JPS5855155B2 - １３β−アルキル−４−ゴネン−３．１７−ジオンの製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式■： 〔式中、Ｒ１はメチル基又はエチル基を表わす〕の１３
β−アルキル−４−ボネン−３・１７−ジオンの製法に
関する。

一般式■の１７β−アルキル−４−ボネン−３・１７−
ジオンは周知である。

これら化合物は薬理学的作用を有するステロイドを製造
するための重要な中間生成物である。

これらは例えば経口妊娠調節剤の作用物質として周知で
ある１７β−ヒドロキシ−１７α−エチニル−１３β−
アルキル−４−ボネン−３−オン及びこれのエステルヲ
合成する際の出発物質として使用することができる（
Ａｎｎａｌｅｎ ７０２巻、１４１貞（１９６７年）
、Ｊ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 １９６４年、４４７
２頁参照〕。

一般式Ｉの１３β−アルキル−４−ボネン−３・１７−
ジオンの完全合成製造の方法は既に周知であるＣ Ｊ
、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、、第３８巻、３２４４頁（１
９７２年）、Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、、第３７巻、
３３８５頁（１９７２年）参照〕。

しかし、これら公知方法は極めて費用がかかる。

それというのも、これら化合物の完全合成には極めて多
くの反応工程が必要であるからである。

各反応工程は屡々顕著な技術的費用下に実施可能である
にすぎず、得られる全収量は屡々不満足である。

本発明による方法を用いれば、公知方法を用いて可能で
あるより簡単な方法で一般式〇の１３β−アルキルー４
−ボネン−３・１７−ジオンを完全合成で製造すること
が可能である。

一般式Ｉの１３β−アルキル−４−ボネン−３・１７−
ジオンの本発明による製法は、一般式■：〔式中、Ｒ１
は前記のものを表わす〕の７ａβアルキル−５・６・７
・７ａ−テトラヒドロインダン−１・５−ジオンをホル
ムアルデヒド及び一般式■： 〔式中、Ｒ２は水素原子又は０−ｌｍ−又はｐ位に結合
した炭素原子数１〜４を有する低級アルキル基を表わす
〕のアリールスルフィン酸と又はホルムアルデヒド及び
このスルフィン酸より成る付加物と反応させ、得られた
一般式■： 〔式中、Ｒ１及びＲ２は前記のものを表わす〕のテトラ
ヒドロインダン−誘導体をパラジウム−１白金−又はロ
ジウム含有水素化触媒の存在で水素で水素化し、得られ
た一般式Ｖ： 〔式中、Ｒ１及びＲ２は前記のものを表わす〕のベルヒ
ドロインデン−誘導体をアルカリ金属−又はアルカリ土
類金属含有の脱プロトン化剤の存在で一般式■： 〔式中、Ｘは炭素原子数２〜６を有するアルキリデン基
又は。

−フェニレン基を表わし、Ｒ３は炭素原子数１〜６を有
するアルキル基を表わす〕のエステルと反応させ、得ら
れた生成物を水性強塩基で処理し、引続き不活性溶剤中
で６０℃〜１５０℃に加熱し、得られた一般式■： 〔式中、Ｘ及びＲ１は前記のものを表わす〕の４・５−
セコステロイドをパラジウム−１白金−、ロジウム−又
はニッケル含有水素化触媒の存在で水素で水素化し、か
つ強酸で処理することにより加水分解し、かつ環化する
ことを特徴とする。

本発明による方法の出発化合物としてはラセミ体の並び
に簡単な方法で製造される光学活性の一般式Ｈの７ａβ
−アルキル−５・６・７・７ａテトラヒドロインダン−
１・５−ジオンを使用することができる（西ドイツ国特
許公開公報第２０１４７５７号参照）。

一般式■のインダンジオンは最初の反応段階でホルムア
ルデヒド及び一般式■のアリールスルフィン酸と又はホ
ルムアルデヒド及びこのスルフィン酸より成る付加物と
反応させる。

この反応の際のスルフィン酸としては例えばペンゾール
スルフィン［Ｊｐ−ドルオールスルフィン酸、また付加
物としてはフェニルヒドロキシメチルスルホン又はｐ−
トリル−ヒドロキシメチルスルホンが適当である。

