JPS638116B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS638116B2 JPS638116B2 JP55031725A JP3172580A JPS638116B2 JP S638116 B2 JPS638116 B2 JP S638116B2 JP 55031725 A JP55031725 A JP 55031725A JP 3172580 A JP3172580 A JP 3172580A JP S638116 B2 JPS638116 B2 JP S638116B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- amino
- acid
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明の主題は、一般式
〔式中、
Ａは水素原子、等価のアルカリ金属、アルカリ
土類金属、マグネシウムまたは有機アミノ塩基を
表わし、 波線は基OCH3がsyn位置にあることを示す〕 を有する７−アミノチアゾリルアセトアミドセフ
アロスポラン酸の新規なアルキルオキシム誘導体
である。 Ａで表わされるものとしては、等価のナトリウ
ム、カリウム、リチウム、カルシウムまたはマグ
ネシウムを挙げることができる。Ａで表わしうる
有機塩基としては、トリメチルアミン、トリエチ
ルアミン、メチルアミン、プロピルアミン、Ｎ・
Ｎ−ジメチルエタノールアミンまたはトリス（ヒ
ドロキシメチル）アミノメタン、アルギニンまた
はリジンを挙げることができる。 syn異性体形を有するものとして定義される本
発明の化合物は、下記の一般式 によつて表わすことができる。 一般式の化合物としては、殊に後記実施例に
記載する化合物および特に下記の化合物を挙げる
ことができる。 ７−〔〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕−３−メチ
ルセフ−３−エム−４−カルボン酸、syn異性
体、７−〔〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕−３−メ
チル−セフ−３−エム−４−カルボン酸のナトリ
ウム塩、syn異性体。 上記式の化合物は、該式によつて示される
形態でまたは式ｚ 〔式中、Ａは上記の意味を有する〕 の化合物の形態で存在しうると理解される。 本発明の主題は、また、式の化合物の製造方
法であり、この方法は式 〔式中、A′は水素原子または酸加水分解もしく
は水素添加分解によつて容易に離脱しうる基を表
わす〕 の化合物を式 〔式中、R′1は酸加水分解もしくは水素添加分解
によつて容易に離脱しうる基を表わす〕 の酸または該酸の官能性誘導体で処理して式 の化合物を得、この式の化合物をR′1および
A′の意味に従つて酸加水分解剤、水素添加分解
剤またはこれらの２種の剤で処理して式′ の化合物（この化合物はＡが水素原子を表わす式
の化合物に相当する）を得、式′の化合物を
必要に応じて常法により塩形成してＡが等価のア
ルカリ金属、アルカリ土類金属、マグネシウムま
たは有機アミノ塩基である式の化合物を得るこ
とを特徴とする。 この方法を実施する好適な方法においては、式
の化合物は、たとえば無水物または酸クロリド
のような式の酸の官能性誘導体で処理される。
この場合、該無水物は酸に対してクロルぎ酸イソ
ブチルまたはジシクロヘキシルカルボジイミドを
作用させてその場で生成させることができる。さ
らに、他のハロゲン化物、または他のクロルぎ酸
アルキル、ジアルキルカルボジイミドもしくは別
のジシクロアルキルカルボジイミドの作用により
その場で生成させた他の無水物でさえも使用する
ことができる。たとえば酸アジド、酸アミド或い
はたとえばヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニト
ロフエノールもしくは２・４−ジニトロフエノー
ルで生成せしめた活性化された酸エステルのよう
なその他の酸誘導体も使用することができる。式
の化合物の反応を一般式の酸ハロゲン化物と
またはクロルぎ酸イソブチルで生成せしめた無水
物と行なわせる場合には、操作を塩基性剤の存在
下で進行させるのが好ましい。 塩基性剤としては、たとえばアルカリ金属炭酸
塩、または第三級有機塩基、たとえばＮ−メチル
モルホリン、ピリジンもしくはトリアルキルアミ
ン（たとえばトリエチルアミン）を選ぶことがで
きる。 式の化合物を式′の化合物に変える目的は、
置換基R′1を水素原子で置き換えること、および
A′が水素原子以外のものであるときはA′を水素
原子で置き換えることである。 これを行なうためには、R′1が酸加水分解で容
易に離脱しうる基を表わしかつA′が水素原子ま
たは酸加水分解で容易に離脱しうる基を表わすと
きは、式の化合物を酸加水分解剤で処理する。 R′1が水素添加分解で容易に離脱しうる基を表
わしかつA′が水素原子または水素添加分解で容
易に離脱しうる基を表わすときは、式の化合物
を水素添加分解剤で処理する。 置換基R′1またはA′の一方が酸加水分解によつ
て容易に離脱しうる基を表わし、そして他方が水
素添加分解によつて容易に離脱しうる基を表わす
ときは、式の化合物を酸加水分解剤と水素添加
分解剤とで処理する。 式の化合物に必要に応じて作用させうる酸加
水分解剤としては、ぎ酸、トリフルオル酢酸また
は酢酸を挙げることができる。これら酸は無水の
形でもまたは水溶液としても使用することができ
る。亜鉛−酢酸系も使用することができる。 好ましくは、たとえば無水トリフルオル酢酸ま
たはぎ酸もしくは酢酸水溶液のような酸加水分解
剤は、基R′1が表わしうるtert−ブトキシカルボ
ニルもしくはトリチル基、またはA′が表わしう
るベンズヒドリル、tert−ブチルもしくはｐ−メ
トキシベンジル基を除去するのに用いられる。 好ましくは、亜鉛−酢酸系は、R′1およびA′が
表わしうるトリクロルエチル基を除去するのに用
いられる。 好ましくは、触媒の存在下におけるたとえば水
素のような水素添加分解剤は、R′1が表わしうる
ジベンジルおよびカルボベンジルオキシ基ならび
にR′1とA′とが表わしうるベンジル基を除去する
のに用いられる。 式′の化合物は、常法にしたがつて塩形成す
ることができる。塩形成は、たとえばこれら酸に
対する無機塩基（たとえば水酸化ナトリウムもし
くはカリウムまたは重炭酸ナトリウム）の作用、
或いは置換もしくは非置換の脂肪族カルボン酸
（たとえばジエチル酢酸、エチルヘキサン酸、特
に酢酸）の塩の作用によつて達成することができ
る。 上記した酸の好適な塩はナトリウム塩である。 また、塩形成は、たとえばトリエチルアミンま
たはジエチルアミンのような有機塩基によつても
達成することができる。 塩を生成させるためには、出発物質として、遊
離酸の代りに遊離酸の溶媒和物を使用することも
できる。 この塩形成は、好ましくはたとえば水、エチル
エーテル、メタノール、エタノールまたはアセト
ンのような溶媒または溶媒混合物の中で行なわれ
る。 塩は、使用した反応条件に応じて、無定形また
は結晶形として得られる。 結晶性の塩は、好ましくは、遊離酸を上記した
カルボン酸の塩、好ましくは酢酸ナトリウムと反
応させて製造される。 ナトリウム塩の製造においては、反応をたとえ
ばメタノールのような適当な有機溶媒の中で行な
い、その溶媒は少量の水を含有することができ
る。 また、本発明の主題は式′ の化合物（この化合物はＡが水素原子を表わす式
の化合物に相当する）およびその塩を製造する
方法にあり、この方法は、R′1が酸加水分解で容
易に離脱しうる基を表わす式の化合物の塩を酸
で処理して式′の化合物を得るか、またはR′1が
水素添加分解で容易に離脱しうる基を表わす式
の化合物の塩を水素添加分解剤で処理して式′
の化合物の塩を得ることを特徴とする。 R′1が酸加水分解で容易に離脱しうる基を表わ
す式の化合物の塩を加水分解するために使用さ
れる塩は、好ましくはぎ酸である。しかし、トリ
フルオル酢酸または酢酸も使用することができ
る。これらの酸は無水の形または水溶液として使
用することができる。 R′1が水素添加分解で容易に離脱しうる基を表
わす式の化合物の塩に作用させる水素添加分解
剤としては、接触水素添加を挙げることができ
る。 さらに、本発明の式′の化合物は、式 〔式中、A′も上記の意味を有する〕 の化合物を式Ａ の酸または該酸の官能性誘導体で処理して式 の化合物を得、この化合物をチオ尿素および必要
に応じA′基に従つて酸加水分解剤もしくは水素
添加分解剤で処理して得ることができる。 式の酸と式Ａの酸との反応は、式の酸と
式の酸との反応におけると同じ条件の下で行な
われる。 式の化合物に対するチオ尿素の反応は好まし
くは中性もしくは酸性媒体中で行なわれる。この
種の反応はMASAKIによつて記載されている
〔TACS、90、4508（1968）〕。 一般式の化合物、特にsyn形にあるものは、
一方においては例えばぶどう球菌属および連鎖球
菌属のようなグラム陽性菌および殊にペニシリン
耐性ぶどう球菌に対して、また他方においてはグ
ラム陰性菌、殊に大腸菌型細菌、クレブシエラ属
（Klebsiella）、サルモネラ属（salmonella）およ
びプロテウス属（Proteus）に対して、極めて良
好な抗性物質活性を有する。 これらの性質により、製薬上許容しうる化合物
は、感受性の細菌によつてひき起こされる病気の
処置、殊にたとえばぶどう球菌敗血症、悪性の顔
