JPS5859990A - ベ−タ−ラクタマ−ゼ阻害２−ベ−タ−置換−２−アルフア−メチル−（５ｒ）ペナム−３−アルフア−カルボン酸１，１−ジオキシドおよびその中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ベーターラクタマーセ阻害２−べ−ｐ−ｔｘ換−２−ブ
ー２−アルファーメチル）ベナム−６−アルファーカル
ボン酸１．１−ｙオキシド及びそのエステル、で％２−
−！−ター置換基がシアン、アセチル、アルコキシ−カ
ルボニル、オメガ−ヒト頴キンアルコキンカルボニルー
カルボアルコキシ−メトキンカルボニル、又はジアルキ
ルアミノカルボニルであるもの：２−イーノー置換基が
、カルボキン、クロロカルボニル、アミノカルボニル、
であるそれらの中間体；その製法、イーターラクタマー
ゼ阻害物としての使用について記載する。

イータラクタム抗生物質、すなわち改良された効力、特
にグラム陰性菌及びイータラクタム抵抗微生物に対して
効力のあるペニシリン類、セファロスポリン類の開発の
努力が、いくつかの方針（そって発展して来た。第一に
は、塩基性はナム又はセファム骨格上の、特に６−及び
７−位におけるアミノ基の化学修飾、第二には、上述抗
生物質の塩基性は一タラクタム骨格の修飾である。最近
、は−タラクタマーゼ阻害物、すなわちベータラクタマ
ーゼを阻害物質とは一タラクタム抗生物質とを物理的及
び化学的に併用する半か注目され、その結果ベータラク
タム環が分解し、抗菌活性の無い生成物となるのを防げ
た。

６−ベーター置換基がフルオロ、クロル、ヨード、アル
コキン、アルキルメルカプトである６−ヘー　１−　ｆ
ｉｌｍ＜＝　シラン酸及びそのエステル、及びそれらの
化合物のＳ−オキシト９類についてベルギー特許８８２
，０２７（１９８０年９月６日許可）分解され、抗薗剤
、及びベータラクタマーゼ阻害物として何番であること
が米国時ｆｆ４，２６４，５７９（１９８０年１１月１
８日発行）中に記載されている。

インビボ（生体内）　（ｉｎ　ｖｉｖｏ）　　で容易に
加水分解されるイーターラクタマーゼＮ４害２−ベータ
ーアセトキシメチルはニアラン酸１．１−：）オキシド
及びそのエステル及びその中間体は米国特許４．２５６
，７３３　（１９８１年３月１７日発行）中に記載され
ている。

ハ０−〔Ｋｕｋｏｌｊａ等、　　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅ
ｍ、　Ｓｏｃ、。

９７．３１９２（１９７５）；Ｋｏｍｉｙａ等、　Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ、、３００１　（１９７３
）］；アルコキシ、スルフィド、アジド、置換アミン（
米国特許３．９５４，７３２）を含むね々の２−ベータ
ーメチレンベナム誘導体が報告された。Ｃｏｏｐｅｒは
（Ｊ・Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、９４．１０１８（１
９７２））２−ベーター（ヒドロキンメチル）−！ニジ
リン１−イーターオキシドの合成を報告した。５ｐｒｙ
は（Ｊ、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　４４．３０８４　（１
９７９）　）２−イータ−（ヒト９０キシメチル）ハニ
シリン及び２−ベーター（クロロアセトキシメチル）ペ
ニシリンの合成を発表した。これら文献において、各々
、化合物は主として、中間体として研究された。２−ベ
ーター（ヒドロキシメチル）ペニシリン及びその１−オ
キシドは、５ｐｒｙにより（上記引用文献）、生物活性
が鋭化合物のペニシリンより少い事を報告している。

はエンリン類及びイニシラン＆１．１−ジオキシドとア
ルカンジオールのビスエステルはインビボ（功曇情靭〕
　で、加水分解し、ペニシリンと、ば−ターラクタマー
ゼ産生バクテリアに対する抗菌剤としてのベーターラク
タマーゼ阻害物に変換するが、この事は、米国時！ｌｆ
４，２４４．９　ｂ　１（１９８１年１月１６日発行）
、英国特許２，０４４，２５５Ａ　Ｃ１９８０年１０月
１５日発行）中に記載されている。相互係争中の米国出
願第２６３，４０７号（１９８１年２月２０日提出）に
おいて、６−アシルアミドペニシラン酸及び２−ベータ
ーアセトキンメチル−２−アルファメチル−（５Ｒ）は
ナムー６−アルファーカルボン＃１．１−：、’オキシ
ド９とアルカンジオールのビスエステルを抗菌剤として
記載されている。（ルギー特許８８５．３８９において
は、（１９８１年６月２５日発行）、ペニシリン類、及
び２−ベーターアセトキンメチル−２−アルファーメチ
ル−（５Ｒ）−！ナムー６−アルファーカルボン酸１．
１−：）オキシドとアルカンジオールのビスエステルを
同一の目的に有心である事が記載されている。数種の、
抗菌活性のある２−置換はナム誘導体でその２位の置換
基Ａ及びＢがＡ＝水素、アンル、アルコキシカルボニル
；Ｂ＝ニアシルニトリル、アルコキシカルボニル、であ
り６位の置換基がアシルアミノ、トリチルアミノ又はア
ミノである化合物は英国特許１．５４１．８３２（１９
７９年６月７日発行）に記載されている。又、米１ｆｉ
’ｌｌｌ許４，２４１．０５０にほぼカム５−カルボン
酸１，１−：）オキシド９、そのエステルで２位にメチ
ル基を有するベーターラクタマーゼ阻害活性のある化合
物が記載されている。

本発明の新は一ターラクタマーゼ阻害化合物は、（式中
、Ｒ１は次の群（ａ）〜（Ｃ）から選択したものであり
； （ａ）　　水素； （ｂ）　　以下に示す群（１）〜（３）より選択される
インビボ（ｉｎ　ｖｉｖｏ）　　で容易（加水分解され
るエステル形成残基；すなわち （１１３−７タリジル、４−クロートノラクトニル。

ガンマ−ブチロラクトン−４−イル； （式中のＲ３及びＲ４は水素及びメチルの群から選択し
たものであり； Ｒ５は炭素数１〜５のアルキル；炭素数１〜５のアルコ
キシから選択したものである）；４ （式中Ｒ３及びＲ４は水素又はメチルから選んだもので
あり； Ｒ６は （式中Ｘは水系又はヒドロキン； Ｙはア：）ド及びアミノより選んだもの）；（Ｃ）　　
ベンジル及びニトロベンジルより選択したカルボキシ保
繰基； Ｒ２ｔｊ、　ＯＮ　又ハＣｏ−Ｚ　カラ選＆’Ｊ’ｔＬ
　；２は炭素数１〜４のアルコキシ：炭素数２〜４のオ
メガ−ヒドロキシアルコキシ：炭素数６〜６のカルボア
ルコキシメトキシ；各アルキルが炭素数１〜４のアルキ
ルであるジアルキルアミノ：炭素数２〜４のアルコキシ
であるオメガーア峯ドアミドーアルコキシ；およびメチ
ルより選ばれる。）の化合物、 又はＲｏ　が水素である化合物の医薬として適当な酸付
加塩である。

更に、本発明は式目の化合物を包含する。

（式中２　はクロル、アミノ、ヒドロキシおよびＯＭ（
Ｍはナトリウム、カリウム、アンモニウム、ｎ−テトラ
ブチルアンモニウムより選んだもの）の群から選ばれた
ものであり、 Ｒ７はベンジルおよび４−ニトロベンジルから選ばれた
もの。） これらの化合物■は式ｌの化合物の合成中間体として有
益である。

「医薬として適当な塩基塩」とげ、アンモニア、有機ア
ミン、四級水酸化物、アルカリ金属水酸化物、炭酸塩、
重炭酸塩、水素化物、アルコキシドあるいはアルカリ土
類金属水酸化物、炭酸塩、水素化物、アルコキシドの如
き無機及び有機塩基で形成した塩を意味する。これらの
塩基の代表的な例としては、ｎ−プロピルアミン、ｎ−
ブチルアミン、アニリン、シクロヘキシルアミン、ベン
ジルアミン、オクチルアミンの如き一級アミン；ジエチ
ルアミン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジンの如き
二級アミン；トリエチルアミン、Ｎ−エチルビイリジン
、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレン
ジアミン、１．５−：、）アザビシノロｒ４，３．０’
３ノン−５−エンの如き三級アミン；ｎ−ｔｅｒｔ−７
’チルアンモニウムヒト９０キシド９の如き四級水酸化
物；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモ
ニウム、水酸化バリウムの如き水酸化物；ナトリウムエ
トキント９、カリウムエトキシドの々■きアルコキシド
奮水素化カルンウム、水素化ナトリウムの如き水素化物
；炭酸カリウム、炭酸ナトリウムの如き、炭酸塩；炭酸
水素カリウム、炭酸水素ナトリウムの如き重炭酸塩；ナ
トリウム２−エチルヘキサノエートの如き長鎖脂肪酸の
アルカリ金属塩及び式１の化合物を用いる場合の投与量
で非毒性であるもの、等である。

「医薬として適当な酸付加塩」とは、塩酸、硫酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、酢酸、クエン酸、酒石
酸、安息香酸、フマール醐、マレイン酸、リンゴ酸、グ
リコール酸、マンデル酸の如き、医薬として有益な無機
及び有機酸で形成した塩を意味する。

［インビボ（生体内）（ｉｎ　ｖｉｖｏ　ンで容易に加
水分解されるエステル形成残基］とは、ホニュウ類の血
液又は組織、中ですみやかに分解し、対応する遊離の酸
（すなわち、Ｒ１が水素である式１の化合物）に変換す
る非毒性エステル残基を意味する。

用いる事の出来る、これら容易に加水分解されるエステ
ル形成残基の典形的な例はＲ８が６−フタリジル、４−
クロトノラクトニル、ガンマ−ブチノロラクトン−４−
１ル；アルカン−１，１１オールの一つのヒドロキシ基
が式１の化合物のカルボキシ基とエステルを形成してお
り、他のヒト四キシ基が（Ｇ２−６）アルカン酸、（Ｃ
２−６）アルキルクロロホル、７’−）又は６−アンル
アミノＲニジラン酸とエステルを形成したビスエステル
である。

ことらビスエステルのＲ１の代表的なものは炭素数６−
７のアルヵノイロキンメチル、炭素数４−８の１−（ア
ルカノイルオキシ）エチル、炭素数５−９１７）１−メ
チル−１−（アルカノイルオキシ）エチル、炭素数６−
６のアルコキシカルボニルオキシメチル、炭素数４−７
の１−（アルコキンカルボニルオキシンエチル、炭素数
５−８の１−メチル−１−（アルコキンカルボニルオキ
ン）エチル、６−（２−アミノ−２−７エニルア叱ドア
ミド）−！′ニシラノイルオキシメチル、６−（２−ア
ミノ−２−［４−ヒドロキシフェニル〕アセトアミ）”
）−−？ニシラノイルオキシメチルである。

良好な、容易に加水分解されるエステル形成残基はピバ
ロイルオキシメチル、１−（エトキシカルボニルオキシ
）エチル、６−（２〜アミノ−２−フエニルアセトアミ
ドンー４ニンラノイルオキンメチル、フタリジルである
。

Ｒ１カ水素、ナトリウム、カリウム、インビボで容易に
加水分解されるエステル残基である式１の化合物は、式
１を有する他の化合物の活性より高いので、良好である
。良好な化合物は、Ｒ１が水素、ナトリウム、カリウム
、Ｒ２がＯＮ、ＧＯ−Ｚ（Ｚは（Ｃ，４）アルコキシで
特にメトキシ）の式１の化合物である。

本発明の化合物（式１及び■）は全体として（５Ｒ）は
ナムの誘導体として記載している。

ｒ（５Ｒ）−”ナム」とは成層の構造を意味する。

構造式■の誘導体について述べれば、二環糸は紙の平面
上にあると考える。環系厘へ結合する浜線は、基が紙平
面の下側から結合している事を示しておりこれらの基は
アルファ配位であると百５゜反対に、埠系厘に実線で基
か結合している場合、紙平面の上側から結合している事
を示しておりこの配位はベータ配位である事を表わす。

式１及び川の化合物は２−ば−ターヒドロキシメチル−
２−アルファーメチル−（５Ｒ）−？ナムー６−アルフ
ァカルボン酸を出発物質として一連の反応で都合よ（製
する。（反応工程略図１鎚照）、従来のＲニジリンカル
ボキシル基の保護基で保護する（この保護基は限定され
ない）が、この保−基に必要な事は、（１）上述出発＃
Ｍ智の酸化中に安定である事、０＊　１式１、■の化合
物から、ベーターラクタムがそのま〜残るような反応条
件下で除去されねばならない。用いる事の出来る典形的
な例は、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基、置換ベ
ンジルＪｌｊ−（例エバ４−ニトロはンジルン、ベンズ
ヒト９リル基、２．２．２−トリクロロエチル基、ｔ−
ブチル基、フェナシル基である。さらには以下を参照さ
れたい。すなわち、米国時、ｆｆ３，６３２，８５０及
び３，１９７，４６６；英国％許１．０４１，９８５；
Ｗｏｏｄｖａｒｄ等、　　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈ
ｅ　ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔ
ｙｓ　８８．８５２　（１９６６）　；Ｃｈａｕｖｅｔ
ｔｅ、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ。