本発明による方法の最初の反応段階は例えば西ドイツ国
特許公開公報第、２２２１７０４号に記載された条件下
に実施することができる。

この反応は第三級アミン１０〜８０％及び低級カルボン
酸２０〜９０％より成る混合物の使用下に実施するのが
有利である。

適当す第三級アミンは例えば第三級アルカノールアミン
例えばトリエタノールアミン、Ｎ−Ｎ−ジメチル−エタ
ノールアミン、２−ピロリジノ−エタノール及び２−モ
ルホリノエタノール又は第三級ジアミン例えばテトラメ
チルエチレンジアミン、テトラメチルへキサメチレンジ
アミン、ジメチルピペラジン又はビス−ジメチルアミノ
−イソプロパノールである。

適当な酸は例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸及び酪酸で
ある。

この反応は約２０〜８０℃で実施するのが有利である。

こうして得られた一般式■のテトラヒドロインダン−誘
導体を第二反応段階で水素を用いて水素化し、その際水
素化触媒として白金含有、ロジウム含有又は有利にパラ
ジウム含有の触媒を使用する。

この水素化は常用のパラジウム−カーボン−触媒の使用
下に実施するのが有利であり、その際溶剤として例えば
低級アルコール、低級ケトン又は低級カルボン酸又はこ
れら溶剤の混合物を使用する。

この反応工程における低級アルコール、ケトン又は酸と
しては炭素原子数６までを有する化合物を使用するのが
有利である。

低級アルコール、ケトン又はカルボン酸としては例えば
次のものが挙げられる：メタノール、エタノール、プロ
パツール、イソプロパツール、ブタノール、第二級−フ
タノール、第三級−ブタノール、アミルアルコール又は
イソアミルアルコール、アセトン、メチルエチルケトン
、ジエチルケトン、メチルイノブチルケトン、蟻酸、酢
酸又はプロピオン酸。

しかし原則的には、この水素化を他の溶剤又は溶剤混合
物中で実施することもできる。

水素化用の適当な溶剤混合物は例えば酢酸エステル及び
水より成る混合物がある。

水素化生成物の良好な収量を得るためには、この反応混
合物に場合により付加的に更に僅かな量の鉱酸、スルホ
ン酸又はルイス酸例えば塩酸、硫酸、燐酸又ハヘルクロ
ル酸、ｐ−）ルオールスルホン酸、三弗化硼素エーテラ
ート、オキシ塩化燐、三塩化燐、塩化マンガン（ＩＩ）
、塩化亜鉛（ＩＩ）を添加するのが有利である。

反応混合物に０．０１％〜５．０％の酸を添加するのが
有利である。

この水素化は反応温度Ｏ℃〜８０℃及び水素圧１ ａｔ
ｍ、 〜１０００ ａｔｍ、で実施するのが有利である
。

基本的には、一般式■の化合物の水素化を本発明による
条件とは別の条件下に実施することも可能であるが、し
かしこの場合、水素化は完全には行なわれないか又は十
分に立体特異性に所望の方向に進行せず、屡々この化合
物のスルホン基が離脱し得る。

こうして得られた一般式■のベルヒドロインダン−誘導
体を第三反応段階でアルカリ金属−又はアルカリ土類金
属含有脱プロトン化剤の存在で一般式■のエステルと反
応させ、得られた生成物を水性強塩基で処理し、不活性
溶剤中で６００〜１５０℃に加熱し、一般式■の４・５
−セコステロイドを得る。

この反応段階で、一般式■のエステルを一般式■のベル
ヒドロインダン−誘導体のアリールスルフィニル基の離
脱下に縮合し、得られた縮合生成物を、該反応混合物の
後処理及びこれに続く塩基での処理及び引続く熱処理に
渡って環化し、げん化し、かつ脱カルボキシル化する。

この反応段階における一般式■のエステルとしては例え
ば置換外Ｘとしてエチリデン基、１・３プロピリデン基
、２・３−ブチリデン基、２・２−ジメチル−プロピリ
デン基又は。

−フェニレン基、また置換外Ｒ３としてはメチル基、エ
チル基、プロピル基又はブチル基を有するエステルを使
用することができる。

この反応段階における脱プロトン化剤としてはアルカリ
金属水素化物又はアルカリ土類金属水素化物例えば水素
化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム又は水
素化カルシウムを使用するのが有利である。

縮合は非分極性溶剤中で実施する。

この反応段階の非分極性溶剤としては例えば脂肪族、脂
環式又は芳香族の炭素原子数１２までを有する炭化水素
又は炭素原子数４〜１２を有するジアルキルエーテルを
使用することができる。

