JPS5867656A - 合成タフチシンアナログ及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は合成ペグチド、さらに絆しくにタッチシン（ｔ
ｕｆｔｌｓｌｎ　）と比べてよル高い大作用刺激活性を
有する天然のべｌテド・り７チシンのｌｔｒ属な活性ア
ナログ（ａｎａｌｏｇ　）　ｓ及びζ０合成タフデシン
アナログを製造する方法Ｑ技＃ｌＫ係る。

上記の夕７チシンのアナ！２ｒは広１１８０＃果を有す
る免疫胸激薬としてＩＮ礪において有用である。

天然の大作用刺激（グチド（り７デシン）はヒトの免疫
ダａｆリンＩｇＧ（Ｔｈｒ”Ｌｙｓ−Ｐｒｅ−Ａｒｇ）
のＨ鎖ｏ７ツダメントからなりている。仁のテ、トラペ
ｌ？ドは生体内及び試験管内の両方における赦多くの免
疫反応に関して胸激礪効を示す；従ってそれは白血球及
びマりｃＩ７７−ｙＯ★作用活性を実質的ＫＪＩＩ激す
る（　Ｃｙｔ＠ｂｉｏｓ　、マ・１．６．ム２１〜２　
　’；ｌ　　、　　１　９　７　２年；　ム、Ｃｏｍ５
＋ｔｓｍｔｖｐｏｕｌｏｓ　　ｓＶ、Ａ、ＮａＪＪａｒ
　　”　Ｔｕｆｔｌｍｌｎ　　、ａ　ｎａｔ＠ｒａｌ　
　ａｎｄｇ＠ｎ＠ｒａｌ　　ｐｈａｇｏｅｙｔｏｓｉｓ
　　ｓｔｉｍｌａｔｌａｇ　　ｐ＠ｐｔ１ｄｓａｆｆ＠
＠ｔ１ｎｇ　ｍａ＊ｒｏｐｈａｇ＊ｓ　ａｎｄ　ｐ＠１
ｙｍｏｒｐｈ＊ｎｗｌｅａｒ染症に対する有機的抵抗の
かなりｏ滅委を伴なう特定膵臓障害及び牌摘除＊に１番
す昏豐π會争Φ石壇にお−）ｔｒ−グロブリンに代わる
薬用化合物として有用であることが、文献から知られる
（　Ｊ。

Ｐ＊ｄ１ａｔ　＃　ｖｏｌ、　８０　ｅム４，１９７２
年；Ａ。

Ｃ５ａｓｔａｎｔｏｐｏｕｌ＊ｓ　　ｅ　　Ｖ、入　Ｎ
ａＪｊａｒ　　ｅ　　Ｊ、Ｗ。

＆ａｌｔｈ　　”　Ｔｕｆｔｌｓｌｎ　ｄ＠ｆｌ＠ｌ＊
ｎｅｙ　　；　　ａ　ｍｏｗａｙｍｄｒｏｖａ＊　ｖｌ
　ｔｈ　ｄ＠ｆ＠ｅｔ１ｖｅ　ｐｈａｇｏａｙｔｅａｌ
ｍ　”。

５６４〜５６７員参照）。

この分野では、分子中の１個又は２個のア（）酸成分を
変換して生成し友数多くの合成夕７チシンアナログが知
られている（　Ｉｎｔ、　Ｊ、Ｐ＊ｐｔｌｄ・Ｐｒｏｔ
ｅｉｎ　Ｒ＠ｍ、ｖｏｌ、　９　ｅ　Ｎ　１　、１９７
７年；Ｄ。

Ｄ＠ｎｏｐ１ｎｓｋｍ　　、　　Ｅ、　　Ｎａｖｒ＠＠
ｋａ　　、　　Ｉ、Ｚ、　８１＠Ｉ！１１０１゜８、　
８１ｏｐｓｋ　　、　　Ｓｔ、　８ｓｙｍａｎ１＊ｅ　
　ｅ　　Ｅ、Ｋｌ＠ｍ＊ｗｓｋａ＠Ｐａｒｔｉａｌ　ｍ
＊ｑｗ＠ｔｘ＠ｍｍ　ｏｆ　ｋ１ｓｔ＠ｎ＊ｓ　ｗｉｔ
ｈｔｓＩｆＨｉｌｎ　　ａｏｔ１ｖｉｔｙ’　ａ　　７
　１〜７　７頁、ｌｌｏｅｋｌｍ。

