JPS5874680A

JPS5874680A - β−ラクタム化合物

Info

Publication number: JPS5874680A
Application number: JP56156752A
Authority: JP
Inventors: Tadashi Hirata; 平田　正; Kenichi Mochida; 持田　顕一; Chihiro Shiraki; 白木　千尋; Kiyoshi Sato; 清佐藤
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1981-10-01
Filing date: 1981-10-01
Publication date: 1983-05-06
Also published as: US4694001A; EP0076463A2; EP0076463B1; EP0076463A3; DE3278908D1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、（１）　　一般式（１）（但し、ｘＦｉ四、（メチレン基）、Ｓ（硫黄原子）ま
たはＯ（酸素原子）を、Ｙは水酸基、アシルオキシ基ま
たは生体内で解離された基で置換さＡｄフェニル基、ナ
フタレン基を九紘単濃性もしく紘二票性複素濃基を、町
は水素原子、水酸基、メ）命シ基、を九は低級アー命ル
１を１−は水素原子、ハーゲン原子、メトキシ基、ｔた
はＣＨＩＲ，’ｌ：表わされる基〔但、Ｌ　ｓ　Ｒ”ｓ
　ａ水素原子、アジド基、アシルオキシ１、カルバ峰イ
ルオキシ基、ピリジニウム１　ｍ換ビリジエウ五基★九
紘置換もしくは非置換の複素、ｓｌチオ基（但し複索瀕
とは４〜４傭のＯ，Ｂ、Ｎ０ＩＩ素原子を有す１ｉｔい
し６員＊＊素穣を表わす）を表わす〕を、Ｒ３は水素原
子、アルカリ金属、アルカリ土類金属ル残基を、ＲいＲ．はそれそれ水素原子，低級アルキル
基ｔたはそれらが麹会してい．る炭素原子とと４にシフ
四アル中すデン基を表わし、を社＠１１ｉはｌ，！もし
く．は８０１１１数を、鳳はｏｌた紘１を、塾はＩＪ、
Ｓ、４ｔた紘１０整数を表わす１で表わされる新規なβ
ーラクタふ化金物κ関すゐ４０であ如、さらκ《匍一般
式（自）（但し、２はアンノ基を九紘保一され九ア建ノ
基を表わしｓ’ｔ’＃ｉ前記ＯＹと同義の基の傭保鯛さ
れた水酸基を表わし，　Ａ，Ｗ，Ｒ４，Ｒ，、Ａ，鳳シ
よび１ｌｉｄ前記と同義を表わす）で表わされ１新！Ｉ
Ｌなカルボン酸を九はその反応性誘導体κ関す為。

種々細菌感染症の治療の丸めのすぐれた化学療法剤を提
供すゐ九めκ多くのβ−ツタタム抗生物質が開発されつ
つある．本発明者ら紘．よ参優れ九有用な化合物を探索
する多大な努力を重ネ、カルバセフェ▲核を中心κセフ
ァースポリンｔｆｔはその一縁骨格０７位のアミノ基を
種ｋ（）アシル基でアシル化した多くのβーラクタ▲化
舎物を合成した．それらのうち一般式〇で表わされる新
規なカルボン酸由来のアシル基なもつ一般式中．で表わ
されるβ−ツクタ＾化金物が、ダツ五陽性曹のほか、轡
にシェードモナス・アエルギノーず、シェードモナス・
セパチア、各種エンテロバクタ−を含め九グツム陰性曹
に広１１に強い抗菌作用をｔ′）？−とを見い出し、本
発−を完成するＫＭつ九。

本ｊｉｌｊｌＫついて以下さらに詳しくＩＨ明する。

一般式（１）で表わされる化金物ＯＹ中、アシルオキシ
基とは炭素数１〜−０直鎖を九は分岐Ｏ低級アシルオキ
シ基を意味し、保−され大水酸基の保−基としては生体
内で脱離し中すい基を表わし、ムで表わされ石基のうち
、単種性複素職基−として紘、フシル基、チェ晶ル基、
ビ田すル基、オ命ナゾリル基、イソチアゾリル基、イ電
メゾリル基、ピッジェル基、チアゾリル基。

イソチアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、
ＩＨ−ピッエル基、ビリエシル基、ビリζジェル基、ト
リアジニル基などが例示され、二穢性複素穣基としては
、タマシ＆ル基、クロＪ＆轟ル基、ナフテリジエル基、
キノリール基、インキノリエル基などが例示堪れる。

Ｒ□基中の低級アルキル基は、炭素数１〜−の直鎖ｔた
は分岐の低級アルキル基を意味し、Ｒ３基中Ｏハロゲン
原子は、塩素、臭素を表わし、Ｒ′ｓ基中のアシルオキ
シ基＃ｉ、炭素数２〜−Ｏｇｋ級アシルオキシ基を意味
し、置換ピリジニウム基の置換基としては、カルバモイ
ル基、カルボキシ基、シアノ基があげられ％禎累積チオ
基の置換基としては、炭素数１〜！Ｉの低級アルキル基
、水酸基、オキソ基、アミノ基、ニド−基、（ＣＨ意）
ｑＣｏ、Ｈ，（ＣＨＩ）（１８０１Ｈ％　（ＣＨりｑ’
（４１級アルキル基）、などが例示される。但し、ｑは
１〜３の整数を表わす、複素積としては、Ｈｅ　ＯｅＳ
原子を１〜４個含んだ！ｓｔたは６員＊＊素穢すべてを
含むが、望ましいものとして、テトラゾリル基、チアジ
アゾリル基、トリアゾリル基、トリアジニル基などが例
示される。

Ｒ，基中のアルカリ金属、アルカリ土類金属とは、カル
ボキシレートアニオン（ＣＯＯ″″）の対カチオンを形
成する金属で、前者として紘ナシリクム、カリクムなど
が、後者としてはマダネシウム、カルシウム、バリウム
などが例示される。対カチオン基としては塩基性アミン
Ｉ１１にどの有機アミンのアン篭エクム基もあげられる
。

Ｒｓであられされるエステル残基としては、例え（但し
、−は水素原子または炭素数１〜−〇低級アルキル基を
、Ｒ１は炭素数１〜ｓＯ低級アルキル基を九はフェニル
基な表わす）、を九紘て容ＪＩＫ解離される基を表わす
。

Ｒａ５ｈ、０低級アル命ル基として紘、炭素数１〜ｓＯ
低級アルキル基な示し、シフ−アル中すデン基と唸員素
歓３〜６０シタ繋アルキリデン基を意味する。

一般式（２）中０２は、ア？／！を九は保１ｌ−ｉ１れ
たアミノ基を表わすが、保−基としては、トリチル基、
ホル（ル基、タ四−ア七チル基、プ冒峰アセチル基、Ｒ
２，２−）リクロロアセテル基、ｔ−ブチルオキシカル
ボニル基−ペンジルオキシカルボニル基などの一般的な
アミノ基０１ｌｌｌｌＩ基が例示される。Ｙ１中Ｏ水酸
基の保−基として杜、ホルミル基、クー四アセチル基、
プｗ篭ア＊　チＪ＆　基ｓ　Ｌ　２ｅ　２　　）リクロ
ロエト、キシカルｉニル基、テトラヒト−ピッニル基、
メトキシメチル基、エトキシエチル基、トリメチルシリ
ル基、ｔ−ブチル−ジメチルシリル基などが例示される
。ｔた、カテコールなど隣接す為二個以上の水酸基をも
つ場会、次式のような環状の保一体を形成する保−基も
用いられる。

水素原子、低級アル中、ルまたはフェニル基を表わす）
、一般式（２）で表わされるカルボン酸の反応性誘導体と
しては、酸クーリド、−ブロンドＯような酸ハライド、
酸無水物、拠金駿無水物、酸アジドま九は活性エステル
などが例示され、セファ−スポリンまたは七〇＠鎌体の
１位ア建ノ基とアシル体を形成しうるすべて０力ルボン
酸霞導体を意味する。

一般式（１）で表わされるｊ−ツクメム化舎物呟以下Ｏ
Ａ法）また＃ｉＢ渋）Ｋよ〉製造することができゐ。

Ａ法）（Ｖ）　　　　　　　　　　　（ＶＴ）（■）脱保饅、一般式（１）で真わされ為化金物〔但し、べは
前記Ｒ，で表わされる基の傭ｔ−ブチル基、ヘンシル基
、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル
基、を九はトリメチルシリル基を表わし、ＡｆＯの場合
ｑは、塩素１臭嵩１沃素原子また紘メシルオキシ基、ト
シルオキシ基などのスルホネート基な表わし、υ 対応するカルボン酸の反応性誘導体を表わし、反応性誘
導体としては、酸ハライド、酸無水物（カルボシイ建ド
などによシ生成される４０も含む）、混合酸無水物、活
性エステルなどが例示される。〕第一工程は一般弐〇で表わされるア建ノ化金物を一般式
（Ｖｌ）で表わされる反応性アル中ル化剤（ｔ−Ｊｏ　
）ｔたはアシル化剤（ｔ＝ｏ）と縮食す為工程である。

縮舎紘必要により塩基Ｏ存在下、溶媒中で一５０℃〜＋
５０℃の範囲内で行うことがで！＆ゐ。

アきノ化金物ωは、それ陶体で、もしくは、塩酸塩、臭
化水素酸塩、燐酸塩Ｏような無機酸塩宜た紘トリフＷツ
酢酸塩、メＩンスルホン酸塩のような有機酸塩として、
壇大紘Ｎ−シリル誘導体として用いることも可能である
。ｍ皺アシル化（縮舎）反応紘、含水Ｉｋ壇たは非水性
溶媒中で必要によシ塩基また紘その４１ｋＯ１ｌ！曽捉
剤の存在下行われる。溶媒として拡環化メチレンなどの
／％ｇゲン化炭化水素、テトツｋ）″口７ツンのような
エーテル類、酢酸エチル竜どのエステル類、ジメチルホ
ルムアミドなどＯアセト類、ジメチルスルホキシドなど
のスル車中シト類、アセト１トリル、アセトン壜た杜水
などが単独ま九＃ｉ搗会して使用され得る。

