JPS5857384A - 抗菌性のペニシラン酸６′‐（２‐アミノ‐２‐〔４‐アシルオキシフェニル〕アセタミド）ペニシラノイルオキシメチル１，１‐ジオキシド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗菌剤として価値ある新規化合物に関する。

さらに特定すれば、それは、ある新規なメタンジオール
のビス−エステル類に関し、この化合物中では、メタン
ジオールの一つのヒドロキシ基は６−（２−アミノ−２
−〔４−７シルオキシフエニル〕アセタミド）はニジラ
ン酸化合物のカルボキシ基でエステル化され、他方のヒ
ドロキシ基は、は−ターラクタマーゼ阻害剤のカルボキ
シ基でエステル化されている。上記の後者のベーターラ
クタマーゼ阻害剤は、カルボキシ基と同様にベーターラ
クタム環を含有している型のものである。

米国特許第４，２４４，９５１号、イルギー特許第８８
７．１７３号および公表された英国特許出願第２、０４
４．２５５号には、種々の式 ％式％ のメタンジオールのビス−エステル類およびその薬学Ｑ
Ｋ許容し得る塩〔式中、Ｒ１は一定のアシル基をあられ
し、基ｗ−ｃ（＝ｏ）−ｏ−は、カルボキシ基と同時に
は一ターラクタム環を含有するイーターラクタマーゼ阻
害剤、Ｗ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ，の基をあられす〕が記載
されており、上記の式Ｉの化合物は抗菌剤として有用で
ある。特に、Ｒ１は、２−アミノ−２−（４−ヒドロキ
シフェニル）アセチル基をあられすことができる。しか
しながら、今や基Ｒ１が一定の２−アミノ−２−（４−
アシルオキシフェニル）アセチル基を表している式ｌの
化合物が、哺乳類における細菌感染の治療に顕著な価値
を有する新しい属のメタンジオールのビス−エステルを
構成することが見出された。その上、式中のＲ１が一定
の２−（保護されたアミノ）−２−（４−アシルオキシ
フェニル）アセチル基を表わす式Ｉの化合物は、本発明
の抗菌剤への中間体として有用である。

本発明の抗菌剤は、哺乳類の胃腸管から有効に吸収され
、そして吸収後それらは、６−（２−アミノ−２−（４
−ヒビロキシフェニル〕アセタミド勺２ニアラン酸（ア
モキシシリン）とイーターラクタマーゼ阻害剤とに変形
される。

６−（２−アミノ−２−〔４−ヒＰロキシフェニル〕ア
セタミド）−！ニジラン酸および６−（２−アミノ−［
４−アシルオキシフェニル〕アセタミｒ）−？ニジラン
酸は、公知である；さらに米国特許第２、９８５．６４
８号、３．５２０．８７６号および４、０５３．３６０
号を参照されたい。ａ　ニジラン酸１．１−ジオキシド
は、米国特許第４．２　！１４．５７９号から公知であ
る。

その最も広い意味で、本発明は、式 の新規な抗菌剤、その薬学的に許容し得る酸付加塩およ
びその薬学的に許容し得る塩基塩を与える。

式中、Ｒ２は、１ないし６個の炭素原子を有するアルキ
ル基、１ないし６個の炭素原子を有するアルコキシ基、
ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−、ＨＯＯＧ−Ｃ（ＯＨ３）２
−。

３−カルボキシシクロインチル基、４−カルボキシシク
ロヘキシル基　Ｒ８Ｒ９ｐＪ−および式の基より成る群
から選択され（ここでｎは０から６までの整数であり；
Ｒ８およびＲ９は、各々、水素、炭素１ないし６個を有
するアルキル基、７エ二ル基および、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素、炭素数１ないし４のアルキル基または炭素
数１ないし４のアルコキシ基で置換されたフェニル基、
より成る群から選択されるが、但しＲＢとＲ９は両方が
水素ではなく；そしてＲ３は、水素、炭素１な〜・し４
個を有するアルキル基、炭素１ないし４個を有するアル
コキシ基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素およびシアノ基
より成る群から選択される）：そして基ｗ”　−ｃ　（
＝ｏ　）−ｏ−は、カルボキシ基と同じくイータ−ラク
タム環を含有するイーターラクタ實−ゼ阻害剤ｗ’　−
ａ＜＝ｏ＞−ＯＨ，の基を表す。

イーターラクタマーゼ阻害剤基、ｗ”　−ｃ　（＝Ｏ＞
　−ル基より成る群から選択され： Ｒ５は、塩素、臭素およびヨウ素より成る群から選択さ
れ、Ｒ６は、−ＣＨ２−Ｇｔ、　−ＣＨ，−０−Ｇｏ−
ＯＨ３および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ（こ、でＲは炭素１な
いし４個を有するアルキル基である）より成る群から選
択され；そしてＲは、ヒドロキシ基およびクラプラン酸
（Ｃ１ａｖｕｌａｎｉｃ　ａｃｉｄ）の相当する位置に
結合したときクラプラン酸にイーターラクタマーぜ阻害
活性を与えることの知られた基、より成る群から選択さ
れる。

しかしながら、本発明の好適な抗菌剤は、ｙｌ−Ｃ（＝
Ｏ）−Ｏ−が弐■でありそしてＲ４が水素である式■の
化合物である。この好適な群の中で、特に好適な化合物
は、Ｒ２が前記のアルキル基である化合物である。特に
好適な本発明の個々の化合物は、ｗ’　−ｃ　（＝ｏ　
）−ｏ−が式■であって、Ｒ４が水素であり、そしてＲ
２がプロピル基である、弐■の化合物である。　　・ 本発明はまた、式 の化合物をも与える。式中、ｗｔ−ｃ（＝ｏ）−ｏ−は
先に定義した通りであり、（Ｒ７）’は、基Ｒ２である
が但しその中のすべての遊離カルボキシ基は保護されて
おり、モしてＸは一定のアミノ基保護基を表わす。前記
の式■の化合物は、前記の式■の化合物への中間体とし
て有用である。

式■の化合物において、ｗ”　−ｃ（＝ｏ）　−ｏ−カ
式１（Ｒ’は水素である）であるとき、Ｘとして用いら
れる基は、１−メチル−２−アルコキシカルボニルビニ
ル基、インジルオキシカルボニル基および４−ニトロイ
ンジルオキシカルボニル基である。

特に好適なのは、１−メチル−２−メトキシカルボニル
ビニル基である。

本発明は、イニシラン酸の誘導体に関し、このものは次
の構造式 によって表わされる。式■中、置換基の二環核への破線
結合は、その置換基が二環核の平面より下にあることを
示し、そしてそのような置換基は、アルファー配置にあ
ると言われる。反対に１置換基の二環核への実線結合は
、その置換基が核の平面の上に結合していることを示し
、そしてこの後者の配置はは一ター配置と呼ばれる。さ
らに、置換基の二環核への波線結合は、その置換基がア
ルファー配置またはは一ター配置にあるかまたは混合物
が存在することを示している。

このように、例えば、この系を用いると、Ｗｌ−Ｃ（＝
Ｏ）−０−が式■でＲ４が水素である式■および■の化
合物類は、イニシラン酸イニシヅノイμオキシメチル（
■）の誘導体として命名され、そこでは二つの環系の間
を識別するためにプライム記号のりいた位置とつかない
位置が用いられる、すなわち： １ さらに、この明細會を通じて、イニシラン酸誘導体の６
−位に２−アミノ−２−（置換）アセタミド９または２
−（置換アミノ）−２−（置換）アセタミド９基を有す
る化合物に言及するときは何時でもこれは、上記２−ア
ミノ−２−（置換）アセタミド基または２−（置換アミ
ノ）−２−（置換）アセタミド基がＤ−配置を有する化
合物を指している、ということは理解されるべきである
。