面もしくは皮膚のぶどう球菌感染、化膿性皮膚
炎、腐敗性もしくは化膿性潰瘍、炭疽、蜂窩織炎
性丹毒、急性一次もしくは後期インフレンザのぶ
どう球菌感染、気管支肺炎および肺化膿症のよう
なぶどう球菌感染の処置において、薬剤として使
用するに適している。 これらの製薬上許容しうる化合物はまた、大腸
菌症および関連感染の処置、プロテウス、クレブ
シエラおよびサルモネラ属によつてひき起こされ
る感染の処置およびグラム陰性細菌によつてひき
起こされるその他病気の治療においても薬剤とし
て使用することができる。 したがつて、本発明の主題は、少なくとも１種
の上記に定義した式の製薬上許容しうる化合物
を活性成分として含有する医薬組成物にある。 これらの組成物としては、特にＡが水素原子ま
たは等価のアルカリ金属、アルカリ土類金属、マ
グネシウムまたは有機アミノ塩基を表わすような
少なくとも１種の式の医薬上許容しうる化合物
を活性成分として含有する組成物を挙げることが
できる。 特に、下記の化合物の少なくとも１種を活性成
分として含有する医薬組成物を挙げることができ
る。 ７−〔〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕−３−メチ
ルセフ−３−エム−４−カルボン酸、syn異性
体、 ７−〔〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノアセチル〕−アミノ〕−３−メチ
ル−セフ−３−エム−４−カルボン酸のナトリウ
ム塩、syn異性体。 これら組成物は、口腔、肛門、非経口、または
筋肉内の経路で、或るいは皮膚および粘膜に対す
る局所適用による局部的経路で投与することがで
きる。 これら組成物は固体または液体であつてもよ
く、人の医薬として現在使用されている製薬形
態、たとえば砂糖被覆されたまたはそのまゝの圧
縮錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒剤、坐薬、注射
用製剤、軟膏、クリームおよびゲルとして提供す
ることができ、それらは常法にしたがつて作られ
る。１種またはそれ以上の活性成分を、これら医
薬組成物中に慣用的に使用される補形薬、たとえ
ばタルク、アラビアゴム、乳糖、殿粉、ステアリ
ン酸マグネシウム、ココアバター、水性または非
水性ビヒクル、動物性または植物性の脂肪物質、
パラフイン誘導体、グリコール、各種の湿潤剤、
分散剤または乳化剤および／または保存剤の中に
配合することができる。 投与量は、処置すべき病気、関係する患者、投
与経路および問題とする化合物に応じて変えるこ
とができる。たとえば例７に記載した化合物につ
いては、人における経口投与の場合、１日当り
0.250ｇ〜４ｇとすることができ、また筋肉内も
しくは静脈内投与の場合に１日当り３回として
0.500ｇ〜１ｇとすることができる。 式の化合物は、チオ尿素を式Ｂ 〔式中、alkは１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基を表わす〕 の化合物と反応させ、塩基で処理した後に式 の化合物を得、これを酸加水分解もしくは水素添
加分解で容易に離脱しうる基の官能性誘導体で処
理して式 〔式中、R′1およびalkは上記の意味を有する〕の
化合物を得、この化合物を塩基で処理し、次いで
酸で処理して、求める式の化合物を得る。その
ような製造の例をさらに実験の部に示す。 syn配置を有する式の化合物は、式Ｂの化合
物に対するチオ尿素の作用を、たとえば水性アセ
トンまたは水性エタノールのような水性溶媒の中
で、または実質的化学量論理的量のチオ尿素を１
〜３時間程度のかなり短かい時間反応させること
により周囲温度で、または全ての上記の条件を組
合せて行なう場合に得られる。 次いで、得られた化合物(C)のsyn配置は、化合
物(D)およびについて保持することができる。 式Ｂの化合物は、文献〔J.of Medicinal
Chemistry 1973、16(9)、978〕に記載されている
ように、ジアゾメタンまたは対応するハロゲン化
または硫酸アルキルをγ−クロル−α−オキシイ
ミノアセチル酢酸エチルに作用させて製造され
る。 式Ａの化合物は、クロルアセチル基の官能性
誘導体好ましくはクロル酢酸無水物またはハロゲ
ン化物を化合物(C)と反応させ、この反応に続いて
塩基で処理し、次いで酸で処理することにより製
造される。 以下の実施例によつて本発明を説明するが、本
発明はこれらによつて何ら制限されるものではな
い。 例 １ ２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−
２−メトキシイミノ酢酸のナトリウム塩、syn
異性体 段階Ａ：γ−クロル−α−メトキシイミノアセチ
ル酢酸エチル γ−クロル−α−オキシイミノアセチル酢酸エ
チル22.5ｇを塩化メチレン100ml中に入れた。 これを氷浴上に置き、撹拌下にジアゾメタンの
新らしい溶液（21.6ｇ／含有）275mlをゆつく
り加えた。５分間接触を維持しそして少量のアル
ミナにより過剰のジアゾメタンを破壊した。濃縮
し、次いでシリカでのクロマトカラムを塩化メチ
レンで溶離させて精製した。期待の化合物11.93
ｇを得た。 段階Ｂ：２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノ酢酸エチル γ−クロル−α−メトキシイミノアセチル酢酸
エチル１ｇ、無水エタノール３mlおよび磨砕チオ
尿素0.42ｇを混合し、周囲温度で約２時間撹拌し
た。エーテル60mlで希釈すると、得られた塩酸塩
が晶出し、これを撹拌し、減圧過し、洗浄し、
乾燥して、塩酸塩685mgを得た。これを50℃の水
４mlに溶解させ、酢酸カリウムを加えてPH６にす
ると、遊離したアミンが晶出した。冷却し、減圧
過し、水洗し、乾燥して期待の化合物270mgを
得た。融点161℃。 得られた化合物はsyn配置を有した。NMR
（CDCl3、60MHz）ppm：4.0（Ｎ−OCH3）；6.7
（チアゾール環のプロトン）。 段階Ｃ：２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−メトキシイミノ酢酸エチル 前段階において製造した化合物4.6ｇを30℃に
おいて塩化メチレン92ml中に溶解させた。−10℃
に冷却し、トリエチルアミン2.9mlを加え、再び
−35℃に冷却し、塩化トリチル6.1ｇを15分かけ
て加え、そして室温に戻した。全部で２時間30分
かゝつた。水洗し、次いで0.5N塩酸および水中
の酢酸ナトリウムで洗浄した。脱水し、濃縮し、
エーテルで溶解させ、再び濃縮し、メタノール中
に溶解させ、水およびエーテルを加え、結晶化さ
せ、減圧過し、エーテルで洗浄して期待の化合
物6.15ｇを得た。融点120℃。 得られた化合物はsyn配置を有した。 段階Ｄ：２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−メトキシイミノ酢酸のナトリウム
塩 段階Ｂで得られたエステル7.01ｇをジオキサン
35ml中に溶解させた。油浴中で110℃となし、2N
水酸化ナトリウム９mlを５分間かけて加え、次い
で撹拌下に30分間還流させた。ナトリウム塩が晶
出した。冷却し、減圧過し、ジオキサンおよび
次いでエーテルで洗浄して最初の収量5.767ｇの
塩を得た。母液を濃縮し、第２の収量1.017ｇを
得た。全部でナトリウム塩6.784ｇであつた。 得られた化合物はsyn配置を有した。 例 ２ ７−〔〔２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕
−３−メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸
tert−ブチル 例１に示した２−（２−トリチルアミノ−４−
チアゾリル）−２−メトキシイミノ酢酸のナトリ
ウム塩2.3ｇを酸性化させた。 残留する粗製の酸を塩化メチレン30ml中に溶解
させ、ジシクロヘキシルカルボジイミド1.1ｇを
加え、次いで５分後に７−アミノデアセトキシセ
フアロスポラン酸のtert−ブチルエステル1.35ｇ
を加えた。２時間撹拌し、減圧過し、水洗し、
塩酸で酸性にされた水で洗浄し、次いで水で最後
に重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、脱水
し、濃縮し、エーテルで処理し、減圧過し、濃
縮乾固して純枠な化合物2.8ｇを得た。 得られた化合物はsyn配置を有した。 例 ３ ７−〔〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕−３−メ
チルセフ−３−エム−４−カルボン酸、syn異
性体 例２で作られた化合物2.3ｇにトリフルオル酢
酸８mlを加えた。室温で15分間撹拌し、そしてイ
ソプロピルエーテル80mlを加えた。撹拌し、減圧
過し、そしてイソプロピルエーテルで洗浄し
た。化合物1.12ｇをトリフルオル酢酸の塩の形で
得た。それを40℃のエタノール10mlで処理した。
ピリジン0.2mlの添加によつて結晶化を完結させ、
＋10℃に冷却し、減圧過し、エタノールでおよ
びエーテルで洗浄して純粋な化合物0.531ｇを得
た。 分析：C14H15O5N5S2（0.25EtOH） 計算値：
Ｃ％42.6 Ｈ％4.06 Ｎ％17.13 Ｓ％15.68 実測値：
42.2 3.9 16.6 15.5 得られた化合物はsyn配置を有した。NMR
