JPS587634B2 - ベンズイミダゾリ−ルピペリジンユウドウタイノ セイゾウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（Ｉ） はハロフエニル基を、Ｒは直鎖状もしくは分枝状低級ア
ルキル基、フエニル低級アルキル基、ベンゾイル低級ア
ルキル基、アルコキシ力ルボニルー低級アルキル基、シ
アン低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アル千ニ
ル基、ニトロフエニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、
アシル基又はアルコキシ力ルボニル基）で示される新規
なヘンズイミダゾリールビペリジン誘導体又はその塩類
の製法に関する。

式（Ｉ）の化合物は式（■） （式中Ａｒ及びＱは前記に同じ）で表わされる化合物に
アルキル化剤又は一般式Ｒ−Ｘ（Ｘはハロケン、Ｒは前
記に同じ）で示されるハロケン化合物を反応させ製する
。

尚、本願発明に使用され得るアルキル化剤としてはジメ
チル硫酸、ジエナル硫酸、アルキレンオキサイド等があ
る。

本反応を実施する際、脱酸剤としてトリエチルアミン等
の有機塩基、苛性アルカリ、炭酸アルカリ等の無機摸基
を使用すると好ましい場合が多いが、必ずしも必要とせ
ず、塩基を用いない場合は式（ｊ）の化合物の塩として
析出し、単離する事が出来る。

反応温度は低温でもよいが、反応温度を上昇させること
により、反応を有効に促進させることが出来る。

又、低沸点の試薬と反応させる場合封！中で反応すると
好ましい。

反応時間は３０分から５０時間反応させればよいが、２
〜５時間で充分な場合が多い。

又、本反応では溶媒としてベンセン、トルエン、キシレ
ン、ジオキサン、クロロホルム、四塩化炭素、メタノー
ル、エタノール、ジメチルホルムアミド又は水などの反
応原料、生成物に支障をきたさない溶媒（混合溶媒も含
む）を使用することが出来る。

本発明の方法で製造される化合物（Ｉ）は塩酸、硫酸等
の無機酸又は有機酸と反応させることによって、治療学
的に有用な酸付加塩に変えることが出来る。

本発明によって製造される式（１）の化合物は興味ある
薬埋作用を有する。

例えば顕著な自発運動抑制作用、抗メタンフエタミン作
用、抗アポモルヒネ作用、条件回避反応抑制作用を示し
、医薬、特に向精神薬として有用な性質を有する。

例えば本発明に係わる代表的化合物の一つであるｉ−（
ｉ−〔γ−（４−フルオロベンゾイル）プロビル〕一４
−ビペリジル〕−２−メチルチオベンズイミダゾール（
以下、化合物Ａと略す）の薬埋効果と代表的な向精神薬
として市販されているベンペリドール（１−｛１−（γ
−（４−フルオロベンソイル）フロビル〕−４−ビペリ
シル｝−２−ペンズイミダゾリノン）の薬埋効果と対ル
すれば下記の通りである。

尚、本発明の原科化合物は例えば以下に示す参考例の方
法で製することができる。

参考例 １ １−（ｌ−ベンジル−４−ビペリジル）−２−ペンズイ
ミタソールチオール２．５９，９、クロルギ酸フエニル
３．７６ｇ、トリエチルアミンｌ．６２ｇ、乾燥ベンセ
ン１５０ｍｌの混合物を攪拌下２０時間還流し、冷後不
溶物を濾去、濾液を水洗、乾燥、濃縮、クロロホルムー
メタノールの混液より再結晶すればｌ−（１−フエノキ
シ力ルボニルー４一ピペリジル）−２−フエノキシ力ル
ポニルメルカブトベンズイミダゾールの無色の績晶を得
る。

融点２００〜２０３℃。

１−（１−フエノキシカルボニル−４−ビペリジル）−
２−フエノキシ力ルポニルメルカブトベンズイミタプー
ル２．４ｇ、エタノール７０ｍｌ１１０％水酸化ナトリ
ウム水溶液７０ｍｌの混合物を５時間加熱還流した後エ
タノールを留去水を加えエーテル抽出し、水層を酢酸酸
性としエーテル抽出、水層をアンモニアアルカリ性とし
クロロホルム抽出、クロロホルム層を乾燥、濃縮しクロ
ロホルムより再結晶すれば１−（４−ビペリジル）一２
−ペンズイミダゾールナオールの無色の針晶１．０３ｇ
を得る。

