JPS5867676A - シメチジンの新しい結晶変異体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式（１） Ｈ ヲ有スる翼〜メチル−Ｎ’−（２−［（５−メチルイン
ダー−ルー４−イル）−メチルチオ〕−エチル）−Ｎζ
シアノグアニジン（シメチジン）、ビスタ電ンＨ−２レ
セプター拮抗体の新しい結晶変異体およびその製造方法
に関する。本明細書において、この新しい変異体はＮ−
メチル−Ｖ−（２−〔（５−メチルイギ／ｆ−ルー４−
イル）−メチルチオ〕−エチル）−Ｎζシアノグアニジ
ン２（シメチジン２）と命名する。

Ｎ−メチル−’−（２−ＥＣ５−メチルイミダシール−
４１ル）−メチルチオ〕−エチル）−Ｎ１−シアノグア
ニシンの数種の変異体は文献に記載されている。発行さ
れた西ｒイッ国特許出願第２．７４２．５３１号による
と、医薬用途に最も有用であるシメチジ／Ｈは無水媒質
からの結晶化により形成され、他方変異体Ｂまたは０は
それぞれ水含有溶媒から分離される。

その他の文献にも同様め記載がある［　（ｈｅｓｚ。

Ｏｈｉｍ、Ｉｔａｌ、　１０９．５３５（１９７９）〕
、この文献の主要結論は水性媒質からの個々の変異体の
分離は過熱的であって、制御することができないという
ことである。

Ｎ−メチル−Ｎ’−（２−［（５−メチルインダゾール
％’＄−４−イル）−メチルチオ〕−エチル）＋　Ｎ＃
−シアノグアニジンの既知の製造方法の中で、５ベルイ
ー特許第８０４．１４４号に記載の方法が実用上重要で
ある。この方法は次のとおりに行なう：ａ）　　Ｎ−シ
アノ−Ｎ’−（２−［（５−メチルイｔ／ｒ−ルー４−
イル）−メチルチオ〕−エチル）−８−メチルイソチオ
尿素をエタノール性メチルアずンと反応させる； ｂ）４−［２−（アンノエチル）−チオメチル］−５−
メチルイミダゾールをＮ−シアノ−Ｎ’、８−ジメチル
イソチオ尿素とアセトニトリル中で長時間沸メうさせて
反応させる： Ｑ）　　Ｎ−メチル−Ｎ’−（２−［（５−メチルイミ
ダナール−４−イル）−メチルチオツーエチル）−チオ
尿素を鉛シアンイＺドとジメチルホルムアミドおよびア
セトニトリルの混合物中で反応させる。

これらの全方法は無水媒質中で行なわれる。方法ｂ）に
よると、生成物はカラムクロマドグ２フイによる精製後
に１僅かに２０１１の収率で得られる［　Ｊ、　Ｍ＠１
１．　Ｃｈ＠ｗ、　２　Ｑ、９０１　（１９７７）］。

方法Ｃ）の収率（すなわち４Ｃ１）４また反応過程の最
後の工程に要求される効率以下である。方法Ｃ）のもう
１つの欠点は鉛反応剤を使用する点にある。

方法＆）は収率に関しては問題がないようにみえるが、
この反応の実施および反応混合物の仕上げ処理はむしろ
問題が多い。

ペルイー特許第８０４，１４４号によれば〔例１（ｃ）
　／　（ＩＩ）　］　、この反応はエタノール中のメチ
ル７オンの大過剰を用いて室温で生起させる。混合物を
次に蒸発させ、残留物をインゾロパノールと石油エーテ
ルとの混合物から再結晶させる。この方法の難点は次の
ようＫまとめることができる。縮合反応から生じるメチ
ルメルカゾタンが室温で行なわれる反応中に反応系から
離脱されず、従って両方の気体の同時的離脱が蒸発処理
中に激しく生起して、これらの気体の結合が回避できな
い０反応生成物としてのＮ−メチルーダ−（２−［（５
−メチルイミダシール−４−イル）−メチルチオツーエ
チル）　＋　Ｎ／−シアノグアニジンは全ての汚染物質
および副生成物を含有する蒸発残留物として生じる。こ
れらはペルイー特許第８０４，１４４号から引用される
実施例に記載の方法では除去できない、すなわち再結晶
では要求される純度の生成物は得られない。

