Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych, 1,1-dwutlenków kwasu 2.-/3 -karboksy-2-ac-metylo-/5R/-penamo-3-OC-karboksylowego, które wykazuja dzialanie hamujace czyn¬ nosc /3 -laktamazy.Rozwój badan nad antybiotykami beta-laktamowymi, to jest nad penicylinami i cefalospory- nami, w celu zwiekszenia ich skutecznosci, zwlaszcza przeciw organizmom gram-ujemnyu oraz opor¬ nym na beta-laktamazy, postepuje kilkoma drogami. Pierwsza polega na chemicznej modyfikacji grup podstawionych w podstawowych strukturach penamowej, lub cefamowej, zwlaszcza grup amino¬ wych w pozycjach odpowiednio 6 i 7 tych struktur. Druga droga ma na celu modyfikacje podstawo¬ wej struktury beta-laktamowej tych antybiotyków. Ostatnio zwrócono uwage na fizyczne i chemiczne kombinacje antybiotyków beta-laktamowych z inhibitorami beta-laktamazy, to jest substancjami, które hamuje czynnosc beta-laktamazy i w rezultacie zapobiegaje degradacji pierscienia beta- laktamowego antybiotyków, prowadzecej do pozbawienia ich aktywnosci przeciwbakteryjnej.Kilka 6-beta-podstawionych kwasów penicylanowych i ich estrów, w których 6-beta-podstawnik oznacza atom fluoru, chloru, lub jodu, albo grupe alkoksylowe, lub grupe alkilotiolowe i S-tlen¬ ki wymienionych zwiezków opisano w belgijskim opisie patentowym nr 882 027. 1,1-dwutlenki kwasu penicylanowego i ich estry latwo hydrolizujece in vivo, przydatna jako czynniki przeciwbakte- ryjne i inhibitory beta-laktamazy opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 4 234 579; a hamujece czynnosc beta-laktamazy 1,1-dwutlenki kwasu 2-/^-acetoksymstylopenicylanowego i ich estry latwo hydrolizujece in vivo oraz ich zwiazki posrednie opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 4 256 733.Rózne pochodne 2-beta-metylanopenamowe wlecznie z pochodnymi chlorowcowymi opisano w pra¬ cach takich jak Kukolja i in., O.AM.Chem.Soc., 97, 3192 /1975/; Kamiya i in. Tetrahedron Lett., 3001 /1975/. Pochodne alkoksylowe, siarczkowe, azydowe i aminowe opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 3 954 732. Cooper w a.Am.Chem.Soc., 94, 1018//1972/ opisal synteze2 139 272 1-beta-tlenku 2-beta-/hydroksymetylo/penicyliny. Spry w O. Org.Chem., 44, 3084 /1979/ opisal synteze 2-beta-/hydroksymetylo/penicyliny i 2-beta-/chloroacetoksymetylo/penicyliny. We wszystkich' tych pozycjach zwiazki byly badane glównie jako zwiazki posrednie* Spry w wyzej wymienionym opracowaniu stwierdzil, ze 2-beta-/hydroksymetylo/penicylina i jej 1-tlenek sa mniej aktywne biologicznie niz penicyliny wyjsciowe* V opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 4 244 951 i w brytyjskim opisie patentowym nr 2 044 255A opisano dwuestry alkanodioli z penicylina oraz 1,1-dwutlenkiem kwasu penicyla- nowego przydatne, ze wzgledu na ich tendencje do hydrolizy in vivo z wytworzeniem penicylin i inhibitora beta-laktamazy, jako czynniki przeciwko bakteriom wytwarzajacym beta-laktamaze.W kanadyjskim opisie patentowym nr 396 680 opisano dwuestry alkanodioli z kwasem 6-acylo- amido-penicylanowym i 1,1-dwutlenkiera kwasu 