１１１ｏｐｈｙｓ、ムｅｔａ　ｓ　ｖｏｌ、４９６　ｅ
　Ｎｌ　、ｔ＊ｙｙ年；Ｍ、　Ｆｒ１ｄｋｉｎ　ｅ　Ｙ
、　８ｔａｂｉｎｓｋｙ　、　Ｖ、　Ｚａｋｍｔｋ　、
　Ｚ＃ａｐｌｒ＠ｒ　　＠Ｔｕｆｔｌｓ１ｍ　　ａｎｄ
　　ｓｏｍｅ　　ａｎａｌｏｇｓ。

１ｉ１ｙｓｔｈ＊ｓｉｍ　　ａｎｄ　　ｉｎｔ＠ｒａｅ
ｔｌｏｎ　ｖｌｔｈ　　ｈｕｍａｎｐｋｏｌｙｍｏｒｐ
ｈｏｎｕｌ＠ａｒ　ｌ＊ｙｋｏｃｙｔｖ＊　＝　、　２
０３〜２１１頁）。

しかしながら、これらの変換したメツチタンアナログは
天然の夕７チシンと比べて不十分な大作用刺激活性を有
するにすぎない。

本発明は増加した大作用刺激活性を有しかつ経済的に有
用な合成夕７チシンアナログを提供することに向けられ
て込る。

この目的は、合成メツチタンアナログ、卸も武：のダリ
シルーリシルーｆａリルーアルヂ二ンによりて連成され
る。

本発明によれば、ダリシルーリシルー！ロリルーフルギ
ニンを製造する方法は、ベンゾルオキシカル一二ルーグ
ロリンのｐ−二）　Ｃ１０ｘニルエステルをフルギニン
と反応させてペンゾルオ中シカルーニルー！ロリルーア
ルギニンを得（得られるジペプチドから保趙基を除去し
てｆ驕りルーフルゼニンを得、それをｔ＠ｒｔ−プチル
オ中シカルーニルーＮ１−ベンジルオキシカルがニル−
リシンのペンタスルオ０フエニルエステルと反応させて
ｔ＠ｒｔ−ブチルオキシカル−ニルーＮ′−ベンジルオ
キシカルがニルーリシルーグロリルーアルギニンを得、
得られるトリペプチドのＮ末端ア建）基をツロッキング
ｐｓ除し、そのプロッキンダ解除したトリペプチドをベ
ンジルオキシカル−ニル−グリシンのインクフルオロフ
ェニルニステルトＪｌｉ１合すせてペンゾルオキシカル
がニル−グリシル−ペンゾルオキシカルがニル−リシル
−！ロリルーアルギニンを得、その後、保線されたテト
ラペプチドを水素添加でプロ、キング屏除し、そして続
いて所期の生ＩＩＬ物を単離することを含んでなってい
る・前述したように、新規な合成夕７テシンアナログで
あるグリシルーリシルーグロリルーアルギニン（Ｇｌｙ
−Ｌｙｅ−Ｐｒｏ−ムｒｔ；　）は式：を有する。

この物質は１１０℃を越えるｉＩｌ、度で分解し、かつ
特定の回転〔α〕二〇騙−６２．３°（＠０．４８．５
１１ＣＨ，Ｃｏｏｎ　）を有する白色不定形の親液化物
である。

アミノ酸分析データ： Ｇｌｙ　−１，１ｅ　Ｌｙｍ　−０，９ａ　Ｐｒｏ　−
１，０＠ムｒｇ　−１，０ｍ電気泳動分析データコミ気
泳１ＩｈＯ移動度を９００ｖｏ電圧で紙ＦＮ−１６（Ｇ
ＤＢ）を用りて１Ｎ−ｉＤ酸にシけるヒスチジンに関し
て測定した０本発明による新規化合物では”ｍｉｍは１
．１００！（−２，４）である。