Ｒ２が先に定義した通りであり、モしてｗ’−ｃ（＝０
）−０−が式ｆｉｌ（Ｒ’は水素である）、弐■または
式Ｖの何れかである、式■の化合物は、以下のようにし
て製造されることができる。適当な、式（式中、Ｘはア
ミノ基保護基もある）の化合物中のフェノール性ヒト９
０キシ基を、（１）弐Ｒ７−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏｆ（（式中
、Ｒ７ハ、Ｒ８Ｒ９Ｎ−以外の基Ｒ２であって、その中
のすべての遊離カルボキシ基は保護されている）のカル
ボン酸の活性化誘導体：　（ｉｉ）　Ｒ”もＲ９もどち
らも水素ではないという条件の弐Ｒ８Ｒ’Ｎ−０（＝Ｏ
）−ｃｚノｍ化力＃／：モイル：　’ｌ　タｋｔ（ｉｉ
ｉ）弐Ｒ８−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのインシアネート；の何れかで
アシル化して、相当する、式 （式中、（Ｒ’）’はＲ７またはＲ８Ｒ９Ｎ−であり、
ｗｌ−ｃ（＝０）−０−は先に定義した通りである）の
化合物を得る。このア゛シル化に続いて、保護基Ｘを除
去し、そして必要があれば、（Ｒ’）’中のすべての保
護基を除去する。

基Ｘとして種々の保護基を用いることができる。

シカシナがら、基ｘは、基ｖｒ’　−ｃ＜＝ｏ＞　−ｏ
−ト互いに相客れなくてはならない。基Ｘは、基ｖｒｔ
−ｃ（＝Ｏ）−０−に不利な影響を及ぼさない条件を用
いて除去し得るものでなくてはならない。こうしてＷ’
　−Ｇ（＝Ｏ）−０−カ式１１１　（式、中Ｒ’　ハ水
素である）であるとき、Ｘとして都合のよい基は、上記
アルコキシ成分中に１から３個の炭素を有する１−メチ
ル−２−フルコキシカルボニルビニル基、ベンジルオキ
シカルボニル基および４−ニド賞インジルオキシカルボ
ニル基である。１−メチル−２＝メトキシカルボニルビ
ニル（−Ｃ（ＯＨ３）＝ＣＨ−Ｃ００ＣＨ８）が特に好
適である。

式Ｘの化合物のアシル化は、上記の式Ｘの化合物を、式
Ｒ７−ｃｏ−ａｔの酸塩化物、式（Ｒ’−ＧＯ）２０の
酸無水物、上記の弐Ｒ”Ｒ２Ｈ−Ｇ＜＝Ｏ）−Ｇｔの塩
化カルバモイル、または上記の式Ｒ８−Ｎ＝Ｃ＝００イ
ソシアネートと反応させることによって実施され得る。

アシル化反応は通常、反応に不活性な溶媒系中で行われ
る。典型的工程においては、０５から２．０モル当量、
そして好適には約１モル当量の、弐Ｒ’−Ｇｏ−Ｏｔ、
　　（Ｒ’−ＧＯ）２０．　Ｒ”Ｒ’Ｎ−Ｇ＜＝Ｏ）−
ａｔまたはＲ８−Ｎ＝Ｑ＝＝Ｑのアシル化剤が、反応に
不活性な溶媒中、第三アミンの存在で、−１０ないし３
０℃の範囲の温度で、上記式Ｘの化合物と接触させられ
る。このアシル化に用（・られることのできる反応に不
活性な溶媒は：クロロホルムおよびジクロロメタンのよ
うな塩素化炭化水素類ニジエチルエーテルおよびナト２
ヒドロフランのようなエーテル類；酢酸エチルおよび酢
酸ブチルのような低分子量エステル類；アセトンおよび
メチルエチルケトンのような低分子量脂肪族ケトン類；
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチル−ピロ
リドンのような第三アミド類；アセトニトリル：および
それらの混合物類；である。第三アミンは普通、式Ｒ２
−Ｇｏ−Ｃ／、、　（Ｒ１２−Ｃｏ）２０．　Ｒ”Ｒ’
Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｇｔ　マｔ、：ハＲ８−Ｎ＝Ｇ＝Ｏ（
７）化合物に等値の量で使用され、そして使用され得る
典型的な第三アミンは、トリエチルアミン、トリジチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンおよび
４−ジメチルアミノピリジンである。

式■の化合物は、蒸発による溶媒の除去のような一般的
な手段によって単離されることができる。

それらは、所望ならば、再結晶またはクロマトグラフィ
ーのような一般方法によって精製されることができ：代
りに、保護基Ｘを粗製のアシル化生成物から除去するこ
とができる。

保護基Ｘは、その特定の保護基に対する一般的な方法に
よって、式■の化合物から除かれるが、二つのイータ−
ラクタム環とメチレンジオキシ結合の不安定性に十分な
注意を払わなくてはならない。

１−メｆルー２−アルコキシカルボニルビニル基は、単
に１式■の化合物を、酸性ｐＨ，すなわちｐＨ０，５な
いし３で、水性または一部水性の溶媒系にさらすことに
よって除去されることができる。

これはアシル化生成物を、任意に補助溶剤の存在におい
て、室温で、水および１モル当量の強酸で処理すること
によって都合よく達成される。使用され得る強酸の典型
的な例は、塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸お
よびメタンスルボン酸、インインスルホン酸、トルエン
スルホン酸および＋７タレンスルホン酸のようなスルホ
ン酸テある。

種々の補助溶剤を用いることができるが、そうした溶剤
に対して主として要求されることは、それが少なくとも
一部、水と混和することができ、出発物質または生成物
のどちらｋも不利な影響を及ぼさないことである。典型
的な補助溶剤は、アセトンのような低分子量ケトン類お
よびテトラヒト９０７ランおよび１．２−：）メトキシ
エタンのような低分子量エーテル類である。反応は通常
、１時間以内に完了し、そして生成物は一般的な方法で
単離される。多くの場合、単に、真空蒸発によって補助
溶剤を除き、ジエチルエーテルのような途と混和しない
溶媒を用いる抽出によってアセト酢酸アルキルを除去し
、そしてその後残留する水溶液を凍結乾燥させれば十分
である。これによって、最初に添加された酸に相当する
塩として、式■の必要な化合物が得Ｕれる。

インジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル基は、触媒にょる水添分解によって式■
の化合物から除去することができる。この場合には、Ｘ
がベンジルオキシカルボニルｔｓ’＊タハ４−ニトロイ
ンジルオキシカルボニル基である式■の化合物は、触媒
量の水添分解触媒の存在において、水素または、窒素ま
たはアルゴンのような不活性希釈剤と混合された水素、
の雰囲気下で、攪拌または振盪される。この水添分解に
都合のよい溶媒は、メタノールおよびインプロパツール
のような低級−アルカノール類：テトラヒドロフランお
よびジオキサンのようなエーテル類；酢酸エチルおよび
酢酸ブチルのような低分子量エステル類；ジクロロメタ
ンおよびクロロホルムのような塩素化炭化水素類：水：
およびこれらの溶媒の混合物類；である。しかしながら
、その条件下で出発物質が可溶性である条件を選ぶのが
普通である。水添分解は通常、温度０ないし６０℃、そ
して圧力２０ないし１００　ｐｓｉｇ、好適には約５０
　ｐｓｉｇで実施される。この水添分解反応に用いられ
る触媒は、この種の変形に対し当分野で公知の型の試薬
であって、典型的な例は、ニッケル、ノラジウム、白金
およびロジウムのような貴金属類である。触媒を不活性
担体上に分散させるのがしばしば便利であり；特に便利
な触媒は炭素のような不活性担体上に分散されたノセラ
ジウム、例えば炭素上の１０％パラジウムである。炭素
上の１０％、Ｒラジウムが使用されるとき、それは通常
、式■の化合物の重量の０．５ないし５．０倍、そして
好適には約１０倍の重量で使用される。

この中で前に示した通り、基Ｒ２がカルボキシ基を有す
る、例えばＲ２がＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−である、式
■の化合物を製造することが望ましいときは、式Ｘの化
合物のアシル化の間、上記カルボキシ基を保護するのが
有利である。このカルボキシ基保護を行なうのに都合の
よい基は、ベンジル基および４−ニトロはンジル基であ
る。従って、Ｒ２がカルボキシ基を有する弐Ｈの化合物
を製造したいときは、保護基Ｘと同様に、式■の化合物
からカルボキシ基保護基を除去することが必要である。

