JPS5869887A - １，１−ジオキソペニシラン酸の新規エステルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ｌ、１−ジオキソペニシラン酸の新規エステ
ルの製造方法に関する。更に詳しくは、β−ラクタマー
ゼ阻害剤として有用＆ｔｓｔ−ジオキソペニシラン酸の
新規なエステルの製造方法に関する。

β−ラクタム抗生物質は最も汎用されている抗生物質で
あるが、近年耐性菌の存在がクローズアップしてきてい
る。β−ラクタム抗生物質に対する耐性は、主として、
病原菌が産生ずるβ−ラクタマーゼによってβ−ラクタ
ム抗生物質が不活性　′化される仁と（基づくことが明
らかにされている。

このことから、β−ラクタム抗生物質をβ−ラクタマー
ゼ阻害剤と併用することによね、単独使用では耐性菌が
産生ずるβ−ラクタマーゼによって不活性化されるβ−
ラクタム抗生物質であっても、所期の効果を発現するこ
とが期待される。

このような観点から１．１−ジオキソペニシラン酸（Ｖ
） およびそのプロドラッグである下記式（Ｖ′）（式中、
Ｒ’１ｌｔ３−７タリジル、４−クロトノラクトニル、
ｒ−ブチロラクトン−４−イル、又は されｔ基であシ、Ｒ１およびＲ意は水素原子又は炭素数
１〜２個のアルキル基であり、Ｈａは炭素数１〜６個の
アルキル基である）で表わされる化合物、およびそのｌ
−２クタマーゼ阻害剤としての用途が提案されている（
特開昭５４−８０９４Ｊｉ；３ｆ公報、４％を伽（Ｃデ
・に４ａｌ　Ａり■口ａＩＩｄ　Ｃｈａｖｍｏｔｋａｒ
ａｐｙ　１４　４１４−４１９　（１９７８）およびＣ
ｕｒｒａｎｔ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ａｎｄＩｎ
ｆｅｃｔｉｏｎｓ　Ｄｉａａａａａ、Ｐｒｏｃｅｅｄｉ
ｎｇ　ｏｆ　ｔｈｅｌｌ　ｔｈ　　ＩＣＣａｓｄ　　１
９ｔＪＬ　ＩＣＣｕ、’、ｐｕｂＬｉａｈｍｄｂｙ　　
Ｔｈｅ　　ｈｎａｒｉｏａ＊　　５ｏａｔａｔｙ　　ｆ
ｏｒ　Ａｆｉｃｒｏｂ４ｏ−１ｏｙｖ　　（１ｅ　ｓ　
ｏ　）　３５　ｓ貞参照）。

本発明の目的は、新規な１．１−ジオキソペニシラン酸
エステルの製造方法を提供することにある。

本発明の皿の目的は、経口投与によって優れた生体への
吸収性ないしはバイオアベイラビリティを示ししかも生
体内で高いβ−ラクタマーゼ阻害活性を示す、新規な１
．１−ジオキソペニシラン酸エステルの製造方法を提供
するととにある。

本発明の更に他の目的および利点は以下の説明から明ら
かとなろう。

本発明によれば、本発明のかかる目的および利点は、下
記式（１）、 誠 Ｏ （式中、　ＲＦｉメチル基又はフェニル基である）で表
わされる化合物を酸化する仁とを特徴とする下記式（Ｉ
）、 〇 （式中、Ｒの定義は上記に同じである）で表わされる１
、１−ジオキソペニシラン酸エステルの製造法によって
達成される。

本発明方法において用いられる出発物質は、上記式（１
）で表わされる化合物である。

上記式（１中、ＲＦｉメチル基又はフェニル基のいずれ
かであり、上記式（ＩＩ）の化合物はそれ故Ｒの定義に
呼応してペニシラン酸　（５−メチル−２−オ中ソー１
．３−ジオキソＶン−４−イル）メチルエステル又はペ
ニシラン酸　（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジ
オキ″ソレンー４−イル）メチルエステルを表わしてい
る。上記式（１）の化合＊は式中の３位の不斉炭素原子
に関していずれか一方の立体異性体又はその混合物であ
り得る。上記式（ＩＩ）の化合物は好ましくはカルボキ
シレート基が紙面の下方に結合している。