２９．２００６（１９６４）；　ｒセファロスポリン及
びペニシリン、化学及び生物学ｊ　Ｈ，Ｅ、Ｆｌｙｎｎ
編集、　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ社、１９７２年
。式ｌ及びＨの化合物から、対応するＲｏ　及びＲ７が
各々水素の化合物へのカルボキシ保膿基除去は用いた保
護基に対応した方法で行う。この方法と条件は、この分
野で精通した者にとってよく知られている。

良好な保護基は、ベンジル、４−ニトロインジルであり
、接触水添分解で容易に脱離できる。

Ｒンジル又は４−ニトロにンジル保麹基の接触水添分解
の一般法は、保換基除去を行う化合物の溶液を触媒量の
パラジウム−炭素の存在下水素ガスと、又は窒素やアル
ゴンなどの不活性ガスと混合した水素ガスと接触せしめ
る。水添分解に都合のよい溶媒は、メタノールの如き低
級アルカノール；テトラヒト９０フラン、ジオキサンの
如きエーテル類；酢酸エチル、酢酸ブチルの如き低分子
量エステル類；水、又は、これらの混合液である。

水添分解は一般に、室温で、約０，５〜５に２１♂の反
応圧で行う。触媒は、出発物質に対して１０パーセント
重址かも等重傷：用いるが多量用いる事も出来る。反応
は、ふつう、約１時間行う。この後、Ｒが水素の式１の
化合物又はＲ７が水素の式Ｈの化合物は、ｆ過、真空下
溶媒留により簡単に得る事が出来る。

酸化は過マンガン酸金属で行うが、過マンガン酸ナトリ
ウム又はカリウムで行うと良好である。

一般に、２−ベーターヒドロキシメチルベナム反応物を
適当な溶媒系、すなわち、出発物質にも、生成物にも反
応しない溶媒中、約２，０〜１０モル当量の過マンガン
酸塩（５〜６モル当量が良好）と反応せしめる。溶媒は
一般的には水を用いるが、もし必要なら、水に混合出来
、過マンガン酸塩とは反応しない例えばテトラヒドロフ
ラ／又はアセトンと共−声媒を用いる事が出来る。反応
は一般に約−２０℃〜５０℃で行うが室温が良好である
。

この温度では一般に４０〜５０時間で完了する。

反応は中性、塩基性又は酸性条件下で行う事が出来るが
、酸性条件下（ｐＨ〜６）が良好である。生成物は、水
−酢酸エチル混合物を加え、冷却後、ｐＨ２，５で重亜
硫酸す）　ＩＪウムを加えて過剰の過マンガン酸塩、副
生成物の二酸化マンガンを還元する事により得られる。

混合物をｐＨ１〜２にし、酢酸エチルで抽出し、溶媒を
除去により生成物を得る。こうして得た生成物を酢酸エ
チル−水の混合液に溶かしｐＨ８，５にした後、水層な
除き酢酸エチルで再び抽出し、さらにこの水層な酸性に
した後に酢酸エチルで抽出しこれを留去してｈ製する。

酸化により、保−基を付けた２−イータ−ヒドロキシメ
チル−２−アルファーメチル−（５Ｒ）はナムー３−ア
ルファーカルボン酸をＲ２がカルボキシ、Ｒがカルボキ
ン保護基（例えば（ンジト ル）である対応する式１の保護化２−ベーターカルボキ
シ−２−アルファーメチル−（５Ｒ）−ペナム−６−ア
ル７アーカルボン６に１．１−：）オキシド化合物に変
換する。

こうして製した２−ベーターカルボン酸をオキザリルク
ロライド、チオニルク四ライト３、五塩化リン酸、五塩
化リンの如き過当なハロゲン化剤と反応せしめて酸クロ
ライ）’　（Ｒ２＝Ｃ０Ｚ＝０００ｐ；クロロホルホニ
ル）に変換する。反応はクロロホルム、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、メチレンクロライドの如き不活性反
応溶媒中、低温、例えば、約−１０℃〜２０℃にて、四
級アミンの如き、酸受容体の存在下で行う。あらかじめ
カルボン酸を金属塩（例えばＫ又はＮａ）に変換してお
くと、酸受容体を加える必要なく酸クロライド忙変換で
きる。用いる事の出来る典形的な四級アミンは、ジイソ
プロピルエステルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、ピリジン、Ｎ−エチルピペリジン、の如
きトリアルキルアミンである。反応は一般に、６０°〜
６０℃にて約１時間加熱し、反応の完了をだしかめる。

こうして製した酸クロライド９は、必要なら溶媒留去し
、残すから酸クロライドを抽出して単離する。しかし粗
酸クロライド、すなわち、酸クロライド含有反応混合物
から酸クロライドを単離する必要は無く、そのまま用い
る事が出来る。

この酸クロライドは、Ｒ２がｃｏｚ　（ｚはエステル、
又はアミド残基）である式１の化合物を装するための都
合良い出発物質である。エステル類は、酸クロライドを
、上記に明示した不活性＃媒中、当量の酸受容体の存在
下（上記で明示した四級アミン塩基）適当なアルコール
（ＨＯＺ）と−１０℃〜２５℃で反応せしめて製する。

反応生成物は溶媒の留去又は留去せずに、酢酸エチル及
び水（ｐＨ３〜８）に分配して得る。エステルは酢酸エ
チル層（抽出されており、ここから常法により単離する
。例えば、水洗、乾燥、溶媒留去を行う。

一方、エステルは２−ベーターカルボン酸から直接製す
る事が出来ろ。適当と’ｆる方法は、２−イータ−カル
ボン酸（式１１＊Ｒ７二保撞基）をカルボン酸塩として
、ヨウ化アルキル（例えば０Ｈ３１）又は硫酸アルキル
の如き、アルキル化剤と、上記に明示した如き、四級ア
ミンの存在下で反応せしめるものである。故応は不活性
反応浴媒中、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド又は
上記に明示した溶媒中で室温にて行う。生成物は上記の
方法に従い得るか、史に、ｔｎｔｗエチル抽出物を水洗
前に希無機塩基（ｐＨ〜６−８）で洗律し乾燥して溶媒
渭去する。

２−ベーター置換基かアミノカルボニル又はジアルキル
アミノ−カルボニルである式１及び鳳の化合物は、酸ク
ロライドをアンモニア（一般的には水酸化アンモニウム
として）又は適当なジアルキルアミンと反応せしめて製
する事が出来る。アンモニア又はジアルキルアミンは、
酸クロライド１モルに対し一般に２モルを用いる。又は
、アンモニアあるいはジアルキルアミン１モルを用いる
事が出来、上述の四級アミンを１モルを酸受容体として
用いる。

アンモニア源として水酸化アンモニアを用いる場合、少
量反応では、急速な攪拌下、単−相の反応混合物を形成
するための共溶媒を用いずに行う事が出来る。大量反応
ではテトラヒドロ７ランの如き、共溶媒を用いるか又は
、上述の不活性溶媒中のアンモニア溶液を用いて行うと
良好である。

反応物としてジアルキルアミンを用いる場合は、不活性
反応溶媒を用いる。良好な溶媒は前述の如きものである
。アミド又は三級アミドの製造の反応条件はエステル製
造の場合と同一である。生成物は、同じ方法で単離する
が更に、酢酸エチル相を、幹燥前に水洗（ｐ小、３−８
）してから留去する工程を追加する。

式Ｉｔ　（ＣＯＺ　＝０ＯＮＨ２）　ｆ）保Ａ化２−−
”−ター　７ミノ力ルボ風ル化合物は対応する２−は−
ターンアノ誘導体の中間体である。反応は、アミドを五
酸化リン、オキシ塩化リン、五塩化リンの如き試・薬と
上述の如き不活性溶媒中、初期−１０℃〜＋１０℃にて
ピリジン又はトリアルキルアミンの如き三級アミン塩基
の存仔下反応せしめる事を特徴としている。反応混合物
を室ＯｒＡに児温し、式１のエステル化合物の単離で記
述した方法に従って生成物を得る。

２−イーｌ’　−７セｆＭ；　（式１、Ｒ２＝Ｃ０７＝
酸クロライド及び当瞳のグリニヤール（Ｇｒｉｇｎａｒ
ｄ）試薬（ＣＨｓＭｆｉＢ　ｒ　）　　をテトラヒドロ
フラン及びジオキサンの如きエーテル類の如き不活性反
応溶媒中、−１０℃以下（例えば−１０℃〜−７０℃）
で、窒素ガス下で反応せしめる。反応児了後混合物に酢
酸を加え、室温に加温し混合物を酢酸エチル−水に分配
し、酢酸エチル相を洗浄（ｐＨ３−８）し乾燥して留去
し、生成物を得る。

Ｒ及びＲ７がそれぞれ従来の４ニジリンカルボキシ保護
基、例えば、ばンジル又は４−ニトロはンジルである式
１及び式■の化合物は上述の如く脱保護基反応を行って
保護基を除く。

Ｒ８及びＲ７がそれぞれ水素である式ｌ及び量の化合物
を上述化合物のエステル化により、インビボ（ｉｎ　ｖ
ｉｖｏ）　　で容易に加水分解されるエステルに変′換
する。用いる方法は選んだエステル形成残基に依存する
。

容易に加水分解されるエステル形成残基が６−７タリジ
ル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン
−４−イル及び、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ，が前述で明らかなも
のである式１−（ｂＨ２）、ｌ　−（ｂ１３１から成る
群より選だものである場合Ｒ１が水素である式１の化合
物、又は以下に述べる如きそのカチオン塩を６−７タリ
ジル／１ライド、４−クロトノラクトニルノ・ライト９
、ガンマ−ブチロラクトン−４−イルハライド９又舎工
式： （式中のＱはハロ、Ｒ３、Ｒ４，Ｒ５、Ｒ６は前述で明
示したもの）の化合物によりアルキル化して製する。

「ハライド」及び「ハロ」は塩素、臭素、ヨウ素の誘導
体を意味する。反応はＲ１が水素である式１の上述化合
物の堪をＮＪ（−ジメチルホルムアミドの如き適当な極
性有機ｍ線中に鹸かし、１当量のハライドを加えて行う
。反応が完了したら常法により生成物を単離する。一般
に反応系に過剰の水を加え、水に不溶め溶媒にて抽出し
、溶媒留去により単離する。一般に用いる出発物質の塩
はナトリウム、カリウム塩の如きアルカリ金属塩トリエ
チルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−エチル
ピにフラン、テトラブチルアンモニウム、Ｎ、Ｎ−ｕメ
チルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン堪の如き三級アば
）地である。反応は０９〜１００℃（ふつう２５℃）で
行う。反応が完了する時間の長さは、反応物の濃度、試
薬の反応性等の因子により変化する。／ＳＳ口金合物考
える場合、ヨウ化化合物は臭化化合物よりも反応性が速
く、臭化化合物は塩化化合物よりも反応性が速い。実際
、クロル化合物を利用する場合、ヨウ化アルカリ金属を
１当量まで加えると、時により有利である。

これは、反応速度を上げる効果がある。更に他の因子に
関し、１〜２４時間の反応時間を一般に用いる。

一方、上述のエステル、特ＫＲ６がアシルアミノはニシ
ラナート残基であるビスエステルは、例え′ばクロロメ
チル又はヨウｒメチルの如き、ノ・ロメチル、式１の化
合物のエステル、をアンルアミノハニンリンのアルカリ
金属塩（Ｎａ又）−１Ｋ）と反応せしめて製する。更に
、アルキルスルホニルオキシメチル、１−クロロエチル
エステルを上述のハロメチルエステルの代りに用いる事
が出来ろ。

反応条件は、上述と本質的に同一である。

２　かヒドロキン、Ｒ１、Ｒ７が各々水素である式１、
■の化合物は酸Ｙトであり増基試薬で増を形成ｆ心。こ
れらの塩は、酸及び−基柱物質を一般に、化学量論的比
で水、非水又は部分的な水溶媒中で反応せしめる如き、
常法によりＭてる事が出来る。反応後、１過するか、非
溶媒の添加による沈澱を１過するか、溶媒の留去、ある
いは、水溶液の場合は凍結乾燥する。塩形成に用いた塩
基性試薬は有機及び無機の両型があり、これらはアンモ
ニア、有機アミン、アルカリアルコキシビ、アルカリ土
類全域ヒドロキシド、カルボナート、ハイドライド９及
びアルコキシドである。このような塩基の代表的なもの
は、ｎ−プロピルアミン、ｎ−ブチルアミ／、アニリン
、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、オクチルア
ミン、の如き一級アミン；ジエチルアミン、モルホリン
、ピロリジン、ピにリジンの如き二級アミン、トリエチ
ルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、１，５−ジアザビンクロｒ４，３．０）ノン−５−
エンの如き三級アミン；水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化アンモニウム、水酸化バリウムの如きヒド
ロキシド０；ナトリウムエトキンド、カリウムエトキシ
ドの如き、アルコキシド、水素化カルシウム、水素化ナ
トリウムの如きハイトライＶ：炭酸カリウム、炭酸ナト
リウムの如きカルボナート：炭酸水素カリウム、炭酸水
素ナトリウムの如きビカルボナート：ナトリウム２−エ
チルヘキサノアートの如き長鎖脂肪酸のアルカリ金属塩
である。