当分野に習熟した人には認められるであろう通りＸがイ
ンジルオキシカルボニル基または４−ニトロインジルオ
キシカルボニル基であって、それが先述のように触媒に
よる水添分解によって除去されるときは、このはンジル
または４−ニトロベンジルカルボキシ基保護基は付随的
に除去される。

しかしながら、もしも、保護基Ｘを除去するために水添
分解法でない方法が用いられるならば、このベンジルま
たは４−ニトロベンジル保護基は別の段階で除去されね
ばならない。この場合には、それらは、ベンジルオキシ
カルボニル基または４−ニトロベンジルオキシカルボエ
ル基のヨウナｘの除去について述べた方法を用いて、水
添分解によって都合よく除去される。

Ｒ２が先に定義した通りであり、モしてｗ’−ｃ（＝０
）−０−が式１１１（Ｒ’はヒドロキシメチル基である
）または式■である、式■の化合物は、次のように製造
されることができる。第一に、式の化合物を、式Ｒ７−
Ｃ（＝Ｏ）−０Ｈのカルボン酸の活性化誘導体、式Ｒ’
Ｒ’Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）　−ＯＡの塩化カルバモイルまたは
式Ｒ８Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネート（式中、Ｍはカルボ
ン酸塩形成陽イオンであり、Ｘは先に述べた型のアミン
基保護基であり、そしてＲ”１．　Ｒ８およびＲ９は先
に定義した通りである）でアシル化して、式 （式中、（Ｒ７′）はＲ７またはＲ８Ｒ２Ｈ−である）
の化合物を得る。

このアシル化は、式Ｒ７−Ｃ（＝Ｏ）−０Ｈのカルボン
酸の活性化誘導体、弐Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）　−Ｇｔ
の塩化カルバモイルまたは式Ｒ８Ｎ＝ｃ＝ｏのイソシア
ネートを用いる式Ｘの化合物のアシル化について前に記
載したと同じ方法で実施される。Ｍについての例は、ナ
トリウム、カリウムおよびテトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウムである。

第二に、弐刈の化合物を式 ： （式中、２は良好な脱離基、例えば塩素、臭素、または
沃素である）のエステルに変える。これは、この種の変
形について一般的なやり方で実施される。例えば、米国
特許第！１．８５０．９０８号および第４、２４４．９
５１号、公表された英国特許出願第２、０４４．２５５
号、公表されたオランダ特許出願第６１１００２０９号
およびイルギー特許第８８７．１７！を号を参照された
い。

第三に、式ＸＩＩＴの化合物を、適当な式ｗｔ−ｃ（−
ｏ）−〇Ｍノ化合物（式中、Ｗ”−Ｃ（＝Ｏ）−０−オ
ヨヒＭは先に指示した通りである）と結合させる。これ
によって、式■の化合物が得られ、その後このものは、
アミノ基保護基Ｘおよび必要があれば（Ｒ７′）中のす
べてのカルボキシ基保護基を先述の方法によって除去し
て、式■の化合物に変えられる。

弐■の化合物は、酸付加塩を形成するであろう。

そしてこれらの酸付加塩は、本発明の範囲内にあると考
えられる。上記酸付加塩は、ペニシリン化合物について
標準的な方法、例えば適当な溶媒（例えば水、酢酸２エ
チル、アセトン、メタノール、エタノールまたはブタノ
ール）中の式■の化合物の溶液を、化学量論的当量の適
当な酸を含有する溶液と結合させることによって、製造
される。もしその塩が沈殿するならばそれは濾過によっ
て回収される。別法として、それは溶媒の蒸発によって
、あるいは水溶液の場合には凍結乾燥によって回収され
ることができる。特に価値のあるのは、硫酸塩、塩酸塩
、臭化水素酸塩、硝酸塩、燐酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩１．Ｒモイン酸塩、過塩素酸塩、スルホサリチル酸塩
、インインスルホン酸塩、４−）ルエンスルホンｅ塩お
よび２−ｆフタレンスルホン酸塩である。

基Ｒ２中にカルボキシ基を有する式■の化合物は、塩基
塩を形成するであろう。そしてこれらの塩基塩は本発明
の範囲内にあると考えられる。これらの塩は、適宜、水
性、非水性または一部水性の媒質中で通常化学量論的割
合で酸性および塩基性成分を接触させるような標準的な
技術で製造されることができる。それらはその後、濾過
によって、非溶媒で沈殿させた後濾過することによって
溶媒の蒸発によってまたは水溶液の場合には凍結乾燥に
よって、適宜回収される。塩の形成に用いるのに適する
塩基性試薬は有機および無機型の両方に属し、それらに
は、アルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、水素化物お
よびアルコキシドと同様に、アンモニア、有機アミン類
、アルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、水素化
物およびアルコキシド類が含まれる。そのような塩基の
代表例は、ｎ−プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ア
ニリン、シクロヘキシルアミン、イン：）／Ｌ／アミン
およびオクチルアミンのような第一アミン類；ジエチル
アミン、モルホリン、ピ四リジンおよびビイリジンのよ
うな第二アミン類ニトリエチルアミン、Ｎ−エチルピペ
リジン、Ｎ−メチルモルホリンおよびｔ５−ジアザビシ
クロ（４，１〕ノン−５−エンのような第三アミン類：
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウ
ムおよび水酸化バリウムのような水酸化物類；ナトリウ
ムエトキシドおよびカリウムエトキシドのようなアルコ
キシド９類；水素化カルシウムおよび水素化ナトリウム
のような水素化物類；炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウ
ムのような炭酸塩類；重炭酸ナトリウムおよび重炭酸カ
リウムのような重炭酸塩；お′よび２−エチルへキサン
酸ナトリウム塩のような長鎖脂肪酸のアルカリ金属塩類
である。

本発明の抗菌化合物の塩を治療に使用しようとするとき
は、薬学的に許容し得る塩を用いることが必要である；
しかしながら、これらのもの以外の塩は種々の目的に使
用されることができる。そのような目的には、特定の化
合物の単離および精製、および薬学的に許容し得る塩類
およびその非塩体の相互交換が包含される。

式■の化合物とその塩類は、はニジリン化合物に対する
一般的な方法、例えば再結晶またはクロマトグラフィー
によって精製されることができるが、しかしは−ターラ
クタム環系とメチレンジオヤシ結合の不安定性に十分注
意しなくてはならな〜＼。

公知の式Ｘの化合物は、公知の方法によって製造され、
そして公知化合物の同族体である式Ｘの化合物は、公知
方法に類似の方法によって製造される。一般に、式Ｘの
化合物は式 （式中、Ｘはアミノ基保護基であり、Ｍはカルボン酸塩
形成陽イオンである）の化合物と、適当な式ｗ”　−ｃ
＜＝ｏ＞　−ｏ−ａＨ２−ｚ　Ｃ式中、ｚは良好な脱離
基、例えば、塩素、臭素または沃素である）の化合物と
の反応によって製造される。Ｍの例は、ナトリウム、カ
リウムおよびテトラ−ｎ−ブチルア／モニウムである。

さらに、米国特許第４、２４４．９５１号、公表された
英国特許出願第２、０４４．２５５号、公表されたオラ
ンダ特許出願第８１１００２０９号およびはルギー特許
第８８７．１７３号を参照されたい。

式Ｘの化合物の製造方法は、米国特許第４．２４４，９
５１号および第５．５２５．４７９号に示されている。

弐ＷＩ　−Ｃ（＝Ｏ）　−０−ＯＨ，−Ｚ　ノ化合物ノ
５　チノイくつかは公知化合物であり残りのものは公知
化合物の同族体である。公知である化合物は、公表され
た工程によって製造され、そして公知化合物の同族体で
ある化合物は；公表された工程に類似の方法によって製
造される。一般に、相当する遊離酸、Ｗｌ−Ｃ（＝Ｏ）
−０Ｈ，ノ塩ハ、式Ｚ−ＯＨ２−２１（ここで２１は脱
離基であり、それはＺと同一のものまたはより良好な脱
離基である）の化合物と反応させられる。さらに、例え
ば、米国特許第４、２４４．９５１号、公表された英国
特許出願第２、０４４．２５５号、公表されたオランダ
特許出願第８１１００２０９号およびはルギー特許第８
８７，１７５号を参照されたい。

