JPS5938954B2 - アンピシリンエステルおよびその製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアンピンリンの新規エステルおよびその製造法
に関する。

６−アミノペニシラン酸（６−ＡＰＡ）のアミノ基をα
−アミノフエニル酢酸でアシル化したアンピンリン（ア
ミノベンジルペニシリン）は経口投与で有効な合成ペニ
シリンであるが、ｒ削ヒ管からの吸収がまだ充分ではな
く、必要な血中濃度を得るためには大量投与を余儀なく
され、それがまた副作用増大の原因ともなつている。

アンピンリンにおけるこのような欠点を改良する方法の
１つとして、アンピンリンをエステル型誘導体に導くこ
とにより腸管からの吸収性を改善する試みがなされ、例
えばアンピシリンピバロイルオキシメチルエステル（ピ
バンピシリン）、アンピシリンフタリジルエステル（タ
ランピシリン）等の経口投与によつて筋性に匹敵する血
中アンピンリン濃度を与えるアンピンリンエステルが見
出されている。

，本発明は、上述の如き経口投与で有効なアンピンリ
ンエステルに新規かつ一層有益な一群を付加すること並
びに該新規エスデルの製造法を提供することを目的とす
る。

本発明の他の目的は、従来公知のアンピンリンエステル
例えばタランピシリンに比し、胃液および腸液中の安定
性がより高く、腸管からの吸収性がより良好で長時間に
わたつてより高い血中アンピンリン濃度を維持し、かつ
毒性の小さい新規アンピンリンエステルおよびその製造
方法を提供することにある。

本発明の目的は、一般式（［） 〔式中で、Ｒ１ は水素原子、メチル基またはフエニル
基であり、Ｒ２は水素原子であり、またＲ１とＲ２とが
一緒になつて一（ＣＨ２）３− 基を形成していてもよ
い。

〕で表わされるアンピンリンエステルまたはその酸付加
塩によつて達成される。

上記一般式（Ｉ）で表わされるアンピンリンエステルま
たはその酸付加塩はいずれも新規化合物であり、その好
ましい具体例としては次のものが挙げられる。

アンピンリン（２−オキソ一５−フエニル一１・３−ジ
オキソレン一 ４ −イル）メチルエステル、アンピン
リン（２−オキソ一５−メチル−１・３−ジオキソレン
一４−イル）メチルエステル、アンピンリン（２−オキ
ン一１・ ３ −ジオキノレン一 ４ −イル）メチル
エステル、アンピンリン（ ２・３〜カルボニルジオキ
シー２−シクロヘキセン−１−イル）エステル、また、
これらアンピンリンエステルの酸付加塩としては、例え
ば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸等の無機酸と
の塩、またはクエン酸、酒石酸等の有機酸との塩が挙げ
られる。

なかでも塩酸塩が最も好ましい。これら本発明のアンピ
ンリンエステルまたはその酸付加塩は、経口投与した場
合に容易に消化管から吸収されて生体内でアンピンリン
を遊離し、長時間にわたつて高い血中アンピンリン濃度
を維持する。

例えば、アンピンリン（２−オキソ一５−メチル−１
・ ３ −ジオキソレン一４−イル）メチルエステル塩
酸塩、アンピンリン（２−オキソ一５一フエニル一１・
３ −ジオキソレン一４−イル）メチルエステル塩酸
塩をマウスに経口投与した場合、３０分後の血中アンピ
ンリン濃度は、いずれの場合もアンピンリン投与の場合
の約３倍、アンピシリンフタリジルエステル投与の場合
の約１．５倍であり、しかもいずれの場合も長時間にわ
たつて高い血中濃度が維持される。