クロマトゲラフィー分析データ：ｌｂｒ＠に７”レート
を用いたクロマトダラフイー移動度Ｒ，−０，１６（３
０：２：６：２４０比＊Ｏａ−ツタノール−ピリジン−
水−酢酸）・ ダリシルーリシループ關すルーアルギニンの生物的活性
を試験管内で試験し九、この目的のために、本化合物の
効果をラットの血のセグメント化した好中球の食作用活
性にりいて公知の食作用刺激！Ｉ（Ｉｌｌｌｔ口ｕｔ＠
　ｏｆ　　Ｏｒｇａｎ量ｅ　１１℃ｍｔｋ＊ｓ１ｓ　　
ｏｆＬａｔｖｌａｎ　Ａｅａｄ＠ｍｙ　ｏｆ　８ｅ１＊
ｎｏｅｓで１ＩｌｌｌｌＬ念夕７チシン（Ｔｈｙ−Ｌｙ
ｓ−Ｐｒｏ−ムｒｇ　）　・２ＣＨ，Ｃ０ＯＨ−５Ｈ２
０）の効果と比軟して調べた。セグメント化せる好中球
の食作用容量Ｉｒ１Ｂ、８．Ｇｏｓｔ・マの手法に従っ
て測定した（　Ｐｒｏ＠ｓｅｄ１ｎｇｓ　ｏｆ　ＡＭＮ
　８Ｂｆｍ　ｅＶ＠ｐｒｅｓｙ　　ＰｉｔａｎＩＪａ　
　＠　Ｒｏｌ＠　ｏｆ　　Ｐｒｏｔ＠１ｍ　　量ＬＮｍ
ｔｒ１ｔｉｏｎ’　ａ　ｖｏｌ、　１３　ｅ五ｍｓ、２
　ｍ　１９５０年−Ｍｏｓｃｏｗ　：　Ｖ、　８．Ｇｏ
ｓｔ＊ｖ　、　Ｍ、　Ｎ、　Ｐ＠ｔｒｙａｓｈ１ｎａ　
ｍｇ、Ａ、　Ｐｏｐｏｖｋｌｎａ　ａ　Ａ、　Ｋ、　８
ａａｋｏｖ”　Ｐｈａｇｏ＠ｙｔｏｓｌｓ＊Ｃｏｍｐｌ
＠ｍ＠ｎｔ　　ａｎｄ　　Ｂｌｅ＠ｄ　　Ｃｏａｇｕｌ
ａｔｌｏｎ　ａｔＰｒ＠ｔ＠ｉｎ　Ｄ＠ｆｉａｉ＊ｎｏ
ｙ　ｉｎ　１Ｆｏｏｄ”　　＊　１１０〜１１６頁）。

仁の方法に従うて、試験のために、２−−チタン酸ナト
リウムでｌ＝１の比率に希釈したラットの血を本発明に
依る合成夕７チシンアナはダの生理溶液と混合した。そ
れから１日培養の凝集陽性株（ｓｏａｇｕｌｏｐｏｓｉ
ｔｌｖ命５ｔｒａｌｎ　）黄色葡萄球菌を１−中１ｂｌ
ｎＯ＃Ｒ度で添加した。混合物をサーモスタットで３７
℃の温度に３０分間保温した。

それから塗抹標本（−鵬・ａｒ）をＭ［Ｌ、メメノール
で固定しく　ｆｉｘ　）％　Ｒｏｍａｎｏｖｓｋｙ−Ｇ
ｙｍｍａｌｏｏに依りて着色したセグメント化好中球を
数え、／ｆクチリアを長城するセグメント化好中球の数
（活性食細胞の一臂一セント）及び１個のセグメント化
好中球内の・リテリア平均数（食作用−ａ）を決定した
０食作用の特徴を以下の表に示す。

以下余白 表かられかるように、！リシル−リシル−プロリル−ア
ルギニンはタッチシン自体と同じ程度に、しかしよｐｔ
い繰直ス負作用を活性化する。

ダリシルーリシルー７”　ａ　リルーアルヂエンハ次の
手法で１ｉＩｌｌ製する。

ペンジルオ井シカルＩニループ四りンのｐ−二トロア！
ニルエステルをアルギニンと反応させてジ（プチドーペ
ンジルオキシカルｄｌｘループロリル−アルギニンを得
る。

次に、得られる化合物を氷酢酸に溶解し、臭化水素Ｏ氷
酢酸溶液で逃場して！ロリルーアルギニンを得る。

そｏｌＬ予めｌ＃刺してＴｈｈたｌロリルーアルイニン
Ｉｔ・ｒｔ−ブチルオキシカル−ニル−Ｎ１−ベンジル
オキシカル−ニル−リシンの（ンタフルオロフェニルエ
ステルと反応させてトリペプチド（ｔ＠ｒｔ−ブチルオ
キシカル＃ニルーＮ１−ペンシルカルがニル−リシル−
ｆＱリルーアルギニン）を生成し、それを、トリフルオ
ｃ１ｆ＃酸の７０−水溶液で６場してＮ１−ベンジルオ
キシカルがニルーリシルーグロリルーアルギニンヲ得る
。