弐Ｗ’　−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨの化合物とそれらの塩の製
造については、例えば米国特許第４．２　！１４．５７
９号、第４，２８７，１８１号、第４．２５６．７３３
号および第４，１１０，１６５号、公表されたオランダ
特許出願第８１１００２０９号；イルギー特許第８８７
．１７３号および公表されたヨーロツノ特許出願第１３
，５１７号を参照されたい。

弐■の化合物は、哺乳動物において生体内抗菌活性を有
しており、この活性は、ハニシリン化合物に対する標準
的な技術によって証明されることができる。例えば、式
■の化合物は病原菌の標準化された培養物を用いた腹腔
内接種によって急性感染させられたマウスに投与される
。感染の重さは、マウス力ＬＤ、。。（ＬＤｌ。。：１
００ノセーセントの対照マウスを終始一貫して殺すのに
必要とされる最小接種量）の１から１０倍を受けるよう
に標準化される。試験の終りに、その化合物の活性は、
細菌によって攻撃されそしてまた式■の化合物をも投与
された生存者の数を数えることによって評価される。弐
■の化合物は、経口（ｐ、０゜）および皮下（ｓ、ｃ、
）経路の両方によって投与されることができる。

本発明の抗菌化合物の生体内活性のために、それらは、
経口および非経口投与形態の両方によつ式■の化合物は
、経口および非経口経路の両方によって哺乳類患者に投
与された後、６−（２−アミノ−２−（４−ヒドロキシ
フェニル〕アセタミド）はニジラン酸（アモキシシリン
）ト式Ｗ１−Ｃ（−〇）−ＯＨの化合物、例えばイニシ
ラン酸１．１−ｔオキト９（サルバクタム）とに分解す
る。弐Ｗ”−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨの化合物は、その後、ベ
ーターラクタマーゼ阻害剤として作用して、アモキシシ
リンの抗菌効果を増大させる。こうして式■の化合物は
、アモキシシＩＪ　ｙト式Ｗ”−Ｃ（＝Ｏ）−０８ノ１
　：　１　混合物に対して感受性の細菌、例えば大腸菌
および黄色メト°つ球菌の感受性菌株の制御に使用され
ることが見出されるであろう。

るには、前に記述した生体試験を使用することができる
。別法として、アモキシシリンｉ式ｗｌｃ（＝Ｏ）−０
Ｈの化合物との１＝１混合物の最小阻止濃度（ＭＩＣ）
を測定することができる。このＭＩＣは抗生感受性試験
に関する国際共同研究（工ｎｔｅｒｎａ−ｔｉｏｎａｌ
　Ｃｏ１１ａｂｏｒａｔｉｖｅ　５ｔｕｃｌｙ　ｏｎ　
Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　Ｓ＠ｎ−５ｉｔｉＷｉｔｙ　Ｔ
ｅ’ｓｔｉｎｇ）によって推奨された方法〔エリツクソ
ｙ　（Ｅｒｉｃｃｇｏｎ　）およびシエリス（５ｈｅｒ
ｒｉａ　）、Ａｃｔａ、　Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ　ｅ
ｔ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉａ　５ｃａｎｄｉｎａｖ
。

補遺２１７，８節：　６４−６８（１９７１））によっ
て測定されることができるが、この方法には脳心臓浸出
液（ＢＨＩ）寒天および接種反復装置を使用する。標準
接種物として使用するために、−夜生育管を１００倍に
希釈する（はぼ０．００２−中２０．０００−１０，０
００細胞が寒天表面上に置かれる；２０ｄＢＨＩ寒天／
皿）。試験化合物の２倍希釈物を１２使用するが、試験
薬の初めの濃度は２００　ｍｃｒ／−である。３７℃で
１８時間後に平板培地を読むとき、単一集落は無視する
。試験細菌の感受性（ＭＩＧ）は、肉眼で判定されると
き生育を完全に阻止することのできる化合物の最小濃度
として示される。

本発明の抗菌化合物またはその塩を、哺乳類、特に人間
に使用するとき、その化合物は単独で投与することがで
き、またそれは他の抗生物質および／または薬学的に許
容し得る担体または希釈剤と混合することができる。上
記担体または希釈剤は、意図された投薬形式に基づいて
選択される。

例えば、経口投薬形式を考えるとき、本発明の抗菌化合
物は、標準的な製表方法に従って錠剤、カプセル剤、ロ
ゼンジ、トローチ、散剤、シロップ剤、エリキシル、水
溶液および水性懸濁液およびこれに類するもの、の形で
使用されることができる。活性成分の、担体に対する比
率は当然、意図された投与量と同様に活性成分の化学的
性質、溶解度および安定性に依存するであろう。経口使
用のための錠剤の場合には、通常使用される担体として
は、乳糖、クエン酸ナトリウムおよびリン酸の塩類が包
含される。澱粉のような種々の崩解剤、ステアリン酸マ
グネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび滑石のよう
な潤滑剤が通常、錠剤中に用いられる。カプセルの形で
の経口投薬に対しては、有用な希釈剤は、乳糖および高
分子量のポリエチレングリコール、例えば分子量２００
０から４０００を有するポリエチレングリコールである
。

経口使用のために水性懸濁液が必要とされるときは、活
性成分は乳化および懸濁剤と合わせられる。

所望ならば、一定の甘味および／または香味剤を加える
ことができる。筋肉内、腹腔内、皮下、および静脈内使
用を包含する非経口投薬用には、活性成分の無菌溶液が
通常、製造され、そしてこの溶液のｐＨは、適当に調整
され緩衝される。静脈内使用のためには、溶質の全濃度
は、その製剤を等張にするように調節もれねばならない
。

前に指示したように、本発明の抗菌化合物は、人間の患
者に有用であり、使用されるべき一日の投与量は、他の
臨床的に使用されるイニシリン抗生剤とそれ程異ならな
いであろう。担当医師が結局側々の人間の患者に対する
適当な投与量を決定するであろうが、これはその患者の
症状の性質および重さと同じく、個々の患者の年令、体
重、および反応によって変化すると考えることができる
。

本発明の化合物は普通は、経口的には一日に体重１キロ
グラム当り２０から約１００ｑまでの範囲内の投与量で
、そして非経口的には、−日に体重１キログラム当り約
１０から約１００岬までの投与量で、通常分割された投
与量で、使用されるであろう。ある場合には、これらの
範囲外の投与量を用いることが必要であるがもじれない
。

以下の実施例および製法は単にさらに具体的な説明のた
めだけに与えられる。核磁気共鳴スベク）ル（ＮＭＲ）
は重水素化したクロロホルム（ＣＤＣｌ２）または重水
素化ジメチルスルホキシド”　（ＤＭＳＯ−ａ６）中の
溶液について測定され、ピークの位置は、テトラメチル
シフンから低磁場側へのｐｐｍ　（ｐａｒｔｓｐｓｒ　
ｍ１ｌｌｉｏｎ　）で報告されている。ピークの形ニ対
して以下の省略が使用されている：ｂ８２幅広単−線；
Ｓ、単−線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ。

四重線：ｍ、多重線。

実施例　ｔ ばニジラン酸６’−Ｃ２−アミノ−２−（４−イソブチ
リルオキシフェニル〕アセタミド）ハニシラノイルオキ
シメチル１．１−ジオキシド塩酸塩アセト７３０５ｇ中
の１５　Ｉｆ）−！ニジラン酸６′−（２−［１−、）
’チルー２−メトキシカルボニルビニルアξノ）−２−
、（４−インブチリルオキシフェニル〕アセタミド）イ
ニシラノイルオキシメチル１゜１−ジオキシドの溶液を
攪拌しながら、これにα１Ｎ塩酸２０ｇ／を加えた。攪
拌を５分間続けた後、アセトンを真空蒸発によって除去
した。残留する水溶液を、ジエチルエーテル３０−づつ
で２度抽出した。二つの抽出物を捨て、水性層をセライ
ト（Ｑｅｌｉｔ・）（珪藻シリカ生成物）を通して濾過
した。