上記式（’　ｆｌ　）で表わされる化合物は新規な化合
物である。

本発明方法における上記式（１）で表わされるペニシラ
ン酸エステルの酸化は、好ましくは有機溶媒中で行なわ
れる。使用する酸化剤としては、例えば過酢酸、３−ク
ロル過安息香酸の如きパーオキシ有機°カルボン酸が好
ましく用いられる。また、例えばタングステン酸あるい
はモリブデン酸の如き重金属のオキ７酸又はその塩、特
にタングステン酸又はその塩等の触媒の存在下において
過酸化水素も好ましい酸化剤として使用される。酸化剤
としてツク−オキシ有機カルボン酸を使用する場合ＫＦ
ｉ、触媒は必ずしも用いる必要はない。

ノーオキシ有機カルボン酸はペニシラン酸エステル（量
）に対しジオキシド（１）を生成するに必要な理論量乃
至過剰量で用いられるが、好ましくは約８〜２２倍モル
で用いられる。その際、反応溶媒としては、例えばジク
ロルメタン、クロロホルム、１．２−ジクロルエタン、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル等が好ま
しく用いられる。反応は一３０＠〜＋ｓｏ、℃、よ１好
ましくは１０＠〜３０℃で行なわれる。２〜１６時間反
応を行うことによシ、ジオキシド（１）力罵高収率で生
成する。

過酸化水素は、上記の如き触媒の存在下において用いら
れる。過酸化水素はペニシラン酸エステル（１に対しジ
オキシド（１）を生成するに必要な理論量乃至過剰量で
用いられるが、好ましくは約２〜５倍モルで用いられる
。その際、反応溶媒としては、例えばジクロルメタン、
エタノール、インプロパノール、テトラヒドロフラン等
が好ましく用いられる。反占は一３０°〜＋５０℃より
好ましく１ｊｔｏ’〜３０℃で行なわれる。反応は通常
２４〜４８時間行なわれる。上記の如き触媒を触媒量で
存在せしめることにより、酸化剤として過酸化水素を用
い次場合に七ノオキシドの生成が抑制されジオキシド（
１）が高収率で生成される。

本発明によれに、上記式（１）のペニシラン酸エステル
は、下記式（曹） で示されるペニシラン酸又はその塩と下記式（ＩＶ）、
（式中、Ｒの定義は上記に同じであり、Ｘはハロゲン原
子である） で表わされる化合物とを反応せしめることにより製造す
ることができる。　　　□ 上記式（■）で示されるペニシラン酸およびその塩はい
ずれも公知の化合物であり、６−アミツペニ７ラン酸か
ら公知の方法によって製造することができる（＃ａｔｕ
ｒ＃、２０１＊１１２４＃１１！ｇ、（１９６４）参照
）。

上記式（ＩＶ）で表わされる４−ハロゲノメチル−５−
メチル（又は５−フェニル）−ｒ、ａ−ジオキソレン−
２−オンは、下記式（Ｖｌ　）（式中、Ｒの定義は上記
に同じである）で表わされる公知の化合物、すなわち５
−メチル（又は５−フェニル）−４−メチル−１，３−
ジオキソＶ：／−２−オン（Ｔｅｔｒａ五−ｄｒｏｎ　
Ｌａｔｔｅｒｓ。

１０７１〜１０７４．（１９７２）およびＬ（−ｂｉｇ
ａ　Ａｎｎａｌａ＊　ｄｅｒＣｈａｒｎｉｍ　、　？　
６４　ｅ　１１６〜１２４（１９７２）参照）に、ハロ
ゲン化剤を作用せしめることによって製造できる。上記
式（ＩＶ）中、Ｘは例えば塩素、臭素あるいは沃素の如
きハロゲン原子である。

上記式（Ｖｌ）の化合物のハロゲン化反応に用いられる
ハロゲン化剤としては、例えばＮ−ブロモ（又はクロロ
）コハク酸イミド、Ｎ−ブロモ（又はクロロ）フタル酸
イミド、臭素、あるいは塩素等が好ましく用いられる。

ハロゲン化剤は上記式（Ｖｌ）の化付物に対し約ＬＯ〜
約Ｌ２倍モルで好ましく用いられる。

反応は、不活性溶媒例えばジクロルメタン、四塩化炭素
、ベンゼン等中で、室温乃至溶媒の沸点の間の温度で行
なわれる。反応の際、反応系中にはα、α′−アゾビス
インブチロニトリルの如きラジカル誘起１＠を存在せし
めるかあるいは反応系に紫外線を照射するのが望ましい
。

上記の如きハロゲン化剤を用いることにより、上記式（
Ｎ）においてＸが塩素又は臭素である式（ｆＶ）の化合
物が製造される。式（ＩＶ）においてＸが沃素であるＥ
（ＩＶ）の化合物はＸが塩素又は臭素である式（［Ｖ）
の化合物を常法にょ゛り例えば沃化カリを用いてハロゲ
ン置換すればよい。