（DMSO、60MHz）ppm：3.85（Ｎ−OCH3）；6.78
（チアゾール環のプロトン）。 本発明の化合物の薬理学的検討 Ａ インビトロでの活性 液体培地における希釈方法 一連の試験管を用意し、これらに同量づつの
無菌栄養培地を分注する。それぞれの試験管
に、試験すべき化合物の量を増加させながら分
配し、次いでそれぞれの試験管に細菌株を接種
する。 37℃のオーブン内で24時間または48時間イン
キユベーシヨンした後、増殖抑止を透照法によ
つて評価する。この方法によれば、最少抑止濃
度（M.I.C）（μｇ／mlで表わす）を測定する
ことができる。 以下の結果が得られた。
土類金属、マグネシウムまたは有機アミノ塩基を
表わし、 波線は基OCH3がsyn位置にあることを示す〕 を有する７−アミノチアゾリルアセトアミドセフ
アロスポラン酸の新規なアルキルオキシム誘導体
である。 Ａで表わされるものとしては、等価のナトリウ
ム、カリウム、リチウム、カルシウムまたはマグ
ネシウムを挙げることができる。Ａで表わしうる
有機塩基としては、トリメチルアミン、トリエチ
ルアミン、メチルアミン、プロピルアミン、Ｎ・
Ｎ−ジメチルエタノールアミンまたはトリス（ヒ
ドロキシメチル）アミノメタン、アルギニンまた
はリジンを挙げることができる。 syn異性体形を有するものとして定義される本
発明の化合物は、下記の一般式 によつて表わすことができる。 一般式の化合物としては、殊に後記実施例に
記載する化合物および特に下記の化合物を挙げる
ことができる。 ７−〔〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕−３−メチ
ルセフ−３−エム−４−カルボン酸、syn異性
体、７−〔〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕−３−メ
チル−セフ−３−エム−４−カルボン酸のナトリ
ウム塩、syn異性体。 上記式の化合物は、該式によつて示される
形態でまたは式ｚ 〔式中、Ａは上記の意味を有する〕 の化合物の形態で存在しうると理解される。 本発明の主題は、また、式の化合物の製造方
法であり、この方法は式 〔式中、A′は水素原子または酸加水分解もしく
は水素添加分解によつて容易に離脱しうる基を表
わす〕 の化合物を式 〔式中、R′1は酸加水分解もしくは水素添加分解
によつて容易に離脱しうる基を表わす〕 の酸または該酸の官能性誘導体で処理して式 の化合物を得、この式の化合物をR′1および
A′の意味に従つて酸加水分解剤、水素添加分解
剤またはこれらの２種の剤で処理して式′ の化合物（この化合物はＡが水素原子を表わす式
の化合物に相当する）を得、式′の化合物を
必要に応じて常法により塩形成してＡが等価のア
ルカリ金属、アルカリ土類金属、マグネシウムま
たは有機アミノ塩基である式の化合物を得るこ
とを特徴とする。 この方法を実施する好適な方法においては、式
の化合物は、たとえば無水物または酸クロリド
のような式の酸の官能性誘導体で処理される。
この場合、該無水物は酸に対してクロルぎ酸イソ
ブチルまたはジシクロヘキシルカルボジイミドを
作用させてその場で生成させることができる。さ
らに、他のハロゲン化物、または他のクロルぎ酸
アルキル、ジアルキルカルボジイミドもしくは別
のジシクロアルキルカルボジイミドの作用により
その場で生成させた他の無水物でさえも使用する
ことができる。たとえば酸アジド、酸アミド或い
はたとえばヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニト
ロフエノールもしくは２・４−ジニトロフエノー
ルで生成せしめた活性化された酸エステルのよう
なその他の酸誘導体も使用することができる。式
の化合物の反応を一般式の酸ハロゲン化物と
またはクロルぎ酸イソブチルで生成せしめた無水
物と行なわせる場合には、操作を塩基性剤の存在
下で進行させるのが好ましい。 塩基性剤としては、たとえばアルカリ金属炭酸
塩、または第三級有機塩基、たとえばＮ−メチル
モルホリン、ピリジンもしくはトリアルキルアミ
ン（たとえばトリエチルアミン）を選ぶことがで
きる。 式の化合物を式′の化合物に変える目的は、
置換基R′1を水素原子で置き換えること、および
A′が水素原子以外のものであるときはA′を水素
原子で置き換えることである。 これを行なうためには、R′1が酸加水分解で容
易に離脱しうる基を表わしかつA′が水素原子ま
たは酸加水分解で容易に離脱しうる基を表わすと
きは、式の化合物を酸加水分解剤で処理する。 R′1が水素添加分解で容易に離脱しうる基を表
わしかつA′が水素原子または水素添加分解で容
易に離脱しうる基を表わすときは、式の化合物
を水素添加分解剤で処理する。 置換基R′1またはA′の一方が酸加水分解によつ
て容易に離脱しうる基を表わし、そして他方が水
素添加分解によつて容易に離脱しうる基を表わす
ときは、式の化合物を酸加水分解剤と水素添加
分解剤とで処理する。 式の化合物に必要に応じて作用させうる酸加
水分解剤としては、ぎ酸、トリフルオル酢酸また
は酢酸を挙げることができる。これら酸は無水の
形でもまたは水溶液としても使用することができ
る。亜鉛−酢酸系も使用することができる。 好ましくは、たとえば無水トリフルオル酢酸ま
たはぎ酸もしくは酢酸水溶液のような酸加水分解
剤は、基R′1が表わしうるtert−ブトキシカルボ
ニルもしくはトリチル基、またはA′が表わしう
るベンズヒドリル、tert−ブチルもしくはｐ−メ
トキシベンジル基を除去するのに用いられる。 好ましくは、亜鉛−酢酸系は、R′1およびA′が
表わしうるトリクロルエチル基を除去するのに用
いられる。 好ましくは、触媒の存在下におけるたとえば水
素のような水素添加分解剤は、R′1が表わしうる
ジベンジルおよびカルボベンジルオキシ基ならび
にR′1とA′とが表わしうるベンジル基を除去する
のに用いられる。 式′の化合物は、常法にしたがつて塩形成す
ることができる。塩形成は、たとえばこれら酸に
対する無機塩基（たとえば水酸化ナトリウムもし
くはカリウムまたは重炭酸ナトリウム）の作用、
或いは置換もしくは非置換の脂肪族カルボン酸
（たとえばジエチル酢酸、エチルヘキサン酸、特
に酢酸）の塩の作用によつて達成することができ
る。 上記した酸の好適な塩はナトリウム塩である。 また、塩形成は、たとえばトリエチルアミンま
たはジエチルアミンのような有機塩基によつても
達成することができる。 塩を生成させるためには、出発物質として、遊
離酸の代りに遊離酸の溶媒和物を使用することも
できる。 この塩形成は、好ましくはたとえば水、エチル
エーテル、メタノール、エタノールまたはアセト
ンのような溶媒または溶媒混合物の中で行なわれ
る。 塩は、使用した反応条件に応じて、無定形また
は結晶形として得られる。 結晶性の塩は、好ましくは、遊離酸を上記した
カルボン酸の塩、好ましくは酢酸ナトリウムと反
応させて製造される。 ナトリウム塩の製造においては、反応をたとえ
ばメタノールのような適当な有機溶媒の中で行な
い、その溶媒は少量の水を含有することができ
る。 また、本発明の主題は式′ の化合物（この化合物はＡが水素原子を表わす式
の化合物に相当する）およびその塩を製造する
方法にあり、この方法は、R′1が酸加水分解で容
易に離脱しうる基を表わす式の化合物の塩を酸
で処理して式′の化合物を得るか、またはR′1が
水素添加分解で容易に離脱しうる基を表わす式
の化合物の塩を水素添加分解剤で処理して式′
の化合物の塩を得ることを特徴とする。 R′1が酸加水分解で容易に離脱しうる基を表わ
す式の化合物の塩を加水分解するために使用さ
れる塩は、好ましくはぎ酸である。しかし、トリ
フルオル酢酸または酢酸も使用することができ
る。これらの酸は無水の形または水溶液として使
用することができる。 R′1が水素添加分解で容易に離脱しうる基を表
わす式の化合物の塩に作用させる水素添加分解
剤としては、接触水素添加を挙げることができ
る。 さらに、本発明の式′の化合物は、式 〔式中、A′も上記の意味を有する〕 の化合物を式Ａ の酸または該酸の官能性誘導体で処理して式 の化合物を得、この化合物をチオ尿素および必要
に応じA′基に従つて酸加水分解剤もしくは水素
添加分解剤で処理して得ることができる。 式の酸と式Ａの酸との反応は、式の酸と
式の酸との反応におけると同じ条件の下で行な
われる。 式の化合物に対するチオ尿素の反応は好まし
くは中性もしくは酸性媒体中で行なわれる。この
種の反応はMASAKIによつて記載されている
〔TACS、90、4508（1968）〕。 一般式の化合物、特にsyn形にあるものは、
一方においては例えばぶどう球菌属および連鎖球
菌属のようなグラム陽性菌および殊にペニシリン
耐性ぶどう球菌に対して、また他方においてはグ
ラム陰性菌、殊に大腸菌型細菌、クレブシエラ属
（Klebsiella）、サルモネラ属（salmonella）およ
びプロテウス属（Proteus）に対して、極めて良
好な抗性物質活性を有する。 これらの性質により、製薬上許容しうる化合物
は、感受性の細菌によつてひき起こされる病気の
処置、殊にたとえばぶどう球菌敗血症、悪性の顔
面もしくは皮膚のぶどう球菌感染、化膿性皮膚
炎、腐敗性もしくは化膿性潰瘍、炭疽、蜂窩織炎
性丹毒、急性一次もしくは後期インフレンザのぶ
どう球菌感染、気管支肺炎および肺化膿症のよう
なぶどう球菌感染の処置において、薬剤として使
用するに適している。 これらの製薬上許容しうる化合物はまた、大腸
菌症および関連感染の処置、プロテウス、クレブ