2-beta-acetoksymetylo-2-alfa-metylo-/5R/ penamo- 3-alfakarboksylowego, jako czynniki przeciwbakteryjne. W belgijskim opisie patentowym nr 885 389 opisano dwuestry alkanodioli z penicylinami i 1,1-dwutlenkiem kwasu 2-beta-acetodioli z penicylinami i 1,1-dwutlenkiem kwasu 2-beta-aceto-ksymetylo-2-alfa-metylo-/5R/penamo-3-alfa- karboksylowego stosowane dla tych samych celów. Kilka, wykazujacych aktywnosc przeciwbakteryj¬ ne, 2-podstawionych pochodnych penamowych, w których podstawniki w pozycji 2, A i Bf odpowie¬ dnio oznaczaja A - atom wodoru, grupe acylowa, lub alkoksykarbonylowa, zas B - grupe acylowa, nitrylowa, lub alkoksykarbonylowa, i podstawnik w pozycji 6 oznacza grupe acyloaminowa, tri- tyloaminowa, lub aminowe, opisano w brytyjskim opisie patentowym nr 1 541 832. W opisie pa¬ tentowym Stanów Zjednoczonych nr 4 241 050 opisano jako inhibitory beta-laktamaz 1,1-dwutlanek kwasu penamo-3-karboksylowego i jego estry, ewentualnie zawierajece grupe metylowa w pozycji 2.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowy, hamujacy czynnosc/*-laktamazy zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R. oznacza atom wodoru, reszty tworzace ester oslaniajace grupe karboksylowe, na przyklad grupe benzylowe, lub 4-nitrobenzylowe, zas R2 oznacza grupe karbo¬ ksylowe, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych zasadowych soli tych zwiazków, przez utlenianie zwiezku o wzorze ogólnym 2, w którym R, oznacza grupe ochraniajace, trwale w warunkach utleniania, za pomoce nadmanganianu metalu w rozpuszczalniku obojetnym i ewentu¬ alnie usuwa grupe R, badz wymienia na grupe R*« Okreslenie farmaceutycznie dopuszczalna zasadowa sól oznacza sól utworzone przez nieorga¬ niczne, lub organiczne zasady takie jak amoniak, organiczne aminy, czwartorzedowe wodorotlenki, wodorotlenki, weglany, wodoroweglany, wodorki i alkoholany metali alkalicznych, oraz wodoro¬ tlenki, weglany, wodorki i alkoholany metali ziem alkalicznych. Przyklady takich zasad sa ogólnie znane i moge to byc pierwszorzedowe aminy takie jak na przyklad n-propyloamina, n-butyloamina, anilina, cykloheksyloamina, benzyloamina i oktyloamina; drugorzedowe aminy takie jak na przyklad dwuetyloamina, morfolina, pirolidyna i piperydyna; trzeciorzedowe aminy takze jak na przyklad trójetyloamina, N-etylopiperydyna, N-metyloraorfolina, N,N-dwubenzylo- etylenodwuamina i 1,5-dwuazobicyklo/4,3,0/-nonen-5; czwartorzedowe wodorotlenki takie jak: wodorotlenek n-tetrabutyloamonowy; wodorotlenki takie jak: wodorotlenek sodu, potasu, amonu i baru; alkoholany, takie jak: etanolan sodu i etanolan potasu; wodorki takie jak wodorek wapnma i wodorek sodu; weglany takie jak: weglan potasu i sodu; wodoroweglany takie jak: wodoroweglan sodu, potasu; i sole metali alkalicznych dlugolancuchowych kwasów tluszczowych takie jak: 2-etylokapronian sodu; które to sa nietoksyczne w stosowanych dawkach zwiazku o wzorze 1.Okreslenie reszty tworzace estry latwo hydrolizujace in vivo odnosi sie do nietoksycznych reszt estrowych, które szybko rozkladaja sie w tkankach, lub krwi ssaków, uwalniajac