JPS5867620A - ピリミドピリミジン誘導体含有エンドトキシンシヨツク治療剤 - Google Patents
ピリミドピリミジン誘導体含有エンドトキシンシヨツク治療剤Info
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- JPS5867620A JPS5867620A JP56162565A JP16256581A JPS5867620A JP S5867620 A JPS5867620 A JP S5867620A JP 56162565 A JP56162565 A JP 56162565A JP 16256581 A JP16256581 A JP 16256581A JP S5867620 A JPS5867620 A JP S5867620A
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は公知のビリミｒ−♂リミジン銹導体によるエン
Ｆトキシンショックの新規な治療法に関する。
Ｆトキシンショックの新規な治療法に関する。
さうに詳しくは、本発明は式
で示される２、２’−（（４，８−ビス（ジエチルアミ
ノ）−ビリミ）’（５，４−（１）ピリ電ジン−２，６
−ジイル）ジー（２−メトキシエチル）イ電ノ〕ジェタ
ノール（以下ＲＡ ６４２と呼ぶ）またはその非毒性で
、医薬的に許容される酸付加塩によシ、エンＦトキシン
ショックを治療する方法に関する。
ノ）−ビリミ）’（５，４−（１）ピリ電ジン−２，６
−ジイル）ジー（２−メトキシエチル）イ電ノ〕ジェタ
ノール（以下ＲＡ ６４２と呼ぶ）またはその非毒性で
、医薬的に許容される酸付加塩によシ、エンＦトキシン
ショックを治療する方法に関する。
ＲＡ ６４２の非毒性で、医薬的に許容される酸付加塩
の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩等を挙げるこ
とができる。
の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩等を挙げるこ
とができる。
ＲＡ ６４２およびその非毒性で医薬的に許容される酸
付加塩の製造方法はブイリッピン特許第９６４０号（１
９７６年１月２６日発行）に記載されている。
付加塩の製造方法はブイリッピン特許第９６４０号（１
９７６年１月２６日発行）に記載されている。
発明の背景
中枢のアドレナリン作動性ニューロンは末梢交感神経活
性に影響を与え、その結果、心脈管系に調整作用を屯つ
と考えられて鎗た。血管運動中枢におけるα−アドレナ
リン性受容体の刺激は、血圧、心拍数、末梢交感神経活
性の低下を仲介する（ Ｋｏｂｉｎｇｅｒら： Ｋｕｒ
、 、ｒ、ＰｈａｒｍａｃＯｌ、２．１５５−１６２（
１９／） ７ ） ： Ｈａｕｓｌｅｒ ： Ｎａｕｎ
ｙｎ−ｓｃｈｍｉｅｄｓｂｅｒｇ４ Ａｒｃｈ Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ、 ２８６．９７−１１１ （１９７４）
）。われわれは以前、Ｂ 、Ｃｏ ｌｉエンドトキシン
は、中枢自律血圧調整サーキットを活性化することによ
ってその降圧効果を発揮し、中枢性σ−アドレナリン受
容体を刺激して圧受容器反射系に関与する脳幹交感神経
径路を抑制することを示唆してきた。さらに最近、ＲＡ
６４２は延髄の心脈管系調整系に作用し、中枢性昇圧作
用をもつことが明らかにされた（ Ｋａｄａｔｇらニア
９−１０５ （１９７６） ： ＫＯｂｉｎｇｌ！Ｉ
ｒ ラ’：ＮＩＬｕｎ７ｎ−８Ｑｈｍｉ６（Ｌｅｂ＠ｒ
ｇ≦Ａｒｃｈ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ２９２゜１０
５−１１１（１９７６））。