シエラおよびサルモネラ属によつてひき起こされ
る感染の処置およびグラム陰性細菌によつてひき
起こされるその他病気の治療においても薬剤とし
て使用することができる。 したがつて、本発明の主題は、少なくとも１種
の上記に定義した式の製薬上許容しうる化合物
を活性成分として含有する医薬組成物にある。 これらの組成物としては、特にＡが水素原子ま
たは等価のアルカリ金属、アルカリ土類金属、マ
グネシウムまたは有機アミノ塩基を表わすような
少なくとも１種の式の医薬上許容しうる化合物
を活性成分として含有する組成物を挙げることが
できる。 特に、下記の化合物の少なくとも１種を活性成
分として含有する医薬組成物を挙げることができ
る。 ７−〔〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕−３−メチ
ルセフ−３−エム−４−カルボン酸、syn異性
体、 ７−〔〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノアセチル〕−アミノ〕−３−メチ
ル−セフ−３−エム−４−カルボン酸のナトリウ
ム塩、syn異性体。 これら組成物は、口腔、肛門、非経口、または
筋肉内の経路で、或るいは皮膚および粘膜に対す
る局所適用による局部的経路で投与することがで
きる。 これら組成物は固体または液体であつてもよ
く、人の医薬として現在使用されている製薬形
態、たとえば砂糖被覆されたまたはそのまゝの圧
縮錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒剤、坐薬、注射
用製剤、軟膏、クリームおよびゲルとして提供す
ることができ、それらは常法にしたがつて作られ
る。１種またはそれ以上の活性成分を、これら医
薬組成物中に慣用的に使用される補形薬、たとえ
ばタルク、アラビアゴム、乳糖、殿粉、ステアリ
ン酸マグネシウム、ココアバター、水性または非
水性ビヒクル、動物性または植物性の脂肪物質、
パラフイン誘導体、グリコール、各種の湿潤剤、
分散剤または乳化剤および／または保存剤の中に
配合することができる。 投与量は、処置すべき病気、関係する患者、投
与経路および問題とする化合物に応じて変えるこ
とができる。たとえば例７に記載した化合物につ
いては、人における経口投与の場合、１日当り
0.250ｇ〜４ｇとすることができ、また筋肉内も
しくは静脈内投与の場合に１日当り３回として
0.500ｇ〜１ｇとすることができる。 式の化合物は、チオ尿素を式Ｂ 〔式中、alkは１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基を表わす〕 の化合物と反応させ、塩基で処理した後に式 の化合物を得、これを酸加水分解もしくは水素添
加分解で容易に離脱しうる基の官能性誘導体で処
理して式 〔式中、R′1およびalkは上記の意味を有する〕の
化合物を得、この化合物を塩基で処理し、次いで
酸で処理して、求める式の化合物を得る。その
ような製造の例をさらに実験の部に示す。 syn配置を有する式の化合物は、式Ｂの化合
物に対するチオ尿素の作用を、たとえば水性アセ
トンまたは水性エタノールのような水性溶媒の中
で、または実質的化学量論理的量のチオ尿素を１
〜３時間程度のかなり短かい時間反応させること
により周囲温度で、または全ての上記の条件を組
合せて行なう場合に得られる。 次いで、得られた化合物(C)のsyn配置は、化合
物(D)およびについて保持することができる。 式Ｂの化合物は、文献〔J.of Medicinal
Chemistry 1973、16(9)、978〕に記載されている
ように、ジアゾメタンまたは対応するハロゲン化
または硫酸アルキルをγ−クロル−α−オキシイ
ミノアセチル酢酸エチルに作用させて製造され
る。 式Ａの化合物は、クロルアセチル基の官能性
誘導体好ましくはクロル酢酸無水物またはハロゲ
ン化物を化合物(C)と反応させ、この反応に続いて
塩基で処理し、次いで酸で処理することにより製
造される。 以下の実施例によつて本発明を説明するが、本
発明はこれらによつて何ら制限されるものではな
い。 例 １ ２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−
２−メトキシイミノ酢酸のナトリウム塩、syn
異性体 段階Ａ：γ−クロル−α−メトキシイミノアセチ
ル酢酸エチル γ−クロル−α−オキシイミノアセチル酢酸エ
チル22.5ｇを塩化メチレン100ml中に入れた。 これを氷浴上に置き、撹拌下にジアゾメタンの
新らしい溶液（21.6ｇ／含有）275mlをゆつく
り加えた。５分間接触を維持しそして少量のアル
ミナにより過剰のジアゾメタンを破壊した。濃縮
し、次いでシリカでのクロマトカラムを塩化メチ
レンで溶離させて精製した。期待の化合物11.93
ｇを得た。 段階Ｂ：２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノ酢酸エチル γ−クロル−α−メトキシイミノアセチル酢酸
エチル１ｇ、無水エタノール３mlおよび磨砕チオ
尿素0.42ｇを混合し、周囲温度で約２時間撹拌し
た。エーテル60mlで希釈すると、得られた塩酸塩
が晶出し、これを撹拌し、減圧過し、洗浄し、
乾燥して、塩酸塩685mgを得た。これを50℃の水
４mlに溶解させ、酢酸カリウムを加えてPH６にす
ると、遊離したアミンが晶出した。冷却し、減圧
過し、水洗し、乾燥して期待の化合物270mgを
得た。融点161℃。 得られた化合物はsyn配置を有した。NMR
（CDCl3、60MHz）ppm：4.0（Ｎ−OCH3）；6.7
（チアゾール環のプロトン）。 段階Ｃ：２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−メトキシイミノ酢酸エチル 前段階において製造した化合物4.6ｇを30℃に
おいて塩化メチレン92ml中に溶解させた。−10℃
に冷却し、トリエチルアミン2.9mlを加え、再び
−35℃に冷却し、塩化トリチル6.1ｇを15分かけ
て加え、そして室温に戻した。全部で２時間30分
かゝつた。水洗し、次いで0.5N塩酸および水中
の酢酸ナトリウムで洗浄した。脱水し、濃縮し、
エーテルで溶解させ、再び濃縮し、メタノール中
に溶解させ、水およびエーテルを加え、結晶化さ
せ、減圧過し、エーテルで洗浄して期待の化合
物6.15ｇを得た。融点120℃。 得られた化合物はsyn配置を有した。 段階Ｄ：２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−メトキシイミノ酢酸のナトリウム
塩 段階Ｂで得られたエステル7.01ｇをジオキサン
35ml中に溶解させた。油浴中で110℃となし、2N
水酸化ナトリウム９mlを５分間かけて加え、次い
で撹拌下に30分間還流させた。ナトリウム塩が晶
出した。冷却し、減圧過し、ジオキサンおよび
次いでエーテルで洗浄して最初の収量5.767ｇの
塩を得た。母液を濃縮し、第２の収量1.017ｇを
得た。全部でナトリウム塩6.784ｇであつた。 得られた化合物はsyn配置を有した。 例 ２ ７−〔〔２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕
−３−メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸
tert−ブチル 例１に示した２−（２−トリチルアミノ−４−
チアゾリル）−２−メトキシイミノ酢酸のナトリ
ウム塩2.3ｇを酸性化させた。 残留する粗製の酸を塩化メチレン30ml中に溶解
させ、ジシクロヘキシルカルボジイミド1.1ｇを
加え、次いで５分後に７−アミノデアセトキシセ
フアロスポラン酸のtert−ブチルエステル1.35ｇ
を加えた。２時間撹拌し、減圧過し、水洗し、
塩酸で酸性にされた水で洗浄し、次いで水で最後
に重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、脱水
し、濃縮し、エーテルで処理し、減圧過し、濃
縮乾固して純枠な化合物2.8ｇを得た。 得られた化合物はsyn配置を有した。 例 ３ ７−〔〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕−３−メ
チルセフ−３−エム−４−カルボン酸、syn異
性体 例２で作られた化合物2.3ｇにトリフルオル酢
酸８mlを加えた。室温で15分間撹拌し、そしてイ
ソプロピルエーテル80mlを加えた。撹拌し、減圧
過し、そしてイソプロピルエーテルで洗浄し
た。化合物1.12ｇをトリフルオル酢酸の塩の形で
得た。それを40℃のエタノール10mlで処理した。
ピリジン0.2mlの添加によつて結晶化を完結させ、
＋10℃に冷却し、減圧過し、エタノールでおよ
びエーテルで洗浄して純粋な化合物0.531ｇを得
た。 分析：C14H15O5N5S2（0.25EtOH） 計算値：
Ｃ％42.6 Ｈ％4.06 Ｎ％17.13 Ｓ％15.68 実測値：
42.2 3.9 16.6 15.5 得られた化合物はsyn配置を有した。NMR
（DMSO、60MHz）ppm：3.85（Ｎ−OCH3）；6.78
（チアゾール環のプロトン）。 本発明の化合物の薬理学的検討 Ａ インビトロでの活性 液体培地における希釈方法 一連の試験管を用意し、これらに同量づつの
無菌栄養培地を分注する。それぞれの試験管
に、試験すべき化合物の量を増加させながら分
