは遊離塩基として貯蔵性が乏しい
がその塩酸塩は安定でありかつ入手しやすいので、後者
が原料テトラサイクリンとして好ましい。

わずか１モルのすなわち当量の塩酸を使用する反応条件
下では塩酸塩としての所望のα−６−シオキシー５−ヒ
ドロキシテトラサイクリンは生成しても最適の収率また
は純度では得られないそれ故、６−メチレンテトラサイ
クリン１モル当り１モルすなわち当量より多くの酸を用
いるのが好ましく、従ってこの目的を達成するためには
反応混合物に更に酸を追加することができる、α−６−
シオキシー５−ヒドロキシテトラサイクリン生成物は本
発明方法の反応条件下において、酸の濃度が余りに高す
ぎると不安定なため、テトラサイクリン１モル当り３．
５当量以上の酸を用いないことが望ましく、更に好まし
いのは使用する塩酸の量はテトラサイクリン出発物質１
モル当り１．５〜２等量である。

本発明方法において使用される上述の鉱酸中で好ましい
ものは塩酸である。

塩酸を用いたとき、市販されている６−メチレン−５−
ヒドロキシテトラサイクリン塩酸塩を、極性の非プロト
ン姓溶媒に溶解させた溶液に、所望の酸濃度に達するま
で塩酸もしくは他の鉱酸を添加することがしばしば都合
のよいことが実験的に判っている。

本発明方法の生成物形式に大いに影響する出発試薬の他
のものはトリフェニルホスフィンである。

他のホスフィン、例えばトリアルキルホスフィン、トリ
シクロアルキルホスフィン及び置換トリフェニルホスフ
ィンも使用してみたが、トリフェニルホスフィンを用い
て得られた成果は得られなかった。

更に、この試薬の使用量はα−６−シオキシー５−ヒド
ロキシテトラサイクリン、すなわち本発明方法の好まし
い生成物とβ−６−シオキシー５−ヒドロキシテトラサ
イクリンとの比に顕著な影響を及ぼす。

６−メチレンテトラサイクリン１モル当りトリフェニル
ホスフィン０．１〜０．２ 等量の比がα−及びβ−６
−シオキシー５−ヒドロキシテトラサイクリン生成物の
好ましい比率を与えるのに実施可能であり、好ましくは
テトラサイクリン出発物質１モル当りトリフェニルホス
フィン０．１等量の比率である。

本発明方法に使用するオクタカルボニルジコバルトの量
に関しては６−メチレンテトラサイクリン１モル当り２
〜５当量程多く使用したところで総還元量及び生成物に
おけるα−及びβ−６−シオキシー５−ヒドロキシチト
ラサイク１ン分配の点で、１当量を使用した以上の利点
は得られないことが判った。

一方、１当量未満から０．１当量相当までの少ない量を
用いた場合は生成する総生成物量が連続的に顕著に低下
する。

経済的な理由から原料テトラサイクリン１モル当りオク
タカルボニルジコバルト１当量を用いるのが好ましい。

本発明方法においで反応体を結合させる順序は特に現定
されないが、反応体であるオクタカルボニルジコバルト
、トリフェニルホスフィン、塩酸及び非プロトン性の極
性溶媒を８５℃で約１０分間攪拌した後で６−メチレン
テトラサイクリンまたはその塩酸塩を添加するという方
法を用いるとわずかにより高い還元社率が得られる。

本発明方法の反応変数の範囲を探索するに当り還元生成
物を単離し同定することにより反応混合物を分析するこ
とは非常に時間を費やすものであるから、従って薄層ク
ロマトグラフィー及び高圧液体クロマトグラフィーのよ
うな時間のかからない分析がしばしば使用される。

反応完了時において、α−６−シオキシー５−ヒドロキ
シテトラサイクリン生成物は塩酸付加塩として反応混合
物中に存在する。

反応混合物からα−６−シオキシー５−ヒドロキシテト
ラサイクリンを単離するには混合物をろ過し芳香族溶媒
を減圧下で除去することが好ましい。

次いで、残った極性溶媒をろ過しスルホサリチル酸の飽
和水溶液で処理する。

引き続いて水を添加すると還元生成物及び未反応の６−
メチレンテトラサイクリンのスルホサリチル酸塩が析出
する。

メタノール−水から再結晶することにより更に精製され
る。

６−メチレン−５−ヒドロキシテトラサイクリンをα−
６−シオキシー５−ヒドロキシテトラサイクリンへ還元
する好ましい反応条件は上述のテトラサイクリン、オク
タカルボニルジコバルト及びトリフェニルホスフィンを
１．０／１．０１０．１のモル比で塩酸と、ベンゼン−
ジメチルアセトアミドまたはベンゼン−ジメチルホルム
アミド溶媒中、窒素またはアルゴンの不活性雰囲気下で
９０〜９５℃の反応温度で接触させることである。