次に、ペンゾルオキシカル−ニル−グリシン６ペンタフ
ルオロフエニルエステルとトリペプチド＋＋　Ｈｅ−ペ
ンジルオキシカル−ニル−リシル−デロピに一フルイニ
ンとを反応させてベンジルオキシカルがニル−グリシル
−Ｎ１−ベンジルオキシカルがニル−リシル−！ロリル
ーアルギニンｔｅる。

得られる保ｍされているテトラペグチドを水素１１２１
０でプロッキンダ解除してグリシル−リシル−７”ｏリ
ルーアルギニンを膨成する。

合成の一般式は概略１１１図で表わされる。

新規な合放タ７チシンアナｑグ（ダリシルーリシルー！
ロリルーアルギニン）Ｆｉ高い食作用刺激活性を夕７チ
シンに比べてよシ少ない用量で有する。

さらに、夕７チシンの合成ではやや高価なスレオニンが
用いられるので、本発明による合成夕７テシンアナログ
を利用すればＪｉｌｌｌ造コストを実質的に低減するこ
とが可能である。

本発明ｔさらによ＜ａＳする九めに下記の特定例を説明
として以下に述べる。

合成においては％　Ｒ＠ａｍａ１社（へンガリーｍ）か
ら入手可能なアミノ酸及びその＃導体を用いた。

グリシンをに％Ａ九全てのアミノ酸はＬ形であった。

開口細管で測定した融点の値を補正なしで用いた・特定
ＯｖＭＩｉは５Ｐグリシル旋光計Ｐｅｒｋｉｎ　Ｅ１ｍ
＊ｒ１４１で測定した。電気泳動分析はＩＮ（Ｓ法す、
４）及び！！Ｎ（４−＝ｍ１．４）ＯｒＩＰ駿中で紙Ｆ
Ｎ−１６（ＧＤＲ）を用いて実施した。電気線１１１１
０移動度はヒスチジン（ＥＩＩｔ、）Ｋ関して求め、並
びにクロマトグラフィの移動度の値は系、ａミーツタノ
ルルーエタノール−酸−水、８０：１０：５：３０（ム
）；鳳−ツタノール−ビリジン−酢酸−水、３０：２０
：６：２４（１１）：のプレート８１１ｕｆ＊ｌ　　、
　Ｅａｓｔｍａｎ及びＮ・ｒｅｋにおいて求めた。イオ
ン交換クロマトグラフィーはα−セルロースＷｋａｔｍ
ａｍＣＭ−３２を用いて実施した；酢酸アン４＝つＡＯ
＃形的内的勾配えるためにオキす−Ｕｌｆｒ・ｇｒａｍ
（ＫＢ、スウェーデン国）を用いた。真空−転式蒸発器
で残留圧ｌ５１０−１及び温度３０℃にして蒸発処置を
実施したー ン（１） ベンジルオキシカル−ニルピロリンのｐ−ニドｃ１７　
ｚニルエステル３７　ｆ　（０，１モル）ノソオキサン
３６０１１１ｔ中溶液に漱しく攪拌しながらアルギニン
１６ｆＰ（０，０９モル）の水１６０−中溶液を添加し
た。その後２時間溶媒を蒸発させ、沈殿物をジメテルホ
ルムアｔ　）’１００ｍｇに溶解した。その溶液を室温
で７２時間攪拌し、ｌす、トルの酢酸エチルに注りだ。

得られる残留物をｒ別し、フィルグー上で酢酸にて洗浄
し、エタノール−酢酸エチル混合ｑｋＪから衿沈殿させ
た。生成物（１）の収量は３５）（９６チ）であうた；
生成物は次の特性を有していた：融点１９０℃、〔α〕
二’−４６．６℃；（ｓ　１．０　＝　Ｒ２０）　；　
Ｒ１”０．５３　（ムＩ８１１ｍｆ＠ｌ）Ｒ０゜６６　
（Ｂ　＃　Ｅａｓｔｍｉｎ　）　：　ｌｉ：ｊＩ、、Ｒ
９，５６（ｙｉ（Ｒ２，４）。