濾液を凍結乾燥させて、表題生成物ｔ０９２を固体とし
て得た。

この生成物のＮＭＲＸはクトル（ＤＭＳＯ−ａ６中）は
、１ｌ２０−１６０（，１８Ｈ）、２．６４−３．００
（ｒｎ。

ＩＨ）、５．０５−５．９２（ｍ、２Ｈ）、４．４０（
ｇ、ＩＨ）。

４．５０（ｓ、ＩＨ＞、５．０５−５．５０（ｏ、２Ｈ
）、５．！１２−５．６０（ｍ、２Ｈ）、５．８５（ｓ
、２Ｈ）、７．１０ｒａ。

２Ｈ）および７．５０　（ｄ、　２Ｈ）　ｐｐｍテ吸収
を示シタ。

実施例　２゜ 実質的に、実施例１の工程に従って、実施例５および７
−９の生成物を０．ＩＮ塩酸で加水分解して、次の化合
物を得た。

実施例　五 はニジラン酸６’−（２−アミノ−２−（４−アセトキ
シフェニル〕アセタミド）イニシラノイルオキシメチル
１．１−ジオキシド９ イニクラン［６’−（２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−２−〔４−アセトキシフェニル〕アセタミド）イ
ニシラノイルオキシメチル１．１−ジオキシド０１９Ｆ
、ジクロロメタン５０−、インプロパツール５０／およ
び１０％炭素上パラジウム２．Ｏｆの混合物を水素雰囲
気下、約４５ｐｓｉｇで２０分間振盪した。この時点で
、追加の炭素上パラジウム２．Ｏｆを加えて、混合物を
水素下、約４５　ｐｓｉｇで２０分間振盪した。その後
、追加の２．Ｏｆの炭素上パラジウムの添加および水素
下約４５　ｐａｎｇでの振盪という工程を、さらに４回
繰り返した。それから、反応混合物を、セライト（珪藻
シリカ生成物）を通して濾過して、残留物（フィルター
ケーキ）を１＝１ジクロロメタン−イソプロ２ノール各
十分に洗浄した。合せた濾液と洗浄液を真空蒸発させて
、白色固体を得て、このものをジエチルエーテル下で研
和した。これによって表題化合物の第一収穫物０．３２
を得た。

上のフィルターケーキを、アセトン、ジクロロメタンお
よびイソプロ２ノール各１００−で連続して洗浄した。

合わせた洗浄液を真空濃縮して灰色の固体を得た。この
固体をジエチルエーテル下で研和した。これによって、
表題化合物の第二収接物を０．２２得た。

表題化合物の第一収穫物のＮＭＲスはクトル（ＤＭＳＯ
−ａ、中）は、１．３５　（ｓ、　６Ｈ）、　１４８（
ａ、　６Ｈ）。

２．２８（ｓ、　３Ｈ）、　！ＬＯＯ−３，９０（１！
ｌ、　２Ｈ）、　４．４２（８，ＩＨ）。

４．５０（ｔｚ、　ＩＨ）、　５．００（１）８．　Ｉ
Ｈ）、　５．０５−５．２０（１Ｅｌ、　ＩＨ）。

５．３４−５．５８（！１１．２Ｈ）、　５．９０（ｓ
、　２Ｈ）、　７．１０（ｄ、　２Ｈ）および７．５４
（ｄ、２Ｈ）１）ｐ！！ｌで吸収を示した。

実施例　４゜ はニジラン＃Ｉ６’−（２−アミノ−２−〔４−アセト
キシフェニル〕アセタミド）−にニシラノイルオキシメ
チ実施例３からの、ペニシラン酸６’−（２−アミノ−
２−（４−アセトキシフェニル〕アセタミド９）ハニシ
ラノイルオキシメチル１．１−ジオキシドの二つの収穫
物を合わせて水２０−およびＱ、ＩＮ塩！６．７＋、／
から製造した、冷たい（０℃）攪拌された混合物に加え
た。攪拌を１５分間続けた後、混合物を濾過した。濾液
を凍結乾燥させて、表題の塩を０．５４ｆ得た。

実施例　５゜ ペニシラン酸６’−（２−（１−メチル−２−メトキシ
カルボニルビニルアミノ］−２−［：’４−アセトキシ
フェニル〕アセタミド）はニシラノイルオキシメ３０ｙ
のジクロロメタン中の、３．５Ｆのはニジラン酸６’−
（２−［１−メチル−２−メトキシカルボニルビニルア
ミノ〕−２−（４−ヒドロキシフェニル〕アセタミド）
イニシラノイルオキシメチル１．１−：）オキシドおよ
び０．６１１の４−：）メチルアミ／ピリジンの溶液を
攪拌したものに０．４７　ｍの無水酢酸を加えた。攪拌
を３０分間続けた後、反応混合物を体積半分まで濃縮し
た。後者の溶液をその後、等体積の酢酸エチルで希釈し
、溶離剤として１：１酢酸エチル−ジクロロメタンを用
いてシリカゲル１００ｆ上のクロマトグラフにかけた。

適当な両分を合わせて真空蒸発させ、淡橙色の泡沫とし
て表題化合物２．７Ｆを得た。

実施例　＆ ペニシラン酸＜Ｓ’−（２−［１−メチル−２−メトキ
シカルボニルビニルアミノ〕−２−（４−イソブチリル
オキシフェニル］アセタミド）ハニシラノイルオキシメ
チル１．１−ジオキシド０ ジクロロメタン６〇−中の、ペニシラン酸６′＝（２−
（１−メチル−２−メトキシカルボニルビニル〕−２−
Ｃ４−ヒビロキシフェニル〕アセタミドｅ）イニシラノ
イルオキシメチル１，１−：）オキシに２．１２ｒと４
−ジメチルアミノピリジンＱ、５６６ｆとの溶液を攪拌
し、これに塩化イソブチリルＱ、３１４ｗｔを加えた。

３０分間攪拌を続けてから、更に７５−のジクロロメタ
ンを加えた。この混合物を水および飽和塩化す）　リウ
ム溶液で連続して洗浄し、その後、硫酸す）　リウムを
用いて乾燥させた。溶媒を、真空蒸発によって除去して
、残留物を、溶離剤として６０：４０：）クロロメタン
−酢酸エチルを用いてシリカゲル１５０ｆ上のクロマト
グラフにかけた。これによって、表題化合物１５ｆが無
色の泡沫として得られた。

実施例　ｌ 実質上、実施例６の工程に従って、ペニシラン酸＜５’
−（２−（１−メチル−２−メトキシカルボニルビニル
アミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル〕アセタミド
＃）−、ニシラノイルオキシメチル１．１−ジオキシド
を、塩化プロピオニル、塩化ピパロイル、塩化ｔ−ブチ
ルアセチル、塩化インジイル、塩化４−メトキシインジ
イルおよび塩化４−シアノインジイルで別々にアシル化
した。これによって次の化合物が得られた。

秦　この生成物はクロマトグラフにかけられなかった。

実施例　８゜ ４ニジラン酸６’−（２−（１−メチル−２−メトキシ
カルボニルビニルアミノ１−２−〔４−エトキシカルボ
ニルオキシフェニル〕アセタミド）イニシラノイルオジ
クロロメタン３ｏｗＩｔ中のペニシラン酸６’−（２−
〔１−メチル−２−メトキシカルボニルビニルアミノ）
−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセタミトカイニシ
ラノイルオキシメチル１．１−ジオキシ）”２．１２Ｖ
および４−ジメチルアミノピリジンＱ、３６６ｆの溶液
を攪拌し、これにクロロ蟻酸エチル０．２８ｍを加えた
。４５分間攪拌を続けた後、反応混合物を、ジクロロメ
タンで希釈して１００ｄとした。

こうして得た混合物を水、次いで飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２Ｓｏ４）、そして真空蒸
発させた。これにより２．１２の泡沫が得られた。この
泡沫を５０−のジクロロメタンに再溶解させ、モしてα
５２Ｍｔのジイソプロピルエチルアミン、続いて０２８
＋ｄのクロロ蟻酸エチルを加えた。約１０分後に、溶媒
を真空蒸発によって除去し、残留物を酢酸エチルに溶解
させた。この酢酸エチル溶液を、水、０．０５Ｎ塩酸、
水および飽和塩化ナトリウムで連続して洗浄した。乾燥
させた（Ｎａ２Ｓｏ４）溶液をその後真空蒸発させると
、表題化合物２．Ｏｆが泡沫として得られた。