Ｎ−メチル−Ｎ’−（２−［（５−メチシイ２ダｒ−ル
ー４−イル）−メチルチオツーエチル）−ｌ−シアノグ
アニジンを無水媒質中で製造する場合には、無水有機溶
媒からの再結晶により、成る穆度まで、しかし十分な程
度ではなく、化合物の再結晶および精製が実施できる。

この方法は医薬用途に最も有用な変異体である、Ｎ−メ
チル−ｙ−（２−［（５−メチルイ電／ｆ−ルー４−イ
ル）−メチルチオ〕−エチル）−ｆ−シアノグアニシン
Ａを導く。

Ｎ−メチル−Ｎ’−（２−［（５−メチルイミダゾール
−４１ル）、−メチルチオ〕−エチル）−Ｎ′−シアノ
グアニジンの化学的製造を改曹しようとする我々の実験
中に％Ｎ−シアノーＮ’−（２−〔（５−メチルイさ／
ｆ−ルー４−イル）−メチルチオ〕−エチル）−８−メ
チルイソチオ尿素とメチルアミンとを水性媒質中で反応
させる場合に、メチルメルカプタンの蒸発が円滑になる
温度条件を見出すことができた。従つ【、メチルメルカ
プタンの化学的転位（燃焼、塩化水素による酸化〕Ｋよ
る分解〔アニヒレーション（ａｎｎｉｈｉｌａｔｌｏｎ
）］が急激なガス蒸発に比較してより好ましく達成され
うる。すなわち、メチルメルカプタンの離脱が室温また
はそれ以上でさえありうる温度で、メタノール性媒質中
で加熱するとメチルアミノにより遅延される（ゆるく結
合した塩形成のため）。メチルアミツ反応剤はまた有意
な程度まで除去される。これに対して、水性媒質を使用
すると、メチルメルカプタンは沸点よりはるかに低い温
度（約５０〜６０℃）で除去できる。従って、メチルア
ミノは少過剰で使用すればよく、従ってより経済的であ
る。２〜５モルで迅速な、完全な転位に十分である。こ
れに対し文献によれば１０モルが必要である。

水性媒質中で行なう方法の利点はこればかりでなく、ま
た周辺の安全および保護にもある。さらにもう１つの利
点はメチルア２ンの使用量の減少および得られるＮ−メ
チル−Ｎ’−（２−（（５−メチルイｆＩｆｆ−ルー４
−イル）−エチルチオ〕−エチル）　−Ｎｌ−シアノグ
アニジンがより純粋であるという事実にある。

すなわち、８．８′−ビス−［２−（Ｎ−シアノ−シー
メチル）−グアニゾノーエチル］−ジスルフィドがこの
反応の副生成物として生じる。この化合物の生成は発行
された西ドイツ国４ＩｌＩＰ！Ｐ第２，９４４．２５７
号に記載されている（十分な純度ではないが）。この合
成の先駆物質に使用されるシステア２ンジスルフイドの
塩酸塩による汚染はこの化合物を必ずしも不純とするも
のではない。