ｔ＠ｒｔ−ブチルオキ７カルー二ルーＮ１−ベンジルオ
キシカルがニル−リシル−！ロリルーアルギニンａ）　
　−４ンジルオキシカルに〜−ｆロリルーアルｐｘｙ（
１）３５　Ｆ（０，０８６＊ル）１２Ｎ−１１ｒ／ＣＭ
ＩＣＯＯＨ２５０ｍｇ”ｔ’１時間ｌ６１１シた。得ら
れる１合物を原発させて乾燥し、残留物を乾燥ジエチル
エーテルと揉んだ。

得られるＩ！！貿物を戸別し、真空て乾燥し、水５００
ｍｇＫ溶解した。溶液を７ニオナイト（ａｍｌｓｎｌｔ
・）で臭素イオンにりいて負反応（ｍ＠ｇａｔ１ｖｓ　
ｒ＠ａｅｔ１ｏｍ　）　ｊでＩ６場し、原発して乾燥し
た。ｆロリルーアルヂエンｅ）の収量を定量した（２３
１．生成物は次Ｑ特性を有した二Ｒ，−α００　（Ａ　
、　８１１ｕｆｏｌ　）　：　Ｅ、、、ｍＱ、９５　（
ＰＨＨＩ３４）。

ｂ）ｆｒｓリルーアｊａ４＝／（２）２３　Ｐ　（０，
０８６モル）を水１００ｍ＋＋ｇＫ溶解し、この＃Ｉ筐
に攪拌しｌｋ＃うｔ＠ｒｔ−ブチルオキシカル−ニル−
Ｎ１−ペンシルオキシカルゲニ、ルーリシンのベンタフ
ルオｏ２エニルエステル５３ｆ（α１％ル）のｙオ中ナ
ン３００−中溶液を添加し良、七〇Ｗｋ２時間ｓｓ＋；
を蒸発させ、残留物をジメチぷホルムアミド１５０−に
溶解し、室温（２０℃）で４８時間攪拌した。

次にジメチルホルムアンドを蒸発させてその容積の１／
３とし、その溶液を１１７　、　）ルのエーテルへ注い
だ＊２＃＃ｊ間後得られる残留物を戸別し、フィルタ上
でエーテルにて洗浄し、真空で乾燥した。

酢酸エチルー二タノールーエーテル混合６（３：１：３
０）から再沈殿の後、次の特性を持つ生成物（３）４７
？（７４Ｌ）を得た：融点９０℃。

（α３．−３９．０°Ｃｅ　１．０　、１０’ｊｌＣＨ
，Ｃｏｏｌ）：ＲｆｅｘＯ，５１（Ａ　、　Ｅａｓｔｍ
ａｎ）、０．８２　（Ｂ　ａｌｃａｍｔｍａｉｌ）　；
　Ｅ、Ｂ、＝０．３４　（ｐＨ＝　２−４　）　＠ゼニ
ン（５） ａ）ｔ・ｒｔ−ブチルオキシカルがニル−Ｎ１−ペンシ
ルオキシカルがニル−リシル−！ロリルーフルギニン（
ａ）ａ、ａ３？（１０建リモル）をトリフルオル酢ａｌ
ｉ０７−水溶液で１．５時間錫塩し、反応の進行を薄層
クロマトグラフィーでコントロールした。溶液を蒸発さ
せて乾燥し、残留物をエーテル下で操み、−別し、真空
て乾燥し、次いで水２０〇−に溶解し、そしてアニオナ
イトで熟思した。Ｓ液を蒸発させて乾燥した。真空で乾
燥＠　Ｎ＃−ペンジルオキシカル−ニルーアＪ＆ｌｄｆ
二ノ（４）５．６Ｆ（分析ＩＮ）を得、それは次の特性
を有し九二Ｒｆ■０．３　０　　（Ａ　　ｅ　　Ｅａｓ
ｔｍａｎ　）ｗ　α６　ｇ　　（Ｂ　、Ｅａｓｔｍａｎ
）＊Ｅ□、＝Ｑ、７６（ＰＨ冨２．４）＠ ｂ）化合物（４）１．８６Ｆ（３，３七ル）の水１（１
％シル中液に攪拌しながらベンジルオキシカルｍ；ルー
タリシンのペンタフルオロフェニルエステル１．２４ｔ
（３，６ミリモル）のジオキチン３〇−中溶液を添加し
た・２時間後溶ａｔ−蒸発させて乾燥し、残留物をジメ
チルホルムアンド８−に溶解した０反応混合物を７２時
間攪拌し、酢酸エチル２００−と墨合し、冷蔵庫に１２
時間保存した。