実施例　９ ペニシラン酸６’−（２−（１−メチル−２−メトキシ
カルボニルビニルアミノ）−２−（４−イソノドキシカ
ルボニルオキシフェニル〕アセタミｒ）−２ニシラジク
ロロメタン５〇−中の、はニジラン酸６′−（２−（１
−メチル−２−メトキシカルボニルビニル７ミ／　）−
２−（４−ヒドロキシフェニル〕アセタミ）＃）はニシ
ラノイルオキシメチル１．１−ジオキシｌ’２．１２Ｆ
およびジイソプロ２ルエチルアミン０．５２−の溶液を
攪拌して、これにクロロ蟻酸イソブチル０．３８８ｍを
加えた。１０分間攪拌を続けてから、約２０■の４−ジ
メチルアミノピリジンを加えた。３０分間攪拌を続けた
後、溶媒を真空蒸発によって除去した。残留物を酢酸エ
チルに溶解させ、この溶液を水、次いで飽和塩化ナトリ
ウム溶液によって洗浄した。この溶液を乾燥させｒＮａ
２Ｓｏ４）て、真空蒸発させると、２．２ｆの泡沫が得
られた。この泡沫を、溶離剤として６０：４０ジクロロ
メタン−酢酸エチルを用いて、シリカゲル７５を上のク
ロマトグラフィーによって精製した。これにより、１．
４ｆの表題化合物を泡沫として得た。

実施例　１０゜ ペニシラン酸６’−（２−（−”ンジルオキシカルボニ
ルアミノ）−２−（４−アセトキシフェニル〕アセタミ
ド）はニシラノイルオキシメチル１．１−：）オキシド
ジクロロメタン５〇−中の２．２３ｙの４ニジラン酸６
’−（２−インジルオキシカルボニルアミノ−２−（４
−ヒドロキシフェニル〕アセタミド＃）ハニシラノイル
オキシメチル１．１−ｙオキシドの溶液を攪拌し、これ
に、無水酢酸α２８−１次いで４〜ジメチルアミノ♂リ
ジン０．５６６ｆを加えた。

１０分間攪拌を続けた後、真空蒸発によって溶媒を除去
した。残留物を酢酸エチルに溶解させ、得られた溶液を
水で洗浄した。それからこのものを、硫酸ナトリウムを
用いて乾燥させ、真空濃縮して表題化合物２．Ｏ２を泡
沫として得た。

ＮｈｔＲスＲクトル（ＣＤＣｈ中）は、ｔ３５−１．６
０（ｍ、　１２Ｈ）、　２．２５（ｅ、　３Ｈ）、　３
．４０（ｅＬ、　２Ｈ）、　４．３８（ｓ、２Ｈ）、４
．５６（ｔ、ＩＨ）、５．０４（＠、２Ｈ）、５．２０
−５、（５０（１！Ｉ、３Ｈ）、５．８０（ｓ、２Ｈ）
、６．１２（１１，ＩＨ）。

＋Ｓ、４８（ｄ、２Ｈ）、　７．２４（ｇ、５Ｈ）、　
オヨび７．３０　（（Ｌ、　２Ｈ）ｐｐｍで吸収を示し
た。

実施例　１１゜ はニジラン酸６’−＜２−アミノ−２−〔４−ブチリル
オキシフェニル〕アセタミド９）ハニシラノイルオキシ
メ酢酸エチル７５５ｇ中の７１ｆｆ）−’？ニジラン酸
６′−（２−（１−メチル−２−メトキシカルボニルビ
ニルアミノ］−２−（４−ヒドロキシフェニル〕アセタ
ミｒ）−＜ニシンノイルオキシメチル１．１−ジオキシ
ドの溶液を攪拌して、これに４−ジメチルアミノピリジ
ン１２２Ｆ、次いで酪酸無水物１．６３−を加えた。２
０分間攪拌を続けた後、反応媒質を、酢酸エチルで希釈
して１２５−とし、そして水、および飽和塩化す）　Ｉ
Ｊウム溶液で洗浄した。得られた溶液を、硫酸す）　Ｉ
Ｊウムを用いて乾燥させ、それから、酢酸エチル３５−
および水１−中の４−トルエンスルホン酸／水和物１９
ｆの溶液を、攪拌しながら、２分間に加えた。３０分後
に沈澱を濾過によって除去した後、それを酢酸エチルで
洗浄し、空気乾燥させた。それから生成物をジエチルエ
ーテル下で研和し、さらに乾燥させた。これＫよって、
６．２１の表題化合物を得た。

この生成物のＮＭＲスイクトル（ＤＭＳＯ−４６）は、
ｔ０３（ｔ、　２Ｈ）、　ｔ３−１．９　（ｍ、　１４
Ｈ）、　２．５５（ｓ、　３Ｈ）。

２．４−２．８（ｍ、　２Ｈ）、　３．１−５．９（ｍ
、　２Ｈ）、　４．４６（ａ、　ＩＨ）。

４．５６（ｓ、　ＩＨ）、　５．０６−５．３（ｍ、　
２Ｈ）、　５．４−５．６６（ｍ。

２Ｈ）、ａ９３（ｂｅ、２Ｈ）、７．０−７．３６（ｍ
、４Ｈ）および７．４−７．６６（ｍ、４Ｈ＞、ｐｐｍ
で吸収を示した。

生成物のＩＲスペクトル（ヌジョール・マル）は、１７
９０３　で吸収を示した。

実施例　１２゜ ハニシラ：／ｒｌ！６’−Ｃ２−アミノ−２−１：４−
（Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイルオキシ）フェニル〕アセ
タミド＠）ペニシラノイルオキシメチル１．１−：）オ
キシド塩酸塩３０ｍのアセトン中のｔ２ｔのペニシラン
酸６′−（２−（１−メチル−２−メトキシカルボニル
ビニルアξ〕）−２−（４−（Ｎ−ｎ−メチルカルバモ
イルオキシ）フェニル〕アセタミｙ）−＜ニシラノイル
オキシメチル１，１−：）オキシド９の溶液を攪拌して
、これに０．１Ｎ塩酸１５−を加えた。２０分間攪拌を
続けてから、アセトンを真空蒸発によって除去した。残
留する水性相をジエチルエーテルで洗浄した後、凍結乾
燥させた。これによって表題化合物０．９７Ｆを得た。

ＮＭＲスｌり）ル（ＤＭＳＯ−ｄ６）は、０．７−１．
１（ｍ。

３Ｈ）、　１１−１．６’（ｍ、　１６Ｈ）、　２．８
−３＋、９（ｍ、４Ｈ）、　４．１５（ａ、ＩＨ）、４
．５（ｓ、ＩＨ）、５．０−５．３（ｍ、２Ｈ）、５．
３６−５．６（ｍ、２Ｈ）、　　５．９（ｂｓ、２Ｈ）
、　　７．１　　（（１，２Ｈ）、　　７．５３（ｄ、
　２Ｈ）、　７．８（ｍ、　ＩＨ）、　８．６−９．３
（ｍ、　３Ｈ）および９．４　（ｄ、　Ｉ　Ｈ）　ｐｐ
ｍ　テ吸収’ｉｔ示Ｌ　タ。

実施例　１３゜ ペニシラン酸６’−（２−（１−メチル−２−メトキシ
カルボニルビニルアミノ）−２−［４−（Ｎ−ｎ−、ブ
チルカルバモイルオキシ）フェニル］アセタミド）ペニ
シラノイルオキシメチル１．１−ジオキシトイニジラン
酸６’−（２−（１−メチル−２−メトキシカルボニル
ビニルアミノ］−２−［４−ヒドロキシフェニル〕アセ
タミド０）−！ニシラノイルオキシメチル１．１−：）
オキシド７．１Ｆ、４−ジメチルアミノピリジン１．４
６　Ｆおよびジクロロメタン５〇−の混合物を、透明な
溶液が得られるまで攪拌した。