上記式（謹）で示され゛るペニシラン酸又はその塩と上
記式（ＩＶ）で表わされる４−ハロゲノメチル−５−メ
チル（又は５−フェニル）−１，ａ−ジオキソレン−２
−オンとの反応は、ペニシラン酸又はその塩１モルに対
し４−ハロゲノメチル−５−メチル（又１１５−フエニ
ルｉｌ　、３−ジオキソレン−２−オンを約０．９〜約
１．５好ましくは約１〜約１．２モルの量で用いて行う
のが好ましい。

反応は、不活性有機溶媒中、塩基の存在下゛に好ましく
行なわれる。

不活性有機溶媒としては、例えばジメチルホルムア２ド
、ジメチルスルホキサイド、酢酸エチル、アセトン等の
非プロトン性不活性有機溶謀が好ましく用いられる。

塩基としては、好ましくは例えば炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど
の炭酸塩、あるいはトリエチルアミンなどの第三級アさ
ン等が用いられる。

反応は通常−４０℃〜＋８０℃、好ましくは一り０℃〜
室温で行なわれる０反；５時間は約１〜２４時間、通、
＄３〜６時間である。

本発明により製造される１、１−ジオキソペニシラン酸
エステル（１）ｔ″：ｉ、１．１−ジオキンペニシラン
酸（Ｖ）のプロドラッグとして優れており、以下に示す
とおりβ−ラクタマーゼ阻害剤として有用である。

まず、第一に、本発明によシ提供される１、１−ジオキ
ソベニ７ラン酸　（５−メチル−２−オキソ−１，３−
ジオキソレン−４−イル）メチルエステル（以下化合物
Ａという）および１．１−ジオキソベニ７ラン酸　（Ｓ
−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−
イル）メチルエステル（以下化合＊ＪＢという）のマウ
ス血液中での動Ｍを検討した所、いずれも容易に１，１
−ジオキソベニシラン酸（Ｖ）を生成することが判った
。

すなわち、化合物Ａまたは化合物Ｂを４０チマウス血液
中で３７℃に１０分間インキエベートした後に、バイオ
オートグラムを行った所、いずれも１．１−ジオキソペ
ニシラン酸（Ｖ）に完全に転化していた。

第三に、化合ｍＡおよび化合物Ｂを経口投与すると、容
易に体内に吸収されて血中で強いβ−ラクタマーゼ阻吾
作用を示すことが確認された。すなわち、化合物Ａまた
は化合物Ｂをマウスに経口投与した後、経時的に採血し
、その血液を検体としてβ−ラクタマーゼ阻害作用を検
討した。その実験方法および実験結果は次のとおりであ
る。

（１）　　供試化合物、 化合物Ａ・・・１．１−ジオキソペニシラン酸（５−メ
チル−２−オキソ−ｔ、ｓ−ジオキソレン−４−イル）
メチルエステル、 化合物Ｂ＠・−１，１−ジオキンペニシラン酸（５−フ
ェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル
）メチルエステル５、化合物Ｃｅ・・１．１−ジオキソ
（ニアラン酸Ｎｅｔ塩（Ｖ−Ｎα塩、対照化合物） （２）実験動物、 ｄｄＹ雄性ｆ１７Ｋ　（６退会、体重２ｓ〜３ｏｔ）を
供試化合物投与前１６時間絶食させて用いた。

（３）　　投与、 化合物Ａと化合＊　Ｂｄ　ａ、　ｓ　ｓ　ＣＭＣ＊Ｉｉ
Ｃ懸濁り、、化合物Ｃは溶解し、それぞれ１２ＭＩＩ／
ｄ濃度の供試液をｌｌＩ４製し、直ちにそれぞれを一部
５匹のマウスに経口投与した。投与量は化合物ＡでＦｉ
１４８ダ／に４）、化合物Ｂでｔｉｌｔｓ〜／に＃、化
合物Ｃではｘｏｅ１９／ｈであって、いずれも１．１−
ジオキソペニシラン酸（Ｖ）換算ｔ　ｏｏｑ／に４に該
当する。

（４）　　検定用血清、 供試化合物投与後３０分、６０分、９０分、１２０分の
各時点で、それぞれの群について５匹のマウスから個別
採血し、これらの血液のそれぞれを直ちに遠心分子ｌ＝
　（３，００Ｏｒ　ｐｍ×Ｉ　Ｓｋｉｍ）して得られる
各血清のα２−を合せてｌ−とし、これを各化合物Ｖこ
ついての検定用血清とした。