性に影響を与え、その結果、心脈管系に調整作用を屯つ
と考えられて鎗た。血管運動中枢におけるα−アドレナ
リン性受容体の刺激は、血圧、心拍数、末梢交感神経活
性の低下を仲介する（ Ｋｏｂｉｎｇｅｒら： Ｋｕｒ
、 、ｒ、ＰｈａｒｍａｃＯｌ、２．１５５−１６２（
１９／） ７ ） ： Ｈａｕｓｌｅｒ ： Ｎａｕｎ
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ｒｍａｃｏｌ、 ２８６．９７−１１１ （１９７４）
）。われわれは以前、Ｂ 、Ｃｏ ｌｉエンドトキシン
は、中枢自律血圧調整サーキットを活性化することによ
ってその降圧効果を発揮し、中枢性σ−アドレナリン受
容体を刺激して圧受容器反射系に関与する脳幹交感神経
径路を抑制することを示唆してきた。さらに最近、ＲＡ
６４２は延髄の心脈管系調整系に作用し、中枢性昇圧作
用をもつことが明らかにされた（ Ｋａｄａｔｇらニア
９−１０５ （１９７６） ： ＫＯｂｉｎｇｌ！Ｉ
ｒ ラ’：ＮＩＬｕｎ７ｎ−８Ｑｈｍｉ６（Ｌｅｂ＠ｒ
ｇ≦Ａｒｃｈ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ２９２゜１０
５−１１１（１９７６））。
中枢自律血圧調整サーキットがエンドトキシンに対する
降圧反応にとって重要であれば、ＲＡ６４２はエンドト
キシンショックにおける血行力学的変化を改善し、生存
率を高める可能性がある。
降圧反応にとって重要であれば、ＲＡ６４２はエンドト
キシンショックにおける血行力学的変化を改善し、生存
率を高める可能性がある。
発明の説明
本発明は、Ｒｋ６４２およびその非毒性で、医薬的に許
容される酸付加塩が温血動物たとえばネコのエンドトキ
シンショックを治療するのに有用であることを発見し充
放された。
容される酸付加塩が温血動物たとえばネコのエンドトキ
シンショックを治療するのに有用であることを発見し充
放された。
このＲＡ ６４２の新規な利用性は、以下の試験によっ
て確認された。
て確認された。
方法
一般操作：
体重２．０〜６．５ ｋｆｌの健康なネコ１６匹を使用
した。エーテルで麻酔を誘導し、α−クロラロース（４
０〜５０ＷＩ９／＃、ｉ、ｖ、）テ麻酔を持続サセｔ−
ネコはガラミントリエチオダイド（５１１ｇ／＃、ｉ、
マ、）で不動化し、人工呼吸を行った。体温は６６〜６
７℃に維持した。左大腿動脈および静脈にカニユーレを
挿入し、それぞれ血圧の測定および薬剤の投与に使用し
た。
した。エーテルで麻酔を誘導し、α−クロラロース（４
０〜５０ＷＩ９／＃、ｉ、ｖ、）テ麻酔を持続サセｔ−
ネコはガラミントリエチオダイド（５１１ｇ／＃、ｉ、
マ、）で不動化し、人工呼吸を行った。体温は６６〜６
７℃に維持した。左大腿動脈および静脈にカニユーレを
挿入し、それぞれ血圧の測定および薬剤の投与に使用し
た。
神経放電の記録と集積：
左側節前内臓神経（ｐｓＮ）を後腹膜で露出し、解剖用
顕微鏡下に複数個の線維からなる数個の束に分け、鉱油
で被覆した。ＰＳ）ｉ放電を、神経の中央切断端で、双
極銀電極を用いて記録した。放電はコンデンサー結合前
増幅器（ＧｒａｓθＰ１５、周波数幅１ＱＨｇ〜３ Ｋ
Ｈｚ ）で増幅し、ダブルビームオシロスコープ上に投
影した。ニューロダラムはＲ−０集積回路を用い、時間
定数０．１秒で集積した。集積器の出力シグナルはミリ
♂ルトで測定した。。結果はすべてペン記録系に導いた
。集積された神経放電の面積を面積計（Ｈｅｗｌｅｔｔ
Ｐａｂｋａｒｄ。
顕微鏡下に複数個の線維からなる数個の束に分け、鉱油
で被覆した。ＰＳ）ｉ放電を、神経の中央切断端で、双
極銀電極を用いて記録した。放電はコンデンサー結合前
増幅器（ＧｒａｓθＰ１５、周波数幅１ＱＨｇ〜３ Ｋ
Ｈｚ ）で増幅し、ダブルビームオシロスコープ上に投
影した。ニューロダラムはＲ−０集積回路を用い、時間