odpowie¬ dni wolny kwas, to jest zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru* Wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 sa pochodnymi /5R/ penamowymi. Termin /5R/ penam oznacza strukture o wzorze 3. We wzorze 3 dwucykliczny uklad pierscieniowy znajduje sie w plaszczyznie rysunku* Polaczenie grupy z pierscieniem linia przerywana wskazuje, ze grupa ta znajduje sie pod plaszczyzna rysunku i taka grupa wykazuje konfiguracje alfa. Natomiast pola¬ czenie oznaczone pogrubiona linia wskazuje, ze polaczona grupa znajduje sie nad plaszczyzna rysunku i wykazuje konfiguracje beta.139 272 3 Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarzane se w reakcji utlenienia kwasu 2-beta-hydroksymetylo-2-alfa-metylo-/5R/penamo-3-alfa-karboksylowego o wzorze 2, którego grupa karboksylowa Jest chroniona* odpowiednia grupe ochraniajeoe R3# której wybór nie Jest czynni¬ kiem krytycznym* Jedynymi wymaganiami stawianymi przy wyborze grupy ochraniajacej jest to, zeby: grupa ta byla stabilna w czasie utleniania omawianego zwiezku wyjsciowego w warunkach* w których pierscien beta-laktamowy pozostaje niezmieniony* Typowymi przykladami se grupy omó¬ wione w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych nr 3 632 850 i 3 197 466; brytyjskim opisie patentowym nr 1 041 985; tfoodward i in. J. Am. Chem. Soc, 88, 852 /1966/; Chauvettef J. Org. Tnem., 36, 1259 /1971/; Sheehan i in. J, Org. Chem., 29, 2006 /1964/; i "Cephalosporins and Peniei- llins, Chemistry and Biology" wyd. H. E. Flynn, Acad. Press. Inc. 1972. Utlenianie prowadzi sie przy uzyciu nadmanganianu metalu, korzystnie nadmanganianu sodu, lub potasu.Reakcje prowadzi sie zwykle dzialajac na zwiazek 2-beta-hydroksymetylo-penaraowy nadman¬ ganianem, w ilosci od okolo 2,0 do okolo 10 równowazników molowych, korzystnie w ilosci okolo 5-6 równowazników molowych, w odpowiednim ukladzie rozpuszczalników, to jest w rozpuszczalniku, który nie reaguje ani z materialem wyjsciowym, ani z produktem. Przewaznie uzywana jest woda* Oesli zachodzi potrzeba, dodaje sie rozpuszczalnika mieszajacego sie z wode, ale nie reaguja¬ cego z nadmanganianem, takiego jak czterowodorofuran, lub aceton. Reakcje zwykle prowadzi sie w temperaturze w granicach od -20°C do 50°C, korzystnie w temperaturze otoczenia. W takiej temperaturze reakcja jest zwykle calkowicie zakonczona w czasie 40-50 godzin. Chociaz reakcje mozna prowadzic w warunkach obojetnych, zasadowych, lub kwasnych, korzystne jest stosowanie warunków kwasnych /pH okolo 3/.Produkt uzyskuje sie przez dodanie mieszaniny woda-octan etylu, a nastepnie oziebienie i dodanie wodoroslarczynu sodu o pH 2,5, w celu usuniecia nadmiaru nadmanganianu i produktu ubocz¬ nego dwutlenku manganu. Produkt uzyskuje sie przez zakwaszenie mieszaniny do pH 1-2 i ekstrak¬ cje tej mieszaniny octanem etylu. Rozpuszczalnik usuwa sie* Produkt oczyszcza sie przez ponowne rozpuszczenie w mieszaninie woda-octan etylu i doprowadzenie pH do 8,5. Faze wodne oddziela sie, ekstrahuje octanem etylu, nastepnie zakwasza i ponownie ekstrahuje octanem