配し、次いでそれぞれの試験管に細菌株を接種
する。 37℃のオーブン内で24時間または48時間イン
キユベーシヨンした後、増殖抑止を透照法によ
つて評価する。この方法によれば、最少抑止濃
度（M.I.C）（μｇ／mlで表わす）を測定する
ことができる。 以下の結果が得られた。
【表】
【表】
(B) Escherichia coli TO26B6による実験的感染
マウスにおける大腸菌（Escherichia coli）
の実験的感染に対する例３の化合物の作用を調
べた。平均体重22ｇの10匹の雄マウスの群に、
パツスール研究所から入手したEscherichia
coli TO26B6株の栄養肉汁中の24時間培養物を
蒸留水で5.5倍に希釈して、その0.5mlを腹腔内
注射により感染させた。 感染させてから１時間、５時間および24時間
の後、一定量の化合物を皮下注射によりまたは
経口的に投与した。８日間の死亡率を記録し
た。その結果を下記に示す。
の実験的感染に対する例３の化合物の作用を調
べた。平均体重22ｇの10匹の雄マウスの群に、
パツスール研究所から入手したEscherichia
coli TO26B6株の栄養肉汁中の24時間培養物を
蒸留水で5.5倍に希釈して、その0.5mlを腹腔内
注射により感染させた。 感染させてから１時間、５時間および24時間
の後、一定量の化合物を皮下注射によりまたは
経口的に投与した。８日間の死亡率を記録し
た。その結果を下記に示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、 Ａは水素原子、等価のアルカリ金属、アルカリ
土類金属、マグネシウムまたは有機アミノ塩基を
表わし、波線は基OCH3がsyn位置にあることを
示す〕 を有する化合物。 ２ ７−〔〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕−３−メ
チルセフ−３−エム−４−カルボン酸、syn異性
体である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ ７−〔〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕−３−メ
チルセフ−３−エム−４−カルボン酸のナトリウ
ム塩、syn異性体である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ４ 一般式 〔式中、 Ａは水素原子、等価のアルカリ金属、アルカリ
土類金属、マグネシウムまたは有機アミノ塩基を
表わし、波線は基OCH3がsyn位置にあることを
示す〕 を有する化合物を製造する方法であつて、式 〔式中、A′は水素原子、または酸加水分解もし
くは水素添加分解によつて容易に離脱しうる基を
表わす〕 の化合物を式 〔式中、R′1は酸加水分解もしくは水素添加分解
によつて容易に離脱しうる基を表わす〕 の酸または該酸の官能性誘導体で処理して式 の化合物を得、この式の化合物をR′1および
A′の意味に応じて酸加水分解剤、水素添加分解
剤またはこれら２種の剤で処理して式′ の化合物（この化合物は、Ａが水素原子を表わす
一般式の化合物に相当する）を得、式′の化
合物を所望に応じて塩形成してＡが等価のアルカ
リ金属、アルカリ土類金属、マグネシウムまたは
有機アミノ塩基を表わす一般式の化合物を得る
ことを特徴とする、一般式の化合物の製造方
法。 ５ R′1が酸加水分解によつて容易に離脱しうる
基を表わす式の化合物の塩を酸で処理して式
′の化合物を得るか、またはR′1が水素添加分解
によつて容易に離脱しうる基を表わす式の化合
物の塩を水素添加分解剤で処理して式′の化合
物の塩を得ることにより式′の化合物を製造す
ることを特徴とする、特許請求の範囲第４項記載
の方法。 ６ 一般式 〔式中、 Ａは水素原子、等価のアルカリ金属、アルカリ
土類金属、マグネシウムまたは有機アミノ塩基を
表わし、波線は基OCH3がsyn位置にあることを
示す〕 の化合物の少なくとも１種を活性成分として含有
する細菌性感染症予防治療剤組成物。 ７ 活性成分として７−〔〔２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセチル〕
アミノ〕−３−メチルセフ−３−エム−４−カル
ボン酸、syn異性体、または７−〔〔２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノア
セチル〕アミノ〕−３−メチルセフ−３−エム−
４−カルボン酸のナトリウム塩、syn異性体を含
有することを特徴とする特許請求の範囲第６項記
載の組成物。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7608690A FR2345153A1 (fr) | 1976-03-25 | 1976-03-25 | Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS568392A JPS568392A (en) | 1981-01-28 |
| JPS638116B2 true JPS638116B2 (ja) | 1988-02-19 |
Family
ID=9170952
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3232977A Granted JPS52116492A (en) | 1976-03-25 | 1977-03-25 | Alkyloxim derivative of novel 77aminothiazolylacetamide cephalospolanate process for preparing same and medical composition |
| JP3172580A Granted JPS568392A (en) | 1976-03-25 | 1980-03-14 | Novel alkyloxime derivative of 77aminothiazolylacetamidocephalosporanic acid* its manufacture and medicinal composition |
| JP57225116A Pending JPS58192890A (ja) | 1976-03-25 | 1982-12-23 | 新規な７−アミノチアゾリルアセタミドセフアロスポラン酸のアルキルオキシム誘導体、その製造方法および医薬組成物 |
| JP61154287A Granted JPS62174018A (ja) | 1976-03-25 | 1986-07-02 | 細菌性感染症治療剤 |
| JP61154286A Granted JPS62174084A (ja) | 1976-03-25 | 1986-07-02 | 新規な７−アミノチアゾリルアセタミドセフアロスポラン酸のアルキルオキシム誘導体 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3232977A Granted JPS52116492A (en) | 1976-03-25 | 1977-03-25 | Alkyloxim derivative of novel 77aminothiazolylacetamide cephalospolanate process for preparing same and medical composition |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57225116A Pending JPS58192890A (ja) | 1976-03-25 | 1982-12-23 | 新規な７−アミノチアゾリルアセタミドセフアロスポラン酸のアルキルオキシム誘導体、その製造方法および医薬組成物 |
| JP61154287A Granted JPS62174018A (ja) | 1976-03-25 | 1986-07-02 | 細菌性感染症治療剤 |
| JP61154286A Granted JPS62174084A (ja) | 1976-03-25 | 1986-07-02 | 新規な７−アミノチアゾリルアセタミドセフアロスポラン酸のアルキルオキシム誘導体 |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4476122A (ja) |
| JP (5) | JPS52116492A (ja) |
| AR (2) | AR219916A1 (ja) |
| AT (1) | AT350182B (ja) |
| AU (1) | AU509857B2 (ja) |
| BE (1) | BE852860A (ja) |
| CA (1) | CA1334407C (ja) |
| CH (2) | CH622800A5 (ja) |
| CS (1) | CS209878B2 (ja) |
| DD (2) | DD134526A5 (ja) |
| DE (3) | DE2760156C2 (ja) |
| DK (1) | DK161253C (ja) |
| ES (2) | ES457115A1 (ja) |
| FR (1) | FR2345153A1 (ja) |
| GB (1) | GB1581184A (ja) |
| GR (1) | GR63125B (ja) |
| HK (1) | HK21582A (ja) |