この物質の生成はビス−（２−７ンノエチル）−ジスル
フィド（システアミンを汚染する）、メチルＮτシアノ
イ？ドジチオカルポネードおよびメチルアミ／から実施
できるが、我々の発見によれば、これはまたＮ−メチル
ーダ−（２−ＣＣ５−メチルイき／ｆ−ルー４−イル）
−メチルチオ〕−エチル）−ｙ−シアノグアニジンの＠
鎖中のＣ−８結合の分裂から生成できる。マンニッヒ形
化合物における穫々の親核的相互変換は良く知られてい
る。有機溶媒から所望の生成物とともに結晶化する上記
汚染物質が水からの結晶化によってさえも、または反応
を水の存在下に行ない、乾燥前に水でメチルアミノを十
分に洗浄除去することにより、除去できることが見出さ
れた。我々の実験にもとづき、反応をメチル７オン溶液
と沸とうさせることにより行なう場合、または乾燥をメ
チルアミノの存在下に行なう場合に、この汚染副生成物
の量が着しく減少される。このことはキービルデル６Ｏ
Ｆ２５４吸着剤上で５：４：１酢酸エチルーア七トン−
水系により展開させる薄層クロマトグラフィにより、お
よび０．４５　Ｒｆ値に現われるスポットのＵＶ濃度計
による評価により証明できる。

水性メチルアきンを用いるに一メチルーシー（２−［（
５−メチルイｅｒｆ−ルー４−イル）−メチルチオ］−
エチル）−ｆ−シアノグアニシンの製造は反応の実施お
よび目的物質が高純度で得られることの両面で好ましい
。これらの利点を実際に確かめているうちに、Ｎ−メチ
ル−シー（２−［（５−メチシイ２ダシールー４−イル
）−ｌｆｋｆオ］−エチル）−ｆ−シアノグアニシンを
水性反応混合物から得るための、並びに変異体人の生成
のための単純な方法の開発を目ざすととになった。

水または有機溶媒とと４に水を含有する媒質から沈殿さ
せる条件の探求に際して、沈殿を１０〜５０℃、好まし
くは２０〜４０℃で生起させると、Ｎ−メチル−Ｎ’−
（２−［（５−メチルイ電メゾールー４−イル）−メチ
ルチオ］−エチル）−Ｎ′−シアノグアニシンが取り扱
いが容易であり、容易にＰ取でき、洗浄できる新しい結
晶形態で生じることが驚くべきことに見出された。この
新しい結晶変異体は分光分析およびＸ線回折により確−
でき、Ｎ−メチル−シー（２−［（５−メチルイミダデ
ールー４−イル）−メチルチオ］−エチル）−ｆ−シフ
／グアニジン２（シメチジン２）と命名される。この形
で水性媒質からＦｉｍする場合に１母液中に約３〜１５
ｇ６が保留され、これは単純な洗い出しにより母液に存
在する汚絢物質から精製できる。

Ｎ−メチル−Ｎ’−（２−［（５−メチルイミダデール
ー４−イル）−メチルチオ］−エチル）−Ｎ＃−シアノ
グアニジン２はまた過飽和水性または有機溶液（たとえ
ばメタノール）ＫＮ−メチル−Ｎ’−（２−［（５−メ
チルイミダデールー４−イル）−メチルチオ］−エチル
）−Ｎ“−シアノグアニジン２形の結晶を接種すること
Ｋよっても製造できる。

Ｎ−メチルーダ−（２−［（５−メチルイミダデールー
４−イル）−メチルチオ〕−エチル）−Ｎ＃−シアノグ
アニジン２から、治療的により重要な変異体人を当技術
で既知の方法、すなわち有機溶媒から、好ましくはイン
グロパノールから、の再結晶により製造できる。この再
結晶はまた水を含有する粗生成物を用いて直接に行なう
こともできる。

従って、本発明はＮ−メチル−Ｎ’−（２−［（５−メ
チルイミダナール−４−イル）−メチルチオ］−エチル
）−ｆ−シアノグアニジンの新しい結晶変異体２および
その製造方法に関し、この方法は ＩＬ）　　Ｎ−メチル−シー（２−［（５−メチルイｆ
／ｆ−ルー４−イル）−メチルチオ］−エチル）−Ｎ１
−シアノグアニジンを１０〜５０℃、好ましくは２０〜
４０℃で、水または水と水ａ触性有機溶媒を用いて形成
された過飽和溶液から沈殿させる、または 勘）Ｎ−メチル−Ｎ’−（２−［（５−メチルイミダシ
ール−４−イル）−メチルチオ］−エチル）−ｌ−シア
ノグアニジン２形の結晶を接種することにより、Ｎ−メ
チル−”−（２＝［（５−メチルイミダデールー４−イ
ル）−メチルチオ］−エチル）−ｆ−シアノグアニシン
を過飽和溶液から晶出させる、 ことを包含する。