Ｒ１が水素である式１の化合物は微生物は一ターラクタ
マーゼの効力ある阻害物でありインビトロ（ｉｎ　ｖｉ
ｔｒｏ）及びインビボ（ｉｎ　ｖｉｖｏ）でベーター２
クタマーゼを生産する多くの微生物に対するベーターラ
クタム抗生物質（イエシリン類及びセファロスポリン類
）の抗菌活性を増強する。Ｒｏがインビボで容易に加水
分解するエステル杉成残基である式ｌの化合物は、微生
物は一ターラクタマーゼの効力ある阻害物であり、イン
ビボでベーター２クタマーゼを生産する多くの微生物に
対するベーターラクタム抗生物質（ペニシリン類及びセ
ファロスポリン類）の抗ｆａ活性を増加せしめる。

Ｒ１が水素である式ｌの化合物がインビトロで、ベータ
ーラクタム抗生物質の効力を増強せしめる事は抗生物質
のみ及び式１の化合物のみのＭＩＧ（最少阻害態度）を
測定する実験により、その真価を認める事が出来る。こ
れらＭＩＣの値を、抗生物袈と式１の化合物を併用して
得たＭＩＣの値と比較する。併用した場合の抗菌力が個
々の化合物の抗酌力から予ｄ出したものよりも十分大き
い場合１．活性が増強されたものと考えられる。併用物
のＭＩＣ値はＢａｒｒｙ　及び５ａｂａｔｈ　ＶＣよる
１’Ｍａｎｕａｌ　ｏｆ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｍｉｃｒ
ｏｂｉｏｌｏｇｙＪ　。

Ｌｅｎｅｔｔｅ、　Ｓｐａｕｌｄｉｎｇ及びＴｒａｕｔ
　　編集、第２版、１９７４年、　Ａｍｅｒｉｃａｎ　
５ｏｃｉｅｔｙ　ｆｏｒＭｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙで述
べられている方法で測定する。

式１の化合物及びその塩インビトロでベーターラクタム
抗生物質の抗菌力を増強する。すなわち、マウスに致死
−のベータ・ラクタム抗生物質の接種に対して、これを
保護するのに必要な抗生物質の量を少くイる。

式１の化合物及びその塩のベーターラクタマーゼ生産ａ
ＩＫ対するイータ−ラクタム抗生物質の効力を増加させ
る能力は、人間のバクテリア感染の治療に、ベーターラ
クタム抗生物質との共投与のために、その価値がある。

バクテリア感染の治療において、上述の式１の化合物を
イータ−ラクタム抗生物質と共に混合する事が出来、二
種の薬剤を同時に投与できる。又、式１の化合物は一連
のＲ−タラクタム抗生物質による治療中に別個の薬剤と
して投与出来る。ある場合には、患者にベーターラクタ
ム抗生物質による治療開始前に、あらかじめ投与すると
有利である。

式１又はその塩を、患者に対しは一ターラクタムの効力
増強のため（用いる場合、それを単一で投与、薬剤担体
又は希釈剤と混合して投与する事が出来る。すなわち筋
注、皮下性、腹腔内注入によ）投与する。担体又は希釈
剤は投与の形態に基すいて選ぶ０例えば、経口投与にお
いては、式ｌの本発明の化合物は錠剤、カプセル、ロー
ゼンジ、トローチ、粉剤、シロップ、エリキシル、水浴
液、懸濁液、の形で常法により、用いる事が出来る。

経口投与で錠剤の場合、一般に用いる担体は乳糖、クエ
ン酸ナトリウム、リン酸の塩である。デンプンの如き崩
壊剤、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、メルクの如き潤滑剤、を錠剤に用いる。カプセル
の形で経口投与する場合、有益な希釈剤は乳糖、分子ｉ
ｉ２０００〜４０００のポリエチレングリコールの如き
高分子量ポリエチレングリコールである。水性懸濁液を
経口投与に用いる場合、活性成分は、乳化剤、懸濁剤と
混合する。必要なら、甘味剤、香料を加える事が出来る
。非経口投与には、筋肉内、腹腔内、皮下。

静脈内用に、活性成分の静菌浴液を製する。浴液のｐＨ
を調節し緩衝化する。静脈内注入のためには、全濃度を
等張にする必要がある。本発明の化合物を含む架剤組成
物は、ふつう２０〜９５Ａ−セン）ｋ量の式１の化合物
を宮有する。

式１の化合物を他のベーターラクタム抗生物質と併用す
る場合、化合物は経［］又は非経口的に投与する。Ｔな
わ′１−）筋注、皮下性、腹腔内注入による。患渚（用
いる投与量は医師が決定するが、本・　発明のイナムと
は一ターラクタム抗生物質の一日の投与量の比は、一般
に１：６から６＝１の範囲内である。さらに本発明の化
合物を他のベーターラクタム抗生物質と併用して用いる
場合、各構成分の一日経口投与量は一般Ｋ、体重１に２
につき、１０〜２００ｗ９の範囲の範囲であり、非経口
的には１日に体重Ｉ　Ｋｑにつき１０〜４００〜である
。

しかし、これらは例示しているＫすぎず、この範囲を越
えて用いる必要があるかもしれない。

式１の化合物、その塩又はインビボで容易に加水分解さ
れるエステルと共（併用して投与する事の出来る典形的
なイータ−ラクタム抗生物質は、市販で用いられている
イーシリン類及びセファロスポリン類である。良好なも
のは次の如きものである。

６−（２−フェニルアセトアミド９）イニシラン酸； ６−（Ｄ−２−アミノ−２−フェニルアセトアミ）＃）
−！ニンラン酸。

６−ＣＤ−２−アミノ−２−〔４−ヒト９０キシフエニ
ル〕アセトアミ）ｅ）−−？ニンラン酸。

６−（２−カルボキン−２゛−フェニルアセトアミド）
−！：ニシラン酸。

６−（２−カルボキン−２−〔６−チェニル〕アセトア
ミド）ｋニンラン酸。

６−ＣＤ−ｒ４−エチルピイラジン−２，３−：）オン
−１−カルボキシアミド〕−２−フェニルアセトアミド
）はニンラン酸。

アセトキシメチル６−（Ｄ−２−アミノ−２−フエニル
アセトアミト９）ベニンラナート。

ピバロイロキシメチル６−（２−フェニルアセ１トアミ
ドンペニンラナート。

ピバロイロキシメチル６−　（Ｄ−２−アミノ−２−〔
４−ヒト９０キシフエニル〕・アセトアミド）はニンラ
ナート。

１−（エトキシカルボニルオキン）エチル６−−（Ｄ　
−２−アミノ−２−〔４−ヒドロキンフェニル〕アセト
アミド）−！ニンラナート。

６−フタリジル６−（２−フェニルアセトアミド）ｋニ
ンラナート。

６−７タリジル６−（Ｄ−２−アミノ−２−フェニルア
セトアミＦ＃）イニシラナート。

７−（Ｄ−２−ア建ノー２−〔４−ヒドロキシフェニル
〕アセトアミＰ）デスアセトキシ−セファロスポラン酸
。

７−（２−ｒ２−アミノ−４−チアゾリル〕−２−〔メ
トキシイミノ〕アセトアミド）−セファロスポラン酸。

７−（Ｄ−２−アミノ−２−フェニルアセトアミド）デ
スアセトキシセファロスポラン酸。

７−アルファーメトキシ−７−（２−［２−チェニル〕
アセトアミｖ）−３−カルバモイルオキシメチル−３−
デスアセトキシメチルセファロス−ラン酸。

７−　（Ｄ−２−アミノ−２−フェニルアセトアミｒ）
セファロスポラン酸。

７−（Ｄ−２−ｒ４−エチルビイラジンー２．６−シオ
ンー１−カルボキシアミド）−２−ｒ４−ヒト９キシフ
エニル〕アセトアミド”）−３−（ｒｌ−メチル−５−
テトラゾリル〕チオメチルフー６−ジスアセトキシメチ
ルセファロスポラン酸。

及び それらの医薬として適当な塩。

コノ分野で精通する省に認められている如く、上述のイ
ータ−ラクタム化合物のいくつかは、軽口又は非経口的
に投与する場合に効力があるが。

他のあるものは非経口投与に・よってのみ効力がある。

式ｌの化合物、その塩又は、インビボで容易に加水分解
されるエステルを非経口的にのみ効力のあるは一ターラ
クタム抗生物質と同時に（すなわち、共に混合して）用
いねばならぬ場合、非経口的に適当な併用剤形が必要と
なる。式１の化合物、その塩又は、そのエステルを経口
又は非経口的に効力のあるイータ−ラクタム抗生物質と
同時に（すなわち、共に混合して）用いねばならぬ場合
、経口又は非経口投与（適当な併用剤を製する事が出来
ろ。さらに、式ｌの化合物、その塩、又はそのエステル
の製剤を経口的に投与し、同時に非経口的てイータ−ラ
クタム抗生物質な投与する事が出来るし１式１の化合物
、その珈又はそのエステルを非経口的に投与し、同時に
イータ−ラクタム抗生物質を経口的に投与する事も可能
である。

以下の実施例は本発明を更に例示するためのものである
。ここにおいて反応条件を最適にし、反応により得られ
る生成物の収量を最高にすることを意図してはいない。

赤外線吸収スイクトル（ＩＲ）は臭化カリウム錠剤で測
定し、特殊吸収帯は波数−１ （ｃｌＬ）で示す。核磁気共鳴スイクトル（ＮＭＲ）は
６０ＭＨｚＫ：て、重りｏｏホルム（ＣＤＣ−Ｃ３）又
はジメチルスルホキンドーｄ、（ＤＭＳＯ−ｄ、）の溶
液で測定し、ピーク位置はテトラメチルシランがら低磁
場ｐｐｍ　　で示す。ピーク形の略号は、Ｓ；シングレ
ット：ｄ、ダブレット：ｑ：クアルテット；ｍ、マルチ
プレットで示す。

実施例　１ インジル２−４−ターカルボキシ−２−アルファーメチ
ル−（５Ｒ）−！！ナムー６−アルファーカルボキシラ
ート１．１−ジオキンド 水浴でθ°　−５℃に冷却したアセトン（６００ｄ）−
水（６Ｑｉｕ）中のベンジル２−ベーターヒドロキシメ
チル−２−アルファーメチル−（５Ｒ）イナムー６−ア
ルファーカルボキシラー）（５，８２ｙ）の溶液Ｋ、過
マンガン酸カリウム粉末（１７，９６ｇ）を少しずつ加
えろ。過マンガン酸塩を加えた後、２５％リン酸を加え
てｐＨ３，０にする。混合物を０６−５℃で６０分攪拌
する。この後冷却浴を除去する。ｐＨを３．０に保つた
めに過ヨウ素酸を用いる。

混合物を、さらに５０時間攪拌し、これを水（８０（１
ｍ）−酢酸エチル（３０３ｓｌ）中に加え入れる。混合
物を１５℃に冷却し、１０％重亜ｔｔ酸ナトリウム溶液
を褐色の二酸化マンガンの沈澱が溶けるまテｐＨ２，５
テ加える。２ＮＨＣｇでｐＨ１６にした後、酢酸エチル
層を堆る。水層を、更に酢酸エチル（３０Ｑａｕ）で抽
出し、酢酸エチルな合併し、食塩水（２Ｘ１００ｄ）で
洗浄し、乾燥する（Ｎａ２Ｓｏ４）。減圧下（アスピレ
ータ−）で留去しゴム状固形物を侮る。

これを酢酸エチル（５０１Ｊ）−水（２５ＩＬｔ）に浴
かし、５％ＮａＯＨ水浴液でｐＨ８，５にする。相を分
離し、水層を酢酸エチル（２５１１７）で抽出する。水
層な２ＮＨＣノでｐＨ１，６にし、酢酸エチャで抽出す
る（５Ｑａ／）。これを食塩水で洗浄（５０１１１７）
Ｌ、、乾燥（Ｎａ２Ｓｏ４）　　シて、真空下留去ｊる
と２６１ｇの表記生成物を固形物として得る。