（実験例１参照）このような本発明のアンピンリンエス
テルまたはその酸付加塩の優れた効果は、それらが冑液
および腸液中で加水分解を受け難く、容易に体内に吸収
され速やかに酵素的加水分解を受けることに基づくもの
と解釈される。すなわち、例えばアンピンリン（２−オ
キソ一５−メチル−１・３−ジオキソレン一４−イル）
メチルエステル塩酸塩、アンピンリン（２−オキソ一５
−フエニル一１・３−ジオキソレン一４−イル）メチノ
ｖエステル塩酸塩の人工胃液および人工腸液中での加水
分解速度は、いずれもアンピシリンフタリジルエステル
のそれの約＋である（実験例２の（イ）、（口）を参照
）。

なお、本発明のアンピンリンエステルまたはその酸付加
塩のこのような化学的安定性は、原末製造から製剤まで
に至る各工程および実際投与の面で極めて有益であるこ
とはいうまでもない。

さらに本発明のアンピンリンエステルまたはその酸付加
塩は低毒性である（実験例３参照）。従米経口投与用の
アンピンリンとしてアンピシリンピバロイルオキシメチ
ルエステルやアンピシリンフタリジルエステル等のプロ
トラックが知られていたが、本発明のアンピンリンエス
テルまたはその酸付加塩のエステル残基〔（２−オキソ
１・３−ジオキンレン一４−イル）メチル基類〕は新規
であつて、しかも従来公知の前記プロトラック類のエス
テル残基と全く類を異にすることは下式からも明らかで
ある。本発明のアンピンリンエステルまたはその酸付加
塩の製造原料である後記の式（）で示される４−ハロゲ
ノメチル一２−オキン一１・３−ジオキソレン類は新規
化合物である。

従つてそれから導かれる（２−オキソ一１・３−ジオキ
ソレン一４−イル）メチルエステル類については何等の
知見も存在しなかつた。それ故、かかる新規なエステル
残基をアンピンリンに導入することによつて、前述の如
き従来品より優れた効果が得られることは勿論のこと、
そのエステルが生体内でアンピンリンに復元されること
すら予測することができなかつたのである。

本発明のアンピンリンエステルの生体内での分解の機構
は詳かではないが、公知のアンピンリンエステル類との
構造式の相違から、当然に同一でないものと考えられる
。以下に本発明化合物の効果について実験例を示す。

実験例 １ 経口投与時の血中濃度 〔供試化合物〕 アンピンリン（２−オキソ一５−メチル−１・３−ジオ
キソレン一４−イル）メチルエステル塩酸塩（本発明化
合物、以下化合物Ａという）、アンピンリン（２−オキ
ソ一５−フエニル一１・３−ジオキソレン一４−イル）
メチルエステル塩酸塩（本発明化合物、以下化合物Ｂと
いう）、アンピシリンフタリジルエステル塩酸塩（対照
化合物、以下化合物Ｃという）、アンピンリン三水和物
（対照化合物、以下化合物Ｄという）。

〔実験方法〕

一夜絶食した４週令マウス（ＤｄＹ系）体重約２０７、
一群５匹）に、アンピンリン換算５０ｍ９／Ｋｇ相当の
供試化合物を水又は０．５％ＣＭＣ溶液に溶解又は懸濁
してそれぞれ経口投与し、経時的に採血して血清中のア
ンピンリン濃度を（くイオアツセイ法により測定し、血
清中アンピンリン濃度比を以下の式により算出した。

第１表の結果から明らかな様に、本発明の化合物Ａおよ
びＢは、対照化合物のアンピシリンフタリジルエステル
（Ｃ）に較べ長時間にわたり高い血中濃度を示す。

実験例 ２ 酸性および塩基性媒質中での加水分解性 （イ）酸性媒質中での加水分解性 〔供試化合物〕 実験例１のＡ，．ＢおよびＣ 〔実験方法〕 １０００ｄ中に、食塩２．０Ｖ１１０％塩酸２４ｍ１１
ペプシン３．２７を含むＰＨｌ．２の酸性水性媒質（人
工胃液に相当）中に、供試化合物を一定濃度となるよう
に溶解し、３７℃で振盪しつつ経時的にサンプリングし
、逆相分配カラムを用いた高速液体クロマトに付して、
各エステルのピーク高の減少よりその加水分解率を求め
た。