塩基としては、トリエチルアミン、ジメチルアニリンな
どＯ有ＩＩＩ館三級アンン、炭酸水嵩すＦリウム、炭酸
カリウム力どの無機塩基が、そＯ他酸捕捉剤としてエチ
レンオキシド、プ四ピレンオキシドなどのオ今シツン化
舎物が用いられ為。

一般弐〇で表わされる化合物のうちＸが８の化金物ｄ、
　Ｊ、ＡｎｔｉｂｉＯｔｉｏｌ　３１１Ｇ！！（１００
）Ｋ記載Ｏ方法で、またＸが００オキナセフア賞スポリ
ンＩｌ紘、Ｊ、　Ｍ・へＣｋ・鳳０．１１．５ｓｔ（ｔ
ｓｙｙ）。

岡…、ｙｓｙ（ｔｏｙｓ）、Ｊ、　Ａｌ１１．Ｃｈ・ｍ
、　８０６．　凰、４４０３、（１１１７Ｇ）などに記
載の方法で７一ア電ノ体を合成し、さらにセファロスポ
リンＩＩＩ（Ｘｇ　８　）の方法に準じて対応する一般
弐〇で表わされ為化金物を製造することができる。Ｘが
ＣＨ，であゐカルバセフェム類については、骨格が一一
体の場合については特願１ｊｌ！＄５−８２８３１号明
細書中にその製造法が記載されており、光学活性骨格Ｏ
場合について社本明細書参考例中に詳しく記載しである
。一般式（Ｖｌ）で表わされ為一群の化金物も既知であ
りｓＣｈ鴨ＢｅＬ吐Ｂ１９１（Ｈ１２８）ｌｋどに記載
されている。

第二す工２１１社、保−基の脱離工程でＴｏＩｊ１中関
体（■）〔以下、化金物（Ｉ）、ω）・・・・・で表わ
されゐ化金物を、化合物（Ｉ）、化合物（ｉＤ・・・・
・また紘単に４Ｉ）、（２）・・・・と称する場合があ
る〕を単離精製後４Ｌ＜紘、単離Ｓ製することなしＫ　
ｚｓ（Ｖ）（■Ｉ）（但し、Ｗ＝ＮＨ□とき、’−０％　　　　　ＩＩのと
きＫ＝１を表わす）なお、一般式＜１）で表わされる化金物はそのα位（矢
印）において、不斉中心をもちＬ体と０体が存在する。

これら両者をそれぞれ単独に製造することは、次のａ）
、ｂ）、Ｃ）の方法によシ行う仁とができる。

一般式■で表わされる化合物は公知であ）、４Ｉ開昭１
！＠−４０１８８７号公報などに記載されている。

（ＩＬ）法　：あらかじめア電ノ体■の段階で分割しで
あるＬ−■、Ｄ−ωから出発して前記Ｏ縮合、脱保膿基
の工程で、それぞれ対応するＬ−（１）、Ｄ−（１）Ｋ
導くことがで亀る・出発化金物ＯＬ、−（Ｖ）％　Ｄ−
ωの製造法は前述の化合物ω０引用文献などＫも一部記
載されているが、次の参考工騙弐により製造される。

参考工１式化金物Ｄ−（Ｖｌ）は、轡願ｌ＠５５−８２８３・号明
細書に記載の方法で製造でき、ｔ、−（Ｖｌ）Ｋついて
は、本明細書−考例に示し良方法によ１製造す：ｈこと
がで自る。

一般式（ＥＫ）で表わされゐ化金物Ｏうち、Ｘが８の七
７アロスポリン類紘戴く公知の化金物であ〉、Ｘが００
オ命サセアアースポシンＩＩＩ紘、Ｊ。

Ｍ＠へＣｈｅｗ、　２０％５５１（１９７？）、同社、
？！！？（１９γ・）％Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈ・！１．８
０（１，、１（１１，４４・５（１１１７１１）などＫ
ｌｅ載の方株で製造することができ、またＸがＣＭ、　
０　＊　ルバーに７！Ａ１１＃ｉ、４１１１ｍ１１４−
１！ｌ５ｉｌ１号、同５ｓ−ｓｙｙｓｔ号、同５Ｓ−１
６１１８７雪号、同Ｓ＠−１１＄？７号公報などに記載
Ｏ方法で製造することがで自る。

（呻法　：　α位において、Ｄ％Ｉ、４Ｄ混合物である
八Ｌ−（Ｖｌ）は、旋光性その他、物性の異なる２種の
ジアステレオアイソマー、Ｌ−（ＶわとＤ−（Ｖｌ）の
拠食物であるので、シリカゲル、アル電す、を九はイオ
ン性、疎水性樹脂などを担体とし九夕田マトダツフイー
あるいは分別結晶によ）分離することができる。

分離され九Ｌ−（Ｖｌ）、ｎ−（■）紘、それぞれ脱保
−基を行うことによｐ、対応するＬ−（Ｉ）、Ｄ−山に
導くことができる。

（Ｃ’）ｔ＜　　：　　Ｌ−（１）、Ｄ−（Ｉ）ハ、ｔ
ｌＩｔＭ工１１に＆いて、（す法に準じＴ；ジアステレ
オマー分離手段でＳ　ＤＩ　’ｒ’−（１）から分離製
造することもできる。

Ｂ法）最初Ｏ工程の縮合は、ペニシリン、セファロスポリンの
アシル化の一般的方法が適用され。

主な方法としては、酸ハライド法、酸無水物法（ジシク
ロへキシルカルポジインド法も仁の中に含まれる）、混
舎鹸無水物法、活性エステル法または酸アジド法があげ
られ、中でも拠金酸無水物渋が好ましい０代表的混合酸
無水物としては、りｇ−炭酸メチル、クロロ炭酸エチル
、りＷａ炭酸イノブチルなどの、クロロ炭酸エステルと
塩基で生成され為無水物で例示される。

１−ア建ノ化金物（ＩＸ）ａ、それ自体でもしくは、塩
酸塩、臭化水素塩、燐酸塩のような無機酸塩型た紘トリ
フーー酢酸塩、メタンスルホン酸塩Ｏような有機酸塩と
して、ｔたｌｌＮ−シリル−導体として用いることも可
能であゐ、！！＆アシル化（細會）反応状、會水性會た
紘非水性溶媒中”ｅ−Ｉ＠℃〜＋ｉ＠Ｃ０１１１１ｍ”
ｅ必要によ〉塩１Ｉａｔえ紘その他ａｍ曽捉剤Ｏ存在下
行われる。

接媒としては塩化メチレンなど０７％Ｉｌダン化炭化水
素、テトツヒドーフツンＯようなエーテル類、酢酸エチ
ルなどのエステル類、ジメチルホルムアミドなどのアミ
ド類、ジメチルスル本命シトなどＯスルホキシド類、ア
竜ト１トリル、アセ）／１九線水などが単独また社楓舎
して使用され得る。

塩基としては、トリエチルアミン、ジメチルアニリンな
どＯ有機第三級アミン、炭酸水素ナトリフ＾、炭酸カリ
ウムなどＯ無機塩基が、その他酸艙捉剤としてエチレン
オ命シト、プーピレンオ命シトなどのオ中シツン化金物
が用いられる。

１＊、一般式（１）で表わされる化合物Ｏ中で、Ｙが水
酸基であるもｏＦｉ、対応するアセジキシ体などの低級
アシルオキシ体を、メタノール−アン毫エア、重曹など
の稀アルカリ水などで。

加水分解することによ〉製造することもできる。

一般式（２）で表わされる化金物は以下に述べ為方法で
製造することができる。

（■１）（但し、Ｒａ紘氷水素原子たはカルボ中シル基Ｏ保−基
を表わす）本縮金反応は、一般式（Ｉ）で表わされる化金物Ｏ製造
法ｓＡｍ）と同様にして行うことがで龜る。ｊ〆０の場
合、ｑは塩素、臭素、沃素原子を九はメシルオキシ基、
トシルオキシ基などのスルホネート−が用いられ％　Ａ
＝ＯＯ場会、Ｑｈ　Ｑ−ｊ−（”）！Ｉｔ−Ａ−（Ｙ”
）ｍ　としてｍ応ｔａ＊ルプン酸の反応性−導体が層−
もれ、夏応性−導体としては、酸ハライド、酸無水物（
カルが生成するもＯも含む）％拠会酸無水物を九社活性エステｂ１ｋｔが例示耀れるｅ縮舎紘
前記Ａ法）で用いられる溶媒中、必要によ〉塩基ｏＨ−
下−ｓｏ℃〜＋ｓｏ℃０範囲で物（鳳１）は、次式によ
り製造することもで救る。

υ　　　　　Ｕ（但し、Ｗは前記と同義を表わす）また、ｔ＝０であ抄ＷがＮＨ，−基である場合、対応す
る一般式（鳳ＩＩ）で表わされる化金物（１”）紘次式
によシ製造することもできる。

（但しｋｄ前記と同義を表わす）ｔおりルボ中シル基０＠謹基Ｒ１として紘、アルカリ、
酸またはルイス酸で比較的容、ｌＷｃ脱離される基、す
なわちメチル、エチル、ｔ−ブチル基などの低級アルキ
ル基、べメシル、１−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベ
ンジル、シフエ具ルメチル、トリフェニルメチル基など
のアリールメチル基が例示され、ｔ＝ｏ、ｍｘｌの場合
紘、酸を九はルイス酸で脱離できるｔ−プテル、ベンジ
に、ｐ−メト命ジベンジル、ｐ−二トロベンジル、ジフ
ェニルメチル、トリフエ；ルメチル基なとが用いられる
。

脱カルボキシル保−基Ｏ反応は、一般のエステルの解離
反応の条件下で−ＳＯ℃〜＋Ｓ・℃ＯＩ［ＩＩで行うこ
とがで暑る。＃論、本纏舎反応は、ＲＩが水素原子であ
る遊離カルボン酸でも行うことができる。