定数０．１秒で集積した。集積器の出力シグナルはミリ
♂ルトで測定した。。結果はすべてペン記録系に導いた
。集積された神経放電の面積を面積計（Ｈｅｗｌｅｔｔ
Ｐａｂｋａｒｄ。
計算器９８１０Ａ、デジタル化装置９８（Ｓ４Ａ）を用
いて一定時間測定し、単位時間あた勺のＰＡＮ活性とし
て表した。
いて一定時間測定し、単位時間あた勺のＰＡＮ活性とし
て表した。
薬剤投与：
Ｊａｏｌｉ ｚ ンドトキ−７ン（Ｄｉｆｃｏ Ｌａｂ
、 Ｑ、 １１１ ：Ｂ４）を、生理食塩水に新たに懸
濁し、用量１１Ｒ９／に９を容量１−として全動物に静
脈内投与した。
、 Ｑ、 １１１ ：Ｂ４）を、生理食塩水に新たに懸
濁し、用量１１Ｒ９／に９を容量１−として全動物に静
脈内投与した。
ｘ ｙ Ｙ ＊ シｙ注射６０後方に１’Ａ ６４２
（０，２５ｗ／ｋｙ ）を容量０．１−とじて８匹のネ
コに静脈内投与し、これを処置群左した。他の８匹には
エンＦトキシン注射３０後方に生理食塩水０．１−のみ
を投与し、これを対照群とした。
（０，２５ｗ／ｋｙ ）を容量０．１−とじて８匹のネ
コに静脈内投与し、これを処置群左した。他の８匹には
エンＦトキシン注射３０後方に生理食塩水０．１−のみ
を投与し、これを対照群とした。
生存実１：
この実験は、体重２．５〜３．５呟、の鍵東なネコ１２
匹を、ベンドパルビタール６５〜／Ｉｃｇの筋注で麻酔
して行った。Ｂ、ｃｏｌｉエンドトキシンおよび薬剤投
与用のカテーテルを膝関節下の表面伏在静脈に挿入し、
２４時間そのままにした。工°ンＰキシン（１■／ｋｌ
’）投与３０分後および６時間後に、０，２５ダ／ｋｇ
のＲムロ４２をカテーテルを通して静脈内注射した。１
２匹中の６匹には同容量の食塩水のみを与えて対照群と
した。動物のバイタルサインを便の状態も含めて、３時
間ごとに工ノドトキシン投与後４８時間までチェックし
、また行動は１週間観察した。
匹を、ベンドパルビタール６５〜／Ｉｃｇの筋注で麻酔
して行った。Ｂ、ｃｏｌｉエンドトキシンおよび薬剤投
与用のカテーテルを膝関節下の表面伏在静脈に挿入し、
２４時間そのままにした。工°ンＰキシン（１■／ｋｌ
’）投与３０分後および６時間後に、０，２５ダ／ｋｇ
のＲムロ４２をカテーテルを通して静脈内注射した。１
２匹中の６匹には同容量の食塩水のみを与えて対照群と
した。動物のバイタルサインを便の状態も含めて、３時
間ごとに工ノドトキシン投与後４８時間までチェックし
、また行動は１週間観察した。
統計処理：
平均血圧、パルス圧およびＰＥ１Ｍ活性の値はエンドト
キシン投与前の値からの平均変化百分率±８１！！で表
示した。時間経過による変化の研究結果はまず分散分析
によって処理し、ついで対ｔ−テストによって処理した
。生存率の有意差はブチスト（小サンプル時のＹａｔｅ
ｓの変法）１／ｃよって決定した。
キシン投与前の値からの平均変化百分率±８１！！で表
示した。時間経過による変化の研究結果はまず分散分析
によって処理し、ついで対ｔ−テストによって処理した
。生存率の有意差はブチスト（小サンプル時のＹａｔｅ
ｓの変法）１／ｃよって決定した。
結果
基礎値：
非処置群におけるエンドキシン投与前の平均血圧（ＭＢ
Ｐ） 、パルス圧および集積ＰＳＮ放電の振幅はそれぞ
れ１１８±５冨ＩＨｇ、４Ｑ±３ｍＨｇおよび５２．３
±２．３μＶであった。第１表に示したように、各基礎
値について、非処置群と処置群の間に有意差は認められ
なかった（ ｐ ＞ ０．０５ ）。
Ｐ） 、パルス圧および集積ＰＳＮ放電の振幅はそれぞ
れ１１８±５冨ＩＨｇ、４Ｑ±３ｍＨｇおよび５２．３
±２．３μＶであった。第１表に示したように、各基礎
値について、非処置群と処置群の間に有意差は認められ
なかった（ ｐ ＞ ０．０５ ）。
第 １ 表
エンドキシン投与前 エンドキシン投与６０分後ｖ