〔結果〕

（ロ）塩基性媒質中での加水分解性 〔供試化合物〕 実験例１のＡ，．Ｂ，．Ｃ 〔実験方法〕 酸性水性媒質に代えて、塩基性水性媒質（人腸液に相当
し、１０００７！Ｌｌ中にリン酸二ナトリウム３５．８
ｆ１１０％塩酸６．０ｄ１パンクレアチン２．８ｙを含
む。

ＰＨ７．５Ｏ）を用いるほかは、前記（イ）と同様にし
て行つた。〔結果〕 第２表および第３表の結果から明らかな様に、本発明の
化合物ＡおよびＢは、従来のアンピリシリンフタリジル
エステル（Ｃ）に較べ酸性ならびに塩基性条件下での化
学的安定性にすぐれている。

実験例 ３急性毒性 実験例１の化合物Ａ，．Ｂについて、ＤｄＹ系マウス（
実験例１に同じ）を用いて急性毒性を測定した結果を第
４表に示す。

この結果から本発明化合物が低毒性であることは明らか
である。… 両化合物ともに水溶液として投与した。

一般式（Ｉ）で表わされる本発明のアンピンリンエステ
ルまたはその酸付加塩は、１つの方法として、一般式（
）〔式中で、Ａは保護されたアミノ基またはアミノ基に
変換し得る基である。

〕で表わされる化合物またはそのカルボキシル基におけ
る塩と、一般式（）〔式中で、Ｒ１およびＲ２は前記の
とおりであり、Ｘはハロゲン原子である。

〕で表わされる化合物を反応せしめて、一般式（）〔式
中で、Ｒ１およびＲ２は前記のとおりである。

Ａ’はアミノ基、保護されたアミノ基またはアミノ基に
変換し得る基である。〕で表わされる化合物を生成せし
め、Ａ’が保護されたアミノ基またはアミノ基に変換し
得る基であるときは、これをアミノ基に変え、次いで必
要に応じて酸付加塩に転換せしめることによつて製造さ
れる（この方法を製造法Ａという）。

上記一般式（Ｈ）および（）において、保護されたアミ
ノ基の例としては、鉱酸塩を形成しているアミノ基、シ
ツフの塩基、エナミン基、ベンジルオキシカルボニルア
ミノ基等が挙げられる。

シツフの塩基としてはベンジリデンアミノ基が挙げられ
、エナミン基としては下式の化合物が挙げられる。〔式
中で、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同一または相異なつてア
ルキル基、アラルキル基、アリール基であり、Ｒ４は水
素原子であつてもよく、Ｒ５はアルコキシ基、アラルコ
キシ基またはアリールオキシ基であつてもよい。

〕また、アミノ基に変換し得る基としてはアジド基が挙
げられる。

かかる保護されたアミノ基およびアミノ基に変換し得る
基を有する一般式（）の化合物は公知の方法に従つて製
造できる。

次に、一般式（）で表わされる化合物は新規化合物であ
り、具体的には下記化合物が例示される。

４−クロロメチル−１・３−・ジオキソレン一２一オン
４−ブロモメチル−１ −オン、 ４−クロロメチル−５ オキソレン一２−オン、 ３−ジオキソレン一２ フエニル一１・３−ジ ４−ブロモメチル−５−フエニル一１・３−ジオキソレ
ン一２−オン、４−クロロメチル−５−メチル−１・３
−ジオキソレン一２−オン、４−ブロモメチル−５−メ
チル−１・３−ジオキソレン一２−オン、４−ヨードメ
チル−５−メチル−１・３−ジオキソレン一２−オン、
３−クロロ−１・２−カルボニルジオキシシクロヘキセ
ン、３−ブロモ−１・２−カルボニルジオキシシクロヘ
キセン。