（５）　　β−ラクタマーゼ阻害作用の検定、約４８℃
に保温した普通寒天培地５ｓｔＫ、ペニシリンＧカリウ
ム水溶液（１１２Ｘ１０１７／５ｄ）ｏ　ｏ、　ｔ　ｗ
ｉｔおよび倹定菌である５ｔａｐｈｙｌ　ｏｅｏａｅｓ
ｔａａｓｒａｕａｔｏｅＰ（ＩＩＤｓ７ｓ）の菌液０．
２＠１を添加し、さらに！０ＯＸＩＯ”（７／−のベニ
シリナーゼ（β−−ラクタマーゼ１種。東京化成株式会
社製）を０．１−添加し、直ちに寒天平板とし喪。

次に上記（４）で調製した検案用血清をぺ−・臂−・デ
ィスク（東洋Ｆ紙株式会社製、厚型、径８　ｎ　）に浸
潤させ、これを上記寒天平板上に置いた（楓＝４）。３
７’ＣＫ１８時間保った恢、その薗発育阻止円径を各検
定用血清につき測定した。

（６）実験結果、 各検定用血清につき測定した各供試化合物についての菌
発育阻止円径（ｎ　＝　４の平均）は、第１表に示すと
おりであった。

第１表 第１表の実績結果に基づいて、各供試化合物投与時の１
．１−ジオキソペニシラン酸（Ｖ）の血中濃度を求めた
。

その求め方は、まず、化合物Ｃを用い前記（５）の実験
方法によって、１．１−ジオキンベニ７ラン酸一度と菌
発育阻止円径の相関関係に関する検量線を作成した。

次にこの検量線を用いて、第１表の実験結果を１．１−
ジオキソペニシラン酸（Ｖ）の血中嬶度として表わした
。その結果は第２表のとおりである。

第２表 上記の如く、化合物Ａおよび化合物Ｂは、経口投与によ
り容易に体内に吸収されて高い血中濃度を示し、しかも
極めて強いβ−ラクタマーゼ阻阻害作用長長時間わたっ
て発揮することが明らかにされた。

またこれらの化合物ＡおよびＢはいずれも低毒性であり
、例えば化合物Ａをマウスに投与し死時のＬＤ、・値は
、経口投与で１亀５００ダ／陶以上、腹腔内投与で４５
５６■／旬以上と極めて高い値を示す。

また例えば化合物Ａのエステル残基（−ＣＢ、−論 セチルに変換されることが明らかにされておシ、このこ
とから化合物Ａの長期投与による安全性も非常に高いこ
とが予測された。

このように、本発明の方法によって製造される新規な１
．１−ジオキソペニシラン酸エステル（１）すなわち化
合物Ａおよび化合物ＢＦｉいずれも１．１−ジオキノペ
ニシラン酸（Ｖ）の優れ九プロドラッグであり、しかも
低毒性であって、β−ラクタマーゼ阻害剤として有用で
あることがわ１．１−ジオキソペニシラン酸　（５−メ
チル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）
メチルエステル〔化合物Ａ（式（１）、７？＝メチル基
）〕の製造： （１）４−ブロモメチル−５−メチル−１，３−ジオ中
ンレンー２−オン（式（Ｎ）、Ｒ＝メチル基。

Ｘ＝臭素原子）の製造： ４、ｓ−ジメチル−１，３−ジオキソレン−重−オン（
テトラヘドロン・レターズ、１９τ！都、１７０１〜１
）０４頁に従って合成した）＆４２ｆを四塩化炭素１５
０−に溶解し、これに［３４ｆのＮ−ブロモコノ・り酸
イミドと触媒量のα、α′−アゾビスイソブチロニトリ
ルを加え、ｌＳ分間加熱還流した。反応液を室温以下に
氷冷した後、不溶物を炉去し、Ｆ液を減圧濃縮しシララ
グ状の残液を得た。これを減圧蒸留に付し、沸点１１５
〜１２０℃／５ｗ５１１ｇの留分を採取し無色液状の標
記の化合物ｔ２ｙ（収率７３％）″を得た。

元素分析：　Ｃ，Ｈ，ＢｒＯ。

計算値（慢）：Ｃ，３Ｌ１２１Ｈ＊Ｚ８１１Ｂデ、４Ｌ
４０ 実測値（チ）：Ｃ，３１，３０１＃、’１４９１Ｂデ、
４ＬＳＩ ＩＲ（ニート）ＩＩ＋（α−１）：１８２５付近（カル
ボニル）、 ＮＭＲ（ＣＣｌ２　）　δ（ｐ））１ツｌ）：２．１０
（３＃。