（の溶液に、２．２ｍ／のイソｌシアン酸ｎ−ブチルを
加えて、２０分間攪拌を続けた。溶媒を、真空蒸発によ
って除去し、残留物を、６０：４０ジクロロメタン−酢
酸エチルで溶離する、シリカゲル５００２上のクロマト
グラフにかけた。生成物を含有する両分を合わせて、真
空蒸発させ、表題化合物ｔ２２を白色泡沫として得た。

ＮＭＲスはクトル（ＣＤ　Ｃ４）は、０．７−１．１　
（ｍ、　３Ｈ）１２−１６５（ｍ、１６Ｈ）、５．６（
ａ、５Ｈ）、４．４（ｓ、２Ｈ）。

４．５−４．７（ｍ、　２Ｈ）、　５．１　（６，ＩＨ
）、　５．３−５．６５（！Ｅｌ、　２Ｈ）。

５．９　（ｂｅ、　２Ｈ）、　６．８５　（ｄ、　２Ｈ
）、　７．０６（６，２Ｈ）、　７．５３（４，２Ｈ）
および９．４（ｄ、　２Ｈ）　Ｉ）Ｐｍで吸収を示した
。

製法１゜ イニシラン酸６’−（２−［１−メチル−２−メトキシ
カルボニルビニルアミノ’）−２−［４−ヒｒロキシフ
ェニル〕アセタミド）−！ニシラノイルオキシメチル１
．１３００−のジクロロメタンｌＩＣ６−（２−アミノ
−２−［４−ヒドロキシフェニル〕アセタミヒ）ハニシ
ラン酸３水和物４１９Ｆおよび水５０−を加えてから、
４０％の水酸化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム水溶液
を用いてｐＨを８．５に調整した。三つの層が得られた
。上部層を除いて、硫酸す）　ＩＪウムで飽和させてか
ら、それをジクロロメタンで抽出した。抽出物を中間層
および下部層と合わせ、得られる混合物を真空蒸発させ
ると、油が得られたが、このものは、アセトンで研和す
ると結晶化した。これにより、４４．６Ｆの６−（２−
アミノ−２−〔４−ヒト９０キシフエニル〕アセタミド
９）−！ニジラン酸テトラーｎ−ブチルアンモニウムが
得られた。

上記の塩を１５０−のアセト酢酸メチルに加えて透明な
溶液が得られるまで（８分）懸濁液を約６５℃に加熱し
た。混合物が冷えてから、固体を濾過によって回収した
。この固体を、アセト酢酸メチルで、次いでジエチルエ
ーテルで、洗浄して、４９、２５　ｔの６−（２−［１
−メチル−２−メトキシカルボニルビニルアミノ’）−
２−［４−ヒビロキシフェニル〕アセタミド０）ハニシ
ラン酸テトラーｎ−プチルアンモニウムヲ得り。

ジメチルホルムアミ）”　２５０−中の４７．５　ｆの
後者の生成物に、０℃で攪拌しながら、同じ溶媒５〇−
中の１８．２＜Ｓ−のイニシラン酸ヨードメチル１．１
−ジオキシドを２０分にわたって加えた。この添加完了
後１０分して、反応混合物を６ｔの酢酸エチルに注ぎ、
生ずる沈澱を濾過して除いた。この沈澱を酢酸エチル（
１０（ｌｄ）で洗浄し、その後、合わせた酢酸エチル溶
液を、シライン溶液（４×５００ｍ）、水（４Ｘ５００
ｍ）およびプライン溶液（２Ｘ５００ｍ’）で引続いて
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し
た後に残る残留物を、溶離剤として酢酸エチルを用いる
シリカゲル７５０を上のクロマトグラフにかけた。画分
（各々２５０／）２−５を合わせて濃縮して、３１２Ｖ
の表題化合物を得た。

ＮＭＲスイクトル（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−（１６”　Ｈ１０
０−Ｉ　Ｍ　Ｈｖｓ　）は、ｔ３７（ｓ、３Ｈ）、　ｔ
３８（ａ、３Ｈ）、　１４Ｂ（ｓ、３Ｈ）。

１．５７（ｓ、３Ｈ）、　ｔ７６ｃｍ、５Ｈ）、　３．
１４−３．８２（ｍ、２Ｈ）。

３．５１（ａ、３Ｈ）、　４．４２（ｓ、　ＩＨ）、　
４．４４（ｓ、　ＩＨ）。

４．５４（ｓ、ＩＨ）、５．１−５．２２（ｍ、ＩＨ）
、５３−５．６４（ｍ。

３Ｈ）、５．９（ｓ、２Ｈ）、　６．７（ｄ、２Ｈ）、
７．１４（ｄ、２Ｈ）。

９．０２（（１，ＩＨ）、　９．２４（（１，ＩＨ）、
および９．３４−９．５４（ｂｅ、ｌＨ’）ｐｐ−で吸
収を示した。

製法２゜ イニシランＨ６’−Ｃ２−インジルオキシカルボニルア
ミノ−２−〔４−ヒト９０キシフエニル〕アセタミド＃
）−！ニシンノイルオキシメチル１．１−ジオキシド乾
燥アセトン５〇−中の６−（２−−’？ンジルオキシカ
ルボニルアミノ−２−Ｃ４−ヒビロキシフェニル〕アセ
タミド）イニシラン酸テトラーｎ−ブチルアンモニウム
９．５　ｆに、イニシラン酸ヨードメチル１．１−：）
オキシド４．７８Ｆを加え、反応混合物を室温で３０分
間攪拌した。この反応混合物を真空濃縮し、残留物を、
酢酸エチル／ジクロロメタン（１：ＩＶ：Ｖ）を用いる
シリカゲル２００ｆ上のクロマトグラフにかけ、２５−
づつのカットをとった。画分２９−４９を合わせ、濃縮
すると、所望生成物６．５ｆが黄色泡沫として得られた
。

ＮＭＲｘベク）　ル（ＤＭＳＯ−ａ６）　は、ｔ４２（
８゜３Ｈ）、１５２（ｓ、３Ｈ）、　＋６（ｓ、３Ｈ）
、５．１−＆９（ｍ、２Ｈ）。

４．４５（ｓ、ＩＨ）、４．５８（ｓ、ＩＨ）、５．０
８（ｓ、２Ｈ）、４．９８−５．７　（ｍ、　４Ｈ）、
　５．９５　（ａ、　２Ｈ）、　６．６８　（６，２Ｈ
）、　７．２（＋１，２Ｈ）および７．３５（ａ、５Ｈ
）ｐｐｍで吸収を示した＠製法３゜ ６−＜２−＜ンジルオキシカルボニルアミノ−２−Ｃ４
−ヒｒロキシフェニル〕アセタミド）はニジラン酸テト
ラーｎ−ブチルアンモニウム 迅速に攪拌している、６−（２−−？ンジルオキシカル
ボニルアミノー２−Ｃ４−ヒト９０キシフエニル〕アセ
タミド）イニシ２ン酸ｔＯｆ、：）クロロメタン３０−
および水２０−の混合物に％ｐＨａＯとなるまで、４０
ｍの水酸化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム水溶液を加
えた。ｐＨ８，０で３０分間攪拌を続けてから、各層を
分離した。水性層をジクロロメタンで抽出した後、合わ
せたジクロロメタン溶液を乾燥させ（Ｎａ２Ｓ０４）、
真空蒸発させた。これにより、表題化合物ｔ１ｆを得た
。

ＮＭＲスイクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、中）は、α７７０−
１８０（、３４Ｈ）、２．９Ｏ−３−５０（１！ｌ、８
Ｈ）、　３．９５（ａ、ＩＨ）。

５．１０（ｓ、２Ｈ）、５．２３−５．５０（ｍ、３ｆ
（）、６．７６（ｄ、２Ｈ）。

７．２０（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、５Ｈ）、７．７
６（ｄ、ＩＨ）　および８．６（（１，ＩＨ）　ｐｐｍ
で吸収を示シタ。