上記化合物（）は、一般式 〔式中で、Ｒ１およびＲ２は前記のとおりである。

〕で表わされる公知化合物にハロゲン化剤、例えば臭素
、Ｎ−ブロモコハク酸イミド等を作用させて得ることが
できる。化合物（）またはそのカルボキシル基における
塩と化合物（）の反応Ｇ瓢化合物（）の等モル量または
やや過剰量を用い、不活性溶媒（例えばジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキサイド、アセトン等）中で、
好ましくは塩基（例えばトリアルキルアミン、炭酸水素
金属塩等）の存在下に実施することができる。

反応は氷冷下から室温までの範囲で行うのが好ましい。
化合物（且）またはそのカルボキシル基における塩と化
合物（）の上記反応によつて、下記式（）〔式中で、Ｒ
１およびＲ２は前記のとおりであり、Ｎは保護されたア
ミノ基、アミノ基に変換し得る基またはアミノ基である
。

〕で表わされる化合物が生成する。

Ａ７が遊離のアミノ基である化合物（）すなわち目的化
合物（１）は、例えばＡが鉱酸塩を形成しているアミノ
基である化合物（）を過剰の塩基の存在下に反応させる
ことによつて生成する。

一方、Ａが鉱酸塩を形成しているアミノ基以外の保護さ
れたアミノ基またはアミノ基に変換し得る基である化合
物（）またはそのカルボキシル基における塩を用いる場
合には、Ｎが保護されたアミノ基またはアミノ基に変換
し得る基である化合物（）が生成するので、このＮをア
．ミノ基に変換する必要がある。かかる保護基の除去お
よびアミノ基への変換は常法に従つて行うことができる
。例えば、保護されたアミノ基が置換または非置換のベ
ンジリデンアミノ基の如くシツフの塩基であるときは、
例えばアセトニトリル、アセトン、ジオキサン等の水に
混和可能な溶媒と水の混液中で、鉱酸または酢酸等の酸
を用いて反応液のＰＨを１〜４とすることにより、室温
以下で容易にアミノ基に変換することができる。また、
化合物（）のＮがベンジルオキシカルボニルアミノ基ま
たはアジド基であるときは、常法による接触還元によつ
てアミノ基に変換できる。

上記の如くして得られる一般式（１）のアンピンリンエ
ステルを酸付加塩に導くには、これを鉱酸（塩酸、硫酸
等）または有機酸（酒石酸、クエン酸、コ・・ク酸等）
と処理する。さらに、本発明の化合物（１）またはその
酸付加塩の他の製造法として、以下の方法（製造法Ｂ）
が挙げられる。

製造Ｂは次のとおり実施される。

一般式（Ｖ） 〔式中で、Ｒ１およびＲ２は前記のとおりである。

〕で表わされる化合物またはその酸付加塩と一般式（）
（式中でＡは前記のとおりである。

）で示されるカルボン酸またはそのカルボキシル基にお
ける反応性誘導体とを反応せしめて、一般式（）〔式中
で、Ｒ１、Ｒ２およびＮは前記のとおりである。

〕で表わされる化合物を生成せしめ、以下製造法Ａの場
合と同様に処理する。

製造法Ｂの原料である一般式（Ｖ）の化合物は ｌ新規
化合物であり、これを例示すれば次のとおりである。

６−アミノペニシラン酸（２−オキソ一１・３ジオキソ
レン一４−イル）メチルエステル、６−アミノペニシラ
ン酸（５−メチル−２−オ 二キソ一１・３−ジオキソ
レン一４−イル）メチルエステル６−アミノペニシラン
酸（２−オキソ一５−フエニル一１・３−ジオキソレン
一４−イル）メチルエステル、６−アミノペニシラン酸
（２・３−ジカルボニルジオキシ−２−シクロヘキセン
−１−イル）エステノレおよびそれらの酸付加塩。