−ＣＨ＆　　、　　＃　）　　、　　４１０　　（２＃
　、−Ｃｆｌ、Ｂデｔａ）（２）ベニシラ／酸　（５−
メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル
）メチルエステル（式（１）、Ｒ−メチル基）の製造；
ペニシラン酸カリウム塩ｌｏｆをジメチルホルムアミド
３０−に溶解し、これに氷冷下炭酸水素カリウムＬ５ｆ
および４−ブロモメチル−５−メチル−ｔ、Ｓ−ジオキ
ソレン−２−オンＬ９！ｆを加えて、水冷下で４時間攪
拌した。反応液に酢酸エチル６０耐を加え、析出する塩
をＶ別した後、炉液を水、飽和食塩水で順次よく洗浄し
九。

次いで酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮を行なって、標記の化合＃ＩＪａｇｆ（収率丁
６チ）を淡黄色シラツブとして得た。

このシラツブをこのまま次の反応に用い九。

ＩＲ（エート）ν（１″″’）：１Ｂ３０．１７８へｌ
τ６０（カルボニル）、 ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　）Ｊ（ｊｌｊ）ｆｉ）　：　１４
５　、１．６８（６＃、２位メチル基、ａ）、２１１（
３＃。

トン、ｄｄ　、Ｊ、、冨ｚｏＨ廖、Ｊ・、・１＝１ＮＯ
＃ｇ）、３．５９（１＃、６’位グロトン。

ｄ　ｄ　　、Ｊ藝　、／＝４０＃　ｓ　　、Ｊ＠、＠’
＝　１　６０８ｍ）、４４６（１＃、３位プロトン、ａ
）、４８５、■ ｌ＆０＃ｇ）、４３丁（１＃、５位プロトン、ｄｄ　、
Ｊ＠、＠　＝ＬＯＨｓ　、Ｊ＠−’＝４０１１ｘ）・（
３１１，１−ジオキソペニシラン酸　（５−メチル−２
−オ中ソーＬ、Ｓ−ジオキソレン−４−イル）メチルエ
ステル〔化合物Ａ（式（１）、Ｒ＝メチル基）〕の製造
： ペニシラン酸　（５−メチル−２−オキソ−先３−ジオ
キソレンー４−イル）メチルエステル１５Ｆを塩化メチ
レン１０１１１１に溶解し、水冷下にｍ−クロロ過安息
香酸１１８１を酢酸エチル１５−に溶解した溶液を滴下
した。次いで滴下終了後、室温で１５時間攪拌した。

反応液をｐ遇し不溶物を除い友後、Ｆ液を減圧濃縮し、
得られ九残渣を酢酸エチル４０−に溶解した。これに水
３０−を加え水冷下激しく攪拌しながら、４Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液で溶液のｐ　Ｈ１ｌｉ−７，８とし、次
いで酢酸エチル層を分取した。

酢酸エチル層を飽和食塩水でよく洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、減圧濃縮を行なつに６得られた
シロップをクロロホルムに溶解し、エーテルを加えて固
体とし、標記の化合物Ａα６ｓｒ（収率３９Ｌ３９６）
を無色固体として得た。

融点：１２２〜１２５℃（分解）、 元素分析：　Ｃ，、Ｅ、、Ｏ，ＮＳ 計算値（’Ｊ）：Ｃ，４翫９２１　＃　＊　４３８富Ｎ
。

Ｌ　Ｏ＠ 実測値（％）：Ｃ，４＆００：／／、４４！ｌ富Ｎ。

＆９７ ＩＲ（ＫＢｒ）ｙ（ｃｓ＋−’）：１Ｂ３５．１８１６
゜１丁９５．１７６５（カルボニル） ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ（ｐｐ情）：１．４０．Ｌ６２
（６Ｈ，２位メチル基、１）、１２２（８＃。

軸 υ トン、ｄ　、　Ｊ、、、表０７／震）、４４Ｂ（１＃、
３位プロトン、１）、表６２（１＃、１５位プロトン、
ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｓ）、４９７（Ｌ＃。

実施例２ １．１−ジオキンベニクランＩＩ　　（５−メチル−２
−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエ
ステル〔化合物Ａ（式（１）、Ｒ＝メチル基）〕の製造
： 実施例１の（２）と同じ方法で得られ九ペニシラン酸　
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
−イル）メチルエステルα９ｆをテトラヒドロ７ランｌ
Ｏ−に溶解し、これに水冷下３０−過酸化水素水ＬＯ−
およびタングステン酸す）　リウム・２水和物７０ｓ＋
ｐを加え、室温で４８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮
し、得られた残渣を酢酸エチル３０−に溶解し、水、飽
和食塩水で１−次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧濃縮を行なり九。得られたシラツブを、ク
ロロホルムに溶解し、エーテルを加えて固体とし、標記
の化合ｌＩ＆ＩＡα７５ｆ（収率？ｌＬ５チ）を無色固
体として得た。この化合物は実施例１の（３）で得られ
友ものの物性値を示した。