etylu. Produkt uzys¬ kuje sie z tego ostatniego ekstraktu, przez odparowanie rozpuszczalnika* W reakcji utlenienia kwas 2-beta-hydroksymetylo-2-alfa-raetylo/5R/penamo-3-alfa-karbok3y- lowy, zawierajecy grupe ochraniajace, ulega przeksztalceniu do zawierajecego grupe ochraniaja¬ ca, odpowiedniego 1,1-dwutlenku kwasu 2-beta-karboksy-2-alfa-metylo/5R/ penamo-3-alfa-karbo- ksylowego o wzorze 1, w którym R- oznacza grupe karboksylowe i R1 oznacza grupe ochraniajace grupe karboksylowe, to jest grupe benzylowe* Usuniecie grupy ochraniajecej grupe karboksylowe ze zwiezku o wzorze 1 z wytworzeniem od¬ powiednich zwiezków, w których R. oznacza atom wodoru, osiaga sie metodami odpowiednimi dla danej grupy ochraniajecej • Metody takie, oraz warunki ich przeprowadzenia sa znane* Korzystny¬ mi grupami ochraniajecymi se grupa benzylowa i grupa 4-nitrobenzylowa, które mozna latwo usunac droge katalitycznej wodorolizy.Ogólne postepowanie przy katalitycznej wodorolizie, benzylowej i 4-nitrobenzylowej gr-jpy ochraniajecej obejmuje dzialanie na zwiezek, który ma byc pozbawiony grupy ochraniajecej, wo¬ dorem, lub mieszanine wodoru z obojetnym rozcienczalnikiem, takim jak azot, lub argon, w obec¬ nosci katalitycznej ilosci katalizatora palladowego na wfglu* Korzystnymi rozpuszczalnikaai dla wodorolizy se nizsze alkanole, takie jak metanol; etery takie jak czterowodorofuran i aio- ksan; niskoczesteczkowe estry, takie jak octan etylu i octan butylu; woda i mieszaniny tycn rozpuszczalników* Nalezy jednak wybrac warunki, w których material wyjsciowy jest rozpuszczalny* Wodorolize prowadzi sie przewaznie w temperaturze otoczenia, pod cisnieniem okolo 50-500 k?3.Zwykle uzywa sif katalizator w ilosci od 1C% wagowych ilosci materialu wyjsciowego do ilosci równej wagowo ilosci materialu wyjsciowego, chociaz moge byc stosowane wieksze ilosci. Rea<:ja zwykle trwa okolo jednej godziny, po czym zwiezek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodc.-j, uzyskuje sie przez seczenie i usuniecie rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymany kwas o wzorze 1, w którym R1 i R2 maje wyzej podane znaczenie stanowi cenny *jd- strat, który mozna przeksztalcac w inne zwiezki o wzorze ogólnym 1, w którym R1 ma podane zna¬ czenie a R- oznacza grupe cyjanowe lub grupe o wzorze CO-Z, w którym Z oznacza grupe alkoks*- lowe o 1-4 atomach wegla, grupe omega - hydroksyalkoksylowe o 2-4 atomach wegla, grupe karb-- ksyeetoksyiowe o 3-6 atomach wegla, grupe dwualkiloaminowe, w której kazda grupa alkilowa za-4 139 272 wiera 1-4 atomów wegla* grupe omega - acetoaraidoalkoksylowa o 2-4 atomach wegla w grupie alko- keylowej lub grupo metylowo. Otrzymany kwas mozna przeksztalcic do chlorku kwasowego, w którym R2 oznacza grupo o wzorze COZ* która oznacza grupo chlorokarbonylowe, w reakcji z odpowiednim czynnikiem chlorowcujocym takim jak chlorek oksalilu, chlorek tionylu, trójchlorek fosforu, lub picciochlorek fosforu. Zwiazek ten jest cennym surowcem dla dalszych przeksztalcen* Mozna go 9tosowac do wytwarzania estrów przez dzialanie na chlorek kwasowy