なお、所望によシ化金物（■Ｉ）Ｏａ位Ｏ不斉中心につ
いて分割したＬ−（■つ％Ｄ　−（■＠）を用いること
によ〉、それぞれ対応するＬ−（２）、Ｄ−（２）を製
造することができ、ヒれらを用いて前記Ｂ）法を適用す
れば、前述Ｏ←）、（ロ）、（Ｏ）法の別渋として対応
するＬ−（１）、Ｄ−（１）が展進で龜ゐ。

本発ｌｌｏ化金物はダツム陽性曹、ダラム陰性薗に対し
強い抗菌活性を有し４）種感染症０＠療ｌ１ｃ１１１曹
剤としでｔた消−ＩｌｌＯ虞分として有用な４ｈＯ″ｔ
’ｓ＊、一般〇七ファ―スポリン剤と同様１に４）種担
体材料、賦形剤、希釈剤などで製剤化１れ、それら剤Ｉ
ＮＫ応じて注射薬、経口薬、農薬として投与される。

以下参考例および実施例で本発明を具体的に示す、＆お
以下の絶対構造の記述においては、前述のα位における
Ｄ−１Ｌ−の表示は、それぞれ（ロ）、（８）と表示す
る− １参考例Ｌ（＠Ｒ，ｙａ）−ｔ−（鵞−（！−アミノチアゾールー
４−イル）−２−アギノア七トアンド〕−１−アずビシ
タロ〔４九〇〕オタトー雪−エン−・−オ命ノー３−カ
ルボｙｒａｏｓｓ造渋４・・噌の２−（２−タＷ！ｆア
竜ドア電ドー４−チアゾリル）−意一りａｍｍアセドア
ミド酸をＩＳ−のテトラヒドロフランＫｉｌ解し、−１
０ｔＫ冷却し、Ｎ−メチに４にホラ３／ａｌｌｌｌ−と
イノプチルタＥｌｌ１１ホルメートＱ１１４ｍｌ加え同
温度にて３０分攪拌し、混合酸無水物溶液を稠擬する。

（ｓＲ，ｙｓ）−７−アミノ−！−アブビシク■（４九
〇）オクト−２−工ン−・−オキソ−３−カルボン酸２
７３曙をＩＩｓ’０水と１５−のテＦラヒド四フランに
溶かし、Ｎ−メチルモルホリン０．２ＷＪを加える。こ
れに水冷下前述の混合酸無水物溶液を加え、３０分攪拌
し、さらに皇１１１１ｊｃて１時間反応させる。反応液
Ｏ１＞ＨをＩＮ塩酸（て１０に調製し、酢酸エチル３０
−を加え有機層を分液し、飽和食塩水にて洗滌し、接媒
を減圧溜去させる。残漬を２０１１１０ジメチルアセド
ア建ドに溶解し、チオウレアｓ１・曙を加え、１ｉ！−
にて１８時間反応させる０反応液にエチルエーテルＳＯ
−を加え析出する沈殿をＰＮＲシ、水１０―を加え、Ｉ
Ｎ塩酸にてＩ）Ｈ３とし、溶解させる。こＯ水溶液をダ
イヤイオンＨＰ−１０（三菱化成社製）１００−を用い
九カラムクロマトグラフィー（１１出溶媒　水：メタノ
ール＝ｓ：１）によ）細製し、３１！曙の表記化合物の
塩酸塩を得る。収率５ｒｓ＠ＮＭＲ”（Ｄ、Ｏ）　ａ　
：　７．０！（ＩＬ　＠）、＆！Ｉ８（１Ｍ、ｘｎ）、
　Ｌ５２．５．３６（１亀ａ）、５．ｓｓ（１ｇ。

−）、１Ｇ（ＩＨ，ｍｌ）、ｚａ（ｚａ、ｍ）、１．・
〜ｔｉ（ｚａ％ｍ）ＩＲ）／：（ＫＢｒ）：　３！００．１７７５．１ｙｓ
ｏ。

１マ＠＠、１＠８０，１６Ｂ！！％　１！！＄６−ζＯ
化令物紘ジアステレオアインマーの混合物でＴｏに、そ
れぞれに由来すゐシグナルがｓ在する。以下同じ参考例ｔ（６Ｒ，７Ｂ）−丁−（雪−（鵞−ア濁ノチアゾールー
４−イル）−３−アミノアセトアミド）−１−アザビシ
クＷ（４’＆＠）オタ）−２−エン−ボーオキソ−３−
カルダン酸ＯＩｌ造（別法）：（６Ｒ−１８）−７−（ｔ−（ｓ−ア々ノチｆ’／−に
−４−イル）−鵞一シンーメシキシイ電ノアセトア曙ド
〕−１−アずビシク■〔４＆・〕〕オフシー意−エンー
８−オキソー３カルボン＠１０１を１８８−の酢酸に溶
解し、攪拌しつつ１．６１０亜鉛末を少量づつ加え、室
温にて３時間反応させる。反応液を一過して得られゐＰ
ｆＩＬを減圧員細し、水１１−を加え再度減圧機−する
、―漬を水ｓｏｓｇに湊かし、貴塩酸にて）ＨＩＯＫ調
整し、ダイヤイオン１［ＩＰ−１・（溶出滴媒　水；メ
タノール＝ｓ　：　１　）Ｋより精製し、＆１ｊＦの白
色粉末を得る。このもＯ紘参考例１に於て得られ良化合
物と、ＴＩ、Ｃ０Ｒｆ値、ＮＭＲ％ＩＲが一致し、表記
化合物と同定した。収率フ１Ｌ７嘔参考例龜（６Ｒ２）８）−ツー（（Ｒ）−２−（Ｉｔ−ア々ノチ
アゾールー４−イル）−２−プンノアセトア濁ド）−１
−アザビシクａ（４，２，０）オクト−２−工ンー８−
オキソ−２−カルボン酸の製造：参考例１に於て用いた一一七トク・・アセドアさビー４
−チアゾリル）−２−クローアセトアミド酢酸のかわり
に（Ｒ）−ｚ−１−／ＩＩロアセトアミドー４−チアゾ
リル）−夛−り四ロアセトアンド酢酸〔旋光度〔α兄１
＝−１５０４（（：冨１．　　（ｋｌ　ｙ　Ｎａｏｎ）
）を用いる以外は参考例１と同じ操作を行うことによｐ
、８６０＃の白色粉末を得る。このものは表記化合物Ｏ
塩酸塩と岡窒し丸、＊率６＆４− ＮＭＲ（Ｄ＊Ｏ）ａ　：　７．０ｉ（ｉＬ　Ｊ、１８ｍ
（ＩＩＩ。

鳳）、１８１（ＩＨｊ）、ＩＬｔｅ（ｔｎ、　＠）。

＆・（ＩＢ、ｍｌ）、１８（２ＩＩ、ｍ）、Ｌｌ〜ＩＪ
（ｇｉｇ、膳）参考例表（ｓＲｔ　７Ｂ）−７−（（８）−意一（意−アミノチ
アゾール−４−イル）−３−アミノア七ドア々ド〕−１
−アずビシクロ〔４亀Ｏ〕オタトー８−エン−８−オキ
ソ−冨−カルボン酸の製造：参考例１に於て用い九２−（２−クレロアセトア２ドー
４−チアゾリル）−２−クローアセドア建ド酢鍍のかわ
ＤＫ（８）−１−１−タ四ロアセドア之ドー４−チアゾ
リル）−３−／Ｅｌロアセトア建ド酢酸〔旋光度〔α〕
Ｖ＝十口１・（Ｃ−Ｌ　Ｑ、Ｉ　ＮＮａＯＨ）　）を用
いる以外は参考例１と同じ操作を行うことにより、１１
１１＃の白色粉末を得る。このものは表記化合物の塩酸
塩と同定した。収率６亀６チＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄｌｏ）δニア、＠１（１１１，ｓ＋）、
ａ、５ｚ（ｔｉｔ。

ｍ）％５．３６（ＩＨ％ａ）、ａ、ｚｘ（ｔａ、ａ）。

１９（ＩＨ％ｍａ）、１ｍ（！Ｈ１ｉａ）、Ｌｌｍ　Ａ
−Ｌ雪（２Ｈ％ｍ）実施例Ｌ！産：亀４−ジアセトキシペ／ズアζド雪・Ｏ啼を！−のＬ３
−ジク四ルエタンに溶解し、氷冷Ｔａ１−−−のオキず
ツルクｗ９ドを加え、８時間３０分加熱量１！１１せる
０反応温会物を冷却後減圧論細し、残渣を２−の塩化メ
チンｙに湊解し、亀４−シア竜トキシペン／イルイソシ
アネート溶液を調製する。参考例！によって得られ九（
・ｎ、ｙａ）−マー〔雪−（３−７電ノテアゾールー４
−イル）−意−アミノアセドアｆド〕−１−アザビシク
ＩＩ（４１０）オクト−２−エンー畠−オ中ソー２−カ
ルボン酸塩酸塩１−〇＃を２ｄの塩化メチレンに懸濁さ
せ、１、［−のＮ、　Ｑ−ビストリメチルシリルアセド
アミドを加え溶解させる。これに前述の為４−ジアセト
キシベンゾイルイソシアネート溶液を加え、装置にて一
夜攪拌する０反応液に１−のメタノールを加え減圧濃縮
し、残渣を１ｄのジメｆｋＸルホキシドに濤かし、ダイ
ヤイオンＨＰ−１０，ＪＳＯｓａ＃を用い九カラムクロ
マトグツフィー（溶出溶媒メタノール：水＝５：１）に
よＩＮ製し、１４３噌の白色粉末を得る。

この粉末は下記の物性値を示し、表記化金物と同定し九
ｍ　’ｌ；ｔ　＊　ｓ翫６− ＮＭＲ”（ＤＭ８０−ａ＠−ＣＤｍＯＤ）　ａ　：　７
．８〜７ｊ（１１１゜ｍ）％ａｓｓ（ｘｉ＋、Ｍ）、１
３！（ＩＨ，ｍ）、＆ｊｌ。

