JPS5852992B2 - ２ａ，２ｂ−ジホモ−１５メチルＰＧＦｚｘ誘導体の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は物質の新規合成物類の新規製造法、およびこれ
らの方法に有用な新規化学中間体類に関する。

更に詳しくは、本発明はカルボキシ末端鎖が追加のエチ
レン基を含有し、かつブロスタン酸構造中のＣ−１５に
結合する水素がメチル又はエチル基で置き代えられてい
るような、プロスタグランジンＦ２ｏのある種の新規類
似体類の製法に関する。

既知のプロスタグランジン類は、例えばプロスタグラン
ジンＥ、（ＰＧＥ、）、プロスタグランジンＦ１アルフ
アーおよびベータ（ＰＧＦｌＣｔとＰＧＦβ）、プロス
タグランジＥ２（ＰＧＥ２）、およびプロスタグランジ
Ｆ２アルファおよびベータ（ＰＯＹ３ヶとＰＧＦ２β）
を包含する。

上記の既知プロスタグランジンの各各は次の構造と原子
の番号付けをもったブロスタン酸の誘導体である。

例としてベルゲストローム（Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ ）ら
、ｐｈａｒｍａｃｏｌ 、）ｊｅｙ、２０巻１頁（１９
６８年）とそこに引用されている参考文献を参照。

ブロスタン酸の系統的な名前は、７−（（２β−オクチ
ル）シクロペント−１α−イル〕ヘプタン酸である。

ＰＧＥ、は次の構造をもっている。

式■〜■ならびに以下に述べる式で、シクロペンクン環
への破線の結合は、アルファ立体配置すなわちシクロペ
ンクン環の面より下の置換基を示す。

シクロペンクン環への太線の結合は、ベータ立体配置す
なわちシクロペンクン環の面より上の置換基を示す。

式■〜■でＣ−１５の側鎖ヒドロキシはＳ立体配置にあ
る。

プロスタグランジン類の立体化学についての論議には、
ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ ） ２１２巻３８頁（１９
６６年）を参照。

ｒｃ−１５Ｊ等の表現は、プロスタグランジン又はプロ
スタグランジン類似体において、ブロスタン酸（式Ｉを
参照）における同じ番号の炭素原子の位置に対応する位
置にある炭素原子を確認している。

既知のプロスタグランジン類の分子は各々、幾つかの非
対称中心をもち、セラミ型（光学不活性型）および二つ
のエナンチオマー型（光学活性型）すなわち右旋型と左
旋型のいずれかで存在しうる。

図示したような弐■〜■は各々、ある種の哺乳類組織、
例えば羊の小のう腺、豚の肺、および人間の精液から得
られるプロスタグランジン、又はこうして得られるプロ
スタグランジンのカルボニル及び／又は二重結合の還元
によって得られるプロスタグランジンの特定的な光学活
性型の分子を表わす。

例として前掲ベルゲストローム（Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ
）等を参照。

弐■〜■の鏡像は、そのプロスタグランジン他方のエナ
ンチオマー型を表わす。

以下に便宜上、ＰＧＦｌ、ＰＧＦ 、ＰＧＦβｌα 等の用語の使用は、哺乳類組織から得られるＰＧＥ、と
同じ絶対立体配置をもったそのプロスタグランジンの光
学活性型を意味する。

ＰＧＥ１．ＰＧＥ２、対応するＰＧＦ とＰＧＦβα 化合物類、およびそれらのエステル類、ならびに薬学的
に受入れられる塩類は、種々の生物学的応答を起すのに
極めて効果がある。

このためこれらの化合物類は薬学上の目的に有用である
。

例として、ベルゲストローム等、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
、 Ｒｅｖ 、 ２０巻１頁（１９６８年）とそこに引
用されている参考文献を参照。

これらの生物学的応答の幾つかは、エピネフリンで誘発
された遊離脂肪酸動員の拮抗性活性又は単離されたねず
みの脂肪褥からのグリセロールの自然発生的な放出の抑
制によって示される抗脂肪分解性； ＰＧＥ化合物の場
合に、食物又はヒスタミン注入によって分泌を刺激した
犬に示される胃液分泌の抑制；中枢神経系への作用；喘
息症状におけるけいれんの抑制と呼吸の促進；血小板の
ガラスへの接着性によって示される血小板接着力の減少
、および種々の物理的刺激例えば動脈損傷、および種々
の生化学的刺激例えばＡＤＰ、ＡＴＰ、 セロトニン
、トロンビン、コラーゲンで誘発された血小板凝集と血
栓形成の抑制；更にＰＧＥ化合物類の場合には、培養基
中のにわとり胚とねずみの皮膚切片に適用された時に示
される表皮増殖と角質化の刺激である。

これらの生物学的応答のため、これらの既知プロスタグ
ランジン類は、鳥類および、人間、有用な家畜、愛玩動
物、および動物学標本を含めた哺乳類、および実験動物
たとえばはつかねずみ、ねずみ、うさぎ、およびざるに
おける広範囲の疾病と望ましくない生理的条件の研究、
予防、抑制又は軽減に有用である。

例としてこれらの化合物類とくにＰＧＥ化合物類は、人
間を含めた哺乳類で鼻の充血除去剤として有用である。

この目的には、薬学的に適した液体賦形剤の又はエアゾ
ル散布液としての一当す約１１０１ｔないし約１０７ｎ
ｆ！の投与量範囲で、両方共局所適用のため化合物を使
用する。

正確な投与量は患者の年令、体重、症状、および投与回
数と径路に左右される。

ＰＧＥ、ＰＧＦａおよびＰＧＦβ化合物類は喘息の処理
に有用である。

例えばこれらの化合物は、気管支拡張剤として、又は抗
原抗体錯体によって活性化された細胞から放出される５
Ｒ８−Ａとヒスタミンのような媒介物の抑制剤として有
用である。

このためこれらの化合物類は、気管支喘息、気管支炎；
気管支拡張症、肺炎、および肺気腫のような症状におい
てけいれんを抑制し呼吸を容易にする。

これらの目的には、これらの化合物類は錠斉１１ カ
プセル又は液体の形で経口的に、生薬の形で直腸から、
緊急時には静脈内投与が好ましいが、非経口的に、皮下
又は筋肉的に、ネブライザー用にエアゾル又は溶液の形
で吸入により、又は粉末の形で通気によってなど、種々
の適量形式で投与される。

体重にｇ当り約０．０１ないし５７１１ｇの範囲の投与
量を一日１〜４回投与する力入正確な投与量は患者の年
令、体重、症状 および投与回数と経路に左右される。

上の用途には、これらのプロスタグランジン類を交感神
経刺激剤（イソプロテレノール、フレニルエフリン、フ
ェトリン等）キサンチン誘導体類（テオフィリンとアミ
ノフィリン）、およびコーチコステロイド類（ＡＣＴＨ
とプレドニソロン）のようなその他の喘息治療剤と組合
わせるのが有利である。

これらの化合物類の用途については、南ア特許第６８１
０５５号を参照。

ＰＧＥ化合物類は人間およびある種の有用動物、例えば
犬と豚を含めた哺乳類で、過剰な胃液分泌を減少し抑制
し、それによって胃腸の腫瘍形成を減少ないし回避し、
かつ胃腸管にすでに存在するこのような腫瘍の治癒を促
悲するのに有用である。

この目的には、毎分体重に７当り約０．１μｇないし約
５００１１ｇ、 又は一日体重Ｋｇ当り約０．１ないし
約２０■の範囲の合計量で化合物を静脈内、皮下、又は
筋肉内に注射又は注入するが、正確な投与量は患者又は
動物の年令、体重、症状および投与回数と径路による。

ＰＧＥ、ＰＧＦａおよびＰＧＦβ化合物化合物心間、う
さぎ、ねずみを含めた哺乳類において、血小板凝集抑制
り血小板の粘着性の減少、血栓形成の除去又は予防を希
望するときにはいつでも有用である。

例えばこれらの化合物類は、心臓血管系の梗塞の処置と
予防、術後血栓症の処置と予防、外科手術後の血管移植
片の開存 およびアテローマ硬化症、脂肪血症による血
液凝固不全などの症状、その他根底をなす病因が脂肪不
均衡又は高脂肪血症と組み合わされているような臨床状
態の処置に有用である。

これらの目的には、これらの化合物を全身的に、例えば
静脈内、皮下、筋肉内、および持続作用のためには無菌
的移植片の形で投与する。

特に緊急時の急速な応答のためには、静脈内投与径路が
好ましい。

−日当り体重にｇ当り約０．００５ないし約２０１１ｇ
−の範囲の投与量を使用するのが、正確な投与量は患者
又は動物の年令、体重、および症状、ならびに投与回数
と径路に左右される。

単離された身体部分、例えば四肢と器官が、元の身体に
結合されているが、切離されて保存ないし移植のため準
備状態にあるか、又は新しい身体に結合されているかに
よらず、これらの身体部分の人為的な体外循環および潅
流に使われるような血液、血液製品、血液代用物、およ
びその他の流体への添加物として、ＰＧＥ 、ＰＧＦａ
およびＰＧＦβ化合物化合物心有用である。

これらの循環および潅流中Ｉ（、凝固した血小板が血管
と循環装置部分を遮断する傾向がある。

これら化合物類の存在によりこの遮断が回避される。

この目的には、化合物を循環流体リットル当り約０．０
０１ないし１０７７１の恒常的全投与量で循環血液へ、
供与動物の血液へ結合又は切離された潅流身体部分へ、
受領者へ、又はこれらの二つないし全部へ、徐々に又は
一回ないし複数回で添加する。

器官および四肢移植の新方法や技術の開発のため、これ
らの目的で実験動物例えば猫、犬、兎、猿、ねずみにこ
れらの化合物を使うのが、特に有用である１ＰＧＥ、Ｐ
ＧＦＣｔおよびＰＧＦβ化合物化合物心キシトシンの代
わりとして、出産時又は間近かの人間、牛、羊、豚を含
めた妊娠中の雌動物、又は約２０週間から出産までの胎
児が子宮内で死亡してしまった妊娠動物の分娩誘発に有
用である。