実施例３ １、ｌ−ジオキソペニシラン酸　（５−フェニル−２−
オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエス
テル〔化合物Ｂ（式（１）、Ｒ−フェニル基）〕の製造
：１ （１）４−ブロモメチル−５−フェニル−１，３−シオ
キソレンー２−オン（式（ＩＶ）、Ｒ＝フェニル基Ｊ＝
臭素原子）の製造： ５−フェニル−４−メチル−１，３−ジオキソレン−２
−オン（リービッヒズ・アンナレンーデルＬヘミー１第
７６４巻、１１６〜１２４頁、１９７２年に従って合成
した）ｚ４ｐを四塩化炭素１００ｍに溶解し、これにＮ
−ブロモコハク酸イばド’！−９１および触媒量のα、
αＬアゾビスイソブチロニトリルを加え、９０分間加熱
還流し九。

反応液を室温以下に氷冷した後、不溶物を炉去し、Ｆｆ
ｉｔ−減圧１！ｋｍし、固体を得た。これをベンゼンと
シクロヘキサンとの混液より再結晶を行ない標記の化合
物′ＬＳｔ＜収率６６嘩）を無色針状結晶として得た。

融点：９ａ５〜９Ｌ５℃、 元素分析；Ｃ１゜Ｈ，Ｂｒへ、 ｔｔＪｌｌｌ（％）：Ｃ，４７，０９；′＃、！？’７
１Ｂｒ。

３Ｌ３３、 実測値（％）：Ｃ，４７，２２ＨＨ，Ｌ６４１Ｂｒ。

Ｌ２９ ＩＲ（ＫＢｒ　）　ｖ　（（ＩＫ−”）　：　１８２　
Ｓ付近（カルボニル） ＮＭＲ（ＣＣ１４）δ（ｐｐ惰）：表３Ｓ（２＃。

−ＣＨ，Ｂｙ、　ａ　）、１．４０（５／／、ベンゼン
環。

ａ） （２）　ぺ二シラソＩＩ　　（５−フェニル−２−オキ
ソ−１，ｓ−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル
（式（１）、Ｒ＝フェニル基）の製造；ペニシラン酸カ
リウム塩２．Ｏｆをジメチルホルムアミド２０−に懸濁
し、これに水冷下戻酸水素カリウムα８Ｆおよび４−ブ
ロモメチル−５−フェニル−１，３−ジオキソレン−２
−オンｚｌｆを加え、水冷下４時間攪拌した。反応液に
酢酸エチル４０−を加え、不溶物を炉別した後、Ｐ液を
水、飽和食塩水で順次よく洗浄した。次いで酢酸エチル
）−を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧−一して得
られたシララグをエーテル−鴬−ヘキサンより結晶化を
行ない、標記の化合物ｚｌｆ（収率６（１）ｅ無色針状
晶として得た。

融点；６７〜６９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｖ　（ｚ−１）：１８３０．１’ｌ’１
５゜１７６０（カルボニル） ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ（ｐｐｍ）　：　１．４８　、
　ｈａｓ（６＃、２位メチル基、１）、龜０４（１＃。

６位プロトンｍ　ｄｄ　＊　Ｊ＠　＠　−２，０Ｈｇ　
、　Ｊ＠　＠ｔ＝ｔａｏ／／ｇ）、＆！５４（１＃、！
’位プロトン、ｄｄ、Ｊ、、ｔ＝ａｂｏＨｇ　、Ｊｌ、
ｔ＝ｌｔ。

／／、）、４５１（１＃、１位プロトン、＃）、１１０
゜翳 １　＆Ｏ＃廖）、五２５（１／／、５位プロトン。

ｄｄ、Ｊ、＠　＝２−０Ｈｇ、Ｊ＠＠ｔ＝：ｘＬＯ＃ｇ
）、舖 （３１１，１−ジオキソペニシラン酸　（５−フェニル
−２−オキソ−Ｌ、Ｓ−ジオキソレン−４−イル）メチ
ルエステル〔化合物Ｂ（式（１）、Ｒ冨フェニル基）〕
の製造： ！ｍ列ｌの（３）と同様にして、ペニシラン酸（５−フ
ェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル
）メチルエステルｌｏｆおヨヒ帽−クロロ過安息香酸１
．８４Ｆから標記の化合物３、８９　ｔ　（収率４１％
）を無色結晶として得た。

