JPS5861753A - 血液処理装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は免疫関連疾患、癌疾患、家族性高コレステロー
ル血症、肝臓疾患あるいは腎臓疾患等の治療を目的とす
る血液処理装置に関する。

最近、自己免疫疾患や臓器移植後の拒絶反応等の免疫関
連疾患、癌疾患、家族性高コレステロール血症、肝臓疾
患あるいは腎臓疾患等の治療に対して血漿交換法が顕著
な効果をあげて注目されている。これは血液中の抗体や
、癌細胞が分泌する免疫抑制因子、低密度リポ蛋白質、
あるいは代謝生成物と結合した蛋白質や肝、腎毒性物質
等の疾患原因物質が血漿といっしょに除去されたためと
考えられる。しかしながら、血漿交換法では患者の血漿
を捨てるかオ〕りに正常人血漿あるいは大血清アルブミ
ンを補充する必要があり、多くの患者の治療は困難であ
る。また不用な疾患原因物質といっしょに、他の有用な
成分も除去するため無駄の多い方法である。

これに対して吸着剤を用いる血液浄化法は不用成分を除
去するので補充液がほとんどいらないという長所がある
が、吸着剤として活性炭や多孔性樹脂を用いた場合には
クレアチニンや尿酸等の低分子量物質は吸着されるが、
分子量の大きい疾患原因物質はほとんど除去されず上記
疾患の十分な治療効果が得られない。また、一部の多孔
性樹脂（例えばＲｏｈｍ　＆　Ｂａａｓ社製の多孔性樹
脂アンバーライトＸＡＤ−７等）の中には中分子量以上
の蛋白質を吸着するものもあるが、同時にビタミン類や
糖類などの有用な成分も吸着したり、製造時に混入した
不純物の溶出や微粒子の発生が多いなどの欠点を有して
おり、実用性の乏しいものであった。

本発明者らはこれらの問題点を解決すべく種々検討した
結果、表面に少なくとも０．１μｎｅｏ　Ｉｅｉｎｔ２
のシラノール基を有する多孔体が蛋白質を特異的に吸着
することを見い出したつしかしながら、シラノール基を
有する多孔体は通常は無定形のものが多く、無定形のも
のを血液処理に使用すると白血球や血小板の減少が起こ
りゃすい問題があることが判明した。そこでさらに検討
を行なった結果、あらかじめ血液を血球と血漿とに分離
し、分離した血漿のみを吸着剤で処理することによりこ
れらの問題が解決できることを見い出し、本発明を完成
させるに到った。

すなわち本発明は、血液を血球と血漿とに分離する機構
、分離した血漿を吸着剤で処理する機構及び吸着処理さ
れた血漿と血球とを混合する機構より主として構成され
る血液処理装置において、吸着剤が表面に少なくとも０
．１μＨＩＯＩ　ｅ／７７２２のシラノール基を有する
多孔体であることを特徴とする血液処理装置である。

本発明において便用される多孔体は表面に少なくとも０
．１　ｐ　ｒｎｏｌｅ／７７２２、好ましくは０．５　
μｍ０１６７７７２２以上、特に好ましくは０．５μｍ
ｏｌｅ／ｍ２以上のシラノール基を有することが必要で
ある。シラノール基が０．１μｍｏｌｅ７７７２２未満
の場合には蛋白質の吸着能が低く、本発明の目的には適
さない。なお、ここで言うシラノール基とは、（＝Ｓ　
ｉ　−０１（、）で表わされる基であり、その表面濃度
はメチルレッド吸光法により測定した値である。また、
表面とは外表面だけでなく、細孔内表面も含むものであ
る。このような表面にシラノール基を有する多孔体とし
ては。

多孔性ガラス、多孔性シリカ、多孔性シリカ−アルミナ
及びこれらの多孔体あるいは他の多孔体を水ガラス処理
９重合体被覆、化学結合等の方法で処理して表面にシラ
ノール基を導入したものなどをあげることができる。。

多孔性ガラスはアルカリホウケイ酸ガラスを熔融成形し
た後、転移温度域で熱処理して得られる微細分相ガラス
を酸処理することにより製造される。通常は無定形の破
砕品を篩分けして用いられている。多孔性シリカはケイ
酸ナトリウムの水溶液の酸処理で、多孔性シリカ−アル
ミナは水和シリカ−アルミナの成形体を焼成処理するこ
とにより得られる。水ガラス処理によるシラノール基の
導入は、例えば水ガラスに多孔体を浸漬し、戸数した後
乾燥し、次に塩酸溶液等で浸漬処理して加熱乾燥するこ
とにより行なうことができる。重合体被覆によるシラノ
ール基の導入は、シラノール基を有する重合体（例えば
トリメトキシシリルプロピルメタクリレート重合体又は
トリメトキシシリルプロピルメタクリレートを共重合成
分として含むアクリル又はメタクリル系重合体）で多孔
体を被覆することにより実施できる。被覆方法としては
単量体を必要ならば重合開始剤とともに溶解した溶液で
被覆した後加熱重合などにより重合する方法を用いるこ
とができる。化学結合によるシラノール基の導入は、シ
ランカップリング剤を多孔体と直接反応させることによ
り行なうことができる。