この目的には、化合物を毎分体重Ｋｇ当り０．０１ない
し５０μｇの投与量で、分娩第二期すなわち胎児排出又
はその近くまで静脈内に注入する。

胎児が一週間又はそれ以上予定日を過ぎていて自然な分
娩が始まらない時や、羊膜が破裂して１２〜６０時間を
経てなお自然な分娩が始まらない時には、これらの化合
物類が特に有用である。

もう一つの投与径路は経口である。

ＰＧＥ、ＰＧＦ、およびＰＧＦβ化合物化合物心間およ
びさる、ねずみ、うさぎ、犬、牛等の動物を含めた排卵
する雌唾乳類の生殖周期を調節するのに有用である。

排卵する雌哨乳類とは、排卵するまで十分に成熟してい
るが正常な排卵が止まるほど年老いていない動物のこと
である。

この目的には例えばＰＧＦ２ｃｔを、有利にはほぼ排卵
時に始まってほぼ月経時又はその直前に終る時期に、雌
哨乳類の体重に７当り０．０１智ないし約２０ηの範囲
の投与水準で全身投与する。

腟内および子宮内径路は代りの投与方法である。

そのほか正常な哺乳類の妊娠中、特に第一および第二の
３ケ月期に化合物の同様な投与により胚又は胎児の排出
が達成される。

ＰＧＥおよびＰＧＦ化合物類は、産科学および婦人科学
上の目的で妊娠中および妊娠していない雌哨乳類に子宮
頚部拡張を起すのに有用である。

これらの化合物によって起る分娩誘発と臨床的流産で６
も頚部拡張も認められる。

不妊症の場合には、ＰＧＥおよびＰＧＦ化合物類でつく
られる頚部拡張は子宮への精子移動を助ける上で有用で
ある。

ＤとＣ（頚部拡張と子宮掻爬）のような手術を行なう婦
人科学においても、機械的な拡張は子宮穿子し頚部烈断
、又は感染を起すかもしれないため、プロスタグランジ
ン類による頚部拡張が有用である。

組織検査のため拡張が必要な診断手順にもこれは有用で
ある。

これらの目的には、ＰＧＥおよびＰＧＦ化合物類は局所
的又は全身的に投与される。

例えばＰＧＥ２は成人女性の処置当り約５ないし５０■
の投与量で、２４時間当りに１〜５回の処置で経口又は
腟内に投与される。

ＰＧＥ２も処置当り約１〜２５ηの投与量で筋肉内又は
皮下投与される。

これらの目的で正確な投与量は患者又は動物の年令、体
重および条件に左右される。

上記のようにＰＧＥ化合物類は、エピネフリンで誘発さ
れる脂肪酸動員の有力な拮抗剤である。

このため、この化合物は実験医学において人間、うさぎ
、ねずみを含めた哺乳類について、異常な脂質動員と高
水準の遊離脱肪酸に関係する病気、例えば糖尿病、血管
病、および甲状腺機能亢進の理解、予防、症状軽減、お
よび治療となるように意図された試験管内および生体内
研究に有用である。

ＰＧＥ化合物類は、人間、有用な家畜、愛玩動物、動物
学標本、および実験動物を含めた動物の表皮細胞と角質
の生長を促進する。

このためこれらの化合物類Ｇ上 例えば火傷、外傷、擦
傷により損傷を受けた皮膚の治癒を促進するのに、およ
び外科手術後に有用である。

これらの化合物はまた、皮膚の自家移植片、特に初期で
なく後からの外側への成長によって皮膚のない部分を覆
うことを図した、小さな深い（デービス）移植片の癒着
と成長を促進し、同種動物間移植片の拒否反応を遅らせ
るにも有用である。

これらの目的には、好ましくは細胞の生長と角質形成が
望まれる位置又はその近くに局所的に、有利にはエアゾ
ル液体又は微粉末散布剤として、湿式包帯の場合には等
張水溶液として、又は通常の薬学的に受入れられる希釈
剤と組合わせたローション、クリーム又は軟こうとして
、これらの化合物を投与する。

ある場合、例えば広範囲の火傷又は他の原因による皮膚
損失の場合のように実質的な流体の損失がある場合には
、血液、血漿、又はその代用物の通常の注入とは別に、
又はそれと組合わせて、静脈内注射又は注入による全身
投与が有利である。

代りの投与径路としては、その位置近くの皮下又は筋肉
内、経口、舌下、口腔内、直腸内又は腟内がある。

正確な投与量は、投与径路、および患者の年令、体重、
症状のような因子に左右される。

例として、皮膚面積５〜２５平方センチの第二塵および
／又は第二塵火傷に対する局所施用の湿式包帯には、Ｐ
ＧＥ化合物１〜２０００１１ｇ／ｒｒＩｌを含有する等
張水溶液を使用するのが有利である。

特に局所用には、これらのプロスタグランジン類は抗生
物質、例えばゲンタマイシン、ネオマイシン、ポリミキ
シンＢ１ バシトラシン、スペクチノマイシンおよびオ
キシテトラサイクリンと、その他の抗菌剤例えばマフエ
ナイド塩酸塩、サルファジアジン、フラゾリウムクロラ
イド、およびニトロフラゾンと、又それにコルチコイド
ステロイド類例えばハイドロコルチゾン、プレドニソロ
ン、メチルプレドニソロンおよびフルプレドニソロンと
組合わせると有利である。

これらの各々は組合せる時もその単独使用に適した通常
濃度で使用される。

ＰＧＦｃｔ、ＰＧＦβおよびＰＧＥ化合物類は、消炎性
プロスタグランジン合成酵素抑制剤の全身投与から生ず
る胃腸への望ましくない影響を減少するのに有用であり
、かつこの目的にはプロスタグランジンおよび消炎性プ
ロスタグランジン合成酵素抑制剤の同時投与によって使
用される。

ねずみにおいである種の非ステロイド系消炎剤で誘発さ
れる潰瘍発生効果がＰＧＥ１とＰＧＥ２を含めたＥおよ
びＡ系のプロスタグランジンの同時的経口投与によって
抑制されるという開示については、バートリッジ（Ｐａ
ｒｔｒｉｄｇｅ ）等、米国特許第３７８１４２９号を
参照。

プロスタグランジ化合物類は、例えばインドメタシン、
フェニルフタソン、およびアスピリンの全身投与により
生ずる胃腸への望ましくない影響を減少させるのにも有
用である。

これらは、バートリッジらが非ステロイド系消炎剤とし
て特記した物質である。

しかしこれらはプロスタグランジン合成酵素抑制剤であ
ることも知られている。

消炎性合成酵素抑制剤、例えばインドメタシン、アスピ
リン、又はフェニルブクゾンは、この技術に知られた任
意の方法で炎症の軽減のため、例えば任意の適量摂取と
任意の既知の全身投与径路によって投与される。

プロスタグランジンは消炎性プロスフグランジン合成酵
素抑制剤と共に、同じ投与径路又は別の径路のいずれで
も投与される。

例えば米国特許第３５４５４３９号に記載されているよ
うに消炎物質を経口投与する場合には、プロスタグラン
ジンも経口投与するか、又はその代わりに坐薬の形で直
腸から、又は緩慢な放出のためには女性の場合に坐薬又
は腟内器具の形で腟内に投与する。

またその代わりに消炎物質を直腸投与する場合には、プ
ロスタグランジンも直腸投与するか、又はその代わりに
経口で、又は女性の場合には腟内投与する。

消炎性物質とプロスタグランジン双方の投与径路を同じ
にする時は、両方を単一適量形式に組合わせるのが特に
好都合である。

この処置によるプロスタグランジンの適量摂取は、哺乳
類の種類、年令、体重、性別、および医学症状、哺乳類
に投与しようとする消炎性合成酵素抑制剤の性質と適量
摂取、胃腸への影響について個々の合成酵素抑制剤に対
する個々の特定哺乳類の感受性、および投与しようとす
る特定プロスタグランジンを含めた種々の因子に左右さ
れる。

例えば消炎物質を必要とする人間がすべて、この物質を
摂取する時に胃腸に対する同じ悪影響を経験するわけで
はない。

胃腸への影響は種類と程度によりしばしば相当に変化す
る。

しかし消炎物質の投与が人間および動物の患者に胃腸へ
の望ましくない影響があることを決定し、そうした望ま
しくない影響を減少させ、次いで実質的に排除するため
に有効量のプロスタグランジンを処方するのは、治療を
行なう医師又は獣医の技術の範囲内にある。

幾つかの関連化合物類が文献に報告されている。

２ａ 、２ｂ−ジホモ−ＰＧＥ１および２ａ、２ｂジホ
モ−ＰＧＥ２はストリューク（Ｓｔｒｕｉｊｋ）ら、ノ
ーベル・シンポジウム２巻５１頁（１９６７年）に報告
されている。

本発明は新規２ａ、２ｂ−ジホモ−１５−メチルおよび
１５−エチルプロスタグランジンＦ２ａ、類似体を提供
する。

更に本発明はＣ−１５におけるエピマー立体配置を提供
し、類似体類のエステル類と薬学的に受入れられる塩類
を提供する。

また−ヒに述べた類似体、エステルおよび塩類をつくる
新規方法をも提供している。

本発明の新規類似体類は各々、カルボキシ末端鎖中のＣ
−２とＣ−３との間に挿入されたエチレン基をもってい
る。

またＣ−１５の位置には、新規プロスタグランジン類似
体は反応する親のプロスタグランジン化合物心中のＣ−
１５に結合された水素の代わりに、メチル又はエチル基
のいずれかをもっている。

またＣ−１５で両方のエピマー立体配置が提供される。

これらの化合物類は、次の一般式で表わされる。

であり、Ｒ１は水素又は低級アルキル 本発明に含まれる低級アルキルエステル類の例はメチル
、エチル、プロピル、ブチルおよびそれらの異性型であ
る。

本発明の新規化合物類に含まれているのは１５−エピマ
ー類である。

Ｃ−１５のヒドロキシ基の立体配置が、Ｓ立体配置とし
て確認される天然プロスタグランジンＰＧＦ２Ｃｔのも
のと同じ場合には、プロスタグランジン類似体の名前は
ｔ′１５（Ｓ） ”を含むことになる。