odpowiednim alkoholem o wzo¬ rze HOZ.Alternatywnie estry moga. byc wytworzone bezposrednio z kwasów 2-beta-karboksylowych, przez dzialanie na kwas 2-beta-karboksylowy, o wzorze 1, w którym R. oznacza grupo ochraniajaca, i jego sole karboksylowe, odpowiednim czynnikiem alkilujacym takim jak jodek alkilu, lub siarczan alkilu, w obecnosci trzeciorzedowej aminy.Zwiazki o wzorze 1, w krórym R2 oznacza grupe karboksylowe a R1 oznacza atom wodoru, majo charakter kwasny i tworza sole z zasadami. Sole te mozna wytwarzac tradycyjnie na przyklad przez kontaktowanie komponentów kwasnych i zasadowych, na ogSl w stechiometrycznych ilosciach, w wodnym, niewodnym, lub czesciowo wodnym srodowisku* Wyodrebnia sio nastopnie drogo filtracji, wytrocania i filtracji, odparowania rozpuszczalnika, lub w przypadku roztworów wodnych, liofi¬ lizacji.Zwiazki o wzorze 1,w którym R1 oznacza atom wodoru, so potencjalnymi inhibitorami beta- laktamaz i zwiekszaja aktywnosc przeciwbakteryjna antybiotyków beta-laktamowych /penicylin i cefalosporyn/ wobec wielu drobnoustrojów wytwarzajacych beta-laktamaze, zarówno in vitro jak i in vivo. Zwiazki o wzorze 1, w którym R. oznacza reszto tworzace ester, latwo hydrolizuja in vivo, so potencjalnymi inhibitorami beta-laktamaz i bode zwiekszac aktywnosc przeciwbakteryjna antybiotyków beta-laktamowych /penicylin i cefalosporyn/ wobec wielu drobnoustrojów wytwarzaja¬ cych beta-laktamaze, in vivo.Stopien zwiekszenia aktywnosci przeciwbakteryjnej antybiotyków beta-laktamowych in vitro, przez zwiazki o wzorze 1, w którym R. oznacza atom wodoru, mozna ocenic w doswiadczeniach, w których porównuje sio wartosci MIC /minimalne stezenie hamujace/ uzyskane dla danego antybio¬ tyku i zwiazku o wzorze 1, stosowanych oddzielnie, z wartosciami MIC uzyskanymi dla kombinacji danego antybiotyku i zwiazku o wzorze 1. Jezeli aktywnosc przeciwbakteryjna kombinacji zwiazków jest znacznie wyzsza od aktywnosci przewidywanej na podstawie aktywnosci poszczególnych zwia¬ zków, jest to dowód wystepowania efektu zwiekszenia aktywnosci. Wartosci MIC mierzy sie przy uzyciu metody opisanej przez Barry i Sabath w "Manual of Clinical Microbiology" wyd. przez Lenette, Spaulding i Truant, 2-gie wydanie, 1974, Amerykanskie Towarzystwo Mikrobiologiczne.Zwiazki o wzorze 1 i ich sole, zwiekszaja aktywnosc przeciwbakteryjna antybiotyków beta- laktamowych in vivo, to jest zmniejszaja ilosc antybiotyku, która jest potrzebna dla ochrony myszy przed smiertelna dawka pewnych bakterii wytwarzajacych beta-laktamaze* W zwiazku ze zdolnoscia zwiazków o wzorze 1 i ich soli, do zwiekszania aktywnosci antybio¬ tyków beta-laktamowych przeciw bakteriom wytwarzajacym beta-laktamaze, sa one przydatne, poda¬ wane razem z antybiotykami beta-laktamowymi, przy leczeniu infekcji u ludzi. W leczeniu infekcji bakteryjnych, zwiazek o wzorze 1 moze byc polaczony z antybiotykiem beta-laktamowym i oba czynniki moga byc podawane jednoczesnie. Alternatywnie, zwiazek o wzorze 1 moze byc podawany od¬ dzielnie, w czasie leczenia antybiotykiem beta-laktamowym. W niektórych