新しい結晶変異体の赤外分析評価は１．５１１１１重量
の試料なｘＢｒ　３００　”９で均質化し、イレットを
形成するようなやり方で行なった。スペクトルはぜＬ／
フット用いてＰ＠ｒｋｉｎ−１！１ｍ＠ｒ　２５７分光
党度計上で読み取る。Ｎ−メチル−Ｎ’−（２−〔（５
−メチルイミダシール−４−イル）−メチルチオ〕−エ
チル）−ｆ−シアノグアニシンエの赤外ｘ−ｅクトルの
特徴帯は次のとおりである。中程度の強さの鋭い輪郭の
シグナルが３３００ｃｓ＋−”に見られ、次いでそれぞ
れ３２１０および３１８０Ｃ１１１−”で合体する僅か
に強い一対の帯が見られる０区別できない僅かなピーク
が５１００〜２８００ｃｌＩ″″ｌに見られる。Ｑｓｍ
）ｉシグナルは２１５５ｃｍ−”　Ｋ現われる。この新
しい結晶変異体の特異な特徴は１６１０および１５８５
１ｍ−”の高強度の一対の帯であり、これはＯ−Ｎ結合
を示唆する。

「特性評価」スベクＦル範匪では、９５２および９４２
　（２１１−１に中程度の強さの一対のｌプレット帯が
明白な特徴である。この典屋的帯はその他の変異体では
生じない。

賜う１つの特徴ある帯は１２０５．１１７０．１０７０
．１０２３．８９０，８１７および７５５ｃｍ−’　Ｋ
見られる。このスペクトルを第２図に示も新しい結晶変
異体を用いて、粉末図形および単結晶Ｘ線回折分析をま
た行なった。粉末図形（ｐｏｗａ＠ｒ　ｄｉａｇｒａｍ
　）はＺａｉｓｓ　ＨｚＧ　４１０装置（Ｏｕ管、４Ｑ
ＫＶ、２０ｍＡ、、Ｎｉフィルター、？ニオメーターの
１６／分の速度およびペーパーの１１／分の速度）上で
測定した。Ｘ線図形（第１図）から算出した格子平面の
距離および相対強度を次表に示す。

ｐＨｌ　　Ｉ／Ｉ　６　憾ｐｍ　　　Ｉ／Ｉ　６　’ｊ
Ｇ　　　　ｐＩ！１工／Ｉ　。％６４２　　３６　　　
４０２　　　　５　　　２９２６　　　３．６０５　　
７７　　　３９０　　　１６２８９１　　　７５７６　
　　３　　　３８８　　　１７　　　２７６７　　　１
５５４０　　　５　　　３８１　　　１５　　　２７１
２　　　２０５１３　　５８　　　３６．３　　　　７
　　　２６８８　　　８４８２　　１５　　　５５２　
　　５２　　　２６０４　　　６４６Ｂ　　　　６　　
　３４６　　　１００　　　２５６３　　　１０４４９
　　１０　　　３２９　　　５９　　　２５２６　　　
９４３３　　２０　　　３２２　　　４２　　　２４０
５　　　５４２４　　２８　　　３１５　　　　２　　
　２３１７　　　４４１５　　５０　　　３０７　　　
２９　　　２２４８　　　９単結晶の検査はＫＮＲＡＦ
　Ｎ０ＮＩＵ８０ＡＤ　−４回折針を用いて行なった。