製法４゜ イニシラン酸１．１−：）オキノビ４．６６ｆ、ジクロ
ロメタン５０ｗｌ１および水５５ｄの混合物を、十分な
水酸化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（水中４０チ）
で処理して、ｐＨ６，０とした。ジクロロメタン層を分
離し、水性相を新しいジクロロメタン（２ｘ５０−）で
抽出した。有機層を合わせて硫酸す）　ＩＪウム上で乾
燥させ、濃縮して、はニジラン酸１．１−ジオキシド９
のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩を１０．１Ｆ得た
。

上記の４ニジラン酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム１
．１−ジオキシドを５０−のクロロヨードメタンに加え
て反応混合物を周囲温度で一夜攪拌した。この反応混合
物を真空で濃縮して半分の体積トシ、モして溶離剤とし
て酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル２０Ｏｆ上
のクロマトグラフにかけ、３０秒毎に１２−のカットを
とった。画分４１−７３を合わせる濃縮乾燥させ、表題
化合物を５．２２得た。

ＮＭＲｘ−＜クトル（Ｃ；ＤＣｌ、）は、１５（ｇ、３
Ｈ）。

１６６（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｄ、２Ｈ）、４．３８
（ｓ、ＩＨ）。

４．６（ｔ、ＩＨ）、および５．７　（Ｍ、　２Ｈ）ｅ
　Ｐｐｍで吸収を示した。

製法５゜ Ｒニジラン酸ヨードメチル１．１−ジオキシド窒素雰囲
気下に保たれた乾燥アセトン１００ｗｔ中のイニシラン
酸りμロタチル１．１−ジオキシドフ、　９　Ｆの溶液
に２１Ｏｆのヨウ化ナトリウムを加え、そして反応混合
物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、残
留物を酢酸エチル１５〇−および水１５０−に溶解させ
た。有機層を分離して水性層を新しい酢酸エチルで抽出
した。有機抽出物を合わせ、水（ＩＸ５００ｙ）および
プライン（ＩＸ５０ｍ）で洗浄し、硫酸す）リウム上で
乾燥させた。溶媒を除去すると、表題生成物、融点１０
０−１０２℃がＩＱ、５Ｆ得られた。

ＮＭＲｘ−＜クトル（ＣＤＣｌ２）は、＋５５（ｓ、３
Ｈ’）。

１６８（ｓ、３Ｈ）、！１．５（＋１，２Ｈ）、４．４
（８，ＩＨ）。

４．６５（ｔ、ＩＨ）、および６．０　（ａａ、　２　
Ｈ）　ｐｐｍで吸収を示した。

製法＆ ジメチルマロン酸の七ノはンジルエステル七ノ酸塩化物 ジメチルマロン酸のモノベンジルエステルｔＯｆ、塩化
チオニル１．０　ｍおよびジクロロメタン１５−の混合
物を、室温で１時間攪拌してから、４時間加熱して還流
させた。それから、真空蒸発により【揮発性成分を除去
して表題化合物を得て、このものを、式Ｘの化合物のア
シル化に直接使用した。

製法Ｚ ７５、ａｔのインジルアルコール中の３．１２ｆ（４，
８ミリモル）の８５チ水酸化カリクムの溶液を、Ｒンジ
ルアルコール７５−中のジメチルマロン酸ジインジル１
５．Ｏｒに加えた。こうして得られる溶液を６０時間攪
拌し、エチルエーテル１５リツトルを加え、そして得ら
れる混合物を水１００−づつで２回抽出した。合わせた
水性層をエーテル１００−で洗浄した。この水性層に、
１００−のエチルエーテルを加えて、混合瞼を６Ｎ塩酸
で酸性化してｐＨ２，５とした。エーテル層を分離して
水性相を再びエーテルで抽出した。エーテル抽出物を乾
燥させ（Ｎａ２　ＳＯａ　）、溶媒を蒸発させると、生
成物が無色の油として８．ｔ！５Ｐ（８１％）得られた
。

製法８゜ ジメチルマロン酸ジインジル ４、Ｏｆの水酸化ナトリウムを含有する水７５．．／Ｋ
Ｏ℃で、１７．Ｏｆ（α０５モル）の硫酸水素テトラゾ
チルアンモニウムを加え、混合物を１５分間攪拌して、
あたため、そしてマロン酸ジベンジル１４．２ｒ（０，
０５モル）および沃化メチル６．６−（α１０モル）を
含有するクロロホルム１００ｄを加えた。この混合物（
はじめのｐＨ＞１２）を６０分間攪拌すると、その時点
で混合物はｐＨ約８であった。１０分間攪拌を続け、有
機相を分離した。

この有機層に、別の、水７５−中の水酸化ナトリウム４
Ｏｆ、硫酸水素テトラゾチルアンモニウム１７０Ｆおよ
び沃化メチル６．６ｆの装入材料を加えた。こうして得
られる混合物を室温で６０分間攪拌し、クロロホルム層
を分離して乾燥させ（Ｎａ　Ｚ　Ｓ　Ｏ４）、真空濃縮
した。この結果生ずる残油を５００−のエチルエーテル
で研和し、得られる固体を濾過し、エーテルで十分に洗
浄し、そして濾液と洗浄液を蒸発させると、１５．０ｒ
（９６％）の生成物が得られた。

特許出願人　　ファイザー・インコーホレーテッド第１
頁の続き 優先権主張　０１９８２年６月２８日Φ米国（ＵＳ）■
３９２１３９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 の薬学的に活性な化合物、その薬学的に許容し得る酸付
   加塩およびその薬学的に許容し得る塩基塩。 〔式中、Ｒ２は、炭素原子１ないし６個を有するアルキ
   ル基、炭素原子１な〜・し６個を有するアルコキシ基、
   ＨｏｏＧ−（ＣＨ２）ｎ−９）１０００−Ｃ（ＯＨ，）
   ２−、３−カルボキシシクロペンチル基、４−カルボキ
   シシクロヘキシル基、Ｒ８Ｒ’Ｎ−および式の基より成
   る群より選択され（ここでｎは０から６までの整数であ
   り：Ｒ８およびＲ９は各々水素、炭素数１ないし６のア
   ルキル基、フェニル基および、フッ素、塩素、臭素、沃
   素、炭素数１から４聾）まア。アヤヤヤ基また。よ炭素
   数１カ、ら４まで。アルコキシ基で置換されたフェニル
   基、より成る群から選択されるが、但しＲ８とＲ９は両
   方が水素であることはなく：そしてＲ３は、水素、炭素
   原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４
   のアルコキシ基、フッ素、塩素、臭素、沃素およびシア
   ノ基、より成る群から選択される）；そして基Ｗ１−Ｃ
   （＝０）−０−は、カルボキシ基ばかりでなくベーター
   ラクタム環を有するベーターラクタマーゼ阻害剤、Ｗ’
   　−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨの残基をあられす〕。 ２）　　　Ｗｌ　−Ｃ（、＝ｏ　＞−０−力（〔式中、
   Ｒ４は、水素およびヒドロキシメチル基より成る群から
   選択され； Ｒ５は、塩素、臭素および沃素より成る群から選択され
   ： Ｒ’　ハ、−０Ｈ２−Ｃ４−０Ｈ２−０−ｃＯ−ＣＨ，
   オヨ？Ｊ−Ｃ（＝Ｏ）　−ＯＲ”　（ここで、Ｒ１１は
   炭水１から４個を有するアルキル基である）より成る群
   から選択され： そしてＲＩＯは、ヒドロキシ基および、クラプラン酸の
   相当する位置に結合したときクラプラン酸にベーターラ
   クマーゼ阻害活性を与えることが公知の基、より成る群
   から選択される〕 から選択されることを特徴とする特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物。 ３）　Ｗ’−Ｃ（＝＝Ｏ）−０−が であることを特徴とする特許請求の範囲第２項に記載の
   化合物。 ４）Ｒ２が前記のアルキル基、前記アルコキシ基または
   前記の式 の基であることを特徴とする特許請求の範囲第３項に記
   載の化合物。 ５）Ｒ２が前記アルキル基であることを特徴とする特許
   請求の範囲第４項に記載の化合物。 ６）Ｒ２がプロピル基であることを特徴とする特許請求
   の範囲第５項に記載の化合物。