酢酸エチル／エーテルで再結晶し分析用試料を得るｍ　
ｆＬＰ−１２２＠、−１２４°　（分解）元素分析：Ｃ
□５Ｈ１５Ｎｏ７Ｓとして計算値：　０．５０．９８　
；Ｈ，４，２８；Ｎ、　３．９６実測値：　Ｇ、　５０
．８２　；Ｈ，４，３５；Ｎ、　３．９９Ｎ　ＭＲ（Ｃ
５Ｄ　（３Ｊ　ｓ　＋　ＤＭ　Ｓ　０−（１ｇ　）　　
δ、１．５８（３）（、ｓ）。

３．４８（２Ｈ，ｍ）＊　　４．８４（ＩＨ，ａｄ、　
　Ｊ＝２．　４Ｈｚ）。

５．２２（２Ｈ，ｓ）、５．４６（ＩＨ，ｓ）、７．５
５Ｃ５Ｈ，ｓ）。

同様にして製造例Ｃの２−ベーターヒドロキシメチル−
２−アルファーメチル−（５Ｒ）ペナム−６−アルファ
ーカルボン酸エステルを対応する、エステル基（Ｒ１）
が製造例Ｆｖ−だすものである２−ベーターカルボキン
−２−アルファーメチル−（５Ｒ）はナムー６−アルフ
ァーカルボン＃１１，１−ジオキクドエステルに変換す
る。

実施例　２ ベンジル２−Ａ？−タークロロカルボニル−２−アルフ
ァーメチル−（５Ｒ）−ベナム−３−アルファーカルボ
キシラード１．１−：）オキンドクロロホルム（１２ｉ
ｄ）に溶かした２−ベーターカルボキシ−２−アルファ
ーメチル−（５Ｒ）ベナム−３−アルファーカルホキシ
ラー）１．１−ジオキシド（１，２５，９）の浴液に、
オキザリルクロライド（０，３７ｆｆｉＪ）を窒素ガス
下０℃で攪拌しながら加える。ジインプロピルエチルア
ミン＜０．６８Ｒ１）を１度［ｆばやく加える。褐色の
泡立った淀合物を水浴で５０℃に加温し、６０分間階拌
する。こうして出来た粗酸クロライドを更に精製せずに
用いる。

ＮＭＲ（ＣＤ（δ３）　　δ１７０（３Ｈ，ｓ）、３．
５７（２Ｈ，ｍ）。

４．７８（ＩＨ，ａｄ、　’；Ｊ＝２．４）１ｚ）、　
５．２３（２）１．　ＡＢｑｓＪ＝１２Ｈｚ）、５．４
７（ＩＨ，８）、７．３４（５Ｈ，ｓ）。

実施例１の他のエステルを、ｌｕｌ　ｋにして反応し、
製造例Ｆにおいて明示したエステル基（Ｒ１）を有する
、対応する２−ベータークロロカルボニル誘導体に変換
する。

実施例　６ はンジル２−イーターカルボメトキシ−２−アルファー
メチル−（５Ｒ）−ｅナムー６−アルファーカルボキン
ラート１，１−ジオキンド方法Ａ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かしたベンジル２−
ベーターカルボキシ−２−アルファーメチル−（５Ｂ）
−！！ナムー３−アルファーカルボキンラー）［，１−
：）オキシド（２４ｗ）及びヨウ化エチル（０，３１１
７）の溶液に：）イソプロピルエチルアミン（０，１１
７１１７）を室温で加え、９０分間攪拌する。酢酸エチ
ル（１５１１７）、水（３Ｑａｊ）を加え、２　Ｎ　−
Ｈｅぶ　を加えてｐＨ３，０＆ｃ″ｆる。酢酸エチル層
を取りｐＨ８，５で水洗（２Ｘ２５１１１／）シ、次（
食塩水（２ｏＩＩＬｌ）で洗浄した後乾燥（Ｎａ２Ｓｏ
４）する。酢酸エチルを真空上留去し、生成物を油状物
として得る。これをクロロホルム（１０属１）ＶＣｌＧ
かし、更にクロロホルムを真空上留去する。この工程を
もう一度くり返して、酢酸エチルを全て除く。油状残す
を放置すると結晶化する。

薄層クロマトグラフィーで（シリカゲル）、展開液とし
て２：１ヘキサン−酢酸エチルを用いて精製する。Ｒｆ
ｏ、２５ ＮＭＲ（ＣＤＣ，ｅ３）、δ、１．５２（３Ｈ，ａ）、
３．５０（２Ｈ，ｍ）。

３．８６（３Ｈ，ｓ）、４．６３（ＩＨ，ｍ）、５．２
２（２Ｈ，ａ）。

５．５４（ＩＨ，ａ）、７．３７（５８，＆り。

上述の方法におけるヨウ化メブルの代りに、当量のヨウ
化エチル、ヨウ化ｎ−プロピル、ヨウ化ｎ−ブチルを用
い１反応を２４−４８時間行い、対応するエチル、ｎ−
プロピル、ｎ−ブチルエステルをそれぞれ得る。

方法Ｂ： ０．１ミリモルのはンジル２−ベータークロロカルボニ
ル−２−アルファーメチル−（５Ｒ）ベナム−６−アル
フアーカルポキシラート１．１−ジオキシド（実施例２
の生成物）に、ピリジン（１０ｍ）、メタノール（８−
）を、窒素ガス下、水浴中で冷却しながら加え、９０分
攪拌する・次に酢酸エチル（２０１１１）と水（２０１
Ｌ／）に分配してｐＨを５．０に調製する。酢酸エチ′
ル層を分離し、ｐＨ３，０で水洗（１０１１１１ｊ）　
Ｌ、次に食塩水（２０ｄ）で洗浄し乾燥する（Ｎａ、Ｓ
ｏ、）。真空下酢酸エチルを除去し６５〜の表記化合物
を得る。

このＮＭＲスはクトルは方法Ａの生成物と同一である。

上記の方法をくり返し、メタノールの代りに、当量のｎ
−プロパツールイソプロパノ−＃、ｆｉ−シタノールを
用いて反応せしめ、対応するｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−プチルエステルヲ慢る。

方法Ｂの方法を用い、ここで用いた反応物の代ＱｔＣ％
２−メーｐ−ｐロｐカルボニル−２−フルファーメチル
−（５Ｒ）ベナム−６−アルファーカルボン酸１，１−
ジオキシド及び適当なアルコールを用いて次式の化合物
を得る。

ｎ−ブトキン　ｐ−ニトロベンジル メトキシ　　　ピバロイロキシメチル ｎ−プロポキン　ビバロイロキンメチルエトキン　　　
６−７タリジル メトキン　　　４−クロトノラクトニルイソプロポキシ
　γ−ブチロラクトンー４−イルメトキシ　　　アセト
キンメチル ｎ−ブトキン　アセトキンメチル エトキシ　　　１−アセトキシエテル エトキシ　　　１−メチル−１−（アセトキシ）エチル
メトキシ　　　ヘキサノイロキシメチルメトキシ　　　
１−メチル−１−（ヘキサノイルキシ）エチル メトキシ　　　メトキシカルボニロキシメチルイノプロ
ポキン　メトキシカルボニロキシメチルメトキ７　　　
　プロポキンカルボニ賞キシメチルｎ−シトキシ　　１
−（エトキシカルボニロキシ）エチルエトキシ　　　　
１−メチル−１−（エトキシカルボニロキシ）エチル メトキシ　　　　１−メチル−１−（ヘキサノイロキシ
カルボニロキシ）メチル エトキシ　　　　１−（エトキシ１ルボニロキ／）メチ
ル実施例　４ ２−は−ターカルボメトキシ−２−アルファーメチル−
（５Ｒ）ベナム−６−アルファーカルボン酸１．１−：
）オキシド メタノール（２０ＩＬｌ）−水（５ｄ）に溶かしたベン
ジル２−イータ−カルボメトキン−２−アルファーメチ
ル−＜　ｓ　Ｒ）−ｓｒ−ｔムー６−アルファーカルボ
キクラート１，１−：）オキ７ド（４４〜）の溶液をＰ
ａａｒの装置中、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００１％’）を用
い６．５２に９／ｄ　　のＨ２（５０ｐｓｉ）にて、２
０分間、室温で水素化分解する。触媒をｅ過して除き、
メタノール／水で洗浄する。ｅ液を真空下留去してメタ
ノールを除き、水性残すな酢酸エチルでｐＨ１，６にて
抽出する（２×２０Ｈｌ）。酢酸エチル抽出液を合併し
、乾燥（Ｎａ２Ｓｏ４）Ｌ、真空下留去してガラス状残
すを得る。生成物は重クロロホルム中でゆっくり結晶化
する。

ＮＭＲ（ＣＤＧＪ３）δ　１．７５（３Ｈ，ｓ）、５．
５５（２Ｈ，ｍ）。

３．９０（３Ｈ，ｓ）、４．６８（ＩＨ，ｍ）、５．４
９（ＩＨ，ｓ）実施例６の残りのベンジル及びｐ−ニト
ロベン−ジルエステルを用いて同様の方法により反応せ
しめて脱ベンジル化し対応する２−イータ−カルボアル
コキン−２−アルファーメチル−（５Ｒ）ペナム−６−
アルファーカルボン酸１．１−：）オキシド９を得る。

実施例　５ ベンジル２　＋　、？−ターカルボエトキシー２−アル
ファーメチル−（５Ｒ）−’？ナムー６−アルファーカ
ルボキシラート１，１−ジオキシド９メチレンクロライ
ドＣ６１１ｅ）に蔭かしたベンジル２−イータ−クロル
カルボニル−２−アルファーメチル−（５Ｒ）−”ナム
ー６−アルファーカルボキシラート１．１−：）オキシ
ド（実施例２の方法に従い溶媒をクロロホルムの代りに
ＧＨ、（４、を用いて製する）０．２３８ミリモルの溶
液にピリジン（０，０９１ａＪ）、エタノール（０，０
６５−ンを窒素ガス下０℃で加え６０分間攪拌する。次
にこれを室温Ｋまで加温し、メチレンクロライドを真空
下留去する。残す１ｐＨ３，０にて、酢酸エチル（１５
ｄ）−水（１５ｉｄ）に分配し酢酸エチル層を分離して
ｐＨ３，０で水洗しく　１５ｔｊり、次にｐＨ＠節せず
に水洗（１０ａｔ）、ｐ）（８，５で水洗（１５１１７
）、食塩水（１５１ｍ７）で洗浄し乾燥する。酢酸エチ
ルを真空下留去し、１０６〜の生成物を油状物として得
る。

ＮＭＲ（ＧＤＯＡ、）δ１．２６（３Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝
７Ｈｚ）。

１．５４（５Ｈ，ｓ）、　５．４９（２Ｈ，ｍ）、　４
．３１　（２Ｈ，ｑｔ　Ｊ＝７Ｈｚ）、４．５８（１Ｈ
，ｍ）−５，１７（２Ｈ，ＡＢｑ）。

５．４８　（Ｉ　Ｈ，ｓ　）、　７．３０　（５Ｈ，ａ
　）実施例　６ ２−ベーターカルボエトキシ−２−アルファーメチル−
（５Ｒ）−’ナムー６−アルファーカルボン酸１．１−
ジオキシド９ ベンジル２−ベーターカルボエトキシ−２−アルファー
メチル−（５Ｒ）ベナム−６−アルファ“−カルボキシ
ラード１．１−　：）オキシド（１６０〜）、テトラヒ
ドロフラン（２５に／）−水（１０ｄ）、５％Ｐ　ｄ　
／ＧａＣ０ｓ　（３００”ｉ／　）の混合物をＰａａｒ
の装置中５．３７　Ｋ９／　ｃｍ”　　の８２　　（４
８ｐｓｉ）で１５分間室温にて水素化分解する。触媒を
１過して除き、テトラヒト９０フラン（１５Ｋｔ）−水
（６ｄ）で洗浄する。ｅ液を真空下留去してテトラヒド
ロフランを除き、水性残す（、ｐＨ７−８）にエーテル
（２０ａｊ）を加える。混合物を混合して相を分離する
。

水層をｐＨ１，６（２Ｎ−Ｈ（Ｊ）にし酢酸エチル（３
３ａｊ）で抽出する。これを乾燥（Ｎａ２Ｓｏ４）　シ
、真空下留去し透明な無定形残すを得る。残すを酢酸エ
チル（５ｄ）に酷かし、真空下笛去する。微せの酢酸エ
チルを除くためクロロホルム（５ｄ）を加え真空下留去
する。クロロホルムの添加、除去をもう一度くり返し１
００〜の表記生成物を透明無定形固体（ガラス状）とし
て得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＬｅ、）δ　１３３（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝
７Ｈｚ）、　１７４（５Ｈ，ｓ）ｔ　３．５０（２Ｈ，
ｍ）ｔ　４．３４（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