これらの化合物（Ｖ）の合成法としては、例えば下記二
通りの方法がある。

その一つは６−アミノペニシラン酸と等モル量の化合物
（）とを、例えば酢酸エチル、テトラハイドロフラン、
ジオキサン、アセトン等の不活性溶媒中、好ましくはト
リアルキルアミン等の塩基の存在下、氷冷下から室温ま
での温度範囲で反応せしめて６−アミノペニシラン酸エ
ステル（Ｖ）を得る方法である。

また、他の方法は、ベンジルペニシリンまたはその塩と
化合物（）とを、上記と同様の条件下に反応せしめて相
当するベンジルペニシリンエステルを得た後、これを脱
アシル化する方法である。

脱アシル化は、このベンジルペニシリンエステルに、−
２０〜−４０℃に冷却下、トリアルキルアミンキノリン
の存在下に、五塩化リンおよび低級アルコールを作用さ
せてイミノエーテル化合物とし、最終的に水を作用させ
て加水分解することによつてこれを行うことができる。
次に、製造法Ｂにおける他の一方の原料である化合物（
）において、Ａは化合物（）の場合と同様であり、その
反応性誘導体としてはカルボン酸ハライド、カルボン酸
無水物、混合酸無水物（例えばエチルホルメート、イソ
ブチルホルメート）等が挙げられる。

本発明における製造法Ｂは以下のとおり実施される。

まず、化合物（Ｖ）またはその酸付加塩とカルボン酸（
）との反応は、シンクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）の如き脱水縮合剤の存在下、好ましくはジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキサイド、塩化メチレン、
ジオキサン、テトラ・・イドロフランの如き不活性有機
溶媒中で氷冷下ないし室温で実施される。

また、化合物（Ｖ）またはその酸付加塩と化合物（）の
反応性誘導体との反応は、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキサイド、塩化メチレン、ジオキサン、テト
ラハイドロフラン、アセトン等の不活性有機溶媒中、好
ましくはトリエチルアミンの如き塩基の存在下に、氷冷
下ないし室温で実施される。

上記の如くして得られる生成物（）は、製造法Ａの場合
と同様の処理によつて目的化合物（１）に導かれる。

しかしながら、Ａが鉱酸塩を形成しているアミノ基であ
る化合物（）の反応性誘導体例えばＤ−（へ）−２−フ
エニルグリシルクロライド塩酸塩と化合物（Ｖ）とをト
リエチルアミンの存在下に反応せしめるときには、Ａ′
がアミノ基である化合物（）すなわち目的化合物（１）
が直接生成することは容易に理解されよう。

以下、製造例および実施例によつて本発明を更に詳しく
説明する。

製造例 １ 〔４−ブロモメチル−５−メチル−１・３−ジオキソレ
ン一２−オンの製造〕４・５−ジメチル−１・３−ジオ
キソレン一２オン〔テトラヘドロン・レターズ、Ｐｌ７
Ｏｌ〜１７４０（１９７２）に従つて合成した〕３６４
２ｆを四塩化炭素１５０ｄに溶解し、これに５．３４ｙ
ｆ）Ｎ−ブロモコハク酸イミドおよび触媒量のα・α１
−アゾビスイソブチロニトリルを加え、１５分間加熱還
流した。

放冷後、溶媒を半量になるまで留去し、不溶物を沢去し
たあと▲液を濃縮し、シラツプを得た。

得られたシラツプを精密蒸留し、無色液体の４−ブロモ
メチル−５−メチル−１・３−ジオキソレン一２−オン
４．２７を１１５−１２０℃（５ｍ７！ＬＨｇ）留分と
して得た。製造例 ２ 〔４−ブロモメチル−５−フエニル一１・３一ジオキソ
レン一２−オンの製造〕４−メチル−５−フエニル一１
・３−ジオキソレン一２−オン〔リービツヒス・アンナ
レン・デル・ヘミ一、７６４巻、１１６〜１２４頁、（
１９７２）に従つて合成した〕２．４ｙを四塩化炭素１
５０１ｎ１，に溶解し、これに２．９７のＮ−ブロモコ
ハク酸イミド及び触媒量のα・α７ーアゾビスイソブチ
ロニトリルを加え、９０分間加熱還流した。