上述したシラノール基を有する多孔体のなかでも多孔性
ガラスが物理的強度が高く、またシラノール基濃度も高
いので好ましく使用されるう本発明において使用される
多孔体は血漿と接触させるため、粒子の直径が０．１朋
〜５Ｈの範囲内にあることが好ましく、０．２ｆｆ〜２
　ＨＩＭの範囲内にあることがさらに好ましい。粒径が
０．１ＭＭより小さくなると、吸着体層の圧損が大きく
なり、単位時間あたりの処理量が少なくなる等の問題が
生じる。粒径が５Ｍより大きいと粒子間の空隙が大きく
、吸着性能が低下し好ましくない。

また、多孔体の細孔容積は０．３ｃｃ／／ＩＩ〜２０ｃ
ｃ／／ｙの範囲内にあることが好ましい。０．３ｃｃ／
７以下では蛋白質の吸着容量が低く、本発明の目的に適
さなくなる。２．Ｏｃｒ−／（７以上では骨格が脆弱化
して、微細破片が生じやすくなる。さらに、多孔体の細
孔直径は２０＾〜３０００λの範囲内にあることが望ま
しい。２ＯＡより小さいと蛋白質が細孔の中に入り得な
いので有効に吸着されなくなる。３０００Ａより細孔が
大きくなると表面積が小さくなるとともに骨格が脆くな
るので好ましくない。

さらにまた、多孔体の細孔径の分布が幅広いと蛋白質の
大きさによる選択吸着性が低下するので、細孔径分布は
均一であることが好ましい。即ち、平均細孔直径をＤと
するとき、細孔直径が０．８　Ｄ〜１．２Ｄの範囲内に
ある細孔の容積の割合が全細孔容積の８０％以上を占め
るものが好ましい。このようなシャープな細孔径分布を
有するものを使用すれば、以下に述べるように吸着しよ
うとする蛋白質の分子量に応じて適当な細孔直径を有す
る多孔体を使用することにより、目的とする蛋白質を選
択的に吸着除去することができる。

平均細孔直径と吸着される蛋白質の種類には密接な関係
があり、例えば分子量が５００〜２万の免疫関連可溶性
因子（例えば癌細胞が分泌する免疫抑制因子であるｌ１
ｔＡ　（ｉｍｍｕｎｏ−ｒａｇｕｌａｔｏｒｙ　　ａ　
−ｇｌｏｂｕｌ　ｉｎ　）、Ｔ−リンパ球が分泌する免
疫関連可溶性因子テＪ）　ルＴＯＧＦ　（Ｔ　ｃｅｌｌ
　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）、Ｇ８Ｆ（ｇｒｏｗｔ
ｋ＋　　　５ｏｌｕｂｌｅ　　　ｆａｃｔｏｒ　）、　
８８Ｆ（５ｕｐｐｒｅｓｓｏｒ　　　５ｏｌｕｂｌｅｆ
ａｃｔｏｒ）、ＴＲＦ（１’　ｃｅｌｌ　ｒｅｐｌａｃ
ｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ）、　ＵＪ１ｉ’（ｋｉｌｌｅｒ
ｃｅｌｌ　ｈｅｌｐｅｒ　ｆａｃｔｏｒ　）、胸腺液性
因子テアルＬＳＦ（Ｉ　ｙｍｐｈｏｃｙむｅ　−ｓｔｉ
ｍｕｌａｔｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ）　ヤ０ＩＦ（ｃｏｍ
ｐｅｔｅｎｃｅ−ｉｎｄｕｃｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ　）
、　ｖり０７７−　シ出来因子であるＴＤＦ　（ｔｈｙ
ｒｎｏｃｙｔｅ−山ｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　　ｆ
ａｃもｏｒ）やＩｎｔｅｒｌｅ＋ｄｃｉｎ■等）等には
平均細孔直径が２０′Ａ〜１５０大　の範囲が、分子量
が１６万の免疫グロブリンＧには平均細孔直径が５５０
〜９００Ａの範囲が、分子量が数百刃の低密度リポ蛋白
質には平均細孔直径が９００〜１６０ＯＡの範囲が、分
子量が２０万〜１００万の免疫複合体には平均細孔直径
が１０００〜２５００ｉの範囲のものがそれぞれ適して
いる。