４．６５（ＩＨ，ｓ）、５．４８（ＩＨ，ｓ）実施例　
７ はンジル２−は一ター（２−アセトアミドエトキシカル
ボニル）−２−アルファーメチル−（５Ｒ）イナムー３
−アルファーカルボキシラード１，１−ジオキンド クロロホルムに溶かしたはンジル２−ベータークロロカ
ルボニル−２−アルファーメチル、Ｐ（５Ｒ）はナムー
６−アルファーカルボキシラート１゜１−：）ジオキシ
ド（０，９５ミリモル）（実施例２の生成物）を０℃に
冷却した溶液にメチレンクロライド（２ｄ）に溶かした
２−アセトアミド９エタノール（３０９１１ｒ）とジイ
ソプロピルエチルアミン（０，３４８１１７）の溶液を
攪拌下、冷浴中で０℃に冷却しながら、窒素ガス中にて
加える。０℃で攪拌５分後、冷浴を除き、混合物をさら
に９０分攪拌する。混合物を真空下留去し、残すを酢酸
エチル（３ＱＩＩ７り−水（３０１１７）に分配する。

相を分離し、酢酸エチル層を希ＨＧＩ３　　ＣｐＨ２，
５）Ｃ２０ｔｔｔｌ）、水（１［）Ｉｔ／）、希Ｎ　ａ
ＯＨ水溶液（ｐＨ８，０）（２０ｄ）、水（１［］ｓｕ
）、食塩水（２ｏｙ）で、順に洗浄し乾燥する（Ｎａ２
Ｓｏ４）。真空下悄去し、残すにクロロホルム（５ｍｌ
りを加え、これを真空下留去する。これを、さらに２回
くり返し、２１６■の生成物を褐色油状として帰る。

シリカゲルカラムにより、酢酸エチルを溶出液として用
いクロマトグラフィーな行って精製する。

分画は薄層り占マドグラフィーによりチェック適当とす
る分画を合併し、留去して７６■の生成物を油状物とし
て得る。

ＮＭＲ（ＣＤＧＡ３）δ　１．５３（３Ｈ，ｓ）、　１
゜９４（３Ｈ，ａ）。

３．５１　（４Ｈ，ｍ）、　４．５１　（２Ｈ，ｍ）、
　４．６５（１）１．　ｍ）。

５．１９（２Ｈ，ｓ）、５．５０（ＩＨ，ｓ）、６．２
（ＩＨ，巾広８）。

７．３０（５１，ｓ） この方法を用い、実施例２の２−ベータークロロカルボ
ニル−２−アルファーメチル−（５Ｒ）ハナムー６−ア
ルファーカルボンｖ１，１−：）オキシドエステルを用
いて反応し、対応する２−イータ−（２−アセトアミド
エトキシカルボニル）−２−アルファーメチル−（５Ｒ
）−！ナムー３−アルファーカルボン酸１．１−ジオキ
シドのエステルを得る。

実施例　８ ２−ベーター（２−アセトアミドエトキシカルボニル）
−２−アルファーメチル−（５Ｒ）イ＋テトラヒドロフ
ラン（２０１１７）−水（５厘ｌ）に溶かしたはンジル
２−ベーター（２−アセトアミド９エトキシカルボニル
）−２−アルファーメチル−（５Ｒ）−イナムー６−ア
ル７アーカルボキンラー）１．１−Ｅ、’オキシド（７
５ｍｆ／）の溶液をＰａａｒの装置中室温で、１０％Ｐ
ｄ／Ｃ（１５０卿）を川〜・、！、５２Ｋｇ／ａＲ雪　
のＨ２（５０ｐａｌ）にて２０分間水素化分解する。触
媒を１過して除き、テトラヒドロフラン（２０ｍ）−水
（１０ｄ）で洗浄し１合併したｒ液と洗浄液を真空下留
去しテトラヒドロフランを除くと水溶液が得られる。こ
れに酢嘔工チル（２０１１１Ｊ）を加え、ｐＨ８，０に
する。層を混合し分離する。刹しく酢酸エチル（２Ｑａ
Ｊ）を水相に加え、ｐＨ１，６にする。これを混合した
後、酢酸エチル層を分離し、食塩水（Ｉ　Ｑａ／）で洗
浄後乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）する。酢酸エチルを真空下留
去し、残すにクロロホルムＣ５ｍ１）を加える。クロロ
ホルムを真空下留去し、１５〜の表記化合物を放置によ
り結晶化する、ガラス状物質として得る。

ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ　１．７４（３Ｈ，ｓ）、
１．９０（３Ｈ，ｓ）、３．５８（４Ｈ，ｍ）、４３２
（２Ｈ，ｔ＠　Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．６８（２）１．
巾広）、　　４．９７（ＩＨ，ａａ、　Ｊ＝２．４Ｈｚ
）、５．４７（ＩＨ，ｓ） 実施例７の方法及び本実施例の方法に従い、２−アセト
アミドエタノールの代りに６−アセトアミドプロパツー
ル又は４−アセトアミドブタノールを用いて反応せしめ
、対応する２−ベーター置換基が６−アセドアミトプロ
ポキンカルボニル又は４−アセトアミドブトキシカルボ
ニルである対応する化合物をそれぞれ得る。

実施例　９ ベンジル２−ベーター（２−ヒドロキシエトキシｆ）ｋ
ボニル）−２−アルファーメチル−（５Ｒ）イナムー６
−アルファーカルボキシラート　１，１−ジオキシド ベンジル２−ベータークロロカルボニル−２−アルファ
ーメチル−（５Ｒ）”ナムー６−アルファーカルボキシ
ラート１，１−ジオキシド”（０，５５ミリモル）のク
ロロホルム（２，５１１４）ｆｅＩＮをエチレングリコ
ール（１，１１１７）とピリジン（Ｑ、３ａ／）をメチ
レンクロライ）”（３ａＪ）に溶解した溶液に窒素雰囲
気下０℃で良く攪拌しながら加える。混合物を０℃にて
１時間攪拌後、放置により室融まで暖める。酢酸エチル
（２０１１／）と水（１０１１／）を混合物に加え、２
ＮＩＪン酸を加える事によりｐＨを２．５に調製し、混
合物を光分に混、ぜる。相が分離するので、酢酸エチル
層を取り再びｐＨ２，５の水（Ｉ　Ｑａ／）で洗浄する
。相が分離したら水（４Ｘ１０ｄ）と食塩水（１５ｄ）
　　で洗浄し、ψ燥するＣ　Ｎａ　２　ＳＯ４）。真空
下浴謀を留去して０．１９２ｇの表題化合物を油状物と
して得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ＃３）δ　１．５３（３Ｈ，ｓ）、２．
９４（ＩＨ。

広巾ｓ　）、３．５０（２Ｈ，ｍ）、３．７６（２Ｈ，
ｍ）、４．６５（２Ｈ，ｍ）、４．６６（ＩＨ，ｍ）、
５．２１　（２Ｈ，ｓ　）、　５−５２（ＩＨ，ｓ）、
７．５５（５Ｈ，ｓ）。

実施例　１０ ２−−＜−１１−（２−ヒドロキシエトキシカルボニル
）−２−アルファーメチル−（５Ｒ）はナムー６−アル
ファーカルボン酸　１，１−ジオキンＦテトラヒト９０
フラン（５０１Ｌｌ）−水（５ｄ）中、１０％Ｐａ／Ｃ
（３００ａｙ）を用い、水素ｆｆ３．３７Ｋｙ／Ｃｒ！
Ｌ”　　（４８ｐｓｉ）、室温で、ｅ−ルの装置中２０
分間ヘンシル２−ベーター（２−ヒドロキシエトキシカ
ルボニル）−２−アルファーメチル−（５Ｒ）はナムー
６−アルファーカルポキシラート１．１−：）オキシド
（１９２１１ｖ）を水素化分解する。

触媒なｊ１過により除き、酢酸エチル（３［１ａＪ）−
水（１０１／）で洗い、ｆＪ液と洗徹を合わせた溶液を
水浴で冷却する。ｐＨを１６にｔＪＩ４製し、良く混ぜ
た仮相を分離させる。水層は酢酸エチル（６０ｔｎｌ　
）で抽出し、酢酸エチル抽出液を合わせた液は食塩水（
２０１１１１ｊ）で洗浄後乾燥する（Ｎａ、８０４）。

真空下溶媒を留去し、表題化合物をガラス状物質として
得る（１２０〜）。

ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）　　δ　１７９（３民ｓ）、
”ｚ、５６（ＩＨ，ａａ、Ｊ＝２．１７Ｈｚ）、３．７
７（ＩＨ，ａａ、Ｊ＝４゜１７Ｈｚ）、３．８０（２Ｈ
，ｔ、　Ｊ＝５）＊　４−３５（２Ｈ，ｔ、。

Ｊ＝５　）ｓ、４．９８　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　＝２
．４Ｈｚ　）、　５．４６　（ＩＨ。

ａ）、６．１（２Ｈ，広幅）。

実施例９においてエチレングリコールの替りに等量のプ
ロピレン　グリコール、トリメチレングリコールあるい
は１．４−ブチレングリコールを用いると対応するオメ
ガ−ヒドロキシアルコキンカルボニル誘導体を得、それ
は本実施例の方法により水素化分解する。

実施例　１１ インジル　２−ベーター（２−カルボメトキンメトキシ
カルボニル）−２−アルファーメチル−（５Ｒ）ベナム
−６−ブル７アーカルボキシラーピリジン（０，３１１
４りとメチルグリコラート（０，ろ９１ＪＩＺ）をメチ
レンクロライド（１ｄ）に溶解した溶液をベンジル２−
ベータークロロカルボニル−２−アルファーメチル−（
５Ｆｊ）−！すＡ−６−アルファーカルボキシラード１
．１−ジオキシＦ”（０，５３ミリモル）を重水素化ク
ロロホルムに溶解した浴液（実施例２の生成物）に窒素
雰囲気下、０℃で加える。混合物は０℃で１時間、その
後室温で１時間攪拌する。反応混合物を実施例９の方法
で後処理し、２５６ｍの表題化合物を油状物として得る
。

ＮＭＲ（ＧＤＣＪ３）　δ　１．６３（３ｉ（、ａ）、
３．４９（２Ｈ，ｍ）。

５．７６（１５Ｈ，ｓ）、４．７０（′５Ｈ，ｍ）ｔ　
５．２１（２Ｈ，ａ）。

５．５３（ＩＨ，ｓ）、７３２（５Ｈ，ｓ）。

メチルグリコラートのかわりに等量のエチルグリコラー
ト、プロピルグリコラートあるいはブチルグリコラート
を用い、本工程を繰返すと対応するカルボアルコキンメ
トキンカルボニル化合物を得る。

実施例　１２ ２−は−ター（２−カルボメトキンメトキシカルボニル
）−２−アルファーメチル−（５Ｒ）−’カム−５−ア
ルファーカルボン酸　１．１−：）オキ実施例１０の方
法に従い、しかし、テトラヒドロフラン−水の力宙りに
アセトン−水（５：１）を溶媒として、また４００１１
５１の１０％Ｐａ１０を用いると、ベンジル　２−ベー
ター（２−カルボメトキンメトキシカルボニル）−２−
アルファーメチル−（５Ｒ）−’ナムー６−アルファー
カルボキシラート　１，１−ジオキシド（２５６ａ＆Ｉ
）は表題化合物（１５０Ｉｖ）に変換される。

ＮＭＲ（ＧＤＣＪ、）δ　１．８２（３Ｈ，ｓ）、　３
−５５（２Ｈ，ｔｎ）。

３．８０（３Ｈ，ｓ）、４．８４（３Ｈ，ｍ）、５．５
０（ＩＨ，ｓ）。

同様に、他の実施例１１のベンジルとｐ−ニトロベンジ
ルエステル類も水素化分離され対応する酸となる。

実施例　１３ ベンジル　２−ベーターアセチル−２−アル７アーメチ
ルー（５Ｒ）−はナムー６−アルファーベンジル　２−
ベータークロロカルボニル−２−アルファーメチル−（
５Ｒ）−！ナムー６−アルファーカルボニシラート１．
１−ジオキシド（１，０ミリモル、実施例２により合成
し、続いてクロロホルムを留去し、テトラヒドロフラン
で置換する）をテトラヒドロフラン（５ｄ）に溶解した
溶液を窒素雰囲気とし、−７０℃に冷却する。

メチルマグネシウム　ブロマイド（２，６Ｍを０．９５
６ｄ）のエーテル浴液を急速に攪拌しながら滴下し、滴
下後更に一７０℃で攪拌を２５分間続ける。酢酸（Ｑ、
３ｍ１）をテトラヒドロフラン（２１１Ｌｌ）に溶解し
た液を加え、冷却浴を除き、混合物を放置により室温へ
もどす。混合物を酢酸エチル（３０１１ｔ）−水（２０
ｆｆｉ７）に分散し、酢酸エチル層を取り、ｐＨ２，５
（１０ｄ）、ｐＨ６，５（１０ａｋンの酸溶液、水（１
０１１／）、食塩水（１０ｉ１７）の１１で抗争した後
乾燥する（　Ｎ　ａ　２Ｓ０４　）。真空下溶媒を笛去
して１６０〜の表題化合物を得る。