ａａａｔａｋ＊等はＮ−メチ”−）ｌ’−（２−［（５
−メテルイ１ｌｆ−ルー４−イル）−メチルチオ］−エ
チル）−ｌ−シアノグアニジンの結晶変異体ムについて
Ｘ線回折測定の結果を発表している［　ｏｈ＠ｍ、　Ｂ
＠ｒ、　１１１．３２２２（１９７８）］。

彼等により明らかＫされた結晶構造は明白であり、分子
内水素結合が分子のＮ２原子とＮ４原子との間に存在す
る。従って、この結晶変異体の分子は１０個の原子にま
で伸びている環状構造を形成する。セル容積から算出し
た比重は４２０１ｉｉ＋／ｌに相当する。

Ｋ−メチルーダ−（２−［（５−メチルイζダデールー
４−イル）−メチルチオ］−エチル）−！−シアノグア
ニジン２の単結晶Ｘ線図形から算出した捩り角度（ｔｏ
ｒｓｌｏｎ　ａｎｇｌｅ　）　（度）は次のとおりであ
る（原子の番号は式ｌに示すとおりである）。

Ｎ２−０２−０５−８１　　　　−４９．４０３−０２
−０５−８１　　　　１２９．８０２−（＋５−８１−
０６−４５．２ Ｃ５−８１−０６−０７−６９，８ ８１−０６−０７−Ｎ３　　　　−６０．１０６−０７
−Ｎ５−Ｏ８１１０，１ ０７−Ｎ３−０８−Ｎ４　　　　　　１７９．２Ｃ７−
Ｎ３−０８−Ｎ５　　　　　　−　０．１Ｎ３−ｏ８−
Ｎ４−ｃ９　　　　　−　７．６Ｎ５−０８−Ｎ４−０
９　　　　　１７１．７Ｎ３−ｏ＄−Ｎ５−０１０　　
　　　１６７．６Ｎ４−０８−Ｎ５−０１０　　　　　
−　　ｊ　　１．７０８−Ｎ５−０１０−Ｎ＜Ｓ　　　
　　−１７３，７分子のＮ２とＮ４との間またはその他
の原子間のどちらｋも水素結合が存在せず、分子は顕微
鏡的に測定して６８０１７Ｉｔの増大した比重をもたら
すより小さいセル容積を導く実質的に線状の構造を形成
していることが、新しい変異体の捩り角度から判る。こ
れはまた医薬としての観点から有利である。

本発明により発見された新しい結晶変異体は結晶沈殿に
必要な過飽和を２０〜４０℃の温度範囲で得る場合には
、水または水混和性有機溶媒とともに水を含有する溶液
から実用的に製造できる。

結晶化を４０’Ｃ以上または２０℃以下で行なう場合に
は、生成物のその他の結晶変異体による汚染を考慮せね
ばならない。

過飽和はＮ−メチル−シー（２−［（５−メチルイｔｒ
ｆ−ルー４−イル）−メチルチオ］−エチル）　−Ｎ＃
−シアノグアニジンの熱い溶液を冷たい溶液中に少しづ
つ加え、Ｎ−メチル−ソー（２−〔（５−メチルイ建ｒ
ｆ−ルー４−イル）−メチルチオクーエチル−）　＋　
Ｎ＃−シアノグアニジンの溶液を冷却または塩析するこ
とにより実現で鎗る。

さらにまた、過飽和は鉱酸または有機酸を用いて生成さ
れたＮ−メチル−”−（２−［（５−メチルイミダシー
ル−４−イル、）−メチルチオクーエチル）−Ｎ“−シ
アノグアニシン塩基の易溶性塩をアルカリ水酸化物また
はその他の塩基性物質と反応させるようなやり方で達成
できる。塩形成に際しては、−を４より低くない、好ま
しくは５以上の値Ｋｍ節して、いずれの分解反応をも回
避する。