| HR (1) | HRP931392B1 (ja) |
| HU (1) | HU173005B (ja) |
| IE (1) | IE45130B1 (ja) |
| IL (1) | IL51670A (ja) |
| IT (1) | IT1077500B (ja) |
| LU (1) | LU77014A1 (ja) |
| MX (1) | MX5129E (ja) |
| NL (2) | NL7703219A (ja) |
| NZ (1) | NZ183692A (ja) |
| OA (1) | OA05606A (ja) |
| PL (2) | PL118475B1 (ja) |
| PT (1) | PT66353B (ja) |
| SE (1) | SE439485B (ja) |
| SU (2) | SU791246A3 (ja) |
| YU (2) | YU41573B (ja) |
| ZA (1) | ZA771664B (ja) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2345153A1 (fr) * | 1976-03-25 | 1977-10-21 | Roussel Uclaf | Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| GB1576625A (en) * | 1976-04-12 | 1980-10-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Syn isomer 3,7 disubstituted 3 cephem 4 carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof |
| US4166115A (en) * | 1976-04-12 | 1979-08-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Syn 7-oxoimino substituted derivatives of cephalosporanic acid |
| FR2367756B1 (fr) * | 1976-04-12 | 1985-07-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Derives 2-alcoxyamino-2-(amino-1,3-thiazolyl) acetiques et leur utilisation |
| DK162391C (da) * | 1976-04-12 | 1992-03-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser |
| GR63088B (en) * | 1976-04-14 | 1979-08-09 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparation process of novel cephalosporins |
| JPS53101393A (en) | 1977-02-17 | 1978-09-04 | Takeda Chem Ind Ltd | Cephalosporin derivatives and process for their preparation |
| JPS6011714B2 (ja) | 1977-02-17 | 1985-03-27 | 武田薬品工業株式会社 | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 |
| JPS53103493A (en) | 1977-02-18 | 1978-09-08 | Takeda Chem Ind Ltd | Cephalosporin derivatives and process for their preparation |
| PH17188A (en) * | 1977-03-14 | 1984-06-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use |
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2410655A1 (fr) * | 1977-12-05 | 1979-06-29 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-substitue 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US4200745A (en) | 1977-12-20 | 1980-04-29 | Eli Lilly And Company | 7[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-alkoxyimino]acetamido 3[4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-3,4 dihydro 1,2,4-triazin 3-yl]thio methyl cephalosporins |
| JPS5498795A (en) * | 1978-01-13 | 1979-08-03 | Takeda Chem Ind Ltd | Cephalosporin derivative and its preparation |
| FR2387235A1 (fr) * | 1978-01-23 | 1978-11-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Procede de preparation de composes d'acide 3,7-disubstitue-3-cephem-4-carboxylique et nouveaux produits ainsi obtenus, ayant une forte activite antibacterienne |
| FR2421907A1 (fr) * | 1978-04-07 | 1979-11-02 | Roussel Uclaf | Nouvelles cephalosporines derivees de l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl)2-(carboxymethoxyimino/acetamido 3-substitue cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| MC1259A1 (fr) * | 1978-05-30 | 1980-01-14 | Hoffmann La Roche | Derives acyles |
| US4341775A (en) * | 1978-09-11 | 1982-07-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| DE2945248A1 (de) * | 1978-11-13 | 1980-05-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cephem-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle pharmazeutische mittel |
| JPS5579393A (en) * | 1978-12-11 | 1980-06-14 | Takeda Chem Ind Ltd | Cephalosporin derivative and its preparation |
| JPS55133385A (en) * | 1979-04-03 | 1980-10-17 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Novel cephem compound, its preparation, and remedy and preventive against microbism |
| US4331666A (en) * | 1979-05-11 | 1982-05-25 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | 3-[(8-Carboxy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-thiomethyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carboxylic acid |
| IL61458A0 (en) * | 1979-12-07 | 1980-12-31 | Erba Farmitalia | N-substituted thiazolyl derivatives of oximino-substituted cephalosporins, their preparation and pharmalceutical compositions containing them |