これらの多孔体はカラムに充填して使用される。

カラムは、多孔体層の両側に血液回路と容易に接続し得
る形状の入口部と出口部を有する本体と、吸着体層と出
入口部との間に血漿は通過するが多孔体は通過しない８
０〜１８０メツシユの網目を持つフィルターを備えてい
るものが好ましいが、他の形状であっても実質的に同様
の機能を持つカラムであれば本目的に使用し得る。カラ
ムの材質はガラス、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポ
リカーボネート、ポリスチレン、ポリメチルメタクリレ
ート等が使用できるがオートクレーブ滅菌が可能なポリ
プロピレンやポリカーボネート等が特に好ましい。フィ
ルターは生理学的に不活性で強度の高いものであれば良
いが、特にポリエステル製のものが好ましく使用される
。

本発明において使用される血液を血球と血漿とに分離す
る機構としては、選択透過性膜を使用した濾過分離装置
及び遠心分離法による分離装置を使用することができる
が、選択透過性膜を使用した濾過分離装置が血球成分に
対する損傷が少ないので好ましい。選択透過性膜として
は、０．０１〜２．０μ、より好ましくは０．０４〜１
．２μの平均孔径を有する膜が適しており、均質多孔質
の膜が好ましい。このような膜の材質としては、エチレ
ン。

プロピレン、ビニルクロリド、ビニリデンクロリドウフ
ッ化エチレン、４−メチル−１−ペンテン。

１．３−　フタジエン、イソプレン、イソブチレン。

クロロプレン、スチレン、クロロスチレン、ジクロロス
チレン、カルボメトキシスチレン、ヒニルトルエン、ビ
ニル安息香Ｗ、ヒニルナフタレン。

ヒニルカルバゾール、ビニルピロリドン、メチルメタク
リレ−１・、エチルメタクリレート、２−ヒドロキンエ
チルメタクリレート、ジメチルアミノエチルメタクリレ
ート、２−エチルへキシルメタクリレート、ベンジルメ
タクリレ−１−、メチルアクリレ−１−、エチルアクリ
レート、アクリロニトリル、メタアクリロニトリル、１
１ｔｌｔビニル、ヒニルアルコール、ビニルホルマール
、ビニルブチラール、エチレンカーボネーＩ・、メチル
ヒニルエーテル、無水マレイン酸などのホモポリマーも
しくはコポリマー及びポリアミド、ポリエステル、ボリ
カーボネー１−．ポリウレタン、ポリスルホン。

シリコーン樹脂、ニトロセルロース、エチルセルロース
、セルロースアセテ−１−などのセルロース誘導体など
が用いられる。これらのなかでも、ポリビニルアルコー
ル、ポリスルホン及びセルロースアセテートが好ましく
用いられる。これらの膜は平膜状、中空ｍ細状のいずれ
の形態でも使用することができるが、血漿を効率よく分
離できる点で中空繊維状のものが好ましい。

本発明において用いられる血漿と血球とを混合する機構
は、攪拌機構を有するものが好ましいが、単に血漿と血
球とを合流させるＹ字型コネクターのようなものでもよ
い。

以下図面を用いて本発明をさらに具体的に説明する。第
２図は吸着剤を充填したカラムの１例についての断面図
であり、血漿は血漿人口２より導入され、吸着剤５で処
理された後血漿出口６より導出される。吸着剤はフィル
ター４によりカラム内に保持されている。第６図は選択
透過性膜を使用した血漿分離装置の１例についての断面
図である。血液は入ロアより導入され、中空繊維状膜１
０で血球成分と血漿成分に分離される。膜の細孔を通過
しナコ血漿成分は血漿出口９より導出され、血球成分は
血球出口８より導出される。第１図は、本発明の血液処
理装置の１例を示す概略図である。

血液は血液導入口１１より本装置へ導入され、ポンプ１
２を通って、血漿分離装置６へ供給され、血球と血漿に
分離される。分離さ４’ｔだ血漿はポンプ１３を通って
吸着剤を充填したカラム１に供給され、吸着処理された
後血漿・血球混合装置１４で血球と混合されて血液導出
口１５より導出される。

本発明の装置には、上述した機構以外に通常人工腎臓な
どに使用されるヘパリン供給機構、ヘパリン拮抗剤供給
機構等を設けてもよい。

本発明の血液処理装置による治療の対象となる疾患とし
ては、全身性エリテマト−デス、慢性関節リウマチ、慢
性糸球体贅炎１重症筋無力症、多発性硬化症、多発性筋
炎、バーチエツト病。

ＳｊＯｇｒｃｎ症候群１強皮症候軟部好酸球肉芽腫症。

Ｉ（ｅｃｒｆｏｒｄｔ症候群、　Ｗｅｇｎｅｒ肉芽腫症
、気管支喘息。

過敏性肺臓炎、好、酸味性肺臓炎、慢性活動性肝炎。

原発性胆汁性肝硬変、特発性炎症性腸疾患２強直性を椎
炎、糖尿病、多発性動脈炎、再生不良性貧血、自己免疫
性溶血性貧血、　Ｆｅ１ｔｙ症候群、特発性血小板減少
性紫斑病、臓器移植後の拒絶反応等の免疫関連疾患、癌
疾患、家族性高コレステロール血症、肝臓疾患、腎臓疾
患等があげられる。