本工程をもう一度繰り返し、合わせた生成物をシリカゲ
ルカラム上酢酸エチルな鹸出液とするクロマトグラフを
行う。

適当な分画を合わせ真空下溶媒を笛去し、７６■の純粋
な生成物を得る。

ＮＭＲ（ＧＤＣＪ３３）　８　１．６１（３Ｂ、　ｓ）
、　２．４３（３Ｈ，ｓ）。

３．５１（２Ｈ，ｍ）、４．６６（ＩＨ，ｍ）、５．２
２（２Ｈ，ｓ）。

５．６４（ＩＨ，ｓ）、７３７（５Ｈ，ｓ）。

上記の工程において製造例Ｆの２−ば−タークロロカル
ボニル−２−フルファーメチル−（５Ｒ）ベナム−６−
アルファーカルボン酸　１．１−ジオキシドエステル類
に置換すると対応する２−ば−ターアセチルー）−アル
ファーメチル−５＠はナムー６−アルファ〜カルボン酸
　１．１−ジオキシドエステル類を得る。

実施例　１４ ２−ベーターアセチル−２−アルファーメチル−（５Ｒ
）−”ナムー６−アルファーカルボン酸入ｙ二４古人ｙ
ｙ　　　　　　　　　　　　　　　。

ベンジル２−ベーターアセチル−２−アルファーメチル
−（’５Ｒ）−’ナムーろ−アルファーカルボキシラー
ド１−１−ジオキンｌ’（７６１ｋｆＩＩ）を実流側１
０の方法により１５０〜の１０％Ｐｄ／Ｃ上水素化分解
を行うと表題化合物を油状物として得る。油状物にクロ
ロホルム（５ｍＡりを加え、次いで真空下留去し、酢酸
エチルを除く。この処理を繰り返す。

この油状性肴を四塩化炭素（５ｄ）中でこね、四塩化炭
素層（テトラヒドロフランからのブチル化ヒドロキシト
ルエン安定剤を含む）をデカンテーションにより除く。

この処理を２度繰り返す。

四塩化炭素不溶部分を合わせ１Ｑａｔｊのアセトンを加
える。不溶物を１過により除き、ｔ″液から減圧下アセ
トンを留去して４０〜の生成物を油状物として得る。

ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ　１７６（５Ｈ，ｓ）、２
．３７（３Ｈ，ｓ）、　３．２３（ＩＨ，ａｄ、Ｊ＝２
．１６Ｈｚ）、３．７０（ＩＨｔ　ｄｄ、　Ｊ＝＝４．
１６Ｈｚ）、　４．９７　（ＩＨ，ｄａ、　Ｊ＝２゜４
Ｈｚ）、５．４２（ＩＬ　ｓＬ 実施例　１５ にンジ゛ル　２−ベータージメチルアミノカルボニル−
２−アルファーメチｙ−（５Ｒ＞／−！ナムー６−アル
ファーカルボキシラート　１，１−ジオキＺヱーーーー
ーーーーーー−−一−−−−−−−−ジメチルアミン水
溶液（０，２７７ｍｌ、　２５％溶液）’ｌ＝ｌジン　
２−ベータークロロカルボニル−２−アルファーメチル
−＜５Ｒ）−＜ナムー６−アルファーカルボキンラート
　１，１−ｘオキシド（０，７０８ミリモル）をクロロ
ホルムに溶解した浴液（実施例２に従って合成するンに
窒素雰囲気下、０℃で急速に攪拌しながら加える。混合
物を１時間攪拌した後、酢酸エチル（２５ｄ）−水（１
５Ｓ１１）の混合物に加える。２　Ｎ　Ｈ３ＰＯ４の冷
加４Ｃより、ｐＨを６．０に調装し、混合物を十分に混
ぜ、相を分離させる。酢酸エチル層を水（２ｘ　１５Ｉ
Ｌｌ）で洗浄し、ｐＨ８，５のＮａＯＨ水溶液（２０１
１１７）、絖（・て食塩水（２０１ｄ）で抽出した後乾
燥する（Ｎａ２ｓＯ４）。

真空下酢酸エチルを留去し、２１５■の表題ｆヒ合物を
鵠、それはシリカゲル上１０％酢酸エチル／メチレンク
ロライドを溶出液とするクロマトグラフを行い精製する
。収量＝１３１〜、油状物。

ＮＭＲ（ＧＤＧ）、）δ　１．６８（３Ｈ，ｓ）、　３
．１１　（６Ｈ，５）ｔ６．４８（２Ｈ，ｍ）、４．７
０（ＩＨ，ｍ）、５．１１（２Ｈ，ｓ）。

６３４（ＩＨ，ａ）、７．５５（５氏８）。

同様にして、迩切な反応物から以下の様な化合物が合成
される；即ち、ジアルキルアミンと２−ベータークロロ
カルボニル−２−アルファーメチル−（５Ｒ）−’カム
−６−アルファーカルボン酸１．１−ジオキシドのエス
テル： 式中Ｘ、　ＹおよびＲ１は Ｘ　　　　Ｙ　　　　　　　　　Ｒｌ ｎ−Ｇ、Ｈ，ｃ）Ｉ３Ｊンジル ｎ−ＯＨｎ−Ｒ４）１．　　　はｌジン　９ ０Ｈ，ａＨ３ｐ−ニトロベンジル ＯＨ１ＯＨ３３−フタリジル ０、’Ｅｌ、　　　Ｇ、Ｈ，５−フタリジル１−Ｃ，Ｈ
，１−Ｇ３Ｈ７４−クロトノラクトニル０Ｈ１ｂＨ１γ
−ブチロラクトンー４−イルＯＨ１ＯＨ３アセトキンメ
チル ＯＨ，ｎ−Ｇ、Ｈ，アセトキシメチル ｎ−Ｃ４Ｈ，ｎ−Ｇ４Ｈ０アセトキ７メｆｋＯＨ８ＯＨ
１１−アセトキシエチル Ｇ、Ｈ，０２Ｈ，ヘキサノイルオキンメチル０Ｈ３Ｇ）
１３　　　　　メトキンカルボニルオキシメチルＧＨ８
ＯＨ８１−（エトキンカルポニルオキン）エチル ＣＨ８ｉ−ｃ、Ｈ，プロポ帖７カルボニルオキシメチル である。

実施例　１６ ２−イータ−ジメチルアミノカルボニル−２−アルファ
ーメチル−（５Ｒ）−！カム−６−アルファーカルボン
酸　１．１−　：）オキシドテトラヒドロフラン（２０
ｍ／）−水（１０ｍｌ）に浴解したベンジル２−ベータ
ージメチルアミノカルボニル−２−アルファーメチル−
（５Ｒ）−＜ナムー３−アルファーカルボキンラード　
１，１−ジオキン）”（１３１１１＆）を・ぞ−ルの装
置中、５％Ｐ　ｄ／Ｇ　ａ　Ｇ　Ｏａ　（４００’？　
）上、水素圧６．５２に９／ＧＩｆ（５０ｐｓｉ）　　
で室温で２Ｕ分間水素化分解する。

触媒を１過により除き、テトラヒドロフラン（２０ｆｆ
ｌｊ）−水（２０１１Ｊ）で洗う。合わせたｒ液と洗液
から減圧下テトラヒドロフランを留去する。

水浴液（ｐＨ５，０）はエーテル（３０ｄ）で抽出し−
ｈ後凍結乾燥して、８５〜の表題化合物のカルシウム塩
を得る。

ＮＭＲ（Ｄ２０）δ　１．９９（３Ｈ，β）ｔ　３．２
３（６Ｈ，ｓ）。

３．６０　（２Ｈｅ　ｍ　）−５，１２（Ｉ　Ｈ，ｄ、
ｄ、　Ｊ＝２−４Ｈｚ　）＊５．７３（ＩＨ，ｓ　）。

同様にして、実施例１５のベンジル及びｐ−ニトロイン
ジルエステルを対応する酸へ脱ベンジル化する。

実施例　１７ ベンジル２−は−ターアミノカルボニル−２−アルファ
ーメチル−（５Ｒ）−？ナムー６−アルフ水酸化アンモ
ニウム水溶液（２，８３２ミリモル）を急速に攪拌して
いるインジル２−ベータークロロカルボニル−２−アル
ファー　メｆルー（５Ｂ）イナムー３−アルファーカル
ボキンラード１．１−ジオキシド（１，４１６ミリモル
、実施例２の方法で合成）のクロロホルム溶液へ、窒素
雰囲気下、０℃で１度に゛加える。混合物は０℃で１時
間攪拌した後酢酸エチル（３Ｑｍ）−水（３（］Ｉ／）
へ加える。ｐＨを６．０に調製し、十分に混ぜ、相を分
離させる。Ｉ￥＋［エチル層を、水（２ｘ２０ａＪ）、
希７にカリ溶液（ｐＨ８，０，２０ｍ１）の順に洗浄し
、Ｎａ、ＳＯ２で乾燥する。真空下酢酸エチルヶ留去し
、３１２ｊｌｖの粗生成物を得、それはシリカゲル上２
５％酢酸エチル−メチレンクロライドを溶出液とするク
ロマトグラフを行う。適当な分画の溶媒を留去し、１９
０〜の表題化合物を油状物として得る。

ＮＭＲ（ＧＤＣｅ、）　’δ１．５９（３Ｈ，ｓ）、　
３．４５（２Ｈ，ｍ）。

４．６７（ＩＨ，ｍ）、５．２１（２Ｈ，ｓ）、５．４
１（ＩＨ，ａ）−６，４９（２Ｈ，広幅ｓ　Ｌ　　７３
２（５Ｈ，ｓ）。

製造例Ｆのエステル類は同様にして対応する２−４−タ
ーアミノカルボニル誘導体へ変換される。、実施例　１
８ ベンジル２−ベーターシアノ−２−アルファーメチル−
（５Ｒ）−？ナムー６−アルファーカルボビリジン（０
，２Ｍ）を窒素雰囲気下、０℃で、ベンジル２−ベータ
ーアミノカルボニル−２−アルファーメチル−（５Ｒ）
ベナム−６−アルファーカルボキンラード　１，１−：
）オキシド（１８２〜）のクロロホルム（５ａ／）ｍ液
に加える。五塩イヒリン（１５２Ｎｆ／）を史に加え、
混合物は０℃″′Ｃ″、１時間半攪拌する。その後混合
物を放置により室温としく約３０分）、酢酸エチル（２
０−と水（２０１１４）を加える。ｐＨを６．０に調製
し、分離する酢酸エチル層を酸水溶液（ｐＨ３，０，２
０ｍ入水（２０５１／）、食塩水（２０５１１７）の順
に洗浄し、乾燥する（Ｎａ２Ｓ０４）。酢酸エチルを留
去すると油状物を得、それにクロロホルム（５ｍ１）を
加え、真空下留去する。この処理を繰り返し、１６６ａ
ｆ／の表題化合物を油状物として得る。

ＮＭＲ（ＧＤＧＪ、）δ　１．５５（３Ｈ，ｓ）ｔ　３
．５８（２Ｈ，ｍ）。

４．６９ＣＩＨ，ｍ）、５．０８（ＩＨ，ｓ）ｅ　５．
２３（２Ｈ，ＡＢｑ）。

７．３２（５Ｈ，ａ）。

実施例１７の他の２−ベーターアミノカルボニル−２−
アルファーメチル−（５Ｒ）はナムー６−アルファーカ
ルボン酸　１．１−Ｅ）オキシド　エステル類も同様に
脱水素され、対応する２−ば−ターシアノ−２−アルフ
ァーメチル−（５Ｒ）−！ナムー゛６−アルファーカル
ボン酸１．１−：）オキシドエステル類を得る。

実施例　１９ ２−ベーターシアノ−２−アルファーメチル−（５Ｒ）
−？カム−３−アルファーカルボン酸１゜ベンジル　２
−イーターンアノ−２−アルファーメチル−（５）１）
−＜ナムー６−アルファーカルボキシラート　１．１−
ジオキシド（１１６■）は実施例１２の方法により水素
化分解され、表題の酸を８０〜得る。

ＮＭＲ（アセトン−ｄ６．テトラメチルシラン外部標準
）３．８７　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝４ｅ　１６Ｈｚ　
）Ｉ　５．０２　（Ｉ　Ｈ，ｓ　）？５、１４　（Ｉ　
Ｈｅ　ｄ’ｄ、　Ｊ＝＝２．４Ｈｚ　）。