得られる沈殿物を戸別し、酢酸エチルそしてエーテルで
洗浄した。真空乾燥したベンジルオキシカルがニル−グ
リシル−Ｒ６−ベンジルオキシカルがニルーリシループ
ロリルーアルゼニン（ｓ）ｏ収量は２．３１Ｐ（９６５
Ｇ）で６５喪、化合物（５）は次の特性を有した：融点
１７５℃；〔α〕二’＝−３１．５°゛←ａ　１．　Ｏ
：　Ｍ＊ＯＨ）；　Ｒ１ｍ　０．４０　（Ａ　ｔ　Ｍ＠
ｒ＠ｋ　）　ａ’　０−７４　（Ｂ　ｅ　Ｍ＠ｒｅｋ　
）　；　”１１’＊　＝０．３６　（Ｔ”＝２．４）。

クリシル−リシル−７”ａリルーアルギニン（６）ベン
ジルオキシカル−ニル−グリシル−Ｎ“−ペジルオキシ
カルＩニルーリシルービロリルーアルゼニン（５）　１
．０　？　（１，３９ｔリモル）を大気圧下で１０時間
パラジウム黒の存在における酢ａｌｌ−及びメタノール
２０−の溶液にて水素添加したー生成物をα−セルロー
スのカラム（２，５Ｘ１５ａｇ）で精製し、縁形的に増
加するイオン強度（０，０１舅、ｙＪ（４，５から０．
１Ｍ、ｐｌ’ｉＷ６．４へ、次に０．２　Ｍ。

ｐＨ−６，９）の酢酸アンモニウム溶液で溶離し友。

溶離速度ｔｉ６Ｇｓｇ／時でめった０分割容積は１０−
であった、１５０〜２２００分割部分を集め、蒸発させ
、最初水で次に酢酸アンモニウムで親液化した。所望生
成物（６）の収量は０．６　Ｐ　Ｃ６ｇ幻であった。生
成物は次の特性ｔ−鳴し之：融点１１０℃＜　分解ヲ伴
すａ　＞　：　ｃａ〕：’−ｅ　２．３°（・０．４８
　＃　５１１　ＣＨ，Ｃｏｏｌ）　：　ｌ、竺α１６（
Ｂ。