ｎＰ（ｍＨｇ） １１８＊５ ．１１９＊６ ７９
＝１＝７＊７８ｆ９＊パルス圧 （ｗＨｇ） ４０±６ ６８±５６３±３ ２８
−に３”Ｐ８Ｎ放電の 振幅（、ｕＶ） ５２．２±２．３５５．４に６．
４ ２４．８±６．２” ２４．９ｍ、６”ＭＢＩ’お
よびＰＧＭ放電は、それぞれ平均血圧および節前内臓神
経放電である ＊エンドキシン投与前［ｔ、へてＰ ＜０．０１第１図
は、エンドトキシンおよびＲＡ６４２投与後の平均血圧
の変化百分率を示す。
ｎＰ（ｍＨｇ） １１８＊５ ．１１９＊６ ７９
＝１＝７＊７８ｆ９＊パルス圧 （ｗＨｇ） ４０±６ ６８±５６３±３ ２８
−に３”Ｐ８Ｎ放電の 振幅（、ｕＶ） ５２．２±２．３５５．４に６．
４ ２４．８±６．２” ２４．９ｍ、６”ＭＢＩ’お
よびＰＧＭ放電は、それぞれ平均血圧および節前内臓神
経放電である ＊エンドキシン投与前［ｔ、へてＰ ＜０．０１第１図
は、エンドトキシンおよびＲＡ６４２投与後の平均血圧
の変化百分率を示す。
第２図は、エンドトキシンおよびＲムロ４２投与後のパ
ルス圧の変化百分率を示す。
ルス圧の変化百分率を示す。
第６図は、エンドトキシンおよびＲＡ ６４２投与後の
Ｐ８１１１活性の変化百分率を示す。
Ｐ８１１１活性の変化百分率を示す。
第４図は１．ＲＡ ６４２の血圧および交感神経活性に
対する影醤を示す。上から順に、平均血圧、全面圧およ
び集積神経放電である。
対する影醤を示す。上から順に、平均血圧、全面圧およ
び集積神経放電である。
非処置群：
この群におけるＭＢＰ 、パルス圧およびＰｓＮ活性の
データは、第１図、第２図および＃Ｉ６図、にそれぞれ
、点線でつないだムによって示す。エンドキシンの静脈
内投与後、 ＭＢＩ’はエンドトキシン投与５分以内に
エンドトキシン投与前のレベル（前Ｅｌ ）の７７±８
１（Ｐ＜０．０１）に低下した。
データは、第１図、第２図および＃Ｉ６図、にそれぞれ
、点線でつないだムによって示す。エンドキシンの静脈
内投与後、 ＭＢＩ’はエンドトキシン投与５分以内に
エンドトキシン投与前のレベル（前Ｅｌ ）の７７±８
１（Ｐ＜０．０１）に低下した。
ついでＭＢＰは、前に１の８２±４４（Ｐ＜０．０５）
に一過性のわずかな回復をみた。ＭＢＩ’には第２の低
下がみられ、投与６０分後にはＭＢＰは前Ｅ１の６８±
７１（Ｐ＜０．０１）に達した。エンドキシン投与３０
分後にビークルのみを投与したところ。
に一過性のわずかな回復をみた。ＭＢＩ’には第２の低
下がみられ、投与６０分後にはＭＢＰは前Ｅ１の６８±
７１（Ｐ＜０．０１）に達した。エンドキシン投与３０
分後にビークルのみを投与したところ。
ＭＢＰは低下を続け、エンドキシン投与６０分後には前
Ｚ１の５４±８係にまで低下した（第１図）。
Ｚ１の５４±８係にまで低下した（第１図）。
パルス圧はエンドキシン投与後５分に前Ｅ１の８２±１
１幅（Ｐ ＜ ０．０５ ’）に低下し、これがエンド
キシン投与３０分後まで続いた。ビークル投与６０分後
に、パルス圧は前Ｅ１の７８±１１係（Ｐ＜０．０１）
に低下した。鍛終的には、パルス圧は前］Ｉ！１の６７
±１３チ（Ｐ＜０．０１）まで徐々に低下した（第２図
）。
１幅（Ｐ ＜ ０．０５ ’）に低下し、これがエンド
キシン投与３０分後まで続いた。ビークル投与６０分後
に、パルス圧は前Ｅ１の７８±１１係（Ｐ＜０．０１）
に低下した。鍛終的には、パルス圧は前］Ｉ！１の６７
±１３チ（Ｐ＜０．０１）まで徐々に低下した（第２図
）。
ＰＡＮ活性は二ンＦキシン注射５分以内に前１！！１の
７１±１１憾（Ｐ＜０．０５）に低下した。わずかに回
復したのち、Ｐ８Ｎ’活性には第２の低下が起こ）、エ
ンドトキシン注射後３０分には前Ｅ１の４７−に１０憾
（Ｐ＜０．０１）Ｋ低下した。−一クルの食塩水を投与
したのち、ＰＢＮＳＮ活性着な変化を示さず、６０分後