瓢４ｓ（ｘｎ、ｓ）、！Ｌ４２、五：１（１１（、ａ）
、　＆＠（１Ｂ、ｍ）、！２Ｇ（［１，ｌ）、１２（！
Ｈ，ｍ）、ｔｓ（ｚＨ，鳳）ｘｎｉ／：”、−、”（ｔａｒ）：　を７會６．１？ｌ
Ｏ，１７７１５，１１７０，１７雪６．１７０６．１＠
Ｉ１．１ｓ４０゜ｌｌ１１・実施例１（＠Ｒ，７Ｂ）−７−（！−（雪−アンフチアゾール−
４−イル）ｌ−（３−（鳥４−シバイドｗ今ジベンゾイ
ル）−１−ウレイド〕アセドア電ド）−１−アブビシク
■（４３＠）オクト−８−工ン−８−オキソ−２−カル
ダン酸の側進：実施例ＩＫよって得られ九（＠Ｒ０γ８）−１−（雪−
（雪−アンフチアゾール−４−イル）−＊−（Ｓ−（亀
４−ジアセトキシベンゾイル）−１−ウレイド〕アセト
アミド）−１−アずビシタ四〔４為０）オクト−意−工
ン−８−オキソ−２−カルボン酸９！ｑＫ５１Ｌｌのメ
タノールと鴬ｍ−アンモニア水＠＠ｐｉとを加え溶かし
１意温にて３０分反応させる０反応液をＩＮ塩酸にてｐ
Ｈｓとし、減圧−細して得られるＩＩＩ渣に水４ＬｓＩ
ＩＩＩを加え、飽和１１水にて）Ｈ亀・とし溶解し、ダ
イヤイオン１ｐ−ｔｏ、ａｏｍｔＪｌい九カツムり四マ
ドグラフィー（溶出溶媒水：メタノール＝＝ｉ：ｚ）Ｋ
より精製し、７拳ダの白色粉末を得る。この粉末は下記
の物性値な示し表記化金物のす）　９ウム塩と同定した
。収率ｔｓｌＮＭＲ”（０１０）δ：　７．４〜４８（３Ｈ，ｍ）、
Ｌｏ（１Ｂ、ｂａ）、＆１４（ＩＨ，ｍ）、！ＬＳＩ（
ＩＩＩ。

ｂｓ）、Ｌｅｍ、＆意＠（ＩＨ，（１）、１畠（ＩＨ２
ｍ）、！３（！Ｈ，ｍｕ）ｓ　１．１（２Ｈ，ｍ）実施
利器（＃Ｒ，７Ｂ）−７−（！−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−冨−（亀４−ジアセトキシベンズアＺド）
アセトアンド〕−１−アブビシクー〔４工Ｏ〕オクト−
２−エン−魯−オキン−３−カルボン酸の製造、：参考例ｓｌｃよって得られ良（ｓＲ，ｙａ）−７−（！
−（１−アミノチアゾール−４−イル）−３−アミノア
（ドア電ド〕−宜一アずビシナル〔４亀・〕〕オタトー
８−工ンー８−オキソー冨カルダン酸塩酸塩ＩＩ＠ｑｖ
ｔ＊−のテトラＥド冒フツンに懸濁させＬｌｓｊのＮ、
Ｏ−ビストリメチルシリルアセドアミドを加え溶解させ
る。

辷れに、亀４−ジアセトキシベンゾイルクーリド１１＆
Ｉｌｌを加えＩＩＩ楓にて１時間反応させる。

反応墨金愉を濃縮し、残渣を意−のジメチルスルホ命シ
トとａ！−の水Ｋ１１ｌ・かじ、ダイヤイオンＨＰ−１
６，３・ｄを用い九カツムタロマトグツフイ−（溶出溶
媒　水：メタノール−１＝２）によ）精製し、鵞・４１
＠０白色費末を得る。

この粉末は下記の物性値を示し、表記化金物と同定し友
、収率１６．Ｏ饅ＮＭＲ”（ＤＭ８０−Ａｍ−ＣＤＨＯＤ）δニア、ｌＩ
３〜７．３３（８Ｈ，ｙｎ）、ｆＬ６３（ＩＨ，ａ）％
６．３４（ＩＨ。

−）、翫６４．翫６１（１Ｂ、ｓ）、５．３７（ＩＨ。

ｍ）、ａｓ（ｓＨ，ｓ）、！！（２Ｈ，ｍ）、Ｌ６（ｓ
ｇ、ｍ）ＩＲ）’Ｉ：”ａｘ　（ＫＢｒ）　：　３４＠０．１７
９０％１７７０゜１・４ｉ実施例也（−Ｒ，７Ｂ）−７−（雪−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−１−（亀４−ジヒド繋キシベ／ズア電ド）
ア七Ｆアミド〕−１−アザビシタＥ１（４名Ｏ〕オタト
ー２−工／−８−オキソ−＝−カルダン酸の製造：実施例３によって得られ丸化金物ｓｓ４を実施例３と同
様ＫＪ６１１　Ｌ、表記化金物のナトリウム塩１４＃を
褥る。収率−瓢・参ＨＭＲ”（ＤｓＯ）　ａ　：　７．３１−＆Ｉ　４　（
婁Ｈ，ｙａ）、亀１・（ＩＨ，・）、亀１・（ＩＩＩ、
ｍ）、１１（１１，ａ）、＆４４、ＩＪ４（ＩＩＩ、ａ
）、４０１〜亀８１（ＩＨ，ｍ）、１４４〜ＬＳＩ（４
Ｈ，ｍ）ＸＲ））瓢（ＫＢｒ）　：　８４雪・％１１１
・、１７■、１・４・％１・６！ｉ、１８１・実施例瓢実施例ＩＫＪＩて用いた亀４−ジアセトキシベｙゾイル
タ胃リドのかわ）に下記の酸クーリドを用いる以外紘実
施例３と同様の操作を行い、下記化金物を得る。を九こ
れらの化合物を実施例３と同様ＫＪｌａ思することによ
）対応するハイドＷＩＩＰシ体を得る。

実施例亀（ＩＲ，７８）−７−（（８）ｉ−（！−アンノチアゾ
ールー４−イル）−２−（亀４−ジアセトキシペンズア
電ド）アセドア電ド〕−１−アダビシク四〔４鳥０）オ
クト−２−工ン−８−オキソ−２−カルボン酸の装造：
参考例２によって得られた化合物のかわ拳に参考例４に
よって得られた（６Ｒ，７８）−７−（（Ｅｌ）−冨−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−アミノアセ
トアミド〕−１−アザビシクロ（４，＆Ｏ）オクト−２
−工ン−８−オキソ−２−カルボン酸塩酸塩１８０＃を
用いる以外は実施例３と同様の操作を行うことＫよに１
９４噌の白色粉末を得る。この粉末は下記の物性値を示
し１表記化合物と同定した。ＩＲ率７１３− Ｎｎｉ（ｎＭｓｏ−ａ・−ＣＤｓＯＤ）Ｊ　：　７．＠
（３に、鳳）、ｙ、５ｓ（ｔａ、ａ）、ａｌｌ７（ＩＨ
，ｍ）、ａＳＳ（１１，ｍ）、　！Ｌ８６（ｌｉｔ、ｓ
）％＆８７（ＩＨ。

ｌＬ）、１８（ＩＨ，ｍ）、ａｓｓ（ｓｍ＊　＃）、Ｌ
Ｍ（２Ｈ，鳳）、ＩＪ（１１ｉ、ｍ）ＩＲｐ：、”（Ｋ
Ｂｒ）　：　１７　ａ　ｍ、１７７１．１７・０１１７
Ｈ）、１・４器、１８４Ｊ！実施例Ｌ（＠Ｒ，７Ｂ）−γ−（（Ｒ）−１−（！−アきフチア
ゾール−４−イル）−ｓ−（Ｋ４−シア竜ト命シペンメ
ア電ド）アセドア電ド〕−１−アブビシタ四〔４鳥・〕
〕オクトー霊−工ンー畠一オキソー８カルぽン酸の製造
：実施例３に於て用い九参考例３によって得られた化金
物のかわりに参考例３によって得られた（・Ｒ，７８）
−７−（（Ｒ）−冨−（３−アンノチアゾール−４−イ
ル）−２−アンノアセトア電ド〕−１−アずビシクロ〔
４λ・〕〕オクトー２−壬ンー８−オキソー２カルボン
酸塩酸塩１８０ｑを用いる以外は実施例３と同様の操作
を行うことによ）！１Ｇ暗の白色粉末を得る。この粉末
は下記の物性値を示し、表記化金物と同定し友、収率７
＆３１ｇＮＭＲ（ＤＭ８０−ａｓ−ＣＤｓＯＤ）δニア、７（ａ
ｓｓ膳）、７．３４（ＩＨ，（Ｌ）、Ｋ１１ｌ（ＩＨ，
ｓ）、１１（ＩＨ，ＩＩｌ）、　ａｌｌ（ＩＨ，ｓ）、
！Ｌ４３（ＩＩＩ。

ａ）、龜７・（ＩＨ，ｍ）、Ｋ３０（ＩＩＨ，＠）、１
！（２馬ｍ）、Ｋｌ（！Ｈ，ｍ）Ｉ　Ｒｐ：’、、（ＫＢｒ）　：　１　？・０．１７７
！１．１７＋１０゜ｘａｓｓ、　　ｌｓｓ。

実施例亀（・Ｒ，ｙｓ）−ｙ−（ｚ−（ａ−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（ａ７−ジア竜トキシターモンー３−
カルボ中ジアミド）ア七ドア電ド〕−１−アずビシター
〔４嶌・〕〕オクトー意−工ンー−オ中ソー２−力ルｌ
ン酸の展進：（＠Ｒ，７Ｂ）−７−（意−←ドアミノチアゾール−４
−イル）−８−アミノアセトア々ド〕−１−アずビシク
賀〔４亀・〕〕オクトー怠−工ンー＄−オ中ソー３カル
ボン酸塩酸塩＠７．４１１を０℃のテトラにド璽７ツン
１−に懸濁畜せ、攪拌下にＮ、Ｏ−ビス（トリメチルシ
リル）アセドア電ドａ−一を加える０型温で３０分間攪
拌後、・℃に冷却し、辷れＫａ？−シア竜トキシタ四七
ンー３−カルボ品ルターライド５ｔｉｓｌを加え、０℃
で１０分間、さらに重置で１時間攪拌する。これに酢酸
エチル１・１ｗｊを加え先後、水１ｓ一つ−で飽和食塩
水１１ｓｔｊで２１ｉ洗浄する。有機層を無水硫酸す）
９ウムで乾燥後、これを減圧下１６ｄｔで一縮し、析出
する結晶をＰＡＬ、酢酸エチルで洗い、乾燥して一的−
ｓ＠ｗ（Ｑ率４７嘔）を得る。