１５−エピマーを意図する場合には、類似体の名前は”
１５（１”を包含することになる。

両エピマー型を意図する時には、プロスタグランジン類
似体の名前は’ １５（Ｒ８）”を含む。

更に本発明の新規化合物類のカルボキシ末端側鎖は、Ｃ
−２とＣ−３との間に挿入されたエチレン基をもつため
、本発明の新規化合物類の名前は＃＃ ２ ａ、 ２
ｂ−ジホモ″を包含する。

Ｃ−２とＣ−３との間にＣ−２ａおよびＣ−２ｂの炭素
原子があることを除いて、骨格炭素原子の番号指定は変
わらない。

またＣ−１５で水素の代わりにメチル又はエチル基が入
るため、本発明の新規化合物類の名前はそれぞれ″１５
−メチル゛′又は１５エチル″を包含する。

（例えば２ａ、２ｂ−ジホモ−１５（Ｓ）−１５−メチ
ル−ＰＧＦｌＣｔと２ａ。

２ｂ−ジホモ−１５（Ｓ）−１５−エチルＰＧＦ１ａは
次式で表わされる。

（Ｆｌの系は本発明に含ネわ、ない− ） 式中〜はアルファ立体配置におけるヒドロキシル基のシ
クロペンクン環に対する結合を示し、すなわち〜はアル
ファであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はそれぞれにメチ
ルとエチルである。

また本発明には、例えば１５（６）化合物類の２ａ。

２ｂ−ジホモ−１５（１−１５−メチルＰＧＦ、ａ、２
ａ、２ｂ−ジホモ−１５（Ｒ）−１５−エチル−ＰＧＦ
ｌａ、は含まれていないが、これらを次式で表わすこと
ができる。

式中Ｒ１は水素で、Ｒ２はメチル又はエチルである。

）Ｆ２系統の１５（Ｓ）と１５＠化合物類すなわち２ａ
、２ｂ−ジホモ−１５（Ｓ）−１５−メチルＰＧＦ
２ａ、２ｂ−ジホモ−１５（Ｓ）−１５２α１ エチル−ＰＧＦ２ａ、２ａ、２ｂ−ジホモ−１５（Ｒ）
１５−メチル−Ｐ Ｇ Ｆ２ ａ、 ２ ａ ＋ ２
ｂ−ジホモ−１５（１−１５工千ルーＰ ＧＦ２ａ又は
その低級アルキルエステルは、１５（Ｓ）化合物類の場
合には〔式中Ｒ１は水素又は低級アルキル、およびＲ２
はメチル又はエチル〕で表わされ、また１５（旬化合物
類の場合には 〔式中Ｒ１は木表又は低級アルキル、Ｒ２はメチル又は
エチル〕で表わされる。

生物学的応答、特異性、効力、および作用期間の最適組
合わせを得るために、式ＸＩＶ〜Ｘ■の範囲内のある種
の化合物類が好ましい。

上に述べた定義に関連して、Ｃ−１５のアルキル基のＲ
２をメチルとし、かつアルキルエステルの時のＲ１を実
験動物系による化合物の最適睡眠のためにはメチル又は
エチルとするのが好ましい。

Ｒ１をメチルとするのが、この目的には特に好ましい。

又１５（Ｓ）立体配置が好ましい。

本発明の新規な式ＸＩＶ〜ＸＶ化合物類は、ＰＧＦ、、
化合物類に対して上に説明された生物学的応答を起し、
従ってこれらの新規化合物類の各々は、上記の対応する
目的に対して有用であり、これらの目的に対しては上記
と同じ方法で使用される。

既知のＰＧＥ、ＰＧＦａおよびＰＧＦβ化合物類はすべ
て、低投与量においても複数の生物学的応答を起すのに
効力がある。

更に多くの応用例で、これらの既知プロスタグランジン
類は、生物学的活性期間が不都合なほど短い。

このため新規プロスタグランジン類似体の各々は、対応
する上記の既知プロスタグランジン類の一つより、後者
に対して上に示した薬学目的の少なくとも一つに対して
、驚異的かつ予想外に有用である。

なぜならば各々が既知プロスタグランジンより狭い異な
るスペクトラムの生物学的効力をもち、従ってその作用
がより特異的であり、同じ目的に既知プロスタグランジ
ンを使う時よりも望ましくない副作用をより小さく、よ
り少なくしているからである。

更にその持続作用のため、望む結果を得るのに回数、量
とも少ない投与量の新規プロスタグランジン類似体をし
ばしば使用できる。

既知プロスタグランジン類に比べて本発明の新規化合物
類、特に上に定義された好ましい化合物類のもう一つの
利点は、既知プロスタグランジン類の使用法として上に
示した通常の静脈内、筋肉内、又は皮下注射又は注入法
のほか、経口、舌下、腟内、口腔内、又は直腸内に新規
化合物類が効果的に投与されることである。

これらの性質は、回数、量とも少なく、より短い期間の
投与量で体内における化合物の均一水準を保持すること
を容易にし、また患者力相分で投与できるので有利であ
る。

上記のように式ＸＩＶ〜Ｘ■の化合物類は種々の目的に
対して種々の方法で、例えば静脈内、筋肉内、皮下、経
口、腟内、直腸、口腔、舌下、局所的、および持続作用
には無菌移植片の形で投与される。

静脈内注射又は注入には、無菌的等張水溶液が好ましい
。

この目的には、式ＸＩＶ〜Ｘ■化合物中のＲ１を水素又
は薬学的に受入れられる陽イオンとするの６ス水溶解度
の増加のために好ましい、皮下又は筋肉内注射には、酸
、塩又はエステル型のものの水性又は非水性媒体中にお
ける無菌溶液又は懸濁液が使われる。

錠斉ＩＬ カプセルおよび通常の薬学担体を伴ったシ
ロップ、エリキジール剤および単純溶液のような液体調
製剤は経口、舌下投与に使われる。

直腸又は腟内投与には、この技術に知られたとおりにつ
くられる生薬が使われる。

組織移植の場合は、この物質を含有するか浸み込ませた
無菌錠剤、又はシリコンゴムカプセル又はその他の物体
が使われる。

式ＸＩＶ〜Ｘ■に包括されるプロスタグランジン類似体
類は、以下に説明され例示されている反応および手順に
よってつくられる。

図ＡとＢを参照すると、本発明の２ａ、２ｂ−ジホモ−
１５−メチルおよび１５−エチルＰＧＦ型およびＰＧＥ
型化合物類を生成する方法が明らかとなろう。

図でＲ１，Ｒ２およびＸは上に定義されたとおりである
。

Ｒ３は（１）〔式中Ｒ５は１〜４個の炭素原子のアルキ
ル、７〜１０個の炭素原子のフェニルアルキル、又はニ
トロであり、ｄはＯ〜５であるが、但し２個を越えない
Ｒ５がアルキル以外のものであること、およびＲ５の合
計炭素原子数が１０個の炭素原子を越えないことを条件
としている〕 〔式中Ｒ６は１〜４個の炭素原子のアルキルである〕 （３） 〔式中Ｒ５とｄは上の定義のとおりである、各項に対し
て同じ又は別のものでありうる〕、又は（４）アセチル
である。

アセチル又はｐ−フェニルベンゾイルの使用はこの技術
に知られている。

コリー （Ｃｏｒｅｙ ）ら、Ｊ 、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、
９３巻１４９１頁（１９７１年）を参照。

Ｒ３は例えばベンゾイル、置換ベンゾイル、例えば（２
−，３−、又は４−）メチルベンゾイル、（２−，３−
、又は４−）エチルベンゾイル、（２−，３−を又は４
−）イソプロピルベンゾイル、（２−，３−、又は４−
）第三ブチルベンゾイル、２，４−ジメチルベンゾイル
、３，５−ジメチルベンゾイル、２−イソプロピルトル
イル、２．４．６−トＩＪメチルベンゾイル、ペンタメ
チルベンゾイル、α−フェニル−（２−，３−１又は４
−）トルイル、（２−，３−、又は４−）フェネチルベ
ンゾイル、（２−，３−、又は４−）ニトロベンゾイル
、（２、４−，２，５−を又は３゜５−）ジニトロベン
ゾイル、４，５−ジメチル２−ニトロベンゾイル、２−
ニトロ−６−フェネチルベンゾイル、３−ニトロ−２−
フェネチルベンゾイル；モノエステル化フタロイル、例
えば又はテレフタロイル、 例えば （１−又は２−）ナフトイル；および置換ナフトイル、
例えば（２−，３−，４−，５−，６−。

又は７−）メチル−１−ナフトイル、（２−又は４−）
エチル−１−ナフトイル、 ２−イソプロピル−１−ナ
フトイル、４，５−ジメチル−１−ナフトイル ６−イ
ソプロビル−４−メチル−１−ナフトイル、８−ベンジ
ル−１−ナフトイル、（３−，４−，５−１又は８−）
ニトロ−１−ナフトイル、４，５−ジニトロ−１−ナフ
トイル、（３−，４−，６−，７−、又は８−）メチル
−１−ナフトイル、４−エチル−２−ナフトイル、およ
び（５−又は８−）ニトロ−２−ナフトイルである。

同様にＲ４は水素又は「ブロッキング基」であるが、こ
れはヒドロキシル基の水素と置換するが６各の転化反応
に使われる試薬によりヒドロキシル基のようには攻撃も
されず反応的でもなく、その後プロスタグランジン様生
成物の製造の後期の段階で水素によって置換できるよう
な任意の基と定義される。

幾つかのブロッキング基、例えばテトラヒドロピラニル
、置換テトラヒドロピラニルがこの技術に知られている
。

（コ’） （Ｃｏｒｅｙ ）等、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎ
ｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｏｂｅｒｔ Ａ 、Ｗｅｌｃｈ
Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅｓ ｏｓ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ ｍ 、 Ｏｒ
ｇａｎｌｃ ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ 、 ｐｐ ５１〜
７９（１９６９年）を参照）。