適当な炭化水素又はエーテルとしては例えば次のものを
挙げることができる：ペンタン、ヘキサン、オクタン、
石油エーテル、シクロペンタン、シクロヘキサン、ペン
ゾール、ドルオール、キジロール、ジエチルエーテル、
ジイソプロピルエーテル又はジブチルエーテル。

縮合はまず脱プロトン化剤を一般式■のエステルに作用
させ、引き続きこうして得られた塩を一般式Ｖのベルヒ
ドロインダン−誘導体と反応させて実施してよい。

別法では、この縮合を、上記溶剤中で一般式Ｖの化合物
、一般式■の化合物及びアルカリ金属水素化物又はアル
カリ土類金属水素化物を同時に相互に作用させて実施す
ることができる。

この反応段階は式■の化合物１モル当り脱プロトン化剤
１モル〜５モルを使用して実施するのが有利である。

この縮合は反応温度Ｏ℃〜１００℃で実施するのが有利
である。

こうして得られた縮合生成物はこの反応混合物の後処理
の間に成る範囲で環化し、げん化し及び／又は脱カルボ
キシル化することができる一全合成の枠内で実施しなげ
ればならない反応−ので、縮合で得られた反応混合物を
特別な条件を考慮せずに常法で粗生成物に処理し、これ
を完全に環化し、強塩基でエステルげん化するのが有利
である。

適当な塩基は例えばアルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金
属水酸化物例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸
化ナトリウム又は水酸化カリウムである。

この塩基処理は水の存在で通常エステルのけん化に適用
される条件下に実施するのが有利である。

適当な条件は例えば以下の通りである： 生成物と水性強塩基との水溶性アルコール（例えばメタ
ノール、エタノール又はインプロパツール）、分極性エ
ーテル（例えばジオキサン、テトラヒドロフラン又はグ
リコールモノメチルエーテル）又は二分極性の中性溶剤
（例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
、アセトニトリル又はヘキサメチル燐酸トリアミド）の
存在での反応もしくは水性相とともに不活性水不溶性溶
剤例えばクロロホルム、塩化メチレン又はテトラクロル
エタン、ペンゾール、ドルオール、ペンタン又はシクロ
ヘキサンを含有する二相混合物中での反応。

この反応混合物を常法で粗生成物に処理し、これを不活
性溶剤に溶かし、完全に脱カルボキシル化するために５
０℃〜１５０℃に加熱する。

適当な不活性溶剤は例えば炭化水素例えばペンゾール、
ドルオール、キジロール、シクロヘキサン、ペンタン、
ヘキサン、デカリン又はテトラリン、ノ・ロゲン化炭化
水素例えばクロルベンゾール、クロロホルム、ジクロル
エタン、テトラクロルエチレン又は高沸点エーテル例え
ばグリコールジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ジーｎ−７”チルエーテル、ジインプロピ
ルエーテル又はアニソールである。

しかし、基本的にはこの熱処理を溶剤不在で実施するこ
とも可能である。

しかし、このような熱的分解は利点を提供しなＬ・。

それというのもこれは技術的に困難に実施可能であるか
らである。

こうして得られた一般式■の４・５−セコステロイドは
常用条件下に白金−、ロジウム−、ニッケルー又は有利
にパラジウム含有触媒の存在で水素化する。

この反応は原則的には、不飽和ケトンの水素化に適用さ
れると同一条件下実施してよい。

水素化は、低級アルコール例えばメタノール又はエタノ
ール及びトリアルキルアミン例えばトリエチルアミン又
はトリイソプロピルアミンより成る溶剤混合物の使用下
に実施するのが有利である。

水素化を行った後、触媒及び場合により溶剤を常法で除
去し、得られた粗生成物からケタール基を離脱させ、引
続き酸処理環化する。

適当な酸は例えば水性鉱酸例えば塩酸、稀硫酸又は稀燐
酸である。

この酸処理は、縮合生成物を強塩基で処理する際に既に
挙げられたと同じ溶剤を使用して実施することができる
。

こうして得られた１３β−アルキル−４−ボネン−３・
１７−ジオンの薬理学的作用性ステロイドへの変換は既
に述べたように公知である。

次に本発明方法を実施例につき詳説する二側１ （ａ） 光学活性７ａβ−エチル−５・６・７・７ａ
テトラヒドロインデン−１・５−ジオン （［ｇ）ｐ−＋２６００） ８．９１グ、ペンゾールス
ルフィン酸８．５３９及びパラホルムアルデヒド１．８
０ｆにトリエタノールアミン３０ｒＩ′Ｌｌ及び氷酢酸
１０ｍ１を加え、６０時間窒素下に密閉フラスコ中で５
０℃に加熱する。