ＮＭＲ”（ＤＭ８０　ｄ・）Ｊ：甑９１〜ＩＬ８！Ｉ（
ＩＩｌ、鳳）、ｔｅｌ（ｌＨ，ｌ）％亀ＩＩ　〜ＩＬ＠
Ｇ（ＩＨ，ｍ）、亀＠４（ｌｉｔ、ｓ）、？、１＠（Ｉ
Ｈ，ｓ）、７．０！！（意ａ、ｂｓ）、１蕃・（ＩＨ，
ｓ）、＆！ＩＩＩ（ＩＨ。

鳳）、！ＬＪ　〜ａｘ（ｓａ、ｍ）、１３！Ｉ（−■、
−）、１１・〜ｔｓｉ（４ｍ、ｍ）！Ｒ）’ｗａｘ　（ＫＢｒ）　：　８８・０．１７８０
．１’Ｆ−・、１ｍ’Ｉｓ％１６２０．１ｓ３０実施例亀（＠Ｒ，’１Ｂ）−１−〔２−（２−アζノチアゾール
ー４−イル）ｌ−（へ７−ジハイド買キシクレモンー３
−カルボキシア２ド）アセドア電ド〕−１−アザビシク
ロ〔４，九〇〕オクトー２−工ンー８−オキソ−２−カ
ルダン酸の纏造：（・Ｒ，７８）−７−（！−（雪−アセフチアゾール−
４−イル）−雪一アミノア七ドア電ド〕−１−アザビシ
ク田〔４鳥Ｏ〕オクト−鵞−エンー＄−オ中ソー３−★
ルぽン酸塩酸塩６７．４＃を・℃のテトラにドロアツｙ
＊ｄｌＫ懸濁畜せ、攪拌下ＫＮ、Ｏ−ビス（トリメチル
シリル）アセドアミドａ・−を加える。重置で龜・分間
攪拌後・℃に冷却し、これに４１−ジ＾イドーキシタＷ
篭ンー１−カルＩエルタ蒙ツイド４Ｌ１１１１を加え、
０℃で３０分間、さもに重置で１時間攪拌する。これに
酢酸エチル１００１１ｊを加え良後、水１ｉｌＩｊ、つ
いで飽和食塩水ＸＩ−で３ｍｌ洗浄する。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。＊渣を炭酸
水素ナトリウム水溶液に溶解１破、セ７アデツタスＬＨ
−雪・（Ｐｈａｒｍａｅｉａ　Ｆｉｎｅ　Ｃｈｅｍｉｏ
ａｌｓＩｎｃ−ａｌｌ）（ｉｌｌｌ出溶媒　水：メタノ
ール寥１：１）により精製し、回約物をナトリウム塩と
して５１．ｌｌ１（収率５ＨＩ）得る。

龍Ｒ＊（Ｄ雪０）Ｊ：＆Ｉ・（ＩＨ，ｓ）、亀１＠（Ｉ
Ｈ。

−）、ｔａｌｌ（ＩＨ，ｓ）、ｔ４（１ｕ、ｍｓ）、亀
１（ＩＨ，ｍｌ）、ＩＬｓ・（１ａ、ｓ）％を畠Ｏ１＆
鵞１１（１）１．　（１）、龜１　＠　（Ｉ　Ｈ，Ｉｋ
　）％　ＬＭ（ＩＨ，ｍ）、１．１１（２１，ｍ）Ｉ　ＲＪ７二ｘ　（ＫＢｒ　）　”　８１００　ｓ　１
７７　Ｇ−１７＠　＠−１１１８０，１１００，１８２
０実施例１ａ（・Ｒ，７Ｂ）−７−（２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−意−（＆４−ジにド田キシシンナ五アミド
）アセトアミド〕−１−アずビシタロ（４＆Ｏ）オクト
−２−二ンー自一オキソー２−カルボン酸の製造：（ａＲ，７ｇ）−７−（！−（！−７ｔ／？アゾールー
４−イル）−２−アζノアセトアζド〕−！−アずビシ
タ習〔４鳥・〕〕オクトー２−エｙ−＄−オ中ソー雪カ
ルぽン酸塩酸塩１１１１ｑを・℃のテトツヒド−７ツン
４ｄに懸濁させ、攪拌下にＨ，Ｏ−ビス（トリメチルシ
リル）ア令ドア（ドＬ４１＆１を加える。重置で３０分
間攪拌し良後、・℃に冷却し、仁れに＆４−シバイドー
中シシｙｆンルターツイド・４４噌を加え、０℃で３０
分間、さらに重置で１時間攪拌する。これを＃＆鐘し、
残液に炭酸水素ナトリウムを加え、ダイヤイオンＨＰ−
１０によるカラムタロマトダラフイー＜＊出Ｓ＊　　水
：メタノール−＠：１）にて精製し、■約物をナトリウ
ム塩として９４０噌（収率４＊＊）得る。

ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δニア、４３（ＩＨ，ｌ、　Ｊ！１ｊ
Ｌ＠Ｈｊ）。

ｙ、ｏ（ｓＨ，ｍ）、ａｙｓ、１７！（１！ｆ、＃）、
亀４ｍ（ＩＨ，ａ、Ｊｘ１５．６ＨＭ）、亀２０（ＩＨ
。

鳳）、１５８（ＩＩＩ、＃）、　ｌｌ４３、ｔａｇ（ｘ
Ｈ，ａ）、亀・（ＩＨ，ｍ）、１８（２Ｈ，ｘａ）、Ｉ
Ｊ（！Ｈ，ｍ）ＩＲｐ：；：（ＫＢｒ）　：　８４１Ｇ
、　１７７５．１７ｊｉ！ｉ。

１・＠５．１１００実施例ＩＬ（＠Ｒｅ　ｙａ）−ｙ−（ｓ−（ｓ−アミノチアゾール
−４−イル）−冨−（亀４−シア竜トキシペンズア電ド
グリシンア電ド）ア竜ドア電ド〕−１−アザビシク■（
４１０）オタトー３−エン−・−オキノー雪−カルポン
酸の製造二Ｎ−１−ブト命シカルポエルダリシン１７Ｂ
−１１−ハイドロキシベンゾトリアゾール１１！！嗜を
テトラヒドロフランｌ１ｌｌＪＫｉｌｌ解し、これに攪
拌下ジシタ■へキシルカルボシイミド冨０６−を加え、
麿温で３時間攪拌後、Ｐ遇する。これとは別に、（ＳＩ
Ｒ，ｙｓ）−ｙ−（雪−（！−アミノチアゾールー４−
イル）−３−アミノアセトアミド）−１−アずビシター
【４亀・）オクト−２−エン−８−オ中ソー２−カルボ
ン酸塩酸塩ｓｙｉｓｗを水ｆｌａｇ、テトラｗドロフラ
ン・―に溶解し、飽和炭酸水素ナトリクム溶液でｐｉｓ
とし、ｏ’ｅ４ｃ冷却する。これに攪拌下前記の炉液を
加え、０℃で３０分間、さらに寓瓢で１時間攪拌する。

テトラヒト四フランを１去し九のち、残水溶液をダイヤ
イオンＨＰ−ＩＯＫよるり■マトダラツイー（溶出溶媒
水：メタノール−５：１）Ｋて精製する・ヒＯようにし
て得九化合物に水冷下トリフルオ四酢酸Ｓ―を加え、０
℃で１時間攪拌後、トリフルオ璽酢酸を１去し、残漬を
ダイヤイオンＭＰ−１０によるり■マトグラツイー（溶
出溶媒　水＝メタノールｌｌｌ１１９：１）にてｓａす
る。ζＯようにして得られ良化合物３・Ｏ噌をＯ′ｃＯ
テトツにドロフラン・−に懸濁させ、攪拌下に罵〇−ビ
ス（トリメチルシリル）ア竜ドアミド１．４ＷｋＩを加
える。型温で３０分間攪拌後、０℃に冷却し、これに為
４−ジアセト今ジベンゾイルクロツイド１３Ｌ３−を加
え、０℃で３０分間、さらに室温で１時間攪拌する。テ
トラにドｗ７ランを留去し、残漬にジメチルスルホキ！
イドおよび水を加え、ダイヤイオン１１Ｆ−１０による
夕■マドグツフィー（溶出＊媒　水：メタノール翼ｌ：
鵞）Ｋで精製し、目的物１０？噌（収率１７−）を得る
。

Ｎ　Ｍ　Ｒ”（ＤＭ８０す）＃：亀−（ｔｍ、翼）、ｙ
、ｓｓ−？、８８（ＩＨ，ｍ）、仏書（！Ｉ！％ｂｓ）
、亀４雪（１］１．＠）、ｓ、ｓ（ｘｍ％ｍ）、ｉｓ（
＊ｉ％ｍ）、龜・（！Ｈ１虱）、ａＳ（−Ｈ％　＠）Ｓ
　！！（ＩＨ％ｍ）、ｔｓ（ｍｇ、鳳）Ｉ　Ｈｐ：　（ＫＢｒ）：　８１・・、１１＠＠、１’
ＦＴ易、１１・・、１６６・、ＩＩＮＩ・実施例ＩＬ（６Ｒ，７ｇ　）−７−（（８）および（Ｒ）−３−（
２−ア建ノチアゾー、Ｊ％／−４−イル）−２−（＆４
−ジアセトキシベンズアζド）アセドア電ド°〕−１−
アザビシク■〔４λ０〕オ／）−３−エン−８−オキノ
ー３−カルボン駿の製造（ＩＪ！施例１ａ１１記載化舎
物の別通製造法）＝１、２１　Ｎの（６Ｒ１γｇ）−７
−（２−（！１−トリチルア々ノチアゾールー４−イル
）−２−シン−メト中、ジインノア七ドア電ド）−１−
アザビシクロ〔４九〇）オクト−２−工ン−８−オキソ
−２−カルボｙ酸を２４１１４の酢酸に溶解し、攪拌し
つつＬＯＩの亜鉛末を室ｍＫて加える。攪拌しつつＢ６
℃〜６０℃に加熱し％４時間反応させる０反応液を一過
して得られる炉液を減圧濃縮し、残漬をり四ロホルム１
００ｍｇに溶解し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水
に溶解し、トリエチルアミンｏ、２８−と亀４−シア竜
トキシペンゾイルタ四リド！！ｌ５ｌｅを加え、寓１ａ
Ｋて１時間攪拌する０反応温合物を湊縮し、残渣に酢酸
エチル１・・−と水１（１０ｍを加え溶解し、有機層を
京１・・―で洗浄後。