融点２５２〜２５６℃０上述のようにして得られたｌ−
（４−ビペリジル）一２−ペンズイミダゾールチオール
６．４，９，２−（３−クロロプロビル）−２−（４−
フルオロフエニル）−１．３−ジオキソラン３．５３，
ｐ，ヨウ化カリウム１４０■、ノルマル・ブチルアルコ
ール７２ｍｌの混合物を封管中浴温１３０℃で１６時間
反応する。

冷後ベンゼンでかきまぜ不溶物を濾去、濾液を濃縮乾固
、これをエタノール１００ｍ７，１０％塩酸１００ｍｌ
で１時間還流し冷却、１０％水酸化ナ｝ウリム水溶液で
中和、濃縮し、クロロホルム抽出、水洗、乾燥し濃縮す
るとアメ状物質を得る。

これをシリカゲルクロマトで精製する。

初めクロロホルムで流出する部分を除いた後、クロロホ
ルム：エタノール（４：１）又は（１：１）で流出する
部分を集め、アセトンより再結晶すると１−（１−〔γ
一（４−フルオロベンゾイル）プロビル〕−４−ピペリ
ジル〕−２−ペンズイミダゾールチオールの無色の結晶
１．８２Ｉを得る。

融点２０１〜２０３℃。参考例 ２ ４−クロロ−１．１−ビス（４−フルオロフエニル）−
ｉ−ブテン１．７６９，４−（２−ニトロアニリノ）ビ
ペリジン１．４ｇ、炭酸ソーダ３４０■、ヨウ化カリ２
０ｍｇ、ノルマル・ブタノール２ｍｌの混合物を２０時
間、攪拌、還流後濃縮する。

残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、クロロホル
ムで流出して来る部分を集め濃縮、黄色アメ状物質１−
（４，４−ヒス（４−フルオロフエニル）−３−ブテニ
ル）−４−（２−ニトロアニリノ）ビペリジン２．３８
ｇを得る。

上述のようにして得られたｌ一〔４，４−ビス（４−フ
ルオロフエニル）−３−ブテニル〕−４＝（２−ニトロ
アニリノ）ビペリジン６．２２ｇ、脱色炭６ｇ、１０％
塩化パラジウム塩酸溶液６．７威、エタノール３００ｍ
ｌの混合物を室温下接触還元し、水素の吸収が終った後
、触媒を濾去、触媒をメタノール、水で洗い濾液を濃縮
水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、クロロホル
ム抽出、水洗、乾燥し濃縮すれば、淡褐色アメ状物質４
−（２−アミノアニリノ）−１−（４，４−ビス（４ー
フルオロフエニル）ブチル〕ビペリジン４．７３ｇを得
る。

上述のようにして得られた４−〔２−アミノアニリノ）
−１−（４，４−ビス（４−フルオロフエニル）ブチル
〕−ビペリジン３．０５ｇ、水酸化カリウム０．７９ｇ
、二硫化炭素１．０７ｇ、エタノール７ｍｌ、水１．５
ｍｌの混液を封管中８０℃３時間反応する。

放冷して析出した結晶を濾取、含水酢酸に溶解した後水
冷下アンモニアアルカリ性とし、クロロホルム抽出、水
洗、乾燥後濃縮、アルミナカラムクロマトで精製しエー
テル、クロロホルムで流出する部分を集め濃縮、エーテ
ルより再結晶すると１−ＣＩ−Ｃ４．４−ビス（４−フ
ルオロフエニル）フチル）−４−ピペリシル〕−２−ペ
ンズイミダゾールチオールのプリズム晶２．１１ｇを得
る。