実施例　２０ クロロメチル２−ベーターカルボメトキシ−２−アルフ
ァーメチル−（５Ｒ）−”ナムー６−アル２−ベーター
カルポメトキ７−２−アルファーメチル−Ｃ５Ｈ）−ｅ
ナムー６−アルファーカルボン酸　１，１−ジオキシド
（９，５２１、メチレンクロライドＣ７５ｍ１）と水（
２５１Ｊ）の混合物に、攪拌しながら４０％水嘔化テト
ラブチルアンモニウム水溶液をｐＨが６３０になるまで
加える。相が分離する水層は更にメチレンクロライドで
抽出する。合わせたメチレンクロライド溶液を乾燥しく
Ｎａ２５ｏ、）、真空下濃縮して２−イータ−カルボメ
トキシ−２−アルファーメチル−（５Ｒ）−！ナムー６
−アルファーカルボン酸　１．１−：）オキシドのテト
ラブチルアンモニウム塩を油状物として得る。

テトラゾチルアンモニウム塩と５０１のクロロイオドメ
タンを室温で約１８時間慣性し、反応混合物を真空下濃
縮する。残査をシリカゲル上に１：１酢酸エチル−ヘキ
サンを溶出液とするクロマトグラフを行う。生成物を含
む分画を合わせ真空下溶媒を留去し、表題エステルを粘
着な油状物として得る。

同様ピして２−ベーターカルボメトキン化合物を適当な
２−ベーター置換−２−アルファーメチル−（５Ｒ）−
？ナムー３−アルファーカルボン除１．１−ジオキシド
に置換する事により以下の様な化合物が合成される。

Ｃ００Ｃ２Ｈ５Ｃ００ａ（２ａ−１２ａ（αＸ）−ｎ−
０３Ｈ７α）Ｏ（ＣＨ２）３０ＨαＸ）−１−Ｇ３Ｈｙ
　　　　　　０００（ａ（２）４０ＨαＸＪ−ｎ−Ｃ４
Ｈ９■ωＨ２ＣＨ（ＣＨ，）Ｇ（□０Ｈ０００ＧＨ２Ｇ
（□ＮＨＯｏＣＨ３（ＩＸ）Ｏａ（２ＧＯＣＸＩ（。

α℃（ａ（２）３ＮＩ（ｃＯａ（３ｃＣＯａ（２■芙、
Ｈ９０００（ＣＨ２）４ＮＨ■１３　　庶。

（Ｘ）ＮＨ２０Ｊ ■取引、）２ （７）Ｎ（引、）（ｎ−Ｃ４Ｈ０） ＯＤＮ（ｎ−Ｃ，Ｈｇ）２ α木（Ｃ２Ｈ５）　２ である。

実施例　２１ 実施例２０の方法を繰り返す、但しそこで用いたクロロ
イオドメタンのかわりに等量のプロモイオト９メタン、
シイオドメタン、ジ（メチルスルホニルオキン）メタン
、ジ（インブチルスルホニルオキシ）メタン、：）（フ
ェニルスルホニル）メタン、：）（４−トリルスルホニ
ルオキシ）メタンあるいは１−クロロ−１−イオドエタ
ンを用Ｘ、）る。

この方法により、対応するブロモメチル、イオｒメチル
、メチルスルホニルオキシメチル、イソブチルスルホニ
ルオキシメチル、フェニルスルホニルオキシメチル、４
−トリルスルホニルオキシメチル及び１−クロロエチル
エステル類を得る。

実施例　２２ ６’−（２−７：、））”−２−フェニルアセトアミド
）はニシラノイルーオキシメチル−２−べ−ｐ−カルボ
メトキシー２−アルファーメチル−（５Ｒ）イナムー６
−アルファーカルボキシラート　１，１−ジオキシド １．４ｇの６−（２−ア：））″−２−フェニルアセト
アミド）イニシラン酸カリウムを２Ｌｌｌ／のジメチル
スルホキシドに溶解した溶液を撹拌し、１．０２ｙのク
ロロメチル−イータ−カルボメトキシ−２−アルファー
メチル−（ｂＲ）−’？ナムー６−アルファーカルホキ
シラート　１．１−ジオキシド続いて数ミリグラムのヨ
ウ化ナトリウムを加える。約２５℃で終佼情拌を続けた
後、反応混合物を１４０ｄの氷−水に注ぐ。ｐＨを８．
５まで上げ、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出液
を合わせ、水で洗浄後、乾燥しくＮａ２５ｏ４）、真空
上溶媒を貿去すると粗表題化合物を得る。シリカゲル上
、酢酸エチルとヘキサンの混合物を浴出液とするクロマ
トグラフを行い稍製する。

実施例　２３ ６’−（２−アεノー２−７エニルアセトアミド）４ニ
シラノイルオキシメチを２−ベーターカルボメトキシ−
２−アルファーメチル−（５Ｒ）−？カム−６−アルフ
アーカルボキシラート　１，１−ジ４、６　ｇの６’−
（２−ア：）ビー２−フェニルアセトアミ）”）−＜ニ
シラノイルオキシメチル２−（−ターカルボメトキシ−
２−アルファーメチル−（５Ｒ）ベナム−６−アルファ
ーカルボキンラード１，１−ジオキシド、４．６ｇの１
０％パラジウム炭素、３０ｄのジクロロメタンと５Ｑａ
／のインプロパツールの混合物を約３．５２　Ｋｙ／　
ｃｒｎ鵞　（５０ｐｓｉｇ）の水素圧下、１時間振盪す
る。史に１．Ｏｇの１０％ノ署ラジウム炭素を加え、３
．５２１ｘ２／α謂（５０ｐｓｉｇ）の水素圧下、３０
分間振盪を統ける。

反応混合物をｅ過し、Ｐ液を真空下蒸発乾固する。

残査をエーテル中でこねると表題化合物を侮る。

実施例２２と本実施例の方法を用（・％適当な反応基質
から以下の様な化合物を得る。

式中Ｒ２は ２ ＣＯＯＣ２Ｈ５ ＯＣＨ３ Ｎ ’ＧＯＮ（ＣＨ３）　２ ＣＯＯＣＨ２Ｇ００ＣＨ３ ＣＯＯＣ２Ｈ２Ｎ）（ＣＯＣＨ３ である。

実施例　２４ ６’−（２−アミノ−２−［４−ヒドロキシフェニル〕
アセトアミド）ペニシラノイルオキシメチル２−は−タ
ーカルボメトキシ−２−アルファーメチル−（５Ｒ）投
ナムー６−アルファーカルボアミノ−２−〔４−ヒト頴
キンフエテル〕アセトアミド）はニシラノイルオキシメ
チル　２−に−ター力にボメトキシー２−アルファーメ
チル−（５Ｂ　）−ｅナムー６−アルファーカルボキシ
ラ−ト１．１−ジオキシド（製造例Ｅより）、０．７ｇ
の６’−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−
〔４−ベンジルオキシかルポニルーオキンフ。

エニル〕アセトアミド）スニシラノイルオキシメチル　
２−イータ−カルボメトキシ−２−アル７アーメチルー
（５Ｒ）−？カム−６−アルフアーカルボキシラート　
１．４−　：）オキシド（製造例Ｅより）、５０ｄのジ
クロロメタン、３［１ｇ／のイソプロパツールと２．０
ｇの１０％パラジウム炭素の混合物を約３．５２にＰ／
ｄＣ５０ｐｓｉｇ）の水素圧下、４５分間振盪する。更
に２．（［＋の１０％パラジウム炭素を加え４５分間再
水素化分解する事を６助１繰り返す０反応混合物をｒ過
し、ｅ液を真空下蒸発乾固する。残査をエーテル中でこ
ねる。

製造例　Ａ　゛ ベンジル　２−ベータークロロアセトオキシメチル−２
−アルファーメチル−（５１（）ベナム−３−アルファ
ーカルボキシラード 無水クロル酸＃（４７８ｇ、０．２７９５モｋ）Ｉ）ト
ルエン（３Ｑ　Ｑａ／）溶液を蒸菫塔、滴下ロートとト
にエンの表面より下にセットした導入管を付けた３径フ
ラスコに入れ（上記導入管は蒸懐により失われるトルエ
ンが連続的に置き牟わるように沸とうしたトルエンを入
れたフラスコに連結する）、加熱し激しく還流する。６
０分間蒸留後、ベンジル　２−アルファー、２−ベータ
ージメチル（５Ｒ）−！！ナム　６−アルファーカルボ
キシラード１−アルファーオキシド（１０，７３ｇ、　
０．０３４９モル）のトルエン（５０１１７）溶液を滴
下ロートから７分以上かけて滴下する。蒸留を１５分間
続ける。反応混合液を放置により冷却し、残あているト
ルエンは真空下蒸笛により除くと油状物を得る。

油状物を酢酸エチル（３０Ｑａｄ）−水（５０９ｍ）に
入れ、ｐＨを６　Ｎ　−ＮａＯＨで８．５に調製する。

酢酸エチル層を分離し、再度ｐＨ８，５に調製した水（
５ＱＱｄ）、続いて水（１０００ａｃＪ）、食塩水（５
００ｄ）で洗浄後乾燥する（Ｎａ２Ｓｏ４）ｏ真空下酢
酸エチルを留去し、１４ｇの暗色油状物を得。

それはシリカゲル上ヘキサン−酢酸エチル（２：１）を
溶出液とするクロマトグラフを行い精製する。表題生成
物をたくさん含む分画を合わせ、―縮すると油状物とな
り、それは少量のエーテル／ヘキサンに浴解し冷却し結
晶種な入れると結晶化し、３．５２　ｇの収量で得る。

ＮＭＲＣＧＤＧｔｊ３）　８　１．３９（３Ｈ，ｓ）−
３，０５（ＩＨ，ｑ。

Ｊ＝２．１６）、３．５５（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝４．１６）
、４．０４（２Ｈ。

ｓ）、４．１２（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝１１）、４．７６（Ｉ
Ｈ，ｓ）、５．１５（２Ｈ，ａ）＝　５．２９（ＩＨ，
ｑ、Ｊ＝２．４）、７．！１（５Ｈ，ａ）。

製造例　Ｂ ベンジル　２−ベーターヒドロキシメチル−２−アルフ
ァーメチル−（５Ｒ）−：ナムー６−アルファーカルボ
キシラート ベンジル′２−ベータークロロアセトオキンメチル−２
−アルファーメチル−（５１（）−’：ナムー３−アル
ファ　カルボキシラード（４，１１ｇ。

１０．７１ミリモル）をＮ、Ｎ　−９’メチルホヌムア
ミド（・１０ｄ）とピリジン（５ｄ）に溶解した給液を
水浴で冷却し、チオ尿素（２，４４＆、　３２．１４１
７モル）を加える。チオ尿素が完全に浴解したら、水浴
中で室温まで暖める。１時間後反応？Ｍ合物が一部固化
するので５ａｌのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え
攪拌を容易にする。総計で５時間攪拌した後、反応混合
物を水（４０３ａ／）−酢酸エチル（２００ｄ）に注ぎ
、希リン酸を加える事によりｐＨを６．０に調製する。

有機層を取り再びｐＨ３の水で抽出し、続い【水（５［
］１ｗ１）と食塩水（５（３ａ／）で洗浄する。Ｖｌｌ
後後Ｎａ２Ｓｏ４入真空下溶−を留去し、油状物をイ４
る。油状物はエーテル（Ｉ　Ｑｍ）に溶解し、結晶種を
入れ攪拌し、２．７１，９の結晶性生成＊（８２％）を
得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＡ３）δ　１．３　（３Ｈ，ｓ　）ｔ　
２．６　（ＩＨ，ｂｓ　）ｔ３．０（ＩＨ，ｑ、　Ｊ＝
２．１＜Ｓ）、　３．５２（ＩＨ，ｑ；Ｊ＝４．１６）
。

３．５４（２Ｈ，ｓ）、　４．８４（ＩＨ，ｓ）、　５
．１１　（２Ｈ，ｓ）。

５．２８（ＩＨ，Ｑ、Ｊ＝２．４）、７．２６（５Ｈ，
ｓ）。

製造例　Ｃ ヘシジル　２−ベーターカルボキン−２−アルファーメ
チル−（５Ｂ）−＜ナム、−６−アルファーカルボキン
ラード ベンジル　２−ベーターヒト゛ロギシメチル−２−アル
ファーメチル−（５Ｒ）−’ナムー６−アルファーカル
ボキシラー）（３０７■、１ミリモル）のＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド＜　４　ｍｔ　）溶液を窒素雰囲気下
、氷水浴で冷却し、ピリジニウム　ジクロマー）　（１
，３７ｇ、　３．５ミリモル）を加え、ジクロラードが
溶解するまで攪拌し、冷却する。冷却浴を除き混合物を
室温で終夜攪拌する。その後水／酢酸エチルの中へ注ぎ
、ｐＨを２．０に調製する。

酢酸エチル層を分離し、　ｐＨ２，０の水で洗浄し乾燥
後（Ｎａ　ｚ　ＳＯ４入　真空下蒸発乾固する。残査を
酢酸エチル／水に浴解し、ｐＨを２．０に調製する。

酢酸エチル層を取り、ｐＨ８，０の水で洗浄し、乾燥後
（Ｎａ２Ｓｏ４）真空下蒸発乾固し、６８〜の結晶性生
成物を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＡ３）　　δ　１．５６（３Ｈ，ｓ）、
！１．ろ４（２Ｈ，ｍ）。