接縮する。＊渣を１−のりｗ１１ホルムに溶かし、シリ
カゲル、（フコ−ゲルＣ−意Ｏ・和光＃４１１社ｌｌ４
）ｓＯＩを用いたカラムり■マトダラフイーを行う。溶
出はクロ撃ホルムにメタノール−５０：１で行−１１フ
ックシ曹ン１＠ｓｄｉ分画する。

ＴＬＣ（シリカゲル−展ｓｗ＊媒りＷ四ホルム：メタノ
ール冨ｓ：ｘ）にて１ｊｆｌｌｌ＆１・を示す両分（画
分書−ＩＩ）８０〜６ｍ）４１０＃（化合物人）とＲｆ
値ＩＬ雪鵞を示す一分（画分書号６７〜ｙｙ）ｉｔｅｍ
（化合物Ｂ）とを舎々淡黄色粉末として得る。

１）化合物Ａ４１０−をメタノール冨・―と氷雪−に溶
かし、ＩＭ−酸にてｐＨＬＩとし、８０℃に１時間加鵬
する０反応液を減圧−纏し、残液を１ｍＯｍメジメチル
スルホ中に溶かし、ダイヤイオン１１Ｆ−１０ｇ＠−を
用い九カラムク■マドグラフィー（溶出接媒メタノール
：水ツ２：１）によりｎ製することによ〉３１０噌の白
色粉＊を得る。この粉末はそのＮＭＲ，ＩＲが実施例γ
によって得られ良化合物と一致し、（Ｉｌｌ　　７Ｂ）
−７−（（Ｒ）　−２−（、２−アミノチアゾール−４
−イル）−ｓ−（３，４−ジアセトキシベンズアンド）
アセドアζド〕−１−アザビシター（４＆０　）オタト
ー２−エンー８−オ中ソー３−カルボン酸と同定した。

収率！　？、　Ｉ　−３）化合物８４７０１ｆを上記１
）と同様ＫＩＩ＆理するととにより、２８ＫＮの白色粉
末を得る。

この粉末はそのＮＭＲ，ＩＲが実施例６によって得られ
良化合物と一致しｓ　（ａ　Ｒ＠　７　Ｂ　）−７−（
（ｓ）−ｚ−（ｓ−ア建ノチアゾールー４−イル）−１
鵞−（＆４−ジアセトキシベンズア電ド）アセドア電ド
〕−１−アザビシクロ（４２，０）オクト−２−エン−
８−オキソ−８−カルボン酸と同定し九。収率！！Ｌ７
実施例ＩＬ（・ｌ　ｙａ）−ｙ−（（８）−３−（アミノチアゾー
ル−４−イル）−３−（＆４−シバイド四午シベンズア
電ド）ア竜ドア電ド〕−１−ア望ビシク”（４＆０）オ
タトー！−工ンー８−オキソ−３−カルボン酸の製造：実施例−によって得られた化合物１８・曙を実施例３と
同様ＫＭ理することによ６、ｓ＊ｗ。

淡褐色１１末を得る。ζＯ粉末は下記の物性を示し、表
記化合物と同定した。＊率１１−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭ！ｇ
ｏ−ａｓ−ＣＤｓＯＤ）　ａ　：　１．８　（雪■、ｍ
）。

１１１＠（ＩＩＩ、ａ）、ａｓｓ（ｘＢ、ｓ）、ａｓｓ
（＊　１％ｍ　）、！Ｌ８！！（ＩＨ％　ＩＩ）、！Ｌ
ＳＩ（ＩＩ。

ａ）、ａｓｓ（ＩＨ％ｍ）、！４（１１１％ｍ）、ｔ・
０１、ｍ）実施例１表（８）　−２−（＆　４−ジアセトキシベンズアンド）
−３−（２−クロルアセドアさビー４−チアゾリル）酢
酸の製造法：（ｓ）　−ｓ−アミノ−鵞−（２−り■ルア竜ドア電ド
ー４−チアゾリル）酢酸８０＃Ｋ（Ｌ意Ｎ重Ｗ水１−を
加え、加温溶解後、氷冷する。？−れに＆４−シア竜ト
キＶ安息香酸り四ライド７７噌をアセ）／ａ５１１４に
溶解し九溶液を加え、反応液のＤＨをα４Ｈ重Ｗ水で７
．０〜７．３に調整する。

水冷下３０分、室温にて３０分攪拌後、ＩＮ塩酸にて反
応液のｐｉｆを約１に調整する。酢酸エチルで３回抽出
し有機層を合併し、飽和食塩水で３ａ洗浄後、芒硝乾燥
する。芒硝を炉別後、減圧員細し得られる油状物にりｗ
ｗホルム冨−を加え、析出する結晶をＰ職し乾燥して表
記化合物ｓｓ＊（ＩＥ率５ａｓｈ）を得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｊａ−ＣＤ、０Ｄ）ａ　　：　　７
．１１　ｅ〜７Ｊ・（３Ｈ１鳳）、７．１８（ＩＬ＠）
、！Ｌ　＠　＠　（ＩＨｓ　’　）　＊４！Ｓ（鵞１１
％＃）、ｉｓ＠（１８１，＊）実施例１！Ｌ本発明化金物のミエーラーヒントンアガー希釈法による
抗菌活性（ＭＸＣＩａＩ／−）を次表に示す拳手続補正書（自発）唱和５６都１０月２７日峙許庁長官　殿１事件Ｏ表示１１８タロ年轡許願第１５６りｓ２号ｔＬ員＠０４称！−ツクタふ化金物亀補正をする者事件とＯ関係　　特許出願人郵便蕾号　１００住＼：、　　東京都千代田区大手町−丁目・１１１号名
　　　（１６冨）協轡霞酵工業株式金社＠細書全文（タ
イプ浄書、内容に変更なし）翫補正の内容手続補正書（自発）５７３唱和θが年チ≠月　ｌＣＡ日特許庁長實殿１、事件の表示昭和ｓ６年特許願第■］’ｉｓｓ号２発明の名称！−ラクタム化合物東補正をする者事件と〇−係　特許出願人郵便讐号１００住　所　東京都千代−区大手町一丁目６番１号堪称　（
１０り協和−一１１１１株式金社（ＴＩＬ：Ｏ３−２０
１−７１１１内＠！Ｍ）明細書ｔ）Ｒ＠の詳細な説＠Ｏ
欄瓢補正の内容（１）　　明細書（１８和５６都１０月３１日付の手続
補正で提出した明細書、以下同じ）ｍ −１傘Ｉ蕃中普即手を初囃千Ｐ匠寸４ト肩儂春第４頁下から３行目の「解離ｉれた基」を「
解離される基」°に訂正する＠（≧）明細書落［頁５行
目０「ＯＨ，Ｉｔ、Ｊを「ｏｌｌ、ＲｊＪに訂正する。

（３）　　ａ組番第１１頁の（■）の化合物ｏ＠造式を
次のとおり訂正する。

（４）明細書第１９頁のＤ−（Ｖ）の化金物の構造式を
次のとお９訂正する。

°０・Ｒ・　」（６）　　明細番第８８頁７行１川【施例１０．ＩＩＪ
を［実施例６．７ＪＫ釘正する。

（Ｇ）　　Ｉｊｌ細書願書Ｏｊ［４行１０　ｒｌＩＩｌ
ｌｌｌｆ１７Ｊ　ｔ「実施例−」に訂正する。

（ツ）　　―願書＠５Ｏ）（Ｓ行ＩＤｒ（１）−Ｊｔｒ
（１）−Ｊに訂正する。

（１３）　　ｌ１ｍ書ｊｌｌ　Ｏｊ［Ｉ　５ｆｔＩＯｒ
実施例−］を［実施例７ＪＫ訂正する。

ｔＢｅ　　―願書ｇｓｏ頁１ｓ行目のｒ（１１）−Ｊを
「（東）−」に訂正する。

ａＩ　ＥＬＭ書第６ｉｍ［１行１０ｒ（７４／Ｊｔ「（
意−アミノ」に酊正すゐ。

（１ｅＩｊｌ細書第−１頁の式を下記ＯとＴｈｅ訂正す
る。

（１２＠願書実施例１５の後に次のＩＩ論何例１６よび
１１を加入す為。

［実施例１＆？−（１−（！−ア建ノチアゾールー４−４ｈ）　−ｘ
−（ｚ４ニジアセト中シベンズアオド）アセドア電ド〕
−３−ア竜トキシメチルー３−セフェム−４−カルボン
酸の製造：特開ｆＩ８５４−１１７４９４号記載の方法で得られる
７−（！−（２−アミノチアゾール−４−イル）グリシ
ルアミドツー３−アセトキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸Ｉ＄　１１ＭＩＩ（ａｌ　３８　ｔ　９−
’Ｅ：ｋ）ヲｆ）９ｋ）’ａ７ラン２−に懸濁させ、こ
れに水冷下ＬＯ−ビス（トリメチルシリル）アセドア建
ドａ６ｍｌを添加し同温度にて１０分聞きらに室温で３
０分間撹拌する。この溶液に＆４−ジアセトキシベンゾ
イルクａライドｓｔｅｗ（ａｘｓｓｔり峰ル）のテトラ
ヒトａｙうｙａｓｓｇＯ＠１１を加ＪＬ、同温度にて３
０分間攪拌し九後、減圧下テトラヒドロフランを留去す
る。ｌ１ｍを少量のジメチルスルホキサイドに＠解しダ
イヤイオン１１Ｐ−１０（三菱化成社製）のカラムり■
ｉトゲラフイーに付し、水−メタノールにて展開し該当
分画を饅縮して標記の化合物４２−（収率４８９Ｇ）を
得る。