以下実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、
本発明はかかる実施例に限定されるものではない。

（実施例） 平均細孔直径が５６ＯＡの多孔性ガラス（表面シラノー
ル基濃度−０，４７μｔｌ）Ｉｅ／ｍ２、粒子直径範囲
＝０．５ｍ〜１．０１１７１１、細孔容積＝　０．７）
　６αし／ｙ、平均細孔直径をＤとするとき、細孔直径
が０．８Ｄ〜１．２Ｄの範囲内にある細孔の容積の割合
−９１％）を、第２図に示す内容積２００ＣＣの円筒型
のカラム（ポリプロピレン製、カラム両端にポリエステ
ル製１３５メツシユのフィルター付）に充填した後、オ
ー　ｈクレープ滅菌を行ない吸着剤を充填したカラムを
調製した。

ポリビニルアルコール製の中空ｗ４維膜を用いた沖過型
血漿分離装置（表面積：Ｑ、５ｍ２．平均細孔径０．０
８μｎノ）に、麻酔した犬（１７，０に！Ｉ＋、♂）の
頚動脈より血液を流量的９６１１７ｍ１ｎで導入し、濾
過血漿を流量約２４Ｍ１／聞ｎで上記吸着剤カラムに導
入した。吸着剤カラムにより処理された血漿は、血漿分
離装置の血球成分と合一し、頚静脈より大体内に戻した
。

このような血液処理を６時間行ない、血球成分。

血漿蛋白成分に対する影響を調べた。

血球成分は表に示すように処理前後でほとんど変化せず
、本発明の血液処理装置の血球成分に対する安全性が高
いことが明らかになった。

また血漿成分の分析を液体クロマ１−グラフィーにより
行なうと、γ−グロブリンの除去率はアルブミンの除去
率の２．６倍であり、本血液処理表 装置はγ−グロブリン分画を選択的に吸着除去できるこ
とがオつかった。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の装置の１例を示す概略図である。第２
図は本発明の装置に使用される吸着剤を充填したカラム
の１例を示す断面図であり、第６図は血液を血球と血漿
とに分離するための装置の１例を示す断面図であるう １、吸着剤充填カラム　　２．血漿入口３、血漿出口　
　　　　　４．フィルター５、吸着剤　　　　　　　６
．血漿分離装置７、血液人口　　　　　　８・　血球出
口９　血漿出口　　　　　　１０．中空繊維状膜１１　
　血液導入口　　　　　１２．ポンプ■１３、ポンプ■
　　　　　１４．血漿・血球混合装置１５、血液導出口 特許出願人　　株式会社り　ラ　し 代理人　弁理士本多　堅 第　１　ｆ＠ 第２巨 葆３図

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、血液を血球と血漿とに分離する機構、分離した血漿
   を吸着剤で処理する機構及び吸着処理された血漿と血球
   とを混合する機構より主として構成される血液処理装置
   において、吸着剤が表面に少なくとも０．１μｍｏ　ｌ
   　ｅ／７ｎ２のシラノール基を有する多孔体であること
   を特徴とする血液処理装置。 ２、多孔体の大部分の粒径が０．１ｆｌから５ｆｌの範
   囲内にある特許請求の範囲第１項記載の血液処理装置。 ３、多孔体の大部分の粒径が０．２ｆｆから２Ｗの範囲
   内にある特許請求の範囲第１項記載の血液処理装置。 ４、多孔体の細孔容積が０．５ｃｃ／／ｆ〜２．０匡／
   ｙの範囲内にある特許請求の範囲第１項ないし第３項の
   いずれかの項に記載の血液処理装置っ ５、多孔体の細孔直径が２０λ〜３０００＾の範囲内に
   ある特許請求の範囲第１項ないし第４項のいずれかの項
   に記載の血液処理装置。 ６、多孔体が、その平均細孔直径をＤとするとき細孔直
   径が０．８Ｄ〜１．２Ｄの範囲内にある細孔の容積の割
   合が全細孔容積の８０％以上を占める多孔体である特許
   請求の範囲第１項ないし第５項のいずれかの項に記載の
   血液処理装置。 ７、多孔体が多孔性カラス、多孔性シリカ、多孔性シリ
   カ−アルミナからなる群より選ばれた特許請求の範囲第
   １項ないし第６項のいずれかの項に記載の血液処理装置
   。 ８、多孔体が多孔性ガラスである特許請求の範囲第１項
   ないし第６項のいずれかの項に記載の血液処理装置。