有用性がわかったこれらブロッキング基にＬｔＣａ）テ
トラヒドロピラニル、（ｂ）テトラヒドロフラニル、 〜１８個の炭素原子のアルキル、３〜１０個の炭素原子
のシクロアルキル、７〜１２個の炭素原子のアラルキル
、フェニル、（１〜４個の炭素原子のアルキル１イ臥２
個又は３個で置換された）フェニルであり、Ｒ８とＲ９
は同じ又は別のものであるが、水素、１〜４個の炭素原
子のアルキル、フェニル、又は（１〜４個の炭素原子の
アルキル１個１２個又は３個で置換された）フェニルで
あるか、又はＲ８とＲ９を一緒に取ると−（ＣＨ２）ａ
−又は−（ＣＨ２） ｂＯ−（ＣＨ２）。

−であるが。ここでａは３，４、又は５であり、ｂは１
，２、又は３であり、Ｃは１，２、又は３であるが、但
しｂプラスＣが２，３、又は４であることを条件として
おり、またＥｔｉｏは水素又はフェニルである〕；（ｄ
）−８ｉ （Ｇ）３ ［式中Ｇは１〜４個の炭素原子の
アルキル、又は７〜１２個の炭素原子のアラルキル、フ
ェニル、（フルオロ、クロロ、又は１〜４個の炭素原子
のアルキルの１ないし２個で置換された）フェニルであ
り、かつ−８ｉ（Ｇ）ａ部分のＧは同じ又は別のもので
ある〕のシリル基、又は は上に定義されている〕である。

Ｒｔｔは水素又は１〜１２個の炭素原子のアルキルであ
る。

Ｒ１□は１〜１２個の炭素原子のアルキルである。

定義されたとおりである）。

〜はアルファ又はベータ立体配置におけるヒドロキシル
の環への結合を示す。

左Ｘ■の酸はこの技術に知られている。

前掲ストリューク（５ｔｒｕｌｊｋ ）らを参照し式Ｘ
ＶＩエステル類と塩類は以下に説明する方法によってつ
くられる。

式Ｘ■化合物は、この技術に知られた方法による式ＸＶ
Ｉ化合物の還元とこれに続くＣ−９エピマーの分離によ
ってつくられる。

例えば水素化ジイソブチルアルミニウムを還元剤として
、好ましは一７０℃と一８０℃の間の温度でテトラヒド
ロフラン溶媒中で使用し、続いてシリカゲル上のクロマ
トグラフィによる分離を行なう。

次に式Ｘ■化合物は、この技術に知られた手順により、
式Ｘ■化合物からＣ−１５の第二級ヒドロキシ基の酸化
によってつくられる。

２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾ
キノン（ＤＤＱ）、活性化二酸化マンガン、又は過酸化
ニッケルのような酸化試薬を使用してよい。

フイーザー（Ｆｉｅｓｅｒ）ら「有機合成試薬Ｊ２１５
゜６３７、および７３１頁、ジョン・ウィリー・アンド
・サンズ社、ニューヨーク州、ニューヨーク、を参照。

次に式ＸＩＸ化合物は、この技術に知られた試薬と手順
を使用して、式ｘｖｎｔｒヒ合物のシリル化によってつ
くられる。

例えば手順にはピアース（Ｐｉｅ ｒｃｅ ）、ｒ有機
化合物のシリル化」ピアース・ケミカル社、イリノイ州
ロックフォード（１９６８年）、およびシリル化剤の例
としてはポスト（Ｐｏｓｔ）ｒシリコーン類その他有機
硅素化合物」レインホールド出版社、ニューヨーク州、
ニューヨーク（１９６９年）を参照。

次に式ＸＸ化合物は式Ｘ■化合物から、始めに式Ｒ２Ｍ
ｇハロ〔式中ハロは受入れられるグリニヤハライド、好
ましくは臭素であり、Ｒ２はメチル又はエチルである〕
のグリニヤ試薬と式Ｘ■化合物との通常条件下における
反応と、これに続いてこの技術に知られた手順を使用す
るグリニヤ錯体の加水分解によってつくられる。

反応は例えばジエチルエーテルを反応溶媒として使用し
て行ない、続いて塩化アンモニウム飽和溶液中で加水分
解する。

最後に式ＸＸ化合物は温和な条件下におけるシリル基の
加水分解によってつくられる。

この目的には不活性気体、例えば窒素又はアルゴンの雰
囲気下に水および、エタノールのような水と混ざる溶媒
中の酸を２５℃で使用するのが有利である。

反応は２〜６時間で終了すべきである。

次に式ＸＸＩ又は式Ｘ■化合物は、式ＸＸ化合物のＣ−
１５エピマー類のクロマトグラフィによる分離によって
つくられる。

例えば中性シリカゲルを使ったカラムクロマトグラフィ
分離を使用してよい。

効果的な分離に（上式ＸＸ化合物（Ｒ１□がメチル）の
メチルエステルが好ましい。

式ＸＸ■化合物はより一般的なＲ１部分から以下に述べ
るより制限的なＲ１２部分への転化と、続いてこの技術
に知られた方法と手順による１１−ヒドロキシ基の選択
的モノシリル化によって、式ＸＸＩＩ化合物からつくら
れる。

上に引用されたシリル化の参考文献および米国特許第３
８２２３０３号を参照。

次に式ＸＸ■化合物は、例えばこの技術に知られた手順
によりコリンズ試薬を使用して式ＸＸＩ化合物の酸化に
よってつくられる。

参考としてジエー・コリンズ（Ｊ 、Ｃ，Ｃｏ１１ｉｎ
ｓ ） ら、テトラヘドロン・レクーズ、３３６３頁（
１９６８年）を参照。

次に式ＸＸＶ化合物は、式ＸＸＩＶ化合物のシリル基の
加水分解と、これに続いて式ＸＸＩＶ化合物のＲ１２部
分から式ＸＸ■化合物のより一般的なＲ１部分への転化
によってつくられる。

シリル基の加水分解は上記と同じ方法によって進行する
。

Ｒ１□部分からＲ１部分への転化は、下に述べる方法と
手順によって行なわれる。

図Ｂを参照すると、式ＸＸ■化合物はこの技術に知られ
ている。

参考として米国特許第３７７８４５０号を参照する。

式ＸＸ■化合物は式ＸＸＶＩ化合物から、ラクトン環の
分解をさけるような条件下に実施されるグリニヤ反応と
、それに続くグリニヤ錯体の加水分解によってつくられ
る。

使用のグリニヤ試薬は式Ｒ２Ｍｇハロのものであって、
ここでハロは上記のとおりであり、Ｒ２はメチル又はエ
チルである。

例えば、希釈剤としてジエチルエーテル又はテトラヒド
ロフランを使用するのが有利である。

この反応は一７０℃と一８０℃との間の温度で実施され
るのが有利である。

その代わりに式Ｘｘ■化合物は、約２５℃で式ＸＸＶＩ
化合物をトリアルキルアルミニウムと反応させて、対応
する本発明の１５−アルキル化合物をつくることによっ
て得られる。

例えばトリメチルアルミニウムは１５−メチル化合物を
生ずる。

いずれの場合も反応は式ＸＸ■の１５（Ｒ８）化合物を
生ずる。

次に式ＸＸ■化合物は、アルカリ金属炭酸塩、好ましく
は炭酸カリウム又はアルカリ金属メトキシド、好ましく
はナトリウムメトキシドを使用して、約２５℃のメタノ
ール中で式ＸＸ■化合物を脱アシル化し、続いて脱アシ
ル化された化合物のＣ−１１ヒドロキシ基の水素原子を
、Ｒ４が水素又はＲ３と同じでない場合の式Ｒ４のブロ
ッキング基で置き代えることによって得られる。

ブロッキング基がテトラヒドロピラニル又はテトラヒド
ロフラニルの時には、ジクロロメタンのような不活性溶
媒中でｐ−トルエンスルホン酸又はピリジン塩酸塩のよ
うな酸縮合剤の存在下に２，３ジヒドロピラン又は２，
３ジヒドロフランのような適当な試薬を使用する。

試薬はやや過剰に、好ましくは化学量論量の１．０〜１
，２倍を使用する。

反応は約２０ないし５０℃で実施される。

ブロッキング基が式Ｓ ｉ−鳩の時には、この技術に知
られたシリル化手順を使用する。

例として上に引用された参考文献を参照。

ブロッキング基が式 〔式中Ｒ５とｄは上に定義されたとおり〕のものである
時には、化合物のアシル化について上の参考文献の米国
特許第３７７８４５０号に引用されているような、この
技術に知られた手順が使用される。

ブロッキング基が式〔式中Ｒ７１Ｒ８１Ｒ９およびＲＩ
Ｏは上の定義のとおり〕の時には、適当な試薬はビニル
エーテル、例えばインブチルビニルエーテル又は式 Ｒ７−０−Ｃ（Ｒ８）＝Ｃ（Ｒ９）−（Ｒｌｏ） Ｃ式
中Ｒ７゜Ｒ８，Ｒ９およびＲＩＯは上の定義のとおり〕
の任意のビニルエーテル、又は不飽和環式又は複素環式
化合物、例えば１−シクロ−へキス−１−エニルメチル
エーテル 又は５，６ ジヒ ドロ メ ト キシ ピ ラン である。