テトラサイクリンの化学及び種々の微生物感染の治療に
おける抗生物質としてのその使用法についてはよく知ら
れており医学関係文献に広く記録されている。

α−６−シオキシー５−ヒドロキシテトラサイクリンも
含めこれら薬剤の背景及びこれをどのようにして治療薬
として用いるかについではアール、ケイ、ブラックウッ
ド（Ｒ，Ｋ。

Ｂ ｌ ａｃｋｗｏｏｄ）によりエンサイクロビープイ
ア。

オブ、ケミカル、テクノロジー（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄ
ｉａｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）
、２０．１−３３（１９６９）中に述べられでいる。

従って、α−異性体の存在及び存在量の測定は本発明の
効率を証明するために唯一の必要なものである。

以下、実施例を示すが、これらは本発明を限定するもの
ではなく、本発明の範囲及び要旨を超えることなく多く
の変更が可能である。

実施例 １ 窒素雰囲気下で密閉三つロフラスフ中に保持された乾燥
ベンゼン５ｍｌに溶解したトリフェニルホスフィン５．
５ｍｇ（０，０２１ｍｍｏｌｅ ）に同一溶媒１０ｍ１
に溶解したオクタカルボニルジコバルト３６０〜（１，
０５ｍｍｏｌｅ）を、注射器により、フラスコ入口を被
っているゴム隔膜を通しで添加した。

室温で３０分間攪拌した後、ジメチルホルムアミド１０
ｍ１に溶解した６−メチレン−５−ヒドロキシテトラサ
イクリン塩酸塩１００ｍｇ（０，２１ｍ ｍｏ ｌ ｅ
）を反応フラスコに注入し、得られた溶液を７０℃に
１８時間加熱した。

反応混合物から材料を採取し、予め０．００５Ｎ酢酸ナ
トリウム、０．００２Ｎエチレンジアミン四酢酸を含有
し酢酸でｐＨ５に調整したスプレーにより処理しておい
たシリカゲル板上でクロマトグラフィーを行い、引き続
き１１０℃で１晩乾燥した。

このクロマトグラフィーはテトラヒドロフラン９５％及
び水５％の上昇系中で行ったが、これをアンモニアで溶
離展開したところα−６−シオキシー５−ヒドロキシテ
トラサイクリンは３６６ｍμの紫外線灯下で黄色斑点と
しで現われた。

この結果はα−６−シオキシー及びβ−６−シオキシー
５−ヒドロキシテトラサイクリンの比は５：１であるこ
とを示した。

反応混合物の残りをろ過し、ベンゼンを減圧下に除去し
た。

残った緑色の溶液をろ過し、ｐ液を先ずスルホサリチル
酸の１０係水溶液２ｒＩＬｌで、次いで水６ｄで処理し
た。

得られたスラリーは１０分間攪拌した後ろ過し、固体を
水洗し乾燥した。

固体を最少量の水に溶解し、制御表面有孔担体に１多被
覆した第四級アンモニウム置換メタクリレートポリマー
を充填した高圧液体クロマトグラフィーカラム中に仕込
んだ（米国特許第 ３．４８５，６５８及び３，５０５，７８５号参照）。

生成物を、０．００５Ｎ酢酸ナトリウム、０．００２Ｎ
エチレンジアミン四酢酸を含有し酢酸でｐＨ５，８に調
整した緩衝液により１１９．５Ｋｐ／ｃｍ２（１７００
ポンド／平方インチ）の圧力下で溶出させた。

カラム出口に設けた紫外線モニター（２５４ｍμ）によ
り溶出液中のテトラサイクリンを測定し、この測定をパ
リアン（Ｖａｒｉａｎ） Ａ−２５自己記録計で記録し
た。

この測定結果はα−６−シオキシー及びβ−６−シオキ
シー５−ヒドロキシテトラサイクリンの収率は３５〜４
０％であり、そのうち８３％が所望のα−エピマーであ
り、１７％がβ−エピマーであることを示していた。

実施例 ２ 実施例１の方法と同様な方法により、窒素雰囲気下で、
ベンゼン５ｍｌに溶解したオクタカルボニルジコバルト
１．７２ｍｇ （０，２１ｍｍｏｌｅ）をベンゼン５ｄ
に溶解したトリフェニルホスフィン５．５〜（０，０２
１ｍｍｏｌｅ）に添加し、次いでジメチルホルムアミド
１０１ｒＬｌに溶解した６−メチレン−５−ヒドロキシ
テトラサイクリン塩酸塩１００■（０，２１ｍ ｍｏ
ｌ ｅ ）を添加した。

混合物は窒素雰囲気下に保持した。

得られた反応混合物に１９．６■（０，２１ｍｍｏｌｅ
）の硫酸を含有するベンゼン１ｍｌを添加し、混合物を
７０℃に１６時間加熱した。

実施例１と同様に行った高圧液体クロマトグラフィーに
よる反応混合物の分析はこの還元で圧倒的にα−６−シ
オキシー５−ヒドロキシテトラサイクリンが生成したこ
とを示した。