方 ＰＢＮＳＮ活性Ｅ１の４２±８憾（Ｐ＜０．０１）
であった（第６図）。
７１±１１憾（Ｐ＜０．０５）に低下した。わずかに回
復したのち、Ｐ８Ｎ’活性には第２の低下が起こ）、エ
ンドトキシン注射後３０分には前Ｅ１の４７−に１０憾
（Ｐ＜０．０１）Ｋ低下した。−一クルの食塩水を投与
したのち、ＰＢＮＳＮ活性着な変化を示さず、６０分後
方 ＰＢＮＳＮ活性Ｅ１の４２±８憾（Ｐ＜０．０１）
であった（第６図）。
処置群、：
この群におけるＭＢＰ 、パルス圧およびＩ”ＳＮ活性
は、それぞれ第１図、第２図、第６図に実線でつないだ
★によって示す。エンドキシン投与後最初の６０分につ
いては、各パラメーターとも両群の間に有意の差を示さ
なかった（ Ｐ ＞ ０．０５ ）。エンドキシン注射
６０分後のＭＢＰ 、パルス圧、およびＰ８１１活性は
それぞれ前ｍ（１）６５±５’４（Ｐ＜０．０１ ）、
７６±７係（Ｐ＜肌０１）、４６±８憾（Ｐ＜０．０１
）であった。エンドキシンによって生じたこれらの低下
は、非処置群との間に有意差を示さなかった。
は、それぞれ第１図、第２図、第６図に実線でつないだ
★によって示す。エンドキシン投与後最初の６０分につ
いては、各パラメーターとも両群の間に有意の差を示さ
なかった（ Ｐ ＞ ０．０５ ）。エンドキシン注射
６０分後のＭＢＰ 、パルス圧、およびＰ８１１活性は
それぞれ前ｍ（１）６５±５’４（Ｐ＜０．０１ ）、
７６±７係（Ｐ＜肌０１）、４６±８憾（Ｐ＜０．０１
）であった。エンドキシンによって生じたこれらの低下
は、非処置群との間に有意差を示さなかった。
ＲＡ ６４２注射後５分以内に％ＭＢ！’は急速に、前
１１！ｌの８３±６壬（Ｐ＜０．０５）に回復した。こ
のＭＢＰレベルはエンドキシン投与６０分後のレベルよ
シ有意に高＜ （Ｐ＜０．０１ ）、この値が実験終了
時まで維持された（第１図）、パルス圧は有意に変化せ
ず、エンドキシン投与６０分後（処置６０分後）の値は
前］！ｉ１の７０±６慢（Ｐ ＜０．０１ ’）であっ
た。パルス圧の経時的変化には、両群の間に有意差は認
められなかった（Ｉ’＞０．０５）（１２図）。
１１！ｌの８３±６壬（Ｐ＜０．０５）に回復した。こ
のＭＢＰレベルはエンドキシン投与６０分後のレベルよ
シ有意に高＜ （Ｐ＜０．０１ ）、この値が実験終了
時まで維持された（第１図）、パルス圧は有意に変化せ
ず、エンドキシン投与６０分後（処置６０分後）の値は
前］！ｉ１の７０±６慢（Ｐ ＜０．０１ ’）であっ
た。パルス圧の経時的変化には、両群の間に有意差は認
められなかった（Ｉ’＞０．０５）（１２図）。
ＲＡ ６４２投与後、ＰＥＩＮ活性は急速に上昇し、処
置１０分後には前Ｅ１の６２±１叶１ （Ｐ ＜ ０．
０１）となった。このＲＡ ６４２によシ上昇したＰＡ
Ｎ活性は、エンドキシン投与６０分後のレベルより有意
に（Ｐ＜０．０１）高く、実験終了時までそのレベルに
維持された。非処置群と処置群の経時的変化の間Ｋを主
有意な差が認められた（Ｐ＜０．０１）（第６図）。
置１０分後には前Ｅ１の６２±１叶１ （Ｐ ＜ ０．
０１）となった。このＲＡ ６４２によシ上昇したＰＡ
Ｎ活性は、エンドキシン投与６０分後のレベルより有意
に（Ｐ＜０．０１）高く、実験終了時までそのレベルに
維持された。非処置群と処置群の経時的変化の間Ｋを主
有意な差が認められた（Ｐ＜０．０１）（第６図）。
第４図はＩＩ！、 ｃｏｌｉエンドトキシンの静注後に
おけるＲＡ ６４２への反応パターンの例を示した。
おけるＲＡ ６４２への反応パターンの例を示した。
生存率二
６匹中５匹（８６％）のネコが、非処置群ではエンドト
キシン投与後４８時間以内に（平均２８．７±２．９時
間）死亡した。６匹中６匹では血便が認められた。生存
し得た１匹は、エンドキシン注射４日後、正常な食欲お
よび行動を回復した。