Ｍ＠　ｒ　ｅｋ　）　＊　Ｅｌｌｌ　ｍ　層１−１０　
（ｆ　富２−４　）　＊

【図面の簡単な説明】

纂１図はダリシルーリシル−７”Ｅｌリルーアルギ二ン
の合成の図式を表わしている。 特許出願人 インスティチ＾ト　オイニチェスコプ シンテデアカデ嘴イ　ナウク ラトビイスコイ　ニスニスアール 特許出願代理人 弁理士　實　木　　調 弁理士両舘和之 弁理士内田申男 弁理士　山　口　昭　之 第１図 手続補正書（自発） 昭和５７年５月λρ日 特許庁長官　島　１）春樹　殿 １、事件の表示 昭和５６年　特許願　　第１６１１０３号２、発明の名
称 合成タフデンアナログ及びその製造方法（新名称）３、
補正をする者 事件との関係　　特許出願人 名称　　インスティｆｚト　オルガニｔエスコゴシンテ
ザ　アカデミイ　ナウク ラトビイスコイ　ニスニスアール ４、代理人 ５、補正の対象 口）明細書の「発明の名称」の欄 （２）明細書の「特許請求の範囲」の欄（３）　　明細
書の「発明の詳細な説明」の欄６、補正の内容 （２１明細書の特許請求の範囲の−を別紙の通りに補正
する０ ＋３）　　明細書の発明の詳細な説明の欄において、（
イ）　第２頁下から第２〜３行の「タッチシン（ｔｕｆ
ｔｉｓｉｎ　）　Ｊを「タフデｙ　（ｔｕｆｔｓｉｎ　
）Ｊに補正する。 −）次の箇所のすべての用語「タッチシン」ｅ→　第３
頁第１３行、第４頁第４行、同第１４行、同第１７行の
ｒ　ｔｕｆｔｉｓｉｕ　Ｊをｊ　ｔｕｆｔｓｉｎＪに補
正する。 に）第４貞第１１行のｒ　ｐｏｎｏｐｉｎｓｋａ　Ｊを
ｒ　Ｋｏｎｏｐｉｎｓｋｍ　Ｊに補正する。 （ホ）第３頁第１３行のｒ　ｐｈｏｌｙｍｏｒｐｈｏｎ
ｕｌｅｍｒｌａｙｋｏｃｙｔｅｓ　」をｒ　ｐｏｌｙｍ
ｏｒｐｈｏｎｕｃｌｅａｒ　１ｅｕｋｏｃｙｔｅｓＪに
補正する。 （へ）第８頁第２行＋７）　ｒ　Ｔｂ’ｆＪをｒＴｈｒ
　Ｊ　Ｋ、補正する。 ζト１　１８１３頁第１８行のｒＫＢＪをｒ　ＬＫＢ　
Ｊに補正する。 ｉｆｉ＄１５頁第３行のｒ２Ｎ−ＢｒＪ　　をｒ２Ｎ−
ＨＢｒＪに補正する。 Ｃす１１８１５頁！＠９〜１０行の「臭素イオンについ
て負反応（ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　）　
！で処理し」を「臭素イオンについて負反応（ｎｅｇａ
ｔｉｖｅ　ｒｅａｃｔｉｏｎ）まで、即ち、臭素イオン
が上澄み液に検出されなくなるまで処理し」に補正する
。 ７、添付書類のロー 補正特許請求の範囲　　　　　　　１通２、特許請求の
範囲 】１式： ％式％ のグリシル−リシル−プロリル−アルギニンであること
を特徴とする合成タフテンアナログ。 ２、ベンジルオキシカルボニル−プロリンのｐ−二トロ
エステルをアルギニント反応すセテヘンジルオキシカル
ボニルプロリルーアルギニンを生成し、得られるジペプ
チドから保護基を除去してプロリル−アルギニンを得、
それをｔｅｒｔ−ブチル−オキシカルボニル−Ｎ６−ペ
ンジルオキジカルボ二ルーリシンのペンタフルオロフェ
ニルエステルと反応させてｔａｒｔ−プデルオキシ力ル
ボニルーＮ′−ベンジルオキシカルボニル−リシル−７
ｆ１Ｊルーアルギニンを得、得られるトリペプチドのＮ
末端アイノ基をブロッキング解除し、そのブロッキング
解除したトリペプチドをベンジ元オキシカルボニルーグ
リシンのペンタフルオロニステルト縮合させてベンジル
オキシカルボニル−グリシル−Ｎｌ−ベンジルオキシカ
ルボニル−リシル−プロリル−アルギニンを生成し、そ
の後、保賎されｔテトラペプデドを水素添加でブロッキ
ング解除し、そして所期生成物を単離することを特徴と
する。 式： ％式％ のグリシル−リシル−プロリル−アルギニンでろる合成
タフテンアナログの製造方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ％式％ ） めダリシルーリシループ關すルーアルギニンであること
   を特徴とする合成タッチシンアナｐダ。 ２　ベンゾルオキシカル一二ルーグロリンノｐ−二）四
   エステルをフルイニントＪｊＥ応’ａ−ｔテヘｙジルオ
   キシカルがニルプロリル−アルｄｆｘンを生成し、得ら
   れるジ（プチドから保鏝基を除去してデ謡すルーアルゼ
   ニンを得、それをＩ＠ｒｔ−ブチル−オキシカル−ニル
   −が一ペンジルオキシカヘ一二ルーリシン（０４ンタフ
   ルオｎフエニルエステルと反応させてｔ＠ｒｔ−ツテル
   オキシカルー二ルー♂−ベンジルオキシカルＭニル−リ
   シル−７’　Ｈリルーフルギニンを得、得られるトリー
   ｅｆチＰｏ１ｌ端ア書〕基をツＯｙキンダ屏除し、その
   ツロッキンダ解除したトリペプチドをベンジルオキシカ
   ルｍ；ルーダリシンのペンタフルオロニステルト縮合す
   せてベンジルオキシカルがニル−グリシル−Ｎ１−ベン
   ジルオキシカル−ニル−リシル−ｆａリルーアルイニン
   を生成し、その後、保Ｓａれたテトラ（グテドを水素添
   加でプロ、キンダ解除し、そして所期生成物を単層する
   ことを特徴とする、式： ％式％ ） のダＶシルーリシループ鰭すルーアルｄｆ二ンテ６る合
   成夕７チシンアナログの製造方法・