融点２２４〜２２７℃。実施例 １ １−（１，−（γ一（４−フルオロペンゾイル）プロビ
ル〕−４−ピペリジル〕−２−ペンズイミダゾールチオ
ール１５．９ｇ、水酸化ナ｝ウリム３．２ｇ、水２４ｍ
ｌ、メタノール２００ｍｌを攪拌、溶解、これに室温下
ジメチル硫酸７． ０ ６ ｇを少量づつ４時間で滴下
し、更に２０分攪拌後濃縮、稀薄苛性ソーダ水溶液でア
ルカリ性としクロロホルム抽出、水洗、乾燥濃縮、エタ
ノールから再結晶すると１−〔１−（γ−（４−フルオ
ロベンゾイル）プロビル〕−４−ビペリシル〕−２−メ
チルチオベンズイミダゾールの無色結晶を得る。

融点９８〜９８．５℃。

元素分析値 Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ３０Ｓに対して計算値：
Ｃ６７．１２，Ｈ６．３７，Ｎ１０．２１実測値：Ｃ６
７．０８，Ｈ６．３５，Ｎ１０．１９１−〔ｌ−〔γ一
（４−フルオロベンゾイル）プロビル〕−４−ピペリジ
ル〕−２−メチルチオベンズイミダゾールをエタノール
に溶解、エタノール塩酸で酸性とし、濃縮、エタノール
より再結晶Ｔると１−ＣＩ−（γ一（４−フルオロベン
ゾイル）プロビル〕−４−ビペリジル〕−２−メチルナ
オベンズイミダヅール・ジ塩酸塩の無色の結晶を得る。

融点１７９〜１８０℃（分解）。元素分析値 Ｃ２３Ｈ
２６ＦＮ３０Ｓ・２ＨＣｌに対して計算値：Ｃ５７．０
３，Ｈ５．８３，Ｎ８．６８実測値：Ｃ５６．７８，Ｈ
５．７６，Ｎ８．６３実施例 ２ 実施例ｌにおいてジメチル硫酸の代りにジエチル硫酸を
使用すると１−〔１−〔γ−（４−フルオロベンゾイル
）プロビル〕−４−ピペリジル〕−２−エチルチオベン
ズイミダゾール・塩酸塩の無色の結晶を得る。

融点２１０〜２１１℃（分解）（メタノールより再結晶
）。

実施例 ３ １−（１−〔γ−（４−フルオロベンゾイル）プロビル
〕−４−ビペリジル〕−２−ペンズイミダゾールチオー
ル２５１ｍｇ、バラクロロフエナシルブロマイド４４２
ｍｇ，｝リエチルアミン１２７９、乾燥ベンゼン２０ｍ
ｌを２時間攪拌、還流する。

冷後炭酸ナ｝ウリム水溶液を加え分液、ベンゼン層を水
洗、乾燥、濃縮、ベンゼンから再結晶すれば１−（１−
（γ一（４−フルオロベンゾイル）プロビル〕−４−ピ
ペリジル〕−２−パラクロロフエナシルチオベンズイミ
ダゾール・ハイドレートの無色の針状晶を得る。

融点６８〜７０℃。元素分析値 Ｃ３０Ｈ２９ＣｌＦＮ
３０２Ｓ−Ｈ２０に対して 計算値：Ｃ６３．４２，Ｈ５．５０，Ｎ７、３４実測値
：Ｃ６３．５１，Ｈ５．５１，Ｎ７．０６実施例 ４ 実施例３においてバラクロ口フエナシルブロマイドの代
りにパラフルオロペンゾイルブ口ビルクロライドを使用
すると１−（１−（γ一（４−フルオロベンゾイル）プ
ロビル〕−４−ビペリジル：−２−（γ一（４−フルオ
ロベンゾイル）フロピルチオ〕−ベンズイミダゾールが
得られる。

無色結晶、融点１３８〜１４０℃（クロロホルム・エー
テルの混合溶媒より再結晶）。

実施例 ５ 実施例３においてバラクロ口フエナシルプロマイドの代
りにペンジルクロライドを使用すると１一（１−Ｃγ−
（４−フルオロベンゾイル）フロビル〕−４−ピペリシ
ル〕−２−ペンジルナオベンズイミダゾールが得られる
。