塩基は両値が約１０より高くない、好ましくはほぼ９の
値に維持されるように少しづつ加える。

結晶核の形成を促進するために、過飽和溶液は水混和性
有機溶媒を、好ましくは０．１〜５参の景で含有できる
。

Ｎ−メチル−Ｎ’−（２−［（５−メチルイミダデール
ー４−イル）〜メチルチオ］−エチル）−Ｎ＃−シアノ
グアニジン２の製造を次の非制限性例により例示する。

例　　１ Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−（（５−メチル−４−イミダ
ゾリル）−メチルチオ〕−エチル）−ａ−メチルイソチ
オ尿素２００．０　ｇ（０，６９６モル）、類１ｆ水６
５０．Ｏｓｄおよび４０鴫水性メチルア建ン２２０．０
　Ｉｉ（３，２４４モル）を２ｎ容量のフラスコに装入
する。反応混合物を５５℃に加熱し、この温度で１時間
攪拌する。この期間中にメチルメルカプタンが理論量の
約５５憾の量で離脱する。

次いで、この反応混合物に酢酸２１０．０　ｄを冷却に
より温度を４０〜５０℃に維持しながら少しづつ加える
。５．８〜６．６の両値を有する均質な溶液が形成され
る。酢酸の添加時間中に、メチルメルカプタンのさらに
４４．５１Ｇが離脱する。

形成された塩基を溶解した後に、この溶液な活性炭６．
Ｏｇにより清明にし、−過し、２５℃に冷却し、次いで
濃水酸化アンモニウム水溶液１３０．０−の添加により
、−億を９に調整する。Ｎ−メチル−Ｎ’−（２−［（
５−メチルイミダデールー４−イル）−メチルチオツー
エチル）−ｆ−シアノグアニジンの新しい結晶変異体の
沈殿が始まる。

完全に沈殿させた後に、１合物を０℃に冷却させ、−過
し、０℃に冷却した水で洗浄する。生成物の湿潤時重量
は１７５．３５　ｇであり、乾燥時重量は１６７．０　
ｇ（９５，１０係）である：融点１６９〜１４１℃。

外は例１に記載の方法に従い、次いで生成物を濃水酸化
アンモニウム水溶液により沈殿させる。

０℃に冷却した後に、混合物をＦ遇し、冷水で洗浄する
。生成物の湿潤時重量は１７６．５０９であり、乾燥時
重量は１６５．７６１　（９４，４１！　）である；融
点１３９〜１４１℃。

例　　６ Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−［（５−メチル−４−イミダ
ゾリル）−メチルチオ〕−エチル）−Ｓ−＝メチルイソ
チオ尿素１４．３５　＃　（０，０５モル）、蒸留水５
０．０ｇｊおよび水性メチルアミン溶液（１１，５モル
／１．の濃度を有する）１８．５ＩＩｊ（０，２１モル
）を丸底フラスコに装入し、混合物−を５０〜５５℃で
２．５時間、次いで８０〜８５℃で３０分間攪拌する。

かくして得られた均質な溶液を強力な外部冷却手段を用
いることＫより０〜５℃の温度に維持された水３５．Ｏ
ｄ中に注ぎ入れる。温度は最高で３０℃に増加し、良好
に沈降し、良好ＫＦ取できる生成物が沈殿する。この懸
濁液を攪拌しなから０℃に冷却させ、次いでＯ’Ｃに冷
却した水で洗浄する。生成物の湿潤時重量は１４．３　
、Ｆであり、乾燥時重量は１１．５１　ｌｌ（９０，５
９ＩＩ）である；融点１３９〜１４１℃。

例　　４ 蒸留水２００．０　ｄを用いて、Ｎ−メチル−Ｖ−（２
−［（５−メチルイずダシ−ルー４−イル）−メチルチ
オ〕−エチル）−Ｎζシアノグアニジン２５．２４１ｉ
（０，１００モル）を含有する゛溶液を作り、溶液の両
値を酢酸により６に調整する。次いで、アセトン１０．
０　ｍを加え、２５〜３０℃の１０嗟炭酸ナトリウム溶
液により一を１０に調整する・良好に沈降し、戸数の容
易な結晶が沈殿する。０℃に冷却した後に、沈殿した生
成物をＦ取し、冷水で洗浄する。生成物の湿潤時重量は
２６．００．９であり、乾燥時重量は２４．３０　、ｌ
ｉ’（９６，２０チ）である；融点１４０〜１４１℃。