放冷後、溶媒を半量になるまで留去し、不溶物を沢去し
たあと、沢液を濃縮した。得られたシラツプをベンゼン
−シクロヘキサンより結晶化し、４−ブロモメチル−５
−フエニル一１・３−ジオキソレン一２−オン２．３７
を無色針状結晶として得た。収率 ６６％ 製造例 ３ ４−メチル−１・３−ジオキソレン一２−オン（米国特
許３０２０２９０公報の記載に従つて合成した）または
１・２−カルボニルジオキシシクロヘキセン〔テトラヘ
ドロン・レターズ、Ｐ．ｐ．ｌ７ｌＯ〜１７０４（１９
７２）に従つて合成した〕を、上記製造例１と同様にそ
れぞれＮ−ブロモコハク酸イミドと反応させ、対応する
４−プロモメチル一１・３−ジオキソレン一２−オン（
無色液体、沸点９４℃／３ｍｍＨｇ）および３−フロモ
ー１・２−カルボニルジオキシシクロヘキセン（未蒸留
品、淡褐色液体）を製造した。

実施例 １ くアンピンリン（２−オキソ一５−フエニル一１・３−
ジオキソレン一４−イル）メチルエステル塩酸塩の製造
〉アンピンリン三水和物５００ηをジメチルホルムアミ
ド６ｄに分散させ、重炭酸カリウム１２５ηを加え、０
℃に冷却攪拌した。

これにベンズアルデヒド０．２５ｍ１を加え、０℃で２
．５時間攪拌した。次に重炭酸カリウム１２５ワおよび
４−プロモメチノレ一５−フエニノレ一１・３−ジオキ
ソレン２−オン３２０即を加え、０℃で更に３時間攪拌
して反応せしめた。反応停止後、反応液を氷水中に注ぎ
、酢酸エチルで抽出し、氷水で３回洗浄した後酢酸エチ
ル層を減圧濃縮してシラツプを得た。

このシラツプをアセトニトリル４ｍ１に溶解し、希塩酸
にてＰＨ２．Ｏに調整し、Ｏ℃で３０分攪拌した。これ
に水１０ＴｆＬ１を加え、減圧濃縮してアセトニトリル
を留去し、水層を酢酸エチルでくり返し洗浄した後、水
層に食塩を加えて飽和せしめ、析出する油状物を塩化メ
チレン５０ｍｔで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。

塩化メチレンを半量になるまで濃縮し、イソプロピルア
ルコール（３０ｍ１）を加えて再び減圧濃縮すると淡黄
色固型物が析出した。この固体を沢取し、イソプロビル
アルコール、エーテルにて順次洗浄してアンピンリン（
２−オキソ一５−フエニル一１・３−ジオキソレン一４
一イル）メチルエステル塩酸塩の無色無定型固体３２０
ワを得た。上記に得たアンピンリンエステル塩酸塩をマ
ウス血清の４０％リン酸バツフア一（ＰＨ７．４）溶液
中で３７℃に１０分間インキユベートし、バイオオート
グラフイ一を実施した結果、該エステルは全てアンピン
リンに転化していることが判つた。

実施例 ２〈アンピンリン（２−オキソ一５−メチル−
１・３−ジオキソレン一４−イル）メチルエステル塩酸
塩の製造〉アンピンリン三水和物１７を１２ｍ１のジメ
チルホルムアミドに分散させ、重炭酸カリウム２５０ヮ
を加え、０℃に冷却攪拌した。