シー・ビー・リース（ Ｃ 、 Ｂ 、 Ｒｅｅｓｅ
）等、Ｊ 、Ａｍ 、 Ｃｈｅｍ 、 Ｓｏｃ 、、
８ ９巻３３６６頁（１９６７年）を参照。

このようなビニルエーテル類および不飽和物類に対する
反応条件は、上のジヒドロピランに対するものと同様で
ある。

式ＸＸ■化合物のブロッキング基が式ＸＸ■化合物の保
護基と同一である時には、ブロッキング基の除去および
置換は当然不要となる。

式ＸＸＩＸラクトール６も エチレン基を還元せずに式
ＸＸ■ラクトンの還元によって得られる。

この目的には、この技術に知られたとおりに水素化ジイ
ソブチルアルミニウムが使われる。

この還元を７０ないし一８０℃で実施するのが好ましい
。

式ＸＸＸ化合物は、この技術に知られた方法を使用して
、式ＸＸ■化合物のラクトールのライティヒアルキル化
反応によって得られる。

Ｒ１１が水素の時には、ウイテイヒ反応に使われるホス
ホニウム塩は（６−カルボキシヘキシル）トリフェニル
ホスホニウムハライド、好ましくはブロマイドである。

Ｒ１１がアルキルエステルの時には、対応する〔６−（
アルコキシカルボニル）ヘキシル〕トリフェニルホスホ
ニウムハライド、好ましくはブロマイドを使用する。

最適の収量のためには、遊離酸をつくるようにウイテイ
ヒ反応を行なうのが好ましい。

このたム この好ましい径路により、（６−カルボキシ
ヘキシル）トリフェニルホスホニウムハライドを使用す
る。

次に式ＸＸＸ化合物の任意のＲ１、エステルは、以下に
述べる方法と手順によって、ライティヒアルキル化の遊
離酸生成物からつくられる。

次に式ＸＸＭ化合物は、式ＸＸＸ化合物の１５−エピマ
ー混合物のクロマトグラフィ分離によってつくられる。

中性シリカゲ゛ルクロマトグラフイの使用のような、こ
の技術に知られたクロマトグラフィ方法を使用するのが
有利である。

次に式ｘｘｘｎ化合物は、以下に述べる方法と手順を使
用してＲ１１部分からより一般的なＲ１部分への転化に
より、式ＸＸＸＩ化合物からつくられる。

次に式ＸＸＸＩ化合物は、この技術に知られた金属の接
触還元手順による式ＸＸＸＩ化合物の５，６シスニ重結
合の還元によって、式ＸＸＸＩ化合物からつくられる。

例えば、１気圧の水素と木炭上のパラジウムを一１５℃
で酢酸エチル中で使用して、式ＸＸＸＩ化合物を還元す
ると、式ＸＸＸＩ化合物を生ずる。

参考として、ビー・サムエルラン（ Ｂ 、 Ｓ ａｍ
ｕｅｌ ｓｓｏｎ ）、Ｊ 、ｏｆ Ｂｉｏｌ 、Ｃｈ
ｅｍ 、 ２３９巻４９１頁（１９６４年）を参照。

式ＸＸＸＩ化合物からより一般的な式ＸＸＸＩＶ化合物
への転化は以下に述べる方法と手順によって行なわれる
。

式ｘｘｘｖ化合物は上記の方法によってつくられる。

式Ｘ Ｘ Ｘ Ｗｆヒ合物は、上記のこの技術に知られ
た方法と手順による式ｘｘｘｖ化合物の選択的モノシリ
ル化によってつくられる。

次に式ＸＸＸ■化合物は、この技術に知られた方法と手
順による式ＸＸＸＶＩ化合物の酸化によってつくられる
。

この酸化Ｃ＞ 上記の手順に従ってコリンズ試薬を使用
して実施するのが好ましい。

次に式ＸＸＸ■化合物は、上記のようにシリル基を加水
分解にかけ、かつ下記の方法と手順によりＲ１□部分を
より一般的なＲ１部分へ転化することによって、式ＸＸ
■化合物からつくられる。

次に式ＸＸＸ■化合物は、上記の方法と手順によって式
ＸＸ■化合物のシリル基を加水分解にかけ、続いて上記
の方法と手順、例えば還元剤として水素化ジイソブチル
アルミニウムを使用して９−オキソ基の化合物を９−ヒ
ドロキシ基へ還元することによって、式ＸＸＸ■化合物
からつくられる。

次に式ＸＬ ＰＧＦ −および式ＸＩ、Ｉ ＰＧＦβα 型生成物類は、式ＸＸＸ■化合物から、この技術に知ら
れた分離法によってつくられる。

例えば中性シリカゲルによるカラムクロマトグラフィを
使用するのが有利である。

最後に式ＸＬとＸＬＩ化合物類は、下記の方法によって
式ＸＸＸ■化合物のＲ１２部分を式ＸＬおよび式ＸＬＩ
化合化合物上り一般的なＲ１部分へ転化することによっ
てつくられる。

上記のように本明細書の記載の方法は、種々の径路から
酸類（Ｒ１が水素）又はエステル類へ至る。

アルキルエステルが得らへかつ酸を望む場合には、Ｆ型
プロスタグランジンに対してこの技術で知られたけん化
手順を使用してよい。

Ｅ型プロスタグランジン類のアルキルエステル類には、
この技術で知られている方法によりエステルから酸型へ
の酵素的転化方法を使用してよい。

参考としてイー・ジー・ダニエルス（Ｅ、Ｇ。

Ｄａｎｉｅｌｓ ）、エステラーゼの製造、米国特許第
３７６１３５６号を参照。

酸がつくられてアルキルエステルを望む時には、酸と適
当なジアゾ炭化水素との相互作用によってエステル化を
実施するのが有利である。

例えばジアゾメタンを使う時には、メチルエステルがつ
くられる。

例えばジアゾメタン、シアシフ゛タン、１−ジアシー２
−エチルヘキサン、およびジアゾデカンを同様に使用し
て、それぞれエチル、ブチル２−エチルヘキシル、およ
びデシルエステル類が得られる。

ジアゾ炭化水素類とのエステル化は、適当な不活性溶媒
、好ましくはジエチルエーテル中のジアゾ炭化水素の溶
液を、有利には同じ又は別の不活性希釈剤中の酸反応体
と混合することによって実施される。

エステル化反応が終了してから、溶媒を蒸発によって除
去し、所望により慣用の方法、好ましくはクロマトグラ
フィによってエステルを精製する。

望んでいない分子の変化をさけるために酸反応体とジア
ゾ炭化水素との接触を、望むエステル化を行なわせるの
に必要な時間より長くしない、好ましくは約１分ないし
約１０分とすることが好まれる。

ジアゾ炭化水素類はこの技術に知られているか、又はこ
の技術に知られた方法でつくることができる。

例として「有機反応」はジョン・ウィリー・アンド・サ
ンズ社、ニューヨーク、Ｎ、Ｙ、 、第８巻３８９〜３
９４頁（１９５４年）を参照。

カルボキシル部分のエステル化の代りの方法は、遊離酸
を対応する銀塩へ転化し、続いてこの塩と沃化アルキル
との相互作用からなる。

適当な沃化物の例は沃化メチル、沃化エチル、沃化ブチ
ル、沃化イソブチル、沃化第三ブチル、等である。

銀塩は慣用の方法、例えば酸を冷希釈アンモニア水溶液
中に溶解し、過剰のアンモニアを減圧下に蒸発させ、次
に化学量論量の硝酸銀を加えることからなる。

本発明の次のエステル類を反応するフェノール類又はナ
フトール、および遊離酸ＰＧ化合物類からつくるには、
生成物の収率と純度は異なるが種種の方法が利用できる
。

このようにある方法によってＰＧ化合物を第三級アミン
塩へ転化し、ピバロイルハライドと反応させて酸無水物
混合物を得て、次にフェノールと反応させる。

その代わりにピバロイルハライドの代わりにｐ−トルエ
ンスルホニルクロライドのようなアルキル又はフェニル
スルホニルハライドを使用する。

例としてベルギー特許第７７５１０６号および第７７６
２９４号、ダウエンド・ファームドック第３３７０５Ｔ
および３９０１１Ｔを参照。

ヤ＊ もう一つの方法は、カップリング試薬のジシクロへキシ
ルカルボジイミドの使用による。

フィーザー等［有機合成試薬」２３１〜２３６頁、ジョ
ン・ウィリー・アンド・サンズ式、ニューヨーク（１９
６７年）を参照。

ＰＧ化合物は、溶媒としてのピリジン中で２〜１０モル
当量のジシクロへキシルカルボジイミドの存在下に、１
〜１０モル当量のフェノールと接触させる。

しかしこれらのエステル類の製造に好ましい新規な方法
は、（１）第三級アミン存在下にＰＧ化合物とイソブチ
ルクロロホルメートで混合無水物を形成させ、（２）無
水物を適当なフェノール又はナフトールと反応させるこ
とからなる。

光学活性ＰＧ化合物類に対する混合無水物は次式で表わ
される。

式中Ｑ２．Ｘ、およびＹは上と同じ定義をもつ。

無水物は生成速度が妥当に早く、しかも副反応を最少限
にするように、−４０°ないし＋６０℃、好ましくは−
１００ないし＋１０℃の範囲の温度で容易に形成される
。

イソブチルクロロホルメート試薬を過剰量で、例えばＰ
Ｇ化合物のモル当り１．２モル当量から４．０までを使
用するのが好ましい。

反応を溶媒中で実施するのが好ましく、この目的にはア
セトンが好ましいが、但しアセトニトリル、ジクロロメ
タン、およびクロロホルムのようなその他の比較的無極
性溶媒が使用される。

反応は第三級アミン、例えばトリエチルアミンの存在下
に実施さへ通常は同時に形成されるアミン塩酸塩が析出
するが、次の段階のため除くことは不要である。

混合無水物の全部が確実にエステルに転化されるように
、フェノールを当量又は過剰量で使用するのが好ましい
。

過剰のフェノールは本明細書中に説明されているか、又
はこの技術に知られた方法、例えば結晶化によって生成
物から分離される。

第三級アミンはエステル化用の塩基性触媒であるばかり
でなく、好都合な溶媒でもある。

この目的に有用な第三級アミンのその他の例は、Ｎ−メ
チルホルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、およびジメチルアニリンを包含する。