przypadkach moze byc ko¬ rzystne podanie zwiazku o wzorze 1 przed rozpoczeciem leczenia antybiotykiem beta-laktamowym.Zwiazek o wzorze 1, lub jego sole, stosowane w leczeniu czlowieka, dla zwiekszenia aktyw¬ nosci antybiotyku beta-laktamowego, moze byc podany san, lub w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnymi nosnikami, lub rozcienczalnikami* Stosuje sie podawanie doustne, lub pozajeli¬ towe to jest domiosniowe, podskórne, lub dootrzewnowe. Rodzaj nosnika, lub rozcienczalnika za¬ lezy od sposobu podania. Na przyklad, przy podaniu doustnym, zwiazek o wzorze 1, moze byc sto¬ sowany w formie tabletek, kapsulek, pastyleky proszków, syropów, eliksirów, wodnych roztworów i zawiesin, wedlug standardowych metod farmaceutycznych, W przypadku tabletek do stosowania doustnego, nosnikami moga byc laktoza, cytrynian sodu i sole kwasu fosforowego. W tabletkach, stosuje sio jako dodatek rózne substancje rozpraszaj oce takie jak skrobia i zwilzajace takie jak stearynian magnezu* laurylosiarczyn sodu i talk. W przypadku kapsulek do stosowania doust¬ nego przydatnymi rozcienczalnikami sa laktoza i glikole polietylenowe o wysokim ciezarze czaste-139 272 5 czkowym, na przyklad glikole polietylenowa o ciezarze czasteczkowym 2000-40O0. W przypadku wodnych zawiesin do stosowania doustnego, czynnik aktywny leczy sie z czynnikami emulgujecymi i czynnikami ulatwiajacymi zawieszania* W miare potrzeby mozna dodawac pewne skladniki slo¬ dzace i/lub zapachowe. Dla podawania pozajelitowego, które obejmuje podanie domiesniowe, do¬ otrzewnowe, podskórne i dozylne, przygotowuje sie jalowe roztwory aktywnego skladnika, odpo¬ wiednio zbuforowane. Przy podawaniu dozylnym nalezy zwracac uwage na stezenie substancji roz¬ puszczonych, aby zapewnic izotonicznosc preparatu. Kompozycje farmaceutyczne zawieraja, prze¬ waznie od okolo 20-95% wagowych zwiazku o wzorze 1.W przypadku stosowania zwiezku o wzorze 1 w kombinacji z antybiotykiem beta-laktamowym, moze on byc podawany doustnie, lub pozajelitowe, to jest domiesniowo, podskórnie, lub dootrzew- nowo. Chociaz o stosowanej dawce bedzie decydowal lekarz, stosunek dziennej dawki zwiazku pa- namowego, wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku do antybiotyku beta-laktamcwego bedzie wyra¬ zal sie jak 1:3 - 3il. Ponadto, jesli zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku bedzie uzy¬ wany w mieszaninie z antybiotykiem beta-laktamowym, dzienna dawka doustna kazdego skladnika powinna wynosic od 10 do okolo 200 mg na kg wagi ciala* a dzienna dawka podawana pozajelitowo od 10-400 mg na kg wagi ciala. Dane te se jedynie informacyjne, w niektórych przypadkach moze zachodzic koniecznosc zastosowania dawek przekraczajacych te granice* Typowymi antybiotykami beta-laktamowymi, z którymi zwiezek o wzorze 1, lub jego sole, lub estry latwo hydrolizujece in vivo, moge byc podawane, sa produkowane w przemysle penicyliny i cefalosporyny. Przykladami takich zwiazków sex kwas 6-2/-fenyloacetamido/penicylanowy, kwas 6-/D-2-amino-2-fenyloacetamido/penicylanowy, kwas 