| DE3006888A1 (de) * | 1980-02-23 | 1981-09-10 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2479229B1 (fr) * | 1980-03-26 | 1986-01-17 | Clin Midy | Nouveaux derives des cephalosporines, leur procede de preparation et les medicaments utilisables comme antibiotiques qui contiennent lesdits derives |
| EP0055465B1 (en) * | 1980-12-31 | 1989-08-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-acylaminocephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| JPS57163386A (en) * | 1981-08-13 | 1982-10-07 | Takeda Chem Ind Ltd | Cephalosporin derivative and its production |
| US4576938A (en) * | 1981-12-08 | 1986-03-18 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Cephalosporin compound and process for preparing the same |
| JPS60215690A (ja) * | 1984-04-09 | 1985-10-29 | Meiji Seika Kaisha Ltd | セフアロスポリン化合物及びそれを有効成分とする抗菌剤 |
| JPS60178891A (ja) * | 1984-02-24 | 1985-09-12 | Kureha Chem Ind Co Ltd | セファロスポリン誘導体及び該誘導体を含有する医薬 |
| US4874856A (en) * | 1985-06-24 | 1989-10-17 | Bristol-Myers Company | 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof |
| US4708955A (en) * | 1985-06-24 | 1987-11-24 | Bristol-Myers Company | 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof |
| EP0238060B1 (en) | 1986-03-19 | 1992-01-08 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives, processes for their preparation and antibacterial agents |
| GB8819104D0 (en) * | 1988-08-11 | 1988-09-14 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| JPH01265093A (ja) * | 1988-10-12 | 1989-10-23 | Sankyo Co Ltd | 経口用セフアロスポリン化合物 |
| US5261314A (en) * | 1988-12-05 | 1993-11-16 | Hirotaka Manufacturing Co., Ltd. | Directional control valve for pneumatic cylinder |
| KR940000112B1 (ko) * | 1990-07-05 | 1994-01-05 | 주식회사 대웅제약 | 신규의 3-치환 세펨화합물 및 그의 제조방법 |
| WO2013109202A2 (en) | 2012-01-18 | 2013-07-25 | Mahmut Bilgic | Pharmaceutical compounds comprising cefetamet |
| CN108586491B (zh) * | 2017-12-26 | 2021-03-02 | 山东裕欣药业有限公司 | 一种盐酸头孢他美酯的制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4024137A (en) * | 1971-05-14 | 1977-05-17 | Glaxo Laboratories Limited | 7β-[2-Etherified oximino-2-(phenyl- or naphthylacetamido)] cephalosporins |
| GB1399086A (en) * | 1971-05-14 | 1975-06-25 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
| GB1453049A (en) * | 1973-08-21 | 1976-10-20 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporing antibiotics |
| NZ176206A (en) * | 1973-12-25 | 1978-03-06 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cephalosporins |
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| US4298606A (en) * | 1974-12-19 | 1981-11-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido compounds |
| DE2760123C2 (de) * | 1976-01-23 | 1986-04-30 | Roussel-Uclaf, Paris | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| FR2345153A1 (fr) * | 1976-03-25 | 1977-10-21 | Roussel Uclaf | Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US4166115A (en) * | 1976-04-12 | 1979-08-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Syn 7-oxoimino substituted derivatives of cephalosporanic acid |
| GR63088B (en) * | 1976-04-14 | 1979-08-09 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparation process of novel cephalosporins |
-
1976
- 1976-03-25 FR FR7608690A patent/FR2345153A1/fr active Granted
-
1977
- 1977-03-15 SE SE7702909A patent/SE439485B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-16 IL IL51670A patent/IL51670A/xx unknown
- 1977-03-17 YU YU725/77A patent/YU41573B/xx unknown
- 1977-03-19 OA OA56108A patent/OA05606A/xx unknown
- 1977-03-21 ZA ZA00771664A patent/ZA771664B/xx unknown
- 1977-03-23 ES ES457115A patent/ES457115A1/es not_active Expired
- 1977-03-23 GR GR53070A patent/GR63125B/el unknown
- 1977-03-23 SU SU772462904A patent/SU791246A3/ru active
- 1977-03-24 CA CA000274695A patent/CA1334407C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1977-03-24 AR AR266966A patent/AR219916A1/es active
- 1977-03-24 DK DK129477A patent/DK161253C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-03-24 AU AU23608/77A patent/AU509857B2/en not_active Expired
- 1977-03-24 PL PL1977217434A patent/PL118475B1/pl unknown
- 1977-03-24 HU HU77RO00000922A patent/HU173005B/hu unknown
- 1977-03-24 DD DD77203948A patent/DD134526A5/xx unknown