次いでこの反応混合物をクロロホルムで稀釈し、炭酸水
素、ナトリウム溶液、稀塩酸及び水で洗浄し、クロロホ
ルム相を蒸発濃縮し、テトラクロルメタンから残置を再
結晶させ、融点１２４〜１２５℃の７ａβ−エチル−４
−（フェニルスルホニルメチル）−５・６・７・７ａ−
テトラヒドロインデン−１・５−ジオン１５．ＯＰが得
られる。

□□□窄＝＋１９８°（クロロホルム；Ｃ−１％）（ｂ
） スルホン１．０２にエタノール１８０ｒｒＬ１１
１Ｎ塩酸１８ｒＩｌｌ及び１０％パラジウム−カーボン
−触媒１００■を加え、激しい振盪下に４０分間室温で
水素化する。

その後、触媒を濾別し、溶液を真空中で蒸発濃縮し、残
渣をエタノール−ジイソプロビルエーテルから再結晶し
、融点１６０〜１６１℃の７ａβ−エチル−４−（フェ
ニルスルホニルメチル）−ペルヒドロインデン−１・５
−ジオン７５０ｒｎ９を得る。

座〕窄−千８２°（クロロホルム；Ｃ−１％）（Ｃ）
こうして得られたベルヒドロインダン化合物を無水ペ
ンゾール５ｒｒＬｌに溶かし、得られた溶液を８５％水
素化ナトリウム１００ｍｆｌ、ペンタン５０ｍ１及び７
・７−エチレンジオキシ−３−オキソ−オクタン酸エチ
ルエステル０．３３ ｍｌより成る混合物に装入する。

該混合物を３０分還流下に加熱し、水浴中で冷却し、氷
酢酸で酸性にし、これを水で稀釈する。

その後、エーテルで抽出し、エーテル相を洗浄し、これ
を真空中で蒸発濃縮する。

残渣をメタノール２０ｒｎｌに溶かし、０℃に冷却し、
アルゴン雰囲気中で１０％水酸化ナトリウム水溶液４ｒ
ｒｌｌを加える。

３０分間約５℃で攪拌し、氷酢酸で中和し、酢酸エステ
ルで抽出し、酢酸エステル相を洗浄し、これを真空中で
蒸発濃縮する。

残渣をペンゾール２５ｍ１に溶かし、１時間還流下に加
熱し、真空中で蒸発濃縮し、粗生成物として３・３−エ
チレンジオキシ−１８−メチル−４・５−セコ−９−ニ
ストレン−５・１７ジオン４７０ｒｆＬＬｙを得る。

（ｄ） こうして得られた粗生成物にエタノール１０
ｍ１ ）リエチルアミン２ｍｌ及び５％パラジウムカー
ボン触媒４０ｍｙを加え、２０時間水素化する。

次いで触媒を濾別し、該溶液に半濃縮塩酸３．９ｖｌｌ
を加え、５時間還流下に加熱する。

次Ｌ・で該溶液を真空中で蒸発濃縮し、残渣をクロロホ
ルムに取り、クロロホルム相を洗浄し、これを真空中で
蒸発濃縮し、残渣を酢酸エステルジイソプロピルエーテ
ルから再結晶し、融点１７４〜１７６℃の１３−メチル
−４−ニストレン−３・１７−ジオン１８０■を得る。

（２）窄−十９８°（クロロホルム：Ｃ−１％）例２ （ａ） 光学活性の７ａβ−メチル−５・６・７・７
ａ−テトラヒドロインデン−１・５−ジオン（（２）２
０＋３６００）８．２１ダにペンゾールスルフィン酸８
．５３Ｐ、パラホルムアルデヒド１８０り、トリエタノ
ールアミン３０ｍ１及び氷酢酸１０ＶＬｌを加え、密閉
フラスコ中で窒素下に４０時間５０℃に加熱する。

その後、この混合物をプロパツールで稀釈し、これを水
冷塩化す） ＩＪウム溶液に注入し、析出する沈澱物を
濾別し、これを酢酸エステルから再結晶し、融点１４０
〜１４６℃の７ａβ−メチル−４−（フェニルスルホニ
ル−メチル）−５・６・７・７ａ−テトラヒドロインデ
ン−１・５−ジオン１２３グを得る。