これらを使用してよいが、２−メチル−ピリジンとキノ
リンは遅い反応に陥いる。

２，６−シメチルピリジンのように高度に障害されたア
ミンは、反応が遅いため有用ではない。

無水物との反応は、室温（約２０ないし３０℃）で順調
に進み、薄層クロマトグラフィによる慣用の方法で追跡
できる。

反応混合物を仕上げていくと、この技術に知られた方法
に従ってエステルを生じ、生成物は例えばシリカゲルク
ロマトグラフィによって精製される。

固体エステル類は、溶媒中におけるエステルの飽和溶液
を冷却又は蒸発により、又はジエチルエーテル、ヘキサ
ン、又は水のような混ざる非溶媒を加えることによって
、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メタノールおよび
アセトンを含めた種種の溶媒からの結晶化を行なって、
自由流動性結晶型へ転化される。

次に結晶を慣用の技術、例えばろ過又は遠心分離によっ
て集め、少量の溶媒で洗い、減圧下に乾燥する。

これらを暖い窒素又はアルゴン流の中で、又は約７５℃
に暖めることによって乾燥してもよい。

結晶は多くの応用にとって普通には十分なほど純粋であ
るが、各々の再結晶後に改良された純度を得るため、こ
れらを同じ一般技術によって再結晶してよい。

本発明の方法によって遊離酸型でつくられる本発明の化
合物類は、対応する無機又は有機塩基の適当量での中和
によって薬学的に受入れられる塩類へ転化される。

塩基の例は上に列挙した陽イオンおよびアミン類に相当
する。

これらの転化は、この技術において無機すなわち金属又
はアンモニウム塩の製造に一般に有用であることが知ら
れている種々の手順によって実施される。

手順の選択は、部分的には作ろうとする個々の塩の溶解
度特性に左右される。

無機塩の場合には、望む無機塩に対応する水酸化執炭酸
塩、又は重炭酸塩の化学量論量を含有する水中に、本発
明の酸を溶解するのが普通には適している。

例えば水酸化ナトリウへ炭酸ナトリウム、又は重炭酸ナ
トリウムをこのように使用すると、ナトリウム塩溶液を
生ずる。

水分蒸発、又は中程度の極性の水と混ざる溶媒、例えば
低級アルカノール又は低級アルカノエートの添加は、固
体無機塩を望むのであればこの型を生ずる。

アミン塩をつくるには、本発明の酸を中程度又は低い極
性の適当な溶媒中に溶解する。

前者の例はエタノール、アセトン、および酢酸エチルで
ある。

後者の例はジエチルエーテルとベンゼンである。

次に望む陽イオンに対応するアミンの少なくとも化学量
論量をこの溶液に加える。

生ずる塩が沈殿しない場合には、低極性の混ざる希釈剤
の添加又は蒸発によって、普通には固体型で得られる。

アミンが比較的揮発性の場合には、任意の過剰量は蒸発
によって容易に除去できる。

揮発性のより少ないアミン類の化学量論量を使用するの
が好ましい。

陽イオンが第四級アンモニウムである場合の塩類は、水
溶液中の対応する水酸化第四級アンモニウムの化学量論
量に本発明の酸を混合し、続いて水を蒸発することによ
ってつくられる。

本発明の方法によってつく６れる本発明の酸類又はエス
テル類は、カルボキシル化剤、好ましくは低級アルカン
酸すなわち２〜８個の炭素原子のアルカン酸の無水物と
、ＰＧ型遊離ヒドロキシ化合物との相互作用によって、
低級アルカノエート類へ転化される。

例えば無水酢酸を使用すると対応するアセテートを与え
る。

同様に無水プロピオン酸、無水イソ酪酸、および無水ヘ
キサン酸を使用すると、対応するカルボキシアシレート
類を生ずる。

カルボキシアシル化は、好ましくはピリジン又はトリエ
チルアミンのような第三級アミンの存在下に、ヒドロキ
シ化合物と酸無水物を混合することによって実施される
と有利である。

実質的過剰量の無水物、好ましくはヒドロキシ化合物反
応体のモル当り約１０ないし約１０，０００モルの無水
物を使用する。

過剰の無水物は反応希釈剤および溶媒としての役目をも
つ。

不活性有機希釈剤、例えばジオキサンも使用できる。

反応でつくられるカルボン酸、ならびにヒドロキシ化合
物中に存在する任意の遊離カルボキシル基を中和するの
に十分な第三級アミンを使用するのが好ましい。

カルボキシアシル化反応を００ないし約１００℃の範囲
で実施するのが好ましい。

必要な反応時間は反応温度、および無水物と第三級アミ
ン反応体の性質のような因子に左右される。

無水酢酸、ピリジン、および２５℃の反応温度の場合、
１２〜２４時間の反応時間が使われる。

カルボキシアシル化された生成物は、慣用の方法によっ
て反応混合物から単離される。

例えば過剰の無水物を水で分解し、生ずる混合物を酸性
にし、次にジエチルエーテルのような溶媒で抽出する。

望むカルボキシアシレートは、蒸発によってジエチルエ
ーテル抽出液から回収される。

次にカルボキシアシレートは、慣用の方法により、有利
にはクロマトグラフィ又は結晶化によって精製される。

本発明は以下の実施例と調製例によってより完全に理解
できる。

温度はすべてセラ氏の度数である。

赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）はパーキン・エルマー・
モデル４２１赤外線スペクトロフオトメーター上で記録
されている。

他に特定されている時以外は、未希釈（まぜもの＼ない
）試料が使われている。

紫外線スペクトル（ＵＶ ）はキャリー・モデル１５ス
ペクトロフオトメーター上に記録されている。

該磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルはパリアンＡ−６０ス
ペクトロフォトメーター上で、デユーテロクロロホルム
溶液を使用し、内部標準（ダウンフィールド）としてテ
トラメチルシランを使用して記録されている。

質量スペクトルは、アトラスＣＨ−４質ｉスペクトロメ
ータ上でＴＯ−４光源（イオン化電圧７０ｅｖ）によっ
て記録されている。

クロマトグラフィ溶離液フラクションの収集は、溶離液
前線がカラム底部に達した時に始まる。

本明細書中の「塩水」とは、塩化すｌ−ＩＪウム飽和水
溶液のことである。

薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）に使用されるＡ■溶媒
系は、エム、ハンバーグ（Ｍ 、Ｈａｍｂｅｒｇ ）お
よびビー・サムエルクン（Ｂ 、Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ
）、Ｊ 、 Ｂｉｏｌ 、 Ｃｈｅｍ、 ２４１巻２
５７頁（１９６６年）に従って酢酸エチル−酢酸−２，
２，４−トリメチルペンタン−水（９０：２０：５０：
１００）からつくられる。

スケリソルブＢ（ＳＳＢ）とは異性体ヘキサン類の混合
物のことである。

Ｅｔｏａｃは酢酸エチルである。

本明細書中で使用されるシリカゲルクロマトグラフィは
、溶離、フラクション収集、およびＴＬＣ（薄層クロマ
トグラフィ）によって所望の生成物を含有するが、出発
材料と不純物を含まないことが示されたフラクションを
一緒にすることを包含したものと理解される。

調整例 １ トリメチルアルミニウム又はメチルマグネシウムブロマ
イドを使用する、に）−１α−シクロペンクン酢酸、３
α、５α−ジヒドロキシ−２β−（（３Ｒ８）−３−ヒ
ドロキシ−３−メチルトランスル１−オクテニル〕−γ
−ラクトン、３−ベンゾエート ベン七゛ン５〇−中における（へ）−１α−シクロペン
クン酢酸３α、５α−ジヒドロキシ−２β（３−オキソ
−トランス−１−オクテニル）γ−ラクトン ベンゾエート、 すなわちＲ８ ２のかきまぜた溶液に、環境温度で窒素下にトリメチル
アルミニウム０１６−を加えると、強い黄色を生ずる。

１５分後、色は大巾に消える。エーテル−塩化アンモニ
ウムで停点させた少量外に対するＴＬＣ（５０係酢酸エ
チル−８ＳＢ）は、一つの主スポットをもっており、反
応が終了することを示している。

塩化アンモニウム飽和水溶液３゜−の流加によって反応
を停止させる。

生ずる混合物をエーテルおよび水の助けによって栓の付
いたフラスコに移し、振盪してセライト層を通してろ過
し、酢酸エチルでよく洗う。

ろ液を分離し、水層を酢酸エチルでよく抽出する。

有機抽出液を一緒にし、塩水で洗い、硫酸ナトＩＪウム
上で乾燥して蒸発させると、薄黄色の油１．１１を生ず
る。

ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ−８ＳＢ）は、一つの主スホ
’７１− （ＲｆＯ，２）を示す。

１０俤アセトン−塩化メチレンを含む他の溶媒を使用す
るＴＬＣは、主生成物が一つの均質なスポットであるこ
とを示している。

分析試料は２００１ｎｇをシリカゲル２０？（１０％Ｅ
ｔＯＡｃ−８ＳＢ中に詰めたもの）上でクロマトグラフ
ィにかけることによってつくられる。

１０ｒ／ｌｌのクラクションを取り、溶離を１０φ２５
−と５０係２５０ｒ１１１で行なう。

フラクション８〜１２は生成物０．１６ｆを含有する。

無色の油〔α、：］ Ｄ ８００（ｃ １．１４、
クロロホルム）。

ＩＲは３５００，１７７０．１７１５，１６００゜１５
８０．１４９０，１４５０，１３１５゜１２７０．１１
７５，１１１０，１０７０゜１０４５．１０２５．９７
０および７１５（ｍ−りに吸収帯を示す。

ＮＭＲは１．３と１．８のシングレットを含めて０．６
〜３．０及び４８〜５．４，５．５〜５．７ 、７．２
〜７．６，７．８〜８．１ （ＣＤＣｌ３、δ）に吸収
をもっている。

質量スペクトルはｍ ／ ｅ３８６．３８４，３６８，
３１５，２６４゜２４９．２４６、および１９３にイオ
ンを示す。

その代わりに混合物をグリニヤ反応によってつくってよ
い。

従って、に）−１α−シクロペンクン酢酸、３α。

５α−ジヒドロキシ−２β−（３−オキソ−トランス−
１−オクテニル）−γ−ラクトン、３−ベンゾニー１−
０．２０ ｆのテトラビトロフラン１５−中におけるか
きまぜた溶液に、−７８°で窒素下にメチルマグネシウ
ムブロマイドの３Ｍエーテル性溶液３−を滴加する。