キシン投与後４８時間以内に（平均２８．７±２．９時
間）死亡した。６匹中６匹では血便が認められた。生存
し得た１匹は、エンドキシン注射４日後、正常な食欲お
よび行動を回復した。
一方、ＲＡ６４２処置したネコは６匹のすべて（１００
憾）が、第２表に示すように生存した。
憾）が、第２表に示すように生存した。
第 ２ 表
エンドトキシンショック後の生存率およびショック処置
群 ６＊０ゝ ｏｓ （Ｎ＝６）。
群 ６＊０ゝ ｏｓ （Ｎ＝６）。
Ｎは動物数、 ＊ｐ＜ｏ、ｏｓ、 非処置群に対し
てＲＡ ６４２の注射後直ちに、動物は渫い規則的な呼
吸を示し、筋のトーヌスは上昇した。角膜反射および疼
痛刺激に対する四肢の反射的動作は速やかになった。処
置群中３匹に粘膜出血を認めたが、初期（エンドキシン
投与後６時間）ｋは出血を生じなかった。エンレキシン
注射後４８時間以内に、全処置動物は正常な食欲と行動
を回復した。
てＲＡ ６４２の注射後直ちに、動物は渫い規則的な呼
吸を示し、筋のトーヌスは上昇した。角膜反射および疼
痛刺激に対する四肢の反射的動作は速やかになった。処
置群中３匹に粘膜出血を認めたが、初期（エンドキシン
投与後６時間）ｋは出血を生じなかった。エンレキシン
注射後４８時間以内に、全処置動物は正常な食欲と行動
を回復した。
ＲＡ （５４２処置動物は、観察期間中１間代性および
強直性けいれんの徴候を示すことはなかった。
強直性けいれんの徴候を示すことはなかった。
医薬用として、Ｒｋ６４２またはその非毒性酸付加塩は
、エンＦトキシンショックを生じた温崩動°物に非経口
投与される。Ｒムロ４２は通常の医薬組成物剤型におけ
る活性成分として使用される。
、エンＦトキシンショックを生じた温崩動°物に非経口
投与される。Ｒムロ４２は通常の医薬組成物剤型におけ
る活性成分として使用される。
すなわち、主成分として、不活性医薬用担体、および活
性成分の有効量を含有する医薬組成物、たとえば注射用
溶液等として使用される。Ｒムロ４２およびその非毒性
酸付加塩の有効用量はショックの重篤度によシ、０．１
〜１．ＯＭ９／＃体重である。
性成分の有効量を含有する医薬組成物、たとえば注射用
溶液等として使用される。Ｒムロ４２およびその非毒性
酸付加塩の有効用量はショックの重篤度によシ、０．１
〜１．ＯＭ９／＃体重である。
第１図は、エンドトキシンおよびＲＡ ６４２投与後の
平均血圧の変化百分率を示す。 第２図は、エンドトキシンおよびＲムロ４２投与後のパ
ルス圧の変化百分率を示す６ 第６図は、エンドトキシンおよびＲＡ６４２投与後のＰ
Ｓｌｉ活性の変化百分率を示す６第４図は、Ｒムロ４２
の血圧および交感神経活性に対する影響を示す。上から
順に、平均適圧、全血圧および集積神経放電である。 代理人 浅 村 皓 外４名 第３図 所ＰＪ’ｌ （＃） 牙４図 第１頁の続き ０発 明 者 ウィリアム・スチーブ・アモンズ アメリｉ合衆国オクラホマ州オ クラホマ・シイティ・エヌ・ダ ブリュ・シイクステイサード・ ストリート２６００ ０発 明 者 ヘクター・ルイス・サンティーステパン ・アメリカ合衆国ジョーシア州ア トラツク・バートン・ドライブ ０８７
平均血圧の変化百分率を示す。 第２図は、エンドトキシンおよびＲムロ４２投与後のパ
ルス圧の変化百分率を示す６ 第６図は、エンドトキシンおよびＲＡ６４２投与後のＰ
Ｓｌｉ活性の変化百分率を示す６第４図は、Ｒムロ４２
の血圧および交感神経活性に対する影響を示す。上から
順に、平均適圧、全血圧および集積神経放電である。 代理人 浅 村 皓 外４名 第３図 所ＰＪ’ｌ （＃） 牙４図 第１頁の続き ０発 明 者 ウィリアム・スチーブ・アモンズ アメリｉ合衆国オクラホマ州オ クラホマ・シイティ・エヌ・ダ ブリュ・シイクステイサード・ ストリート２６００ ０発 明 者 ヘクター・ルイス・サンティーステパン ・アメリカ合衆国ジョーシア州ア トラツク・バートン・ドライブ ０８７