例　　５ 蒸留水２００．０　ｍを用いて、Ｎ−メチル−「−（２
−［（５−メチルイミダデールー４−イル）−メチルチ
オ〕−エチル）　−Ｎ＃−シアノグアニジン２５．２４
　ｇ（０，１００モル）を含有する溶液を作り、溶液の
β値を濃ヤ酸により６１／Ｃｍ整する。

メタノール５．０　ｄを加え、２５〜３０ｕで濃水酸化
アンモニウムにより、−を１０に調整する。

結晶沈殿は急速に沈降し、容易にＰ取で鯉る。

０℃に冷却後に１結晶なＦ取し、冷水で洗浄する。

生成物の湿潤時重量は２６．４０１ｉであり、乾燥時重
量は２４．２３　Ｎ　（９５，７憾）である；融点１４
０〜１４１℃。

例　　６ 蒸留水１００．０ＷＬｌ中のＮ−メチル−Ｎ’−（２−
〔（５−メチルイミダゾール−４−イル）−メチルチオ
〕−エチル）−ｆ−シアノグアニシン１２．６２　ｇ（
０，０５モル）の溶液の両値を１０ｇＩＩ濃度のクエン
酸溶液により、−６〜６．３に調整し、次いで例５に従
い仕上げる。生成物の湿潤時重量は１３．１９であり、
乾燥持重量は１２．０１（９５，２１”）である；融点
１４０〜１４１℃。

例　　７ 蒸留水ｚｏｏ、ｏｇ中のＮ−メチル−Ｎ’−（２−〔（
５−メチルイギダデールー４−イル）−メチルチオ〕−
エチル）−ｆ−シアノグアニジン２５．２４　Ｎ　（０
，１００モル）のｐｉ−１ｍｌを８５憾濃度のりｙ　ｌ
ｌ）ｃより５．８〜６．０　ＶＣａｌｌ整し、次いで例
５に従い仕上げる。生成物の湿潤時重量は２５．５０９
であり、乾燥時重量は２４．２１１　（９５，４１）で
例　　８ 蒸留水２００．Ｏｍ中のＮ−メチル−Ｎ’−（２−〔（
５−メチルインダゾール−４−イル）−メチルチオ〕−
エチル）−Ｎ“−シアノグアニジン２５．２４９　（０
，１００ＪＥニル）の溶液の両値をプロピオン酸により
６に調整し、次いで例５に従い仕上げる。生成物の湿潤
時重量は２６．０５１であり、乾燥時重量は２３．９０
　Ｊｉｍ　（、９４，６％）である；融点１４０〜１４
１℃。

例　　９ メタノールと水との１：１混合物６０．Ｏｙｄ中のＮ−
メチル−”−（２−［（５−メチシイζダシ−ルー４−
イル）−メチルチオ〕−エチル）−五１−シアノグアニ
ジン２０．０　ｇ（０，０６９６モル）の懸濁液の両値
を濃酢酸溶液で５．８〜６．０にする。

かくして得られた均質な溶液な０℃に冷却させ、Ｎ−メ
チル−Ｎ’−（２−［（５−メチルインダゾール−４−
イル）−メチルチオ〕−エチル）−ｌ−シアノグアニシ
ン２の結晶を接種し、次に、ｐＨを同じ温度で濃水酸化
アンモニウム溶液により９〜１０Ｋｉｌｌ整する。０℃
で１時間冷却させた後に、沈殿をＦ取し、０℃に冷却し
た水で洗浄する。生成物の湿潤時重量は２０．８０　ｇ
であり、乾燥時重量は１９．２６１　（９６，３０９Ｇ
　）である；融点１４０〜１４１℃。