一点：１００〜ｉｏａ℃、 元素分析：　Ｃ，、Ｈｌ、０．ＮＳ ＳｉＩ２（チ）：Ｃ，５１０７；＃、４．２１１Ｎ。

＆４４ 実測値（チ）：Ｃ，ｓλ９７ｉ＃、４１３菖Ｎ。

＆３８ ！Ｒ（７（Ｂｒ）ｙ（ｃｍ−１）：１Ｂ４５．１８３＆
１７９５．１７６０Ｃカルボニル） ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）Ｊ（９ｐｍ）：　Ｌ４４　、Ｌ６
４（ｓ　／／　、　２位メチル基、Ｊ）、１５０　（２
８゜６位プロトンｓｄ、／−４０／／ｇ）、４４８（Ｘ
＃、ａ位プロトｙ、ｓ）、４６８（１＃＊５位プロトン
、ｔ、Ｊｍ４Ｇ＃ｇ）、翫ｔＳ。

スｐ 票 也０＃＊）、７．５付近（５Ｂ、ベンゼン環、笥）。

実施例４ １．１−ジオキソペニシラン酸　（５−フェニル−２−
オ中ソー１．３−ジオキソレン−４−イル）メチルエス
テル〔化合物Ｂ（式（１）、７？＝フエニル基）〕の製
造： 実施例２と同様にして、ペニシラン酸　（５−フェニル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ルエステルｔｏｙ、３０％過酸化水素水２０−およびタ
ングステン酸す）　ＩＪウム・２水和物１５０１１１９
から標記の化＆物ｔｓ　ｓ　ｔ　（収率７ａｓ）を無色
結晶として得た。この化合物は実施例３で得られたもの
の物性値と同じ珈性値を示した。

手続補正−１！：・ 昭和５６年１２１１２ｈｌ 特許片長１　　・亀　ｕｌ　　ｖｊ　　・罰　　　殿１
、事件の人手 昭＋１１５６平瞬注目°ｉ第１６８６０５号１．１−ジ
オキソペニシラン；貢のｍ４エステルの刈１官方法 ３　補ｉ「、をする名 事例との関係　　特許出願人 住　　所　　東ψ４、ｂ４Ｌ）ＩＩメ、−１１山五丁目
１７ＩＴｒ４８名　称　（ｏｓｓＪ・１ｑ請休体会社 （氏　名） ４、代　ｐＨｊ　　人〒１０７ 住　　所　　　東京都港区局坂１丁Ｉ′１９番１５弓口
本自転車会館 口：　明細書第２７頁下から３行目の １”Ｃ＊ｓＨ＋５ＱｓＮＳＪ　？ｌ−１ｒ　Ｃ１，Ｈ，
，０１ＮＳ　Ｊと訂正する。

（２）同第３０頁２行目の「を示した。」を、ｒと同じ
物性値ｔｆｌｔ、友＠　Ｊと訂正する。

以　　上 手続補正書 昭和５７年９月３０日 特許庁長官　若　杉　和　夫　　殿 １事件の大小 昭和５６年特許願第１６ＪＬ６０５号 ２、発明の名称 １．１−ｆ／オキソペニシラン酸の新規エステルの製造
方法３、補正をする渚 事件との関係　　特許出願人 住　所　　東京都墨田区墨田五丁目１７番４号４代　理
　人〒１０７ （＋２Ｔｈ２凡） （１）明細書第１０頁下から３行目の「用いた場合に」
の後に 「　副生ずる　」 を加入する。

（２）明細書第１２頁下から４行目の「１０７１〜１０
？４Ｊを、 「　１フＯ１〜１τ０４　　Ｊ と訂正する。

（３）　　同第１６頁９行目の「バイオオートグラムを
行つ要所、」を、 「　バイオオートグラフィーにより分析を行った所、　
ｊ と訂正する。

（４）同第２１頁の末行目の次に次の記載を加入する。

Ｔ　なお、本発明の化合ｇＢＡおよび化合物Ｂは、以下
の実験結果が示すとおり、人工胃液中およ゛び大工場液
中で安定である。

〔人工胃液中にお叶る安定性（試験ｌ）〕（１）試験化
合物　　化合物Ａ１化合物Ｂ（２）検液の調製 日本薬局方第１０版に記載の人工胃液（ｐＨＩ’１１！
　）の４８丁−に試験化合物のりメチルスルホキサイド
溶液（！ｓｗ／ｍｅ）へ１１！！ｉ−會加え喪。この溶
液ｔｓ？ｃＫ保ち、！Ｏ＋後、４０分後および６０分後
の溶液について次のバイオオートグラフィーを実施した
。