Claims (1)
- （１）主故分とし七不活性医薬用担体および２．２′−
（（４，８−ビス（ジエチルアミノ）−ピリミＦ（５，
４−ｄ）ｉ？ＩＪミジｙ−２，６−ジイｘ）ジー（２−
メトキシエチル）イミノフジエタノールまたはその非毒
性で、医薬的に許容される酸付加塩の有効量を含有する
エンドトキシンショック治療用医薬組数物
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/306,773 US4388318A (en) | 1981-09-29 | 1981-09-29 | Method of treating endotoxin shock with a pyrimido-pyrimidine derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5867620A true JPS5867620A (ja) | 1983-04-22 |
Family
ID=23186770
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56162565A Pending JPS5867620A (ja) | 1981-09-29 | 1981-10-12 | ピリミドピリミジン誘導体含有エンドトキシンシヨツク治療剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4388318A (ja) |
| JP (1) | JPS5867620A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0546076B1 (en) * | 1990-08-31 | 1998-05-20 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Use of anti-ICAM antibodies in the manufacture of a medicament FOR TREATING ENDOTOXIN SHOCK |
| US6011066A (en) * | 1998-02-02 | 2000-01-04 | Veterans General Hospital-Taipei | Method for treating septic shock |
| US20170216225A1 (en) | 2016-02-03 | 2017-08-03 | Soo-Ray Wang | Method for anticoagulation |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4995996A (ja) * | 1973-01-08 | 1974-09-11 |
-
1981
- 1981-09-29 US US06/306,773 patent/US4388318A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-10-12 JP JP56162565A patent/JPS5867620A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4995996A (ja) * | 1973-01-08 | 1974-09-11 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4388318A (en) | 1983-06-14 |
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