参考例 １ 実施例２の方法における硫酸の代りにリン酸。

臭化水素酸、ヨウ化水素酸及び硝酸を用い、実質的に同
様の結果を得た。

実施例 ３ アルゴン雰囲気で満した三つロフラスフに、ベンゼン０
．５ｍｇに溶解したトリフェニルホスフィン３５ ”ｉ
’ （０，１３ｍ ｍｏｌｅ）、ベンゼン４．５ ＷＬ
ｌに溶解したオクタカルボニルジコバルト１８０η（０
，５２ｍｍｏｌｅ）を仕込み、得られた溶液を室温で１
５分間攪拌した。

ジメチルアセトアミド２．５ ｍ、に６−メチレン−５
−ヒドロキシテトラサイクリン２５０ｍｇ（０，５２ｍ
ｍｏｌｅ）を溶解した溶液を添加し、次いでジメチルア
セトアミド−１２Ｎ塩酸の１：１（容量比）溶液０．６
ｍｌ （３，４ｍ ｍｏｌｅ）を添加し反応混合物を
１１５℃に４時間加熱した。

加熱工程後、混合物を冷却しろ過した。

ろ液を減圧下で蒸発させてベンゼンを除去し、再びろ過
した。

１０％スルホサリチル酸水溶液５．Ｏｍｌをろ液に添加
し、次いで１５ｍ１の水を添加した。

析出したスルホサリチル酸塩をろ収、乾燥したところ４
４５ｍｇ（収率７２％）得られた。

実施例１に従ってこの塩の試料を高圧液体クロマトグラ
フィー分析しこの生成物が７５〜８０％のα−６−シオ
キシー５−ヒドロキシテトラサイクリン １〜２％のβ
−６−シオキシー５−ヒドロキシテトラサイクリン及び
１５〜２０％未反応６−メチレンー５−ヒドロキシテト
ラサイクリンであることが判った。

粗生成物をメタノール−水から再結晶し、塩酸を含有す
るエタノール−水の溶液に添加することにより塩酸塩に
変換した。

析出した塩酸塩を最少量の水を含有するエタノールより
再結晶することにより更に精製した。

実施例 ４ 窒素雰囲気下でベンゼン５ｍｌに溶解したトリフェニル
ホスフィン２７，５■（０，１０４ｍｍｏｌｅ）に、同
一溶媒５ｍｌに溶解したオクタカルボニルジコバルト１
８０ ｍｇ（０，５２ｍ ｍｏｌｅ）、ジメチルホルム
アミド５ｍｌに溶解した６−メチレン−５−ヒドロキシ
テトラサイクリン２５０■及びジメチルホルムアミド１
ｍｌに溶解した塩化水素１８〜（０，５２ｍｍｏ ｌ
ｅ ）を添加し、得られた反応混合物を８５℃で３時間
加熱した。

高圧液体クロマトグラフィーはテトラサイクリン出発物
質は残存せず還元が完全であることを示した。

反応混合物を室温まで冷却し、実施例１の記載に従って
処理を施した。

このもののスルホサリチル酸塩、２６０■は９８％のα
−６−シオキシー５−ヒドロキシテトラサイクリンを含
有するものであった、この粗スルホサリチル酸塩を、塩
酸を含有するエタノール−水に添加することにより塩酸
塩に変換した。

更にメタノール−水より再結晶することにより高純度の
α−６−シオキシー５−ヒドロキシテトラサイクリン塩
酸塩を得た。

参考例 ２ トリフェニルホスフィンの代りに下記表に示したホスフ
ィンを用いた以外は実施例４の方法を繰り返した。

収率はα−６−シオキシー５−ヒドロキシテトラサイク
リン（α一体）、β−６−シオキシー５−ヒドロキシテ
トラサイクリン（β一体）及び出発物質、６−メチレン
−５−ヒドロキシテトラサイクリン（メタサイクリン）
の収率を表わす。

実施例 ５ ベンゼン２５ｍ１に溶解したトリフェニルホスフィン２
７、５ｍｇ （０，１ｍｍｏｌｅ）、ベンゼン１０ｍ１
に溶解したオクタカルボニルジコバルト３４２〜（１ｍ
ｍｏｊｅ）及び塩酸５４ ’？ （１，５ｍ ｍｏｌｅ
）を含有するジメチルホルムアミド４０ｍＡ’に溶解し
た６−メチレン−５−ヒドロキシテトラサイクリン３９
９１ｎｆ！（１ｍ ｍｏｌｅ）を原料として実施例１の
方法を繰り返すことにより同等の収率でα−６−シオキ
シー５−ヒドロキシテトラサイクリンを得た。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １６−メチレン−５−ヒドロキシテトラサイクリンまた
   はその塩酸塩をオクタカルボニルジコバルト、トリフェ
   ニルホスフィン及び塩酸と６−メチレン−５−ヒドロキ
   シテトラサイクリン：オクタカルボニルジコバルト：ト
   リフェニルホスフィン：塩酸のモル比を１．０：１．０
   ：０．１〜０．２：１．５〜２として該反応体の溶媒中
   、不活性雰囲気下で８０〜１１５℃の温度で接触させる
   ことからなるα−６−シオキシー５−ヒドロキシテトラ
   サイクリン塩酸塩の製法。