溶液は不均質となる。２時間後、エーテル−塩化アンモ
ニウムで停止させた少量外に対するＴＬＣ（５０％Ｅｔ
ＯＡｃ−８ＳＢ）は、反応が終了することを示す。

−７８℃の混合物に塩化アンモニウム飽和水溶液１〇−
を滴加する。

生ずる混合物をかきまぜながら環境温度まで暖まるよう
にする。

次に混合物をエーテルと水で希釈し、平衡にして、分離
する。

水相をエーテル３回以上抽出する。

有機抽出液を一緒にし、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、蒸発させると、無色の油０．２１Ｓ’を生ず
る。

ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ−８ＳＢ）は、一つの主スポ
ット、Ｒｆ値約０．２を示す。

この材料はあらゆる点で、トリメチルアルミニウム処理
からつくられる生成物と同一であるようにみえる。

調製例 ２ トリエチルアルミニウムから（へ）−１α−シクロヘン
クン酢酸、３α、５α−ジヒドロキシ−２β［（３Ｒ８
）−３−ヒドロキシ−３−エチル−１−トランス−オク
テニル〕、γ−ラクトン、３−ベンゾエート（式ＸＸ■
；Ｒ３は 調製例１のトリメチルアルミニウムの代わりにトリエチ
ルアルミニウム０．８５Ｔｌｌを使用する以外は、調製
例１の手順に従って本調製例の化合物がつくられる。

調製例 ３ （６−カルボキシヘキシル）トリフェニルホスホニウム
ブ冶マイト ７−ブロモヘブタン酸６３．６ＬｉＩ、 トＩＪフェ
ニルホスフィン８０１、およびアセトニトリル３００−
の混合物を６８時間還流させる。

次にアセトニトリル２００７を蒸留によって除く。

残りの溶液を室温へ冷却してから、かきまぜながらベン
ゼン３００−を加える。

結晶を形成させた後、混合物を一夜放置する。

析出する固体をろ過によって集めると、融点１８５〜１
８７℃の白色斜方晶として生成物１３４．１１を生ずる
。

一部分をメタノール−エーテルから再結晶させると、融
点１８５〜１８７°の白色斜方晶を生ずる。

赤外線スペクトルは２８５０．２５７０．２４８０．１
７１０ 。

１５８５．１４８５，１２３５，１２００゜１１８５．
１１６０，１１１５，１０００゜７５５．７２５および
６９５ｃｍ’に吸収を示す。

ＮＭＲのピークは１．２〜１．９，２．１〜２．６，３
．３〜４．Ｏｌおよび７．７〜８．０δに観察される。

実施例 ＩＡ ２ａ、２ｂ−ジホモ−１５（Ｒ８）−１５−メチル−Ｐ
ＧＦ２．、、メチルエステル（式ＸＸＸ：の混合物） 製造は以下の段階に従って次々に終了する。

Ａ、（−）−１α−シクロペンクン酢酸、３α、５αジ
ヒドロキシ−２β−Ｃ３（Ｒ８）−３−ヒドロキシ−３
−メチル−トランス−１−オクテニルヨー１γ−ラクト
ン（式ＸＸ■：Ｒ４は水素） 無水メタノール１０ｒｎｌ中の（へ）−１α−シクロペ
ンクン酢酸、３α、５α−ジヒドロキシ−２β−Ｃ３（
Ｒ８）−３−ヒドロキシ−３−メチル−トランス−１−
オクテニルヨー１γ−ラクトン、３−ベンゾニー）０．
５Ｏｆのかきまぜた溶液に、窒素下に環境温度でメタノ
ール中の２５％ナトリウムメトキシド溶液１．０−を加
える。

２０分後ＴＬＣ（酢酸エチル）は、反応が終了したこと
を示し、ワニリンで目にみえる生成物はただ一つのみで
ある。

酢酸２ｒｎｌを加えて反応を停止させる。

溶液を４０°で回転蒸発させると油を生ずる。

生成物を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水
溶液で２回抽出し、水性抽出液を一緒にして酢酸エチル
で逆洗する。

有機溶液を一緒にして塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、蒸発させると、流動性の黄色の油０６４１Ｓ’
を生ずる。

ＳＳＢで２回すり砕くと、粘性の油０．３１′が残る。

ＴＬＣ（酢酸エチル）は一つの主スポツｌ−１ＲｆＯ，
４を示す。

分析試料は、２０％酢酸エチル−へキサン中で詰めたシ
リカゲル２Ｏｒ上で０．２β部分をクロマトグラフィに
かけることによってつくられる。

１０−のフラクションを取り、７５１％酢酸エチル−ヘ
キサン５０ｒＩｌｌおよび酢酸エチル２００−で溶離を
行なう。

フラクション８〜１３はＴＬＣで分析したとおりの生成
物（酢酸エチル中でＲｆ値０．４）の油０．１１’を含
有する。

質量スペクトルは２８２．２１１．１９３、および１３
３のｍ／ｅを表わす。

Ｂ、（−）−１α−シクロペンクン酢酸、３α、５α−
ジヒドロキシ−２β−［３（Ｒ８）−３−ヒドロキシ−
３−メチル−トランス−１−オクテニルツー１γ−ラク
トン、３−トリメチルシリルエーテル（式ＸＸ■：Ｒ４
はドーリメチの混合物） アセトン１０ｒｎｌ中の←ト１α−シクロペンクン酢酸
、３α、５α−ジヒドロキシ−２β−〔３（Ｒ，Ｓ ）
−３−ヒドロキシ−３−メチル−トランス−１−オクテ
ニルヨー１γ−ラクトン（上のＡ部を参照）０．５Ｏｆ
のかきまぜた溶液に、０℃で窒素下にトリメチルシリル
ジエチルアミン１．０ｒＩｌｌ（０，７６ｆ ）を加え
る。

３０分後、ＴＬＣ（酢酸エチル）は完全な反応を示す。

過剰の試薬は、まずジエチルエーテル１５−で希釈し、
次に生ずる溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液へ加える
ことによって停止される。

平衡後、水相をジエチルエーテルで３回（３Ｘ２０ｍｇ
）抽出する。

有機抽出液を一緒にして塩水で洗い、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、蒸発させる。

水のような残留物を４０°で減圧下にベンゼンと共に２
回共沸蒸発させると、黄色の油０．６０ ｆを生ずる。

酢酸エチルを使用するＴＬＣは一つの主スポット、Ｒｆ
ｏ、８（出発材料のＲｆは０．４）を示す。

この材料を、それ以上の精製又は特性化なしに下の手順
に使用する。

Ｃ１に）−１α−シクロペンタンアセトアルデヒド、３
α、５α−ジヒドロキシ−２β−〔３ （Ｒ８）−３−ヒドロキシ−３−メチル−トランス−１
−オクテニル〕−γ−ラクトール、３−ＭＪメチルシリ
ルエーテル（式 ＸＸ／Ｍ 二Ｑ１とＲ４はこの実施例のとおり）トルエ
ン１０ｒｒｌｌ中の→−１α−シクロペンクン酢酸、３
α、５α−ジヒドロキシ−２β〔３（Ｒ８）−３−ヒド
ロキシ−３−メチルトランス−１−オクテニルヨー１γ
−ラクトン、３−トリメチルシリルエーテル（上のＢ部
を参照）０．６Ｏｆのかきまぜた溶液に、−７８°で窒
素下にトルエン中の１ａ％水素化ジイソブチルアルミニ
ウム８−を加える。

添加終了前にガス発生は止まる。

添加後、塩化アンモニウム中で伴走させた少量分に対す
るＴＬＣ（酢酸エチル）は、反応の終了を示す。

反応を一７８°で水５ｒｎｌとテトラヒドロフラン５−
の添加によって停止させる。

生ずる混合物をかきまぜながら環境温度まで暖まるま＼
にし、エーテルおよび水の助けによって栓付きフラスコ
に移し、振とうし、セライトを通してろ過し、酢酸エチ
ルと水でよく洗う。

ろ液を平衡化して分離する。水相を酢酸エチルで抽出す
る。

有機抽出液を一緒にして塩水で洗い、硫酸すｌ−ＩＪウ
ム上で乾燥し、蒸発させると、ベンゼンとの共沸蒸発後
、黄色の油０．７５ ｆを生ずる。

ＴＬＣ（酢酸エチル）は一つの主スポット、ＲｆＯ，７
を示す。

生成物はそれ以上の精製又は特性化なしに下の手順に使
われる。

Ｄ、２ａ、２ｂ−ジホモ−１５（Ｒ８） −１５−メチ
ル−ＰＧＦ メチルエステル ２α隻 鉱油中の５０％水素化ナトリウム分散液 ０．４０ｆとジメチルスルホキシド１０ｒｎｌの混合物
を窒素下に７０〜７５°で１．５時間かきまぜる。

生ずる溶液を環境温度まで放冷する（〜２時間）。

この溶液に（６−カルボキシヘキシルトリフェニルホス
ホニウムブロマイド（調製例３）２．Ｏｆを加える。

生ずる暗赤色溶液を環境温度で１時間かきまぜる。

この溶液にジメチルスルホキシド１０ｒｒｌｌ中の（へ
）−１α−シクロペンタンアセトアルデヒド、３α、５
α−ジヒドロキシ−２β−［３（Ｒ８）−３−ヒドロキ
シ−３−メチル−トランス−１−オクテニル〕、γ−ラ
クトール、３−トリメチルシリルエーテル（上のＣ部を
参照）０．５１の溶液を加える。

生ずる溶液を一夜環境温度でかきまぜる。

エーテル−重硫酸すｌ−ＩＪウム中で停止させた少量分
に対するＴＬＣ（Ａ−■）は、遊離酸すなわちＱｌがこ
の実施例で定義されたとおりであって、かつＲ１１が水
素の場合の式ＸＸＸに対応する一つの主生成物をもって
反応が終了することを示している。