］ＩＭＩｔ”（ＤＭｌｉＯ−４ａ−ｎｓｏ）ａ　　ＰＩ
＞１１　　：　　１０８　（８！！、−）、１８１（Ｉ
ＩＩ％＠）、！ＩＯ−＆８Ｇ（３Ｒ１膳）、４．７８％
翫ａｓ（２ｍ、ムＢ（１゜１＝１１ＨＭ）、！Ｌ０６、
＆Ｏ・（１＋ｉｉ％ｄ％Ｊ−８１１ｍ）、！Ｌ６３（１
１１、−）、１＆７０％４８１（ｘｉ％Ｌ％、ｙ＝ｓＨ
＊）、１ｓ１１（１１，ｓ）、ｔ、ｓａ　〜７．９０（
３Ｈ１鳳）ｘＲしＩ：ｘ（ＫＢｒ）：３１Ｓ８０．１７１０，１７
＠０゜１１１１８０．１６３！！、１！＄３０％　１４
９Ｂ実施例１７゜（＠！ｔ、７Ｂ、４ｍ）−７−（意−（１！−アンフチ
アゾール−４−イル）−意−（＆４−ジアセトキシベン
ズアミド）アセトアンドツー４−ハプトｐキシ−！−ア
ブビシクロ〔４ス０〕オクト−２−エン−８−オキソ−
２−カルボン酸の製造：特開ａｓｓｓ−・１３７７号記載の方法で得られる４０
３＃の（６Ｒ，７８，４Ｒ）−７−（！−（！−アミノ
チアゾールー４−イル）−２−シン−メトキシイミノ−
アセトアミド〕−４−ハイド四キシー１−アブビシクロ
（４＆０）オクト−２−工ン−８−オキソ−２−カルボ
ン酸ナトリウム塩を１０ｍの酢酸と２−の水に滴解し、
重置にて３Ｂ０１１１Ｆの亜鉛末を―え１時間ｎｏ分攪
拌する。不溶物を炉別し％Ｐ液を減圧淡縮し、１Ｉｆｔ
ｔｏ＊ｏ水に滴がし、１６分関硫化水素を吹き込む。生
ずる沈殿を炉別し、ｒ液に１０１１１１０テトラヒト■
フランを加え、飽和重曹水にてＰＨ＆８に調整する。

これＶｃｚｓｓｗＩＩｏ＆４−シアＪｋト＋ｙペンゾイ
ルク冒リドの２−テトラヒドロフラン溶液を、飽和型１
水にてｌｌＨ＆！Ｓ〜７．０に保ちつつ加え、室温にて
３０分攪拌する。

反応液からテトラヒドａフツンを減圧留去し、１５−の
酢酸エチルにて洗浄後、１１１塩酸にてｐＨＬｏに調整
し、減圧−縮する。

残渣を少量のジメチルスルホキシドに溶解し、ダイヤイ
オンＨＰ−１０５０−を用い九カラムクロマトグラフィ
ーによシ精製（湊出水：メタノール＝１：１）すると、
２８０＃の白色粉末を得る。この粉末は下記の物性値を
示し、表記化合物と同定した＝収率４Ｌ９− Ｍ　ＭＲ”　（ＤＭ８０−ｄ、６−０１）ＪＯＤ）　Ｊ
　：　７．１１　（！五、ｌ）、７．８３（ｌｌｉ、り
、１８ｇ（ＩＩｌ、＠）、ｔｓｓ、ＩＬ８０（１１１％
ｌ）、翫・３、＆Ｓｓ（Ｉ　Ｋ、　＃　）、翫Ｓ１．！
Ｌ４３（１ｍ！、（１）。

＆９　（＊　Ｈ−ｍ）ｂ　ａｓ　Ｏ（６Ｈ−ｓ　）−Ｌ
Ｏ〜１．６（！ＩＩ、ｍ）１７７０．１７８８，１１１１６０，１１８４０゜１５
９０．１！！！！！、１４９８　　　　　　　　Ｊ手続
補正書昭和５７年１０月７５日特許庁長官　殿１、事件の表示昭和５６年特許願第１５６７５２号２、発明の名称 β−ラクタム化合物３、補正をする者事件との関係　　特許出願人郵便番号　１００住　所　　東京都千代田区大手町−丁目６番１号名　称
　　（１０２）協和醗酵工業株式会社（Ｔｌ！Ｌ　：　
０３−２０１−７２１１内線２７５１）５、補正の内容「実施例１８（６Ｒ，７Ｓ）−’７−　（（Ｓ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（３，４−ジェトキシカ
ルボニルオキシベンズアミド）アセトアミド）−１−ア
ザビシクロ−（４，２，０）オクト−２−エン−８−オ
キソ−２−カルボン酸の製造：（６Ｒ，７３）−７−（（Ｓ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−アミノアセトアミド）−１−
アザビシクロ（４，２，０）オクト−２−エン−８−オ
キソ−２−カルボン酸塩酸塩５４０■を１５−１の水と
１５ｓ＋１のテトラヒドロフランに溶解し、飽和重曹水
にてｐＨ７，４に調整する。これに３．４−ジェトキシ
カルボニルオキシベンゾイルクロリド４５０■を５ｍｌ
のテトラヒドロフランに溶解したものを室温にて加えた
０反応液を室温にて１時間攪拌した後、テトラヒドロフ
ランを減圧留去させる。残渣に水１５ｍ１を加えＩＮ塩
酸にてｐ　Ｈ３，０に調整し、析出する白色粉末を濾取
すると、下記物性値を示す粉末７２０■が得られ９表記
化合物と同定した。収率８０．６％ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ　６−　Ｃ［１３００）δニア、９（２１（、鵬）　
　、　　　７．４３　　（Ｉ　　Ｈ，ｄ）　　　、　　
６．５５　　（ＩＩｆ、　　Ｓ）　　　；　　６．３７
　　（ＩＨ，ｍ）　　　、　　５．６０（１１，ｓ）　
　　。

５．３７　（Ｉ　Ｈ，ｄ）　、　４．３０　（４Ｂ、　
ｑ）　３．８０　（Ｉ　Ｈ。

曽　）　　　、　　２．４　〜１．５　　　（４Ｂ、　
　醋）　　　、　　１．３７　　（６Ｈ，５）ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ　）丙ニー３２８０．１７８０．１７７０．１？６
０　。

１６６０、１６４０．１６３５．１５５０．１５４０．
１２７０実施例１９？−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（３，４−ジヒドロキシベンズアミド）アセトアミド）
−３−（（１−カルボキシメチル−５−テトラゾール）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸の製造：Ｕ？−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（３，４−ジアセトキシベンズアミド）アセトアミド〕
−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸６４８弯および５−メルカプト−１−カルボキシメチ
ルテトラゾール２２４■をジメチルホルムアミド１．２
．’）Ｉｌｌに溶解した。炭酸水素ナトリウム５５５■
を０．１Ｍ、　　ｐＨ６，４のナトリウ＾りど酸緩衝液
２５１に溶解し、これを上記の溶液に７０℃、攪拌下４
０分間で滴下した。

滴下終了後、同温度で３時間半攪拌した。室温まで冷却
し、濃塩酸にてｐ　Ｈ１，０とし、ダイヤイオンＨＰ−
１０のカラムクロマトグラフィーに付し。

水−メタノールにて展開した。水−メタノール１：ｌか
らｌ：１５で溶出される分画を集め約５ｍｌまで濃縮し
、これを飽和炭酸水素ナトリウ牟溶液にてｐＨ９とし、
再びダイヤイオンＨＰ−１０のカラムクロマトグラフィ
ーに付した。水及び水−メタノール２０：１で溶出され
る該当分画を集め。

濃縮乾固して標記化合一をジナトリウム塩として１７６
ｍ（２５％）得た。

寧ＮＭＲ（０２０）δｐｐｍ　：　　３５０．３５６　（
２Ｈ，各＾Ｂｑ。

Ｊ　＝　１８Ｈｚ）　、　４．１９．４．２０　（２Ｈ
，各ＡＢｑ、　Ｊ＝　１３Ｈ２）　、　５．００．５．
０１　（２Ｌ各ｓ）　、　５．０５．５．０９（ＩＩｌ
、各ｄ、　Ｊ＝５Ｈ２）　、　５．５５．５．５６　（
ＩＨ，各ｓ　）　、　５．６１．５．６９　（ＩＨ，各
ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ　）　。

６．７１．６．７６　（ＩＨ，各１ｍ）、６．８８〜７
．３４　（３Ｈ，＋ｗ）ＩＲ（ＫＢｒ　＞ｐ’；；３．
：　　３３５０．１７７０．１７６Ｇ、　１６４０゜１
６２０．１６００．１５２５．１５０５．１３９０実施
例２０？−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（３，４−ジヒドロキシベンズアミド）アセトアミド）
−３−（４−カルバモイルピリジニウム）−メチル−３
−セフェム−４−カルボキシレートの合成 υｉ？−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（３，４−ジヒドロキシベンズアミド）アセトアミド〕
−３−セフェム−４−カルボン酸２．８８５ｇ　（５，
１１５ｍモル）に水５−１を加え、飽和重曹水でｐＨを
６．５に調整する。この溶液にイソニコチン酸アミド２
．５６５　ｇ　（Ｑ、９７２ｍモル）およびヨウ化ナト
リウム９．５８５　ｇを加え、８０℃で１．５時間加熱
攪拌する０反応液を室温まで冷却後、水１（１＋１を加
え１規定塩酸でｐＨを４に調整する。

析出する不溶剤を濾別後、濾液をダイヤイオンＩＰ１０
５００ｍｌに通塔する。水２，５１．水／メターノール
＝５／１　（Ｖ／ＩＩ）　、水／メタノール＝３／２（
ν／ｖ）で順次溶出し、目的物を含む両分を集めて減圧
濃縮し標記化合物４７０■（収率１４．７％）を得る。