（２）官＝＋２２３°（クロロホルム；Ｃ−１％）（ｂ
）７ａβ−メチル−４−（フェニルスルホニルメチル）
−５・６・７・７ａ−テトラヒドロインダン−１・５−
ジオン２０２をエタノール１．６１及びＩ Ｎ −ＨＣ
ｌ １６ｒｕｌに溶かし、１０％Ｐｄ ／Ｃ６？を添
加する。

２時間で水素２２００１ｒｌｌを取り込み、その後触媒
を濾別し、十分に蒸発濃縮し、クロロホルムに取り、２
回水で振出する。

硫酸マグネシウム上での乾燥及び蒸発濃縮後、油状の水
素化スルホン２２．５＠が得られる。

（ｃ） この粗生成物１２グを無水ペンゾール２００
ｍ１に溶かし、無水ペンタン１００ｍ１及び無水ペンゾ
ール１００ｍ１中の水素化ナトリウム（８０％）２．０
Ｐ及び７・７−エチレンジオキシ−３オキソーオクタン
酸エチルエステル１０ｍ１の混合物に添加する。

１時間６０℃で攪拌し、析出するナトリウムスルフィナ
ートを濾別し、濾液を酢酸で酸性にする。

その後、水を加え、２回クロロホルムで抽出し、有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発する。

残渣に水４０ｍ１及びメタノール２００１１１中のＮａ
ＯＨ８Ｐの水冷溶液を加え、１５分室温で放置する。

引続き、約５０ｒＩｌｌに蒸発濃縮し、水に取り、酢酸
で酸性にする。

この物質を酢酸エステルで抽出し、この相を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、蒸発濃縮する。

この粗生成物をペンゾール１００ｍ１に溶かし、１時間
還流下に加熱する。

溶剤を取り去り、油状粗生成物１１．６５ｙが得られる
。

（ｄ）十分に精製せずにエタノール１５０ｍ１に溶かし
、５％Ｐｄ／Ｃ２ノを供給し、水素化する。

計算量の水素量を収容した後、触媒を濾別し、半濃縮塩
酸４０ｍ１を添加し、１．５時間還流下ド加熱する。

この溶液を４Ｎ ＮａＯＨでｐＨ５に中和し、約５０
ｒｆＬｌに蒸発濃縮し、３〜４回ペンゾールで抽出する
。

該有機溶液を飽和塩化ナトリウム溶液及び水で振出する
。

硫酸マグネシウム上での乾燥後、粗生成物１０．５？を
単離し、酢酸エステル／ジイソプロピルエーテルから再
結晶し、融点１６３〜１６９℃の４−ニストレン−３・
１７−ジオン６．１１を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式Ｉ： 〔式中、Ｒ１はメチル基又はエチル基を表わす〕の１３
   β−アルキル−４−ボネン−３・１７−ジオンを製造す
   るに当り、一般式■： 〔式中、Ｒ１は前記のものを表わす〕の７ａβ−アルキ
   ル−５・６・７・７ａ−テトラヒドロインダン−１・５
   −ジオンをホルムアルデヒド及び一般式■二 〔式中、Ｒ２は水素原子又は０−ｌｍ−又はｐ−位に結
   合した炭素原子数１〜４を有する低級アルキル基を表わ
   す〕のアリールスルフィン酸と又はホルムアルデヒド及
   びこのスルフィン酸より成る付加物と反応させ、得られ
   た一般式■： 〔式中、Ｒ１及びＲ２は前記のものを表わす〕のテトラ
   ヒドロインダン−誘導体をパラジウム−１白金−又はロ
   ジウム含有水素化触媒の存在で水素で水素化し、得られ
   た一般式■： 〔式中、Ｒ１及びＲ２は前記のものを表わす〕のベルヒ
   ドロインデン−誘導体をアルカリ金属−又はアルカリ土
   類金属含有の脱プロトン化剤の存在で一般式■： 〔式中、Ｘは炭素原子数２〜６を有するアルキリデン基
   又は０−フェニレン基を表わし、Ｒ３は炭素原子数１〜
   ６を有するアルキル基を表わす〕のエステルと反応させ
   、得られた生成物を水性強塩基で処理し、引続き不活性
   溶剤中で６０℃〜１５０℃に加熱し、得られた一般式■
   ： 〔式中、Ｘ及びＲ１は前記のものを表わす〕の４・５−
   セコステロイドをパラジウム−１白金−、ロジウム−又
   はニッケル含有水素化触媒の存在で水素で水素化し、か
   つ強酸で処理することにより加水分解し、かつ環化する
   ことを特徴とする、１３β−アルキル−４−ボネン−３
   ・１７−ジオ／の製法。