これにベンツアルデヒド０．５ｄを加え、０℃に２５時
間攪拌した。次に重炭酸カリウム２５０η及び４−ブロ
モメチル−５−メチル−１・３−ジオキソレン一２−オ
ン５００ηを加え、Ｏ℃で更に３時間攪拌した。反応終
了後、反応液を氷水中に注ぎ、析出する固体を酢酸エチ
ルで抽出し、酢酸エチル層を３回水洗した後無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。この酢酸エチル溶液を減圧下濃
縮して汰黄色のシラツプを得た。このシラツプをアセト
ニトリル８ｍ１に溶解し、希塩酸でＰＨ２．Ｏに調整し
Ｏ℃に３０分間攪拌した。

これに水２０１１１を加え、減圧濃縮してアセトニトリ
ルを留去し、水層を酢酸エチルで繰り返し洗浄後、食塩
で飽和し、析出する油状物質を塩化メチレン１００ｍ１
で抽出し、飽和食塩水で洗浄した。塩化メチレン溶液を
無水芒硝で乾燥後、半量になるまで減圧濃縮した。

これにイソプロピルアルコール６０ｍ１を加えて再び減
圧濃縮してアンピンリン（２−オキソ一５−メチル−１
・３−ジオキソレン一４−イル）メチルエステル塩酸塩
の無色無定形固体６２４ワを得た。収率 ５０．６％、 融点 １４１℃より着色し始め１４５℃で発泡する、上
記に得たアンピンリンエステル塩酸塩をマウス血清の４
０％リン酸バツフア一（ＰＨ７．４）溶液中で３７℃に
１０分間インキユベートし、バイオオートグラフイ一を
実施した結果、該エステルは全てアンピンリンに転化し
ていることが判つた。

実施例 ３〈アンピンリン（２・３−カルボニルジオキ
シ−２−シクロヘキセン−１−イルエステル）塩酸塩の
製造〉実施例１に示した方法と同様の方法によつてアン
ピンリン三水和物２７と３−ブロモ−１・２カルボニル
ジオキシシクロヘキセン１７よりアンピンリン（２・３
−カルボニルジオキシ−２−シクロヘキセン−１−イル
）エステル塩酸塩の無色無定型固体２５６ｍ１を得た。

実施例 ４ くアンピンリン（２−オキソ一１・３−ジオキソレン一
４−ーイル）メチルエステル塩酸塩の製造〉アンピンリ
ン三水和物２７を、ジメチルホルムアミド２４ＴｒＬ１
に分散させ、重炭酸カリウム５００〜を加え、０℃に冷
却しベンズアルデヒド１ｍ１を加え、Ｏ〜５℃で３時間
撹拌した。

これに重炭酸カリウム５００ワ、４−ブロモメチル−１
・３ジオキソレン一２−オン１ｙを加え、Ｏ〜５℃で６
時間攪拌して反応せしめた。反応停止後、反応液を氷水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、氷水で洗浄後、酢酸エチ
ルを減圧濃縮してシラツプを得た。