ネＮＭＲ（δｐｐｍ　　ｉｎ　　ＤＭＳＯｄ６　−　　Ｄ
２Ｃ）　　　：３．１０〜４．２０　（２Ｈ，閤）　、
　４．９０〜５．１５　（ＩＬｍ　）５．２０〜５．８
０　（４Ｈ，−）　、　６．５０　（ＩＨ，Ｓ　）６．
６５〜７．４０　（３Ｈ，■）　　、　　８．４０　（
２Ｈ，ｄ、　Ｊ−６，０）９．４４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−
６，０）実施例２１？−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（３，４−ジヒドロキシベンズアミド）アセトアミド）
−３−（４−スルホエチルピリジニウム）−メチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート・ナトリウム塩の合
成ＯＨ・？−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（３，４−ジヒドロキシベンズアミド）アセトアミド〕
−３−セフェム−４−カルボン酸３．９４８ｇ　（７ｍ
そル）および２−（４−ピリジル）エタンスルホン酸２
．６２１ｇ（１４ｍモル）に水３５−１を加え、２規定
水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを６．８に調整する。得
られる溶液にヨウ化ナトリウム２８ｇを加え７０℃にて
２時間加熱攪拌する。

室温まで冷却後反応液をダイヤイオンＨＰ−１０（三菱
化成製）６００■菫に通塔する。水１．８！で洗浄後、
水／メタノール−８ｉ１　（ｖ／Ｖ、）で溶出し、目的
物を含む両分を減圧濃縮し、粗生成物８２０■を得る。

これを水に溶解後、再度ＨＰ−１０２００ｍｌに通塔し
、水６　’ＯＯｍｌで洗浄後、水／メタノール−２０／
ｌで溶出し、目的物を含む画分を減圧濃縮し標−配化合
物４５７ｍ（収率９．１％）を得る。

本Ｎ？ＩＲ（δ　ｐｐｍ　　ｔ、ａ　　Ｄ２０　　）　　
　：３．０Ｏ〜３．７０　（２Ｂ、−）　、　３．２９
　（４Ｈ，ｓ　）５．０８（１射、　ｄ、　Ｊ≠５．０
　＞　、　５．０１〜５．６０　（２１，■）５．５２
〜５．７３　（２Ｈ，ｓ　）　、　６．６６　ＣＩＨ，
ｓ　）６．７０〜７．４０　（３Ｈ，ｖｇ　）　、　７
．８５　（２Ｂ、　ｄ、　Ｊ＝６．０　）８．７２　（
２８，ａ、　Ｊ−６，０）　Ｊ手続補正書昭和ｓ７都１２月　７日特許庁長實　殿り事件の表示昭和５−年譬許願−１８６７！５２号ｉ発明の扇称　　　　　　　　　　　　　　　　　、β
−ラクタム化合物龜補正をする者事件との関係　特許出願人郵便番号　１００住　所　　東京都千代田区大手町−丁目６番１号名称　
（ｎｅｗ）協和醗酵工業株式金社明細書の発明の詳細な
説明の欄龜補正の内容「與施例意１（＠東、ｙｓ）ｙ−ｃ（ａ）−ｚ−（ｓ−アミノチアゾ
ール−４−イル）−８−（Ｓ−ハイドロキシ−４−ピリ
ドン−１１−ｐｋポキシア電ドーアセタ電ド〕−１−ア
ずビシタ冒（１１０）オクト−意−エンー＄−オ中ソー
意−カルボン駿の製造： υ 纂−ハイド１１中シー４−ピリドン−意−カルボン酸８
１０１９と１−ハイドロキシベンゾトリアシーｋｍ　１
１０１１１Ｆを４ｓｇｏジメチルスル７オキシドに祷解
し、攪拌しつつ、４１Ｇ岬ＯＮ、Ｎ’−ジシタロへキシ
ルカルボシイミドを加え、室温にて１時間反応させ、活
性エステル滴液を調製した。

（６Ｒ，マａ）１−（（ｓ）−ｇ−（ｚ−チオノチアゾ
ール−４−イル）−雪一アミノア竜タ々ド〕−１−７Ｖ
ビシク四（４４０３オタトー意−エンー８−オ中ソー３
−カルボン酸塩酸塩）　　　　ｓｙｏ＊ｔ−ａｍ＃のジ
メチルスルフオキシドに加え、これにα３ｄのトリエチ
ルアンンを添加し溶解させる。これに前述の活性エステ
ル溶液を加え型温にて冨時間反応させた。反応浪合物か
ら不椿物をＰ別後水ｓｓ＃を加え゛、ＩＮＩ＠酸にてｐ
ｉｔ！Ｋｌｌ１ｍＬ、ダイアイオンＨＰ−１０１０６−
を用いたカラムク四マドグラフィーにより精製すると（
溶出溶媒、水：メタノール冨１：１）！−〇雫の表記化
合物を得た。（収率５ｔｌｌＮ）なお上記粉末２１０１
１１ｐを飽和１１水１ｓｊに溶解し、ダイアイオンｍｐ
−１ｏ　ｓｏ−を用い九カラムク胃マドグラブーイーに
より精製すると（溶出溶媒、水；メタノール謳ｓ：ｌ）
雪ｅｏｑの淡灰色粉末を得た。？−れ祉下記に示す愉性
値よ１表記化合物のす□トリウム塩と同定した。

ＩＲνｗａｘ（ＫＢｒ）ｃｍ″″’　：　１７！＄５．
１６７０，１１１０゜１＠Ｇｏ、１５７０．ＩＩ鵞（１ＮＭＲ（ｐ＝ｏ）ａ　：　ｙ、ｓｙ（ｔｇ、　ａ）、　
７．１１（ＩＨ，ｓ）。

亀７１（１１１，ａ）、亀！（ＬＩＥ、　ｍｌ）、　Ｌ
ｇｏ（ｘａ。

＃）＃　Ｌ８４（ＩＨ＊　ａ、Ｊｗ−墨）ｔ　ｉｓ　（
Ｉ　ＩＩ　１１１　）１ｚ４（鵞Ｌ　ＩＩ）ｅ　ｌ鵞〜
ＩＪ（１１１１，ｍ）実施例Ｓ龜（＠Ｒ，Ｆｓ）７−（（ＩＩ）−８−（！−ア建ノテア
ゾールー４□−イル）−意−（ｍ−ハイトーキシー意−
ビリドン−６−カにホキシア建ド）−アセタ電ド〕−１
−アずビシク四〔ζ１０）オタトー３−工ンー―−オキ
ノー雪−カｋＩＭン酸ＯＩｌ造：実施例３鴬に於て用％／−ｈ大＄−＾イド四キシ−４−
ピリドン−３−カルボン酸０かわＪｊＫＳ　−ハイトー
キシー３−ビリドンーーーカルポン隊を用いる以外状実
施例鵞３と同様の操作を行うと、１９０岬の淡黄色粉末
を得、表記化合物と同定した。（収率３＆７Ｎ）ＮＭＲ（ＤｓＯ）　ａ　：　７．１４１（１１１，４）
、　１１Ｂ（ＩＭ、　＠）。

ｔｌ（１（ｆｉｒ、　ｄ）、　４！（ＩＩＩ、　ｍ）、
　ＪＬ５ｊ！（ＩＢ。

＠）、　ＬＳＩ（ｌｉｔ、ｄ）、！１１（［、ｍ）、！
４（ｘｉ、　ｍ）、　Ｌｓ　〜１．！Ｉ（ＩＩｌ、　ｍ
）　。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）　　一般式（１）（但し、Ｘ　＃ｉＣＨｇ　ｓ　８、を九はＯを、Ｙは水
酸基、アシルオキシ基、または生体内で解離される基で
置換された水酸基を、Ｗ紘国１、虱［Ｃ。表わされる基を、Ａはフエ１ル基、ナフタレン基、ｔた
は単環性もしく紘二衰性複素置基を％　Ｒ１＃ｉ水素原
子、水酸基、メトｄＦｖ基、また韓低級アル中ル基を、
Ｒ廊は水素原子、ハーゲン原子、メトキシ基、を九はＣ
Ｈ，Ｒ，で表わされる基〔但し、　Ｒ％は水素原子、ア
ジド基、アシルオキシ基、カルバ峰イルオキシ基、ピリ
ジニウム基、置換ピリジニウム基、または置換もしくは
非置換の複素環チオ嶌（但し、複素環とは１〜４個の０
．８、Ｎの複素原子を有する５ないし６員穣複素環を表
わす）を表わす〕を、Ｒ１は水素原子、アルカリ金属、
アルカリ土類金属、有機アンモニウム基、壕九はエステ
ル残基を、良い穐はそれぞれ水嵩原子、低級アルキル基
、またはそれらが紬食している炭素原子とともにシクロ
アルキリデン基を表わし、ｔはＯまたは１．２もしくは
ｓｏ＠歇を、ｍ　ｉｊ　Ｏｔたは１を、ｍは１．２．３
．４１九社Ｓの整数を表わす１で表わされるｊ−ツクタ
□ム化金物。
（２）　　特許請求の範囲第１項一般式（１）において
ｔ−ｏ　１ｗｒ　ｘ　Ｏｓ　テｈ　４一般式（Ｊｉ）（
但し、Ｘ、　Ｙ％Ａ、　Ｒ，、Ｒ３、およびＲｅ　ａ前
記と同義を表わす）で表わされるβ−ラクタふ化金物。
（３）　　一般式（２）（但し、２はアミノ基または保ＩＩされ九ア建）基を貴
わし、Ｙ＠は前記のＹと同義Ｏ基Ｏ他保臘された水酸基
を表わし、ム、Ｒ４，ＲＩ、　ｔｌ、　１およびｎ紘前
記と同義を表わす）で表わされるカルボン酸またはそ０
ＪＩＥ応性鱒導体。（４豐許諸求ｏｓｔｍ第３項一般式（至）において１■
ｍ雪Ｏである一般式（ＩＶ） υ （但し、Ｚ、Ａ、Ｙ’は前記と同義を表わすバ表わされ
るカルボン歌壇たはその反応性−導体・