このあと氷水とエーテル中の０．２Ｍ重硫酸ナトリウム
の混合物に添加することによって、反応を停虫させる。

平衡化後、水相をエーテル抽出する。

有機抽出液を一緒にし、希水酸化ナトｌＪウムで１回、
水で２回洗ってから捨てる。

これらの水性洗浄液を一緒にし、エーテルの存在下に２
Ｍ重硫酸すＩ−ＩＪウムで注意深（ｐＨ（３まで酸性に
する。

平衡後、水相をエーテルで抽出する。

これらの有機抽出液を一緒にし、水と塩水で洗い、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、蒸発させると、黄色の油０．６
８ ｆを生ずる。

生成物をエーテル、塩化メチレン、およびメタノールに
溶解し、生ずる溶液を過剰量のエーテル性ジアゾメタン
で処理すると、蒸発後油０．７２ｆを生ずる。

これを５０％酢酸エチルースケリソルブＢ中で詰めたシ
リカゲル１０１上でクロマトグラフィにかける。

参考例 ＩＢ ２ａ、２ｂ−ジホモ−１５（Ｒ８）−１５−エチル−Ｐ
ＧＦ 、 メチルエステル類（式調製例１の化合
物の代わりに調製例２の化合物の１当量を使用した他は
実施例１ａの手順に従って本実症例の化合物がつくられ
る。

調製例 ４ ｐ−ベンズアミドフェノール ピリジン２００ｒｎｌ中のｐ−ヒドロキシアニリン２０
ｆ！の溶液を無水安息香酸２０ｆで処理する。

約２５℃で４時間後、混合物を減圧下に濃縮し、残留物
を熱したメタノール２００−中に取上げ、水３００ｒ１
１１で再沈殿させる。

生成物を熱したアセトニトリルから融点２１８．０〜２
１８．５℃の白色結晶８．５１として再結晶する。

調製例 ５ ｐ−（ｐ−アセトアミドベンズアミド）フェノール テトラヒドロフラン２５０−中のｐ−アセトアミド安息
香酸１２５１の溶液をトリエチルアミン１１．１−で処
理する。

次に混合物をイソブチルクロロホルメートｌｏ、４−で
処理し、約２５℃で５分後乾燥ピリジン８〇−中のｐ−
アミノフェノール１３．３ｆで処理する。

４０分後、粗生成物は水２ｔの添加によって得られる。

生成物を熱したメタノール５００ｆｎｌから水３００−
での希釈により融点２７５．０〜２７７．０℃の白色結
晶を５．９１として再結晶する。

実施例 １ ２ａ、２ｂ−ジホモ−１５（Ｓ）−１５−メチル−ＰＧ
Ｆ２ａ、メチルエステル（式ＸＩＶ：Ｒ１とＲ２はメチ
ル、〜はアルファ） シリカゲル４００１を使用して、実施例ＩＡの油２．５
ｙ′をクロマトグラフィ処理する。

カラムを２０％（フラクション１〜３５）および３０係
（フラクション３６〜５５）のアセトン−ジクロロメタ
ンで溶離し、２００−フラクションを集める。

フラクションをシリカゲル薄層クロマトグラフィ（アセ
トン−ジクロロメタン２：３）によって検定する。

フラクション２４〜３５を一緒にすると、油の１５Ｒと
１５８異性体類混合物０．５４１を生ずる。

シリカゲル１００ｆを使用してこの油をクロマトグラフ
ィにかける。

カラムを２０係アセトン−ジクロロメタンで溶離し、１
００−フラクションを集める。

フラクション２８〜３５を一緒にすると、１５（Ｓ）異
性体０．２７ｆを固体として生ずる。

質量スペクトルのピークは３９２゜３７４．３４３．３
３９．３２０および３０３にピークを示す。

ＩＲは３３８０，１７３５゜１４５５．１４３５，１３
７５，１２６０゜１２００．１１７０，１１２５，１１
００゜１０８０．９７５，９２０、および７３０Ｃｒｒ
ｌ−１に吸収を示す。

ＮＭＲのピークは０．９ 、１．３ 。０．８〜２．９
，３．８ 、３．９〜４．５，５．５〜５．９に見られ
る。

融点５４〜５６℃。実施例 ２ ２ａ、２ｂ−ジホモ１５（１−１５−メチルＰＧＦ２Ｃ
ｔ、 メチルエステル（式ＸＶ ： Ｒ１とＲ２はメチ
ル、〜はアルファ） 実施例１の最初のクロマトグラフィ溶離のフラクション
３９〜４４を使用して、これらのフラクションを一緒に
すると、１５（旬異性体０．２４ Ｐを油として与える
。

実施例１の最初の溶離のその後のフラクション４５〜５
５を一緒にすると、１５（６）および１５（Ｓ）異性体
混合物０．８１ｆを油として生ずる。

シリカゲル１００１を使用して、この油０．８１ｆをク
ロマトグラフィにかける。

カラムをアセトン−ジクロロメタン（１：４）で溶離し
、フラクション１００−を集める。

フラクション１９〜２２を一緒にすると０．１７？を生
じ、上の０、２４ ｆを一緒にすると本実施例の化合物
となる。

質量スペクトルは３９２．３７４．３６１ 。

３５６．３４８，３４３，３３９，３２１ 。

３２０および３０３にピークを示す。

ＩＲスペクトルは３３８０，１７３５，１６５５，１４
５５゜１４３５．１３６５．１３２０．１２６５ 。

１２００．１１７０，１１４５，１１２０゜１１００．
１０８０，１０６０，９７０，９２０および７３０ＣＷ
ｌ−１に吸収を示す。

ＮＭＦｔのピークは０．８ 、１．３ 、０．８〜２．
６ 、３．７ 、３．９〜４，４゜５．３〜５７δに見
られる。

参考例 Ｉ ２ａ、２ｂ−ジホモ−１５（Ｓ）−１５−エチルＰ Ｇ
Ｆ、２．、メチルエステル（式ＸＩＶ：Ｒ１はメチル、
Ｒ２はエチル、〜はアルファ） 参考例ＩＢのエピマー混合物でクロマトグラフィによる
分離を行なう以外は実施例１の手順に従って、本実症例
の化合物が得られる。

参考例 ２ ２ａ、２ｂ−ジホモ１５（Ｒ）−１５−エチル−ＰＧＦ
２．、 メチルエステル（式ＸＶ：Ｒ１はメチル、Ｒ
２はエチル、〜はアルファ） 参考例ＩＢの混合物でクロマトグラフィによる分離を行
なう以外は、実施例２の手順に従って、本実施例の化合
物が得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １（１） 式 の光学活性化合物を、エチレン基を還元しないｌ・、 ような試薬によって還元し〔式中Ｑ１はＲ２ ０Ｈ，・
   へ 及びＲ２ ０Ｈの混合物であるが、ここでＲ２はメチ
   ル又はエチルであり、かつＲ４は水素又はプロツキング
   基であり、プロツキング基４ｇａ）テトラヒド口ピラニ
   ル、（ｂ）テトラヒド口フラニル、（ｃ）式Ｒ７−０−
   Ｃ−Ｃ−Ｒ，ｏの基｛ここでＲ７は１〜１８個の炭素原
   子のアルキル、３〜１０個の炭素原子のシクロアルキル
   、７〜１２個の炭素原子のアラルキル、フェニル、又は
   （１〜４個の炭素原子のアルキル１個、２個又は３個で
   置換された）フェニルであり、Ｒ８とＲ９は同じ又は別
   のものであって、水素、１〜４個の炭素ｉ子のアルキル
   、フェニル又は（１〜４個の炭素原子のアルキル１個、
   ２個又は３個で置換された）フェニルであるか、又はＲ
   ８とＲｏを一緒に取ると−（ＣＨ２）−又は−（ＣＨ２
   ）−０（ＣＨ２）。 −であり（ここでａは３，４又は５であり、ｂは１，２
   又は３であり、かつＣは１゜２又は３であるが、但しｂ
   プラスＣが２，３又は５であることを条件とする）、ま
   たＲＩＯは水素又はフェニルである）、（ｄ）式−５ｉ
   （Ｇ）３のシリル基（式中Ｇは１〜４個の炭素原子のア
   ルキル、７〜１２個の炭素原子のアラルキル、フェニル
   、又は（フルオロ、クロロ、又は１〜４個の炭素原子の
   アノ中し１個又は２個で置換された）フェニルであって
   、ｓ １（Ｇ）３部分の種々のＧは同じ又は別のもので
   ある）、又ｃｇｅ）式Ｒ３の光学活性化合物を、エチレ
   ン基を還元しないｌ・、 ような試薬によって還元し〔式中Ｑ１はＲ２０Ｈ１・へ 及びＲ２０Ｈの混合物であるが、ここでＲ２はメチル又
   はエチルであり、かつＲ４は水素又はブロッキング基で
   あり、ブロッキング基４ｇａ）テトラヒドロピラニル、
   （ｂ）テトラヒドロフラニル、（式中Ｒ５は１〜４個の
   炭素原子のアルキル、７〜ｌＯ個の炭素原子のフェニル
   アルキル、又はニトロであり、かつｄはゼロないし５で
   あるが、但しＲ６部分はアルキル以外のものは２個より
   多くないものであり、かつ全Ｒ５部分中の合計炭素原子
   数が１０を越えないことを特徴とする特許とｄは上の定
   義のとおりであり、各項とも同じ又は別のものである）
   、又は０■）アセチルであ司、〔式中ハロはブロモ、ク
   ロロ、又はヨードであり、かつＲ１１は水素又は低級ア
   ルキルであるのホスホニウム塩を使用して、段階（１）
   の光学活性酸物をアルキル化し、かつ （３） Ｒ４が水素でない時にはＲ４を水素に転化す
   ること、及び／又は任意付加的に必要ならカルボキシル
   基をエステル化することからなる、こでＲ２はメチル又
   はエチル）のいづれかであり、かつＲｌＩは上の定義の
   とおり〕の光学活性化合物の製法。