例１０ メタノール１２０．Ｏｔｇ中のＮ−メチル−ｘｌ　＋＋
（２−（（５−メチルイ電メゾールー４−イル）−メチ
ルチオ−エチル）−ｆ−シアノグアニシン２０．０１１
　（０，０６９６モル）から３８℃で溶液を作り、Ｎ−
メチル−ｙ−（２−［（５−メチルイ（／ｆ−ルー４−
イル）−メチルチオ〕−エチル）−Ｎ“−シアノグアニ
シン２の結晶を！Ｉ種し、０℃に２時間冷却させ、同温
度で１時間攪拌し、−過し、次いで冷メタノールで洗浄
する。生成物の湿潤時重量は１９．７８９であり、乾燥
時重量は１９．０２　＃　（９５，１１６）である；融
点１４０．５〜１４１℃。

【図面の簡単な説明】

第１図およびｊＩ２図はそれぞれ本発明の新しい結晶変
異体２のレントｒノグラムおよびＩＲ−スペクトルであ
る。 代塩入浅村　皓 外４名 第１頁の続き ０発　明　者　アンドラス・ラド ハンガリア国ブダペスト１１ビン セラー・ニー１８ ０発　明　者、ギョルギイ・ド・マニイハンガリア国ブ
ダペスト２２ヤテ ツク・ニー２２ ０発　明　者　ベラ・ヘゲドウス ハンガリア国ブダペスト１１パル゛ ドック・ビー・ウド８２ ０発　明　者　エバ・クソンゴル ハンガリア国ブダペスト１ベル メゾ・ニー８ ０発　明　者　イダ・デウトシ・ネ・ユバスズハンガリ
ア国ブダペスト５クセ ンゲリイ・ニー４５ ｏ発　明　者　ハユナル力・ペソ ハンガリア国ブダペスト３キス セリ・ウド８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　Ｎ−メチ”−Ｎ’１２−［（５−メチルイき
   ／ｆ−ルー４−イル）−メチルチオ］−エチル）−Ｎ“
   −シアノグアニジン（変異体２）。 （２）（ａ）　Ｎ−メチル−Ｎ’−（２−［（５−メチ
   ルイミ／ｆ−ルー４−イル）−メチルチオ］−エチル）
   −Ｎ′−シアノグアニジンを、水および水混和性有機溶
   媒を含有する過飽和溶液から１０℃〜５０℃、好ましく
   は２０℃〜４０℃の温度で沈殿させる；または （１））　Ｎ−メチル−Ｎ’−（２−［（５−メチルイ
   Ｚメゾールー４−イル）−メチルチオ〕−エチル）−Ｖ
   −シアノグアニジンを、過飽和溶液からＮ−メチル−Ｎ
   ’−（２−［（５−メチルイ電Ｉｆ−ルー４−イル）−
   メチルチオ〕−エチル）−ｌ−シアノグアニジンの変異
   体２の結晶を溶液に種晶として接種することにより晶出
   させる； ことからなるＮ−メチル−Ｎ’−（２−［（’５−メチ
   ルイζダシールー４−イル）−メチルチオ］−エチル）
   −ｆ−シアノグアニジンの新しい結晶変異体、すなわち
   Ｎ−メチル−１’−（２−［（５−メチルイ＜Ｊ”ｆ−
   ルー４−イル）−メチルチオ］−エチル）−Ｎ′−シア
   ノグアニジン２の製造方法。 （３）式ｌを有するＮ−メチル−Ｎ’−（２−［（５−
   メチルイ建ダシールー４−イル）−メチルチオ］−エチ
   ル）　−Ｎ＃−シアノグアニジンの結晶変異体２を医薬
   的に使用可能な担体および（または）賦形剤と組合せて
   含有する医薬組成物。 （４）第２図に示されるｌ−スペクトルおｉび第１図に
   示されるレントデンダラム、を有することを特徴とする
   シメチジン２゜