- 1977-03-24 CS CS771971A patent/CS209878B2/cs unknown
- 1977-03-24 DD DD7700198051A patent/DD130788A5/xx unknown
- 1977-03-24 NZ NZ183692A patent/NZ183692A/xx unknown
- 1977-03-24 LU LU77014A patent/LU77014A1/xx unknown
- 1977-03-24 MX MX775573U patent/MX5129E/es unknown
- 1977-03-24 NL NL7703219A patent/NL7703219A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-03-24 BE BE176104A patent/BE852860A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-24 PL PL1977196886A patent/PL124945B1/pl unknown
- 1977-03-24 IT IT48643/77A patent/IT1077500B/it active
- 1977-03-25 PT PT66353A patent/PT66353B/pt unknown
- 1977-03-25 GB GB12758/77A patent/GB1581184A/en not_active Expired
- 1977-03-25 IE IE632/77A patent/IE45130B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-03-25 JP JP3232977A patent/JPS52116492A/ja active Granted
- 1977-03-25 DE DE2760156A patent/DE2760156C2/de not_active Expired
- 1977-03-25 DE DE2713272A patent/DE2713272C2/de not_active Expired
- 1977-03-25 CH CH384377A patent/CH622800A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-03-25 DE DE2759885A patent/DE2759885C2/de not_active Expired
- 1977-03-25 AT AT211177A patent/AT350182B/de not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-02-27 SU SU782584103A patent/SU795482A3/ru active
- 1978-03-31 AR AR271641A patent/AR220333A1/es active
- 1978-04-25 ES ES469116A patent/ES469116A1/es not_active Expired
- 1978-12-13 US US05/969,208 patent/US4476122A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-11-14 US US06/094,196 patent/US4396618A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-03-14 JP JP3172580A patent/JPS568392A/ja active Granted
- 1980-04-25 CH CH317980A patent/CH623590A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-08-29 NL NL8004943A patent/NL8004943A/nl not_active Application Discontinuation
-
1982
- 1982-05-20 HK HK215/82A patent/HK21582A/xx unknown
- 1982-08-23 YU YU1893/82A patent/YU43087B/xx unknown
- 1982-12-23 JP JP57225116A patent/JPS58192890A/ja active Pending
-
1986
- 1986-07-02 JP JP61154287A patent/JPS62174018A/ja active Granted
- 1986-07-02 JP JP61154286A patent/JPS62174084A/ja active Granted
-
1993
- 1993-11-11 HR HRP931392 patent/HRP931392B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS638116B2 (ja) | ||
| HU182567B (en) | Prcess for preparing new oxime derivatives of 3-acetoxymethyl-7-amino-thiazolyl-acetamido-cef-3-em-4-carboxylic acid | |
| CA1319682C (fr) | Procede de preparation de nouvelles oximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique | |
| GB1580622A (en) | Oxime derivatives of 7-amino-thiazolyl-acetamido-cephalosporanic acid processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CH634578A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporinderivaten. | |
| JPH0246565B2 (ja) | ||
| EP0266896B1 (en) | 7-( (meta-substituted) phenylglycine) 1-carba-1-dethiacephalosporins | |
| JPS6337116B2 (ja) | ||
| CH638221A5 (fr) | Oximes derivees de l'acide 3-substitue 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
| JPH0145474B2 (ja) | ||
| CA1132537A (fr) | Procede de preparation de nouvelles oximes derivees de l'acide 3-thiadiazolyl thiomethyl 7-aminothiazolyl acetamido cephalosporanique | |
| CA1094547A (fr) | Procede de preparation de derives de l'acide 3- carbamoyloxymethyl 7-(amino thiazolyl acetamido) cephalosporanique | |
| US3527793A (en) | Phenylglycine derivatives | |
| CS213385B2 (en) | Method of making the new oxime derivatives of the 3-azidomethyl-7-aminothiazolylacetamidocephalospooran acid | |
| EP0122156A2 (en) | Improvements in or relating to benzothienylglycyl cephalosporin derivatives | |
| KR830000342B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제법 | |
| KR820001565B1 (ko) | 3-아세톡시메틸 7-아미노티아졸릴아세트 아미도 세팔로스포란산의 옥심유도체의 제조방법 | |
| KR830000341B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제법 | |
| KR810000980B1 (ko) | 3-아세톡시메틸-7-(이미노아세트아미도)-세팔로스포란산 유도체의 제조방법 | |
| KR830000343B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제법 | |
| JPH0257071B2 (ja) | ||
| CS207576B2 (en) | Method of preparation of the oxime derivatives of the 7-a-minothiazolylacetamidocephapsosporane acid | |
| JPWO1991007411A1 (ja) | セファロスポリン誘導体 |