6-/D-2-amino-2(4-hydroksyfenylo)acetamido/ penicylanowy, kwas 6-/2-karboksy-2-fenyloacetamido/penicylanowy, kwas 6-/D-2 (4-etylopipera- zyno-2,3-diono-l-karboksyamidoj-2-fenyloacetamido/penicylanowy, kwas 6-2/-karboksy-2 (3-tienylo) acetamido/penicylanowy, ester acetoksynie tylowy kwasu 6-/D-2-amino-2-fenyloacetamido/-penicyla- nowego, ester piwaloilooksymetyIowy kwasu 6-2/-fenyloacetamido/-penicylanowegot ester piwa- loilooksyme tylowy kwasu 6-/D-2-amino-2/hydroksyfenylo acetamido/penicylanowe go, ester 1-/etoksy- karbonylooksy/etylowy kwasu 6-/D-2-amino-2-(4-hydroksyfenylo)-acetamido/penicylanowego, ester 3-ftalidylowy kwasu 6-/2-fenyloacetamido/penicylanowego, ester 3-ftalidylowy kwasu 6-/D-2-ami- no-2-fenyloacetaraido/penicylanowego/ kwas 7-/D-2-amino-2-^-hydroksyfenylo) acetamido/-dezace- toksycefalosporanowy, kwas 7-/D-2-amino-2-fenyloacetamido/dezacetoksycefalosporanowy, kwas 7-(£ metoksy-7-/2-f2-tienylo)acetamido/-3-karbamoilooksymetylo-3-dezacetoksymetylocefalosporanowy, kwas 7-/D-2-amino-2-fenyloacetamido/cefalosporanowy, kwas 7-/b-2-^4-etylopiperazyno-2,3-diono- l-karboksyamido)-2-(4-hydroksyfenylo)acetamido/-3- /7l-metylo-5-tetrazolilo1 -tiometylo^-3- desacetoksymetylocefalosporynowy.Oak wiadomo, niektóre z podanych powyzej zwiezków beta-laktamowych se aktywne przy podaniu doustnym, lub pozajelitowym, podczas gdy inne wykazuje aktywnosc jedynie przy podaniu pozajeli¬ towym, Oesli zwiezek o wzorze 1, lub jego sól, lub ester latwo hydrolizujacy in vivo, ma byc zastosowany jednoczesnie z antybiotykiem beta-laktamowym, aktywnym tylko przy podaniu pozaje¬ litowym, nalezy podac go w formie odpowiedniej dla zastosowania pozajelitowego* Jesli zwiazek o wzorze 1, lub jego sól, lub ester ma byc zastosowany jednoczesnie z antybiotykiem beta-lak- tamowym, który jest aktywny zarówno przy podaniu doustnym, jak i pozajelitowym, przygotowuje sie mieszaniny odpowiednio do podania doustnego lub pozajelitowego. Ponadto, mozliwe jest po¬ danie preparatu zawierajecego zwiezek o wzorze 1, lub jego sól, lub ester, doustnie, podczas gdy w tym samym czasie podaje sie antybiotyk beta-laktamowy pozajelitowo; a takze jest mozliwe podanie preparatu zawierajecego zwiezek o wzorze 1, lub jego sól, lub ester, pozajelitowo, pod¬ czas gdy antybiotyk beta-laktamowy podaje sie doustnie* Wynalazek ilustrowany jest ponizszym przykladem* W przedstawionym przykladzie nie starano sie optymalizowac warunków reakcji, lub odzyskiwac maksymalne ilosc produktu z danej reakcji* Widmo w podczerwieni /IR/ mierzono w krezkach z bromku potasu i charakterystyczne prezki wyra¬ zano w liczbach falowych /en" /• Widma magnetycznego rezonansu jedrowego /NMR/ mierzono przy 60 MHz w roztworach deuterowochloroformowych /CDCl^/, lub naddeuterosulfotlenku dwumetylu /DMSO-dg/ i polozenie sygnalów wyrazono w czesciach na milion /ppm/ w polu ponizej czteromety- losilanu*6 139 272 Przyklad* 1,1-dwutlenek 2-beta-karboksy-2-alfa-metylo-/5R/ penamo-3-alfa-karboksy- lanu benzylu. Sproszkowany nadmanganian potasu /17,96 g/ dodano porcjami do roztworu 