５．２２（２Ｈ，ａ）、５．３３（ＩＨ，ｓ）、５．４
３（ＩＨ，ｍ）。

７．３８（５Ｈ，ｓ）、９．２４（ＩＨ，ｂｒ）。

製造例　Ｄ ６−（２−アミノ−２−〔４−ヒドロキシフェニルアセ
トアミＦ＊　）　ハニシラン酸のベンジルオキシカルボ
ニル保時 ３９０ｙの６−（２−アミノ−２−〔４−ヒドロキンフ
ェニル〕アセトアミド）イニシラン酸・３水和物を５０
０ｄの水と６００ｄのアセトンに加えたスラリーを攪拌
し、６Ｎ水酸化ナトリウムを加え、８．２の安定なｐＨ
とする。その様にして舟た溶液に１３．６１１１７のベ
ンジルオキ７カルボニルクロライト９を攪拌しながら３
０分かけて滴下し、その間６！！水酸化す）　ＩＪウム
を連続的に加える事によりｐＨをＺＯから８．０の曲に
保つ。攪拌と水酸化ナトリウムの添加をｐ）ｌが７５に
安定するまで続けた後混１合物な６回エーテルで抽出す
る。水層に６００ｄの酢酸エチルを加え、ｐＨを２．０
におとす。酢酸エチル層を散り、水層は更に酢酸エチル
で抽出する。酢酸エチル溶液を合わせ、水で洗浄後乾燥
しくＮａ２５ｏ４入真空下濃縮して４７２ｇのあわ状物
仙を得る。この生成物を調べた結果、それは６−（２−
−”ンジルオキンカルボニルアミノ−２−〔４−ヒト９
０キンフエニル〕アセトアミド）ハニンラン酸であり、
少量の６−＜２−ベアジルオキシカルボニルアミノ−２
−［ベンジルオキシカルボニル７三ニル〕アセトアミド
）−！ニジラン酸が混入していた。

製造例　Ｅ ベンジルオキシカルボニル保護６−（２−アミノ−２−
〔４−ヒＦロキンフェニル〕アセトアミド）ハニシラン
酸とクロロメチル　２−イータ−カルボメトキン−２−
アルファーメチル−（５Ｒ）イナム−６−アルファーカ
ルボキシラート　１，１５．０１１の製造例りの生成物
、７５ｍ１のジクロロメタンと２５１１１１７の水の混
合物を攪拌し、４０％水酸化テトラブチルアンモニウム
水溶液を８．０でｐＨが安定するまで加える。層を分断
し、水層はジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタン
浴液を合わせ真空下蒸発乾固すると黄色あわ状物質とな
る。

５．０ｇの上記の黄色あわ状物質、１６６ｇのイオドメ
チル　２−−！−ターカルボメトキンー２−アルファー
メチル−（５Ｒ）−’ナムー６−アルファー゛カルボキ
ンラード　１．１−ジオキシド見ろ０１のアセトンの混
合物を５分間攪拌する。反応溶媒を真空下留去し、残置
を５００Ｉのシリカゲル上、６０：４０の酢酸エチル−
ジクロロメタンを溶出液とするクロマトグラフを行う。

より極性の低い生成物を含む分画を合わせ、真空下溶媒
を留去すると６’−（２４ベンジルオキシカルボニルア
ミノ〕−２−［４−ペンジルオキシ力ルポニルオキンフ
ェニル〕アセトアミドｅ）−！Ｉニシラノイルオキシメ
チル　２−　Ｒ−ター　カルボメトキシ−２−アルファ
ーメチル−（５Ｒ）−ｅナムー６−アルファーカルポキ
ンラート　１，１−ジオキシドを黄色あわ状物仙として
得る。

より極性の高い生成物を含む分画を合わせ真空上溶媒を
′留去すると淡黄色あわ状物質を得る：６′−（２−ｒ
ベアジルオキシカルボニルアミノ〕−２−〔４−ヒト９
０キシフエニル〕アセトアミド）はニンラノイルオキシ
メチル　２−ベーターカルボメトキシ２−アルファーメ
チル−（５Ｒ）−？カム−６−アルフアーカルボキシラ
ート１．１−：）オキシド。

製造例　Ｆ 製造例Ｅの操作をたどる事により、実施例４．６．８．
１０．１２．１４．１６と１９の２−ベーター置換−２
−アルファーメチル−（５Ｒ）（カム−６−アルファー
カルボン酸　１，１−ジオキシドをそれらのテトラブチ
ルアンモニウム塩に変換し、上記の塩を適当な容易に加
水分解できるエステルのヨード誘導体と反応させる、例
えば、６−７タリジルイオダイド、４−クロトノラクト
ニルイオダイド、ガンマ−ブチロラクトン−４−イルイ
オダイド、Ｉ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ，）Ｏ−ＧＯ−Ｒ，（式
中Ｒ８、Ｒ４とＲ５は前に定義した）。

この様にして合成される上記２−ベーター置換−２−ア
ルファーメチル−（５Ｒ）はナムー６−アルファーカル
ポン酸　１．１−ジオキシドの容易に加水分解できるエ
ステル類としては次の礎がある： ６−フタリジル ４−クロトノラクトニル γ−ブチロラクトン−４−イル アセトキシメチル １−アセトキンエチル ヘキサノイルオキシメチル １−イソブチリルオキシエチル ピバロイルオキシメチル （外４名） 第１頁の続き ＠Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号／／
ＣＣ０７Ｄ　５１９１００ ９９１００ ４９９／６８　）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ｏ式 （式中Ｒ１は次の群（ａ）〜（ｃ）から選択したもので
   あり； （耐　水素； （ｂ）　　次に示す群（１）〜（３）より選択されるイ
   ンビボで容易に加水分解されるエステル形成残基：（１
   ）６−７タリジル、４−クロトノラクトニルおよびガン
   マ−ブチロラクトン−４−イル；４ （式中ＲおよびＲ４は各々水素およびメチルからなる群
   より選択され； Ｒ５は炭素数１〜５のアルキルおよび炭素数１〜５のア
   ルコキシからなる群より選択される）： および ４ （式中ＲおよびＲ４は各々水素およびメチルからなる群
   より選択され； Ｒ６は次式 （式中Ｘは水素およびヒドロキシからなる群より選択さ
   れ、Ｙはアシドおよびアミノからなる群より選択される
   ）の基である）：（Ｃ）　　ベンジルおよび４−二トロ
   ベンジルからなる群より選択されるカルボキシ保＾基；
   Ｒ２はＯＮおよびＣ０−Ｚからなる群より選択され； Ｚは炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数２〜４のオメガ
   −ヒドロキシアルコキシ、炭素数６〜乙のカルボアルコ
   キシメトキシ、各ア′ルキル基の縦素数が１〜４である
   ジアルキルアミノ、炭素数２〜４のアルコキシ基を持つ
   オメガ−アセドアぐト９アルコキシおよびメチルからな
   る群から選択される） の化合物、またはＲ１が水素である化合物の医薬として
   適白な塩基塩、またはＹがアミノである化合物の医薬と
   して適当な酪付加堪。 ２、Ｒ１が水素である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ３、　　Ｒ２カＧｏ−Ｚ　（式中２はアルコキシである
   ）特許請求の範囲第２項記載の化合物。 、４．Ｚがメトキシである特許請求の範囲第３項記載の
   化合物。 ５、　　Ｒ２カｃｏ−ｚ　（式中Ｚはカルボアルコキシ
   メトキシである）である特許請求の範囲第２項記。 載の化合物。 ６、　　ｚカカルボメトキシである特許請求の範囲第５
   項の化合物。 ７、Ｒ２がＯＮである特、ｆ’ｌ−請求の範囲第２項の
   化合物。 （式中、Ｚ　はアミノ、クロロ、ヒト９０キシおよびＯ
   Ｍからなる群より選択され、上記Ｍはナトリウム、カリ
   ウム、アンモニウムおよびｎ−テトラブチルアンモニウ
   ムからなる群より選択され；Ｒ７ははンジルおよび４−
   ニトロベンジルからなる群より選択される。） の化合物。 ９、式 （式中Ｒ１は次の群（ａ）〜（ｃ）から選択したもので
   あり； （〜、水素； （ｂ）　　次に承す群（１）〜（３）より選択された４
   ンビボで容易に加水分解されるエステル形成残基；（１
   ）６−７タリジル、４−クロトノラクトニルおよびガン
   マ−ブチロラクトン−４−イル；− （式中ＲおよびＲ４は各々水素およびメチルからなる群
   より選択され； Ｒ５は炭素数１〜５のアルキルおよび炭素数１〜５のア
   ルコキシからなる群より選択される）および ４ （式中ＲおよびＲ４は各々水素およびメチルからなる群
   より選択され： Ｒ６は次式 （式中Ｘは水素およ−グヒドロキシからなる群より選択
   され、Ｙはアジドおよびアミノからなる群より選択され
   る）の基である）；Ｒ２はＯＮおよびＧｏ−Ｚからなる
   群より選択され； ２は炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数２〜４０゛すメ
   ガ−ヒドロキシアルコキシ、炭素数６〜６のカルボアル
   コキシメトキシ、各アルキル基の炭素数が１〜４である
   ジアルキルアミノ、炭素数２〜４のアルコキシ基を持つ
   オメガ−アセトアミドアルコキシ、およびメチルからな
   る群から選択される） の化合物、またはＲ１が水素である化合物の医薬として
   適当な塩基塩またはＹがアミノである化合物の医薬とし
   て適当な酸付加塩および医薬用担体からなるば一ターラ
   クタム抗生物質の効力を増強するための組成物。 １０、　Ｒ１が水素である特許請求の範囲第９項記載の
   組成物。 １１、　Ｒ２がＧｏ−Ｚ　（式中Ｚはメトキシである）
   である特許請求の範囲第１０項記載の組成物。 １２、式 （式中Ｒ７はカルボキシ保護基） の化合物の製造方法であって、式 の化合物を反応不活性溶媒中金属過マンガン酸塩で酸化
   する方法。 １３、酸化反応を水性溶媒中−２０°〜＋５０℃の温度
   範囲で２〜１０モル当譬の金属過１ンガン酸塩を用いて
   行う特許請求の範囲第１２項記載の方法、 １４、式 （式中Ｒ７はカルボキシ保護基であり、２は炭素数１〜
   ４のアルコキシ；炭素数２〜４のオメガ−ヒドロキシア
   ルコキシ：炭素数６〜６のカルボアルコキシ−メトキシ
   ；あるいは炭素数２〜４のアルコキシ基を持つオメガ−
   アセトアミド９アルコキシである） の化合物の製造方法であって、 （ａ）式　− （式中Ｒ７は先に定義したとおりである）の化合物を反
   応不活性溶媒中、酸受容体の存在下、ハロゲン化剤と反
   応させ、紛いてその様にして生成した酸ハライドを酸受
   容体の存在下、反応不活性溶媒中で式ＺＯＨの化合物（
   ２は先に定義した基）と反応させ；あるいは、 嘱陽７ （ｂ）　　　　　　カリ金属塩を反応不活性溶媒中、ア
   ルキル化剤と反応させ； その後必要ならば、 （給カルボキシ保護基を接触水添分解により脱離し； （６）段階（ａ）で優られたカルボン酸をエステル化し
   てインビボで容易に加水分解されるエステルを生成する
   ； ことからなる方法。 １５、　Ｚカ炭素数１〜４のアルコキシである特許請求
   の範囲第１４項記載の方法。 （式中Ｒ７はカルボキシ保護基） の化合物の製造方法であって、 式 （式中Ｒ７は先に定義したとおりであるンの化合物を三
   級アミン塩基存在下、反応不活性溶媒中で五酸化リン、
   オキシ塩化リンあるいは五塩化リンと反応させ；その後
   、もし必要なら（ａ）　　接触水添分解によりカルボキ
   シ保護基を脱離させ； （ｂ）　　段階（ａ）で得られたカルボン酸をエステル
   化してインビボで容易に加水分解されるエステルを生成
   する： ことからなる方法。 ７ 旅０式 （式中Ｒ７はカルボキシ保護基） の化合物の製造方法であり【、式 （式中Ｒ７は先に定義したとおりである）の化合物を反
   応不活性溶媒中、酸受容体存在下、ハロゲン化剤と故応
   させ、その後必要ならば以下の一つあういはそれ以上の
   段階を行うことからなる方法： （５１）　　接触水添分解によりカルボキシ保り基を脱
   離する； （ｂ）　　段階（ａｌで得られたカルボン酸をエステル
   化して生体内で容易に加水分解されるエステルを生成す
   る： （Ｃ）　　式（ＩＪ）の化合物をアンモニアあるいはジ
   （０１〜４）アルキルアミンと反応させる；あるいは （ｄ）　　式（Ｄ）の化合物を反応不活性溶媒中ＯＨ３
   ＭｇＢｒ　　と反応させる。