このシラツプをアセトニトリル１０ｍ１に溶解し、希塩
酸にてＰＨ２．Ｏに調整し、０℃で２０分攪拌した。こ
れに水２０７ｒＬ１を加え、減圧攪拌してアセトニトリ
ルを留去し、水層を酢酸エチルでくり返し洗浄し、食塩
で水層を飽和させると橙色ガム状物質が析出した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中で、
   Ｒ＿１は水素原子、メチル基またはフェニル基であり、
   Ｒ＿２は水素原子であり、またＲ＿１とＲ＿２とが一緒
   になつて−（ＣＨ＿２）３−基を形成していてもよい。 〕で表わされるアンピシリンエステルまたはその酸付加
   塩。 ２ 一般式（ I ）において、Ｒ＿１がメチル基であり
   Ｒ＿２が水素原子である特許請求の範囲第１項に記載の
   アンピシリンエステルまたはその酸付加塩。 ３ 一般式（ I ）において、Ｒ＿１がフェニル基であ
   り、Ｒ＿２が水素原子である特許請求の範囲第１項に記
   載のアンピシリンエステルまたはその酸付加塩。 ４ 一般式（ I ）において、Ｒ＿１およびＲ＿２が共
   に水素原子である特許請求の範囲第１項記載のアンピシ
   リンエステルまたはその酸付加塩。 ５ 一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ ・・・・・・（II） 〔式中で、Ａは保護されたアミノ基またはアミノ基に変
   換し得る基である。 〕で表わされる化合物もしくはそのカルボキシル基にお
   ける塩と、一般式（III）▲数式、化学式、表等があり
   ます▼・・・・・・（III）〔式中で、Ｒ＿１は水素原
   子、メチル基またはフェニル基であり、Ｒ＿２は水素原
   子であり、またＲ＿１とＲ＿２とが一緒になつて−（Ｃ
   Ｈ＿２）３−基を形成していてもよい。 Ｘはハロゲン原子である。〕で表わされる化合物とを反
   応せしめて、一般式（IV）▲数式、化学式、表等があり
   ます▼・・・・・・（IV）〔式中で、Ｒ＿１およびＲ＿
   ２は前記のとおりである。 Ａ′はアミノ基、保護されたアミノ基またはアミノ基に
   変換し得る基である〕で表わされる化合物を生成せしめ
   、Ａ′が保護されたアミノ基またはアミノ基に変換し得
   る基であるときは、これをアミノ基に変え、次いで必要
   に応じて酸付加塩に転換せしめることを特徴とする一般
   式（ I ）▲数式、化学式、表等があります▼・・・（
   I ）〔式中で、Ｒ＿１およびＲ＿２は前記のとおりで
   ある〕で表わされるアンピシリンエステルまたはその酸
   付加塩め製造法。 ６ 一般式（II）で表わされる化合物もしくはそのカル
   ボキシル基における塩と一般式（III）で表わされる化
   合物とを塩基の存在下に反応せしめる特許請求の範囲第
   ５項に記載の製造法。 ７ 一般式（II）で表わされる化合物もしくはそのカル
   ボキシル基における塩と一般式（III）で表わされる化
   合物とを不活性有機溶媒中で反応せしめる特許請求の範
   囲第５項または第６項に記載の製造法。 ８ 一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼ ・・・・・・（Ｖ） 〔式中で、Ｒ＿１は水素原子、メチル基またはフェニル
   基であり、Ｒ＿２は水素原子であり、またＲ＿１とＲ＿
   ２とが一緒になつて−（ＣＨ＿２）３−基を形成してい
   てもよい。 〕で表わされる化合物またはその酸付加塩と、一般式（
   VI）▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・
   ・（VI）〔式中で、Ａは保護されたアミノ基またはアミ
   ノ基に変換し得る基である。 〕で表わされるカルボン酸またはそのカルボキシル基に
   おける反応性誘導体とを反応せしめて、一般式（IV）▲
   数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・（I
   V）〔式中で、Ｒ＿１およびＲ＿２は前記のとおりであ
   る。 Ａ′はアミノ基、保護されたアミノ基またはアミノ基に
   変換し得る基である。〕で表わされる化合物を生成せし
   め、Ａが保護されたアミノ基またはアミノ基に変換し得
   る基であるときは、これをアミノ基に変え、次いで必要
   に応じて酸付加塩に転換せしめることを特徴とする一般
   式（ I ）▲数式、化学式、表等があります▼・・・・
   ・（ I ）〔式中で、Ｒ＿１およびＲ＿２は前記のとお
   りである。 〕で表わされるアンピシリンエステルまたはその酸付加
   塩の製造法。９ 一般式（Ｖ）で表わされる化合物と一
   般式（VI）で表わされるカルボン酸またはそのカルボキ
   シル基における反応性誘導体を不活性有機溶媒中で反応
   せしめる特許請求の範囲第８項に記載の製造法。