＋３１　　ノぐイオオートｒラフイー （１）上記の各検液ｔ、それぞれメルク製の薄層クロマ
トダラフイー用プレート（シリカグル、＠ｏＦ、、、４
５７１５）Ｋｌ／：／）し、ｐａｎホルムとメタノール
の混液（１０対Ｉｍ／／Ｆ）で展開した。

（−）前記β−ラクタマーゼ阻害作用欄定の場合と同様
にしてバイオオートグラフィーの検定用培地（寒天平板
）を調製した。

（ｉ）　　上記の検定用培地に（１）で得喪薄層クロマ
トグラフィー用グレート’１ｉ−３０分間密着させ、次
いで該グレート６除いた培地金４Ｃに６０分間保った０
次いでこれにマウス血清を噴霧し３７Ｃに１夜培養した
。

上記の如く培養した培地上における５ｔａｐｈｙ−１ｏ
ｃｏｃｅｕａ　ａｕｒｇｕａ（Ｃ対する発育阻止円ＣＤ
位置＜Ｒｆ値）ｔ−確めた。

なお、（１）、（ｉ）、（ｉ）の条件下で行った予備実
験の結果によれば、化合物Ａ１化合物ＢおよびＬｌ−ソ
オキソペニシラン酸（対照化合物、化合物Ｃ）のＲｆ値
は、それぞれ０．６７、へ８３およびα０４であった。

（４）上記のバイオオートグラフィーの結果、化合物Ａ
でＦ１２０分後、４０分後、および６０分後のいずれの
検液につｈても、菌の発育阻止内はＲｆＱ、６’ｌ（化
合物Ａ）のみに認められ、Ｒｆα０４（化合物Ｃ）には
認められなかった。

また化合物Ｂのいずれの検液についても、菌の発育阻止
内はＲｆα８３（化合物Ｂ）のみに認められ、Ｒｆｏ、
０４　（化合物Ｃ）には認められなかった。

〔人工腸液中における安定性（試験２）〕（璽）試験化
合物　　化合物Ａ１化合物Ｂ（２）　　検液の調製 試験ｌの人工胃液の代りに日本薬局方第１０版に記載の
人工腸液ＬｐｉｌＩＩＥ＆８）を用い、試験ｌの（２）
と同様にして検液を調製した。

（３）　　バイオオートグラフィー 試験ｌと同様に実施した。

（４）化合物Ａについては試験ｌと同様の結果を得た。

化合物Ｂについては、２０分後および４０分後の検液に
おいてＲｆα８３（化合物Ｂ）のみに発育阻止内を藺め
、７？１０．０４（化合物Ｃ）には認めなかった。

しかし６０分後の検液においては、Ｒｆα８３（５）同
第２４頁６行目（Ｄ　ｒ　Ｃ，Ｈ，ＢｒＯ３」２、ｒ　
　Ｃ，Ｈ，ＢｒＯ，Ｊ と訂正する。

（６）同第２５頁ｌＯ行目の「（収率７６％）」を、「
　（収率８４％）　」 に訂正する。

（７）同第２８頁末行目の次に以下を加入する。

「　なお、上記固体〔融点：１２２〜１２５Ｃ（分解）
〕を酢酸エチルから再結晶することにより標記の化合物
を結晶として得た。

融点：１４０−１４２Ｃ １ＲおよびＮＭＲスペクトルは前記と同様である。　　
ｊ 以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｌ　下記式（履）、 謡 （式中、ＲＦｉメチル基又はフェニル基である）で表わ
   される化合物を醸化することを特徴とする（式中、Ｒの
   定義は上記に同じである）で表わされる１、ｌ−ジオキ
   ンペニシラン酸エステルの製造方法。 ｉ　下記式（１） で示されるペニシラン酸又はその塩と下記式（［Ｖ）〇 （式中、ＲＶｉメチル基又はフェニル基を表わし、ＸＦ
   ｉハロゲン原子を表わす） で示される化合物を反応せしめて下記式（１）（式中、
   Ｒの定義は上記に同じである）で示される化合物を生成
   せしめ、次いで式（１）の化合物を酸化せしめることを
   特徴とする下記式（１） （式中でＲの定義は上鮎と同じである］で示される１、
   １−ジオキソペニシラン酸エステルの製造方法。