2-beta- hydroksynetalo-2-alfa-metylo-/5R/penamo-3-alfe-karbok9ylanu benzylu /5,82 g/ w acetonie /300 ml/ i wodzie /60 ml/, w lazni lodowej o temperaturze 0°C do -5°C. Po dodaniu kazdej por¬ cji nadmanganianu pH mieszaniny korygowano do wartosci 3*0 dodajac 25% kwas fosforowy. Po do¬ daniu nadmanganianu mieszanine mieszano w ciagu pól godziny w temperaturze O C do -5°C, po czym laznie oziebiajace usunieto. Co pewien czas* jesli zachodzila potrzeba* korygowano pH do 3,0.Mieszanine mieszano w ciegu 50 godzin a nastepnie dodano wode /800 ml/ i octan etylu /300 ml/.Otrzymane mieszanine oziebiono do temperatury 15°C i w pH 2,5 dodano 10% roztwór wodorosiar- czynu sodu póki osad, o brezowej barwie, dwutlenku manganu nie rozpuscil sie* pH doprowadzono do 1,6, przy uzyciu 2 N kwasu solnego.Warstwe octanu etylu usunieto i faze wodne ekstrahowano swiezym octanem etylu /300 ml/.Fazy octanu etylu poleczono, przemyto solanke /dwukrotnie po 100 ml/ i osuszono nad siarczanem sodu. Po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymano stale pozostalosc o konsystencji gumy. Pozostalosc te przeniesiono do mieszaniny octanu etylu /50 ml/ i wody /25 ml/ i pH dopro¬ wadzono do 8,5 przy uzyciu 5% roztworu wodnego wodorotlenku sodu. Warstwy rozdzielano i warstwe wodne wyekstrahowano ponownie octanem etylu /50 ml/. Ekstrakt octanu etylu przemyto solanke /dwukrotnie po 20 ml/, suszono nad siarczanem sodu i odparowywano pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujec 2,1 g produktu w postaci substancji stalej.Próbka przekrystalizowana z mieszaniny octan etylu-eter wykazywala nastepujecs wlasciwosci: temperatura topnienia: 122-124°C /z rozkladem/, analiza elementarna: dla zwiezku o wzorze C15 H15N07S obliczono: 50.98% C; 4,28% H; 3,96% N; NMR /CDC13/ + DMSO-dg/; 1,58 /3H, s/, 3,^8 /2H, ra/, 4,84 /1H, dd, 3-2, 4 Hz/, 522 /2H, s/, 5,46 /1H, s/, 7,33 /5H, s/.W podobny sposób estry kwasu 2-beta-hydroksymetylo-2-alfa-raetylo/5R/penamo-3-alfa-karbo- ksylowego przeksztalca sie do odpowiednich 1,1-dwutlenków estrów kwasu 2-/?-karboksy-2-alfa- metylo-/5R/penamo-3-alfa-karboksylowego.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych 1,1-dwutlenków kwasu 2-p-karboksy-2-0C-metylo-/5R/-pe- namo-3-o£-karboksylowego o wzorze ogólnym 1, w którym R. oznacza atom wodoru grupe zabezpiecza- jece grupe karboksylowe take jak grupa benzylowa lub 4-nitrobenzylowa, a R2 oznacza grupe kar¬ boksylowe ewentualnie w postaci soli, znamienny tym, ze utlenia sie zwiezek o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym R, oznacza grupe ochraniajaca trwale w warunkach utleniania, za pomoce nadmanganianu metalu w rozpuszczalniku obojetnym i ewentualnie usuwa grupe R, bedz wymienia na grupe. R±9 bedz przeksztalca w sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze utlenianie prowadzi sie w rozpusz¬ czalniku wodnym, w temperaturze od -20 C do +50 C przy uzyciu 2-10 równowazników molowych nad¬ manganianu metalu. o p -n—L ch» I-rsvpl*)H "4- O *COCR, o' ,T^co6rs ? ? 3 Wzorr Wzór2 Wzór 3 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 130 zl PL PL PL PL PL PL PL