無色プリズム晶、融点１２４〜１２６℃（クロロホルム
・エーテルの混合溶媒より再結晶）。

実施例 ６ 実施例３においてバラクロ口フエナシルブロマイドの代
りにエチレンクロルヒドリンを使用すると１−（１−（
γ一（４−フルオロベンゾイル）プロビル〕−４−ビペ
リジル〕−２−ヒドロキシエチルチオベンズイミダゾー
ルが得られる。

無色プリズム晶、融点１０３〜１０４℃（アセトン・エ
ーテルの混合溶媒より再結晶）。

実施例 ７ 実施例３においてパラクロ口フエナシルブロマイドの代
りにクロルギ酸エチルを使用すると１−（１＝Ｃγ一（
４−フルオロベンゾイル）フロビル〕−４−ピペリジル
〕−２−エトキシカルボニルチオベンズイミダゾールが
得られる。

無色針状晶、融点１０８〜１０９℃（エーテル・ノルマ
ルヘキサンの混合溶媒より再結晶）。

実施例 ８ ■−（１−（γ−（４−フルオロベンゾイル）プロビル
〕−４−ピペリジル〕−２−ペンズイミダゾールチオー
ル５００■、パラクロロペンゾイルクロリド６５９■、
乾燥ベンゼン２０ｍｌ１トリエチルアミン２５４■を攪
拌下２時間還流冷後Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加え分液、ベ
ンゼン層を水洗、乾燥、濃縮、メタノールー塩酸に溶解
、濃縮、ベンゼンから再結晶すればｌ−（１−（γ一（
４−フルオロベンゾイル）プロビル〕−４−ビペリジル
〕−２−パラクロロペンゾイルチオベンズイミダゾール
塩酸塩の無色プリズム晶を得る。

融点２２１〜２２５℃（分解）。

元素分析値 Ｃ２９Ｈ２７ＣｌＦＮ３０２Ｓ−ＨＣｌに
対して 計算値：Ｃ６０．８４，Ｈ４．９３，Ｎ７．３３実測値
：Ｃ６０．８０，Ｈ４．７３，Ｎ７．０２実施例 ９ 実施例８においてパラクロ口ペンゾイルクロリドの代り
にノルマル・ヘブタノイルクロリドを使用すると１−（
１−（γ一（４−フルオロベンゾイル）プロビル〕−４
−ビペリジル〕−２−ノルマル・ヘプタノイルナオベン
ズイミダゾール塩酸塩の無色針晶、融点２０５〜２０８
℃（分解）を得る。

元素分析値 Ｃ２９Ｈ３６ＦＮ３０２Ｓ−ＨＣｌに対し
て計算値：Ｃ６３．７８，Ｈ６．８３，Ｎ７．６９実測
値：Ｃ６３．９１，Ｈ６．８６，Ｎ７．８７実施例 １
０ １−（１−（４，４−ビス−（４−フルオロフエニル）
フチル）−４−ビペリシル〕−２−ペンズイミダゾール
チオール３００ｍ９、ジオキサン５ｍｌ１エチレンオキ
サイド１７６■のテトラヒド口フランｌｍｌの溶液を封
管中８０℃、１２時間反応後濃縮、クロロホルム・エー
テルの混合溶媒から再結晶すれば１−（１−（４，４−
ビスー（４−フルオロフエニル）フチル〕−４−ビペリ
ジル）−２−ヒトロキシエチルチオベンズイミダゾール
の無色の結晶を得る。

融点１４６〜１４７°ｃｏ元素分析値 Ｃ３０Ｈ３３Ｆ
２Ｎ３０Ｓに対して計算値：Ｃ６９．０７，Ｈ６．３８
，Ｎ８．０６実測値：Ｃ６９．３５，Ｈ６．４２，Ｎ８
．１８実施例 ｌ１ １−〔１−（γ−（４−フルオロベンゾイル）プロビル
〕−４−ビペリジル〕−２−ペンズイミタソールチオー
ル３９８雫、プロパルキルブロマイドｌ７８ｍ９、ベン
ゼン３０ｄ、５％炭酸ソーダ水溶液２０ｍｌを７時間攪
拌下還流し冷却。

ベンゼン層を取り、更に水層をベンゼン抽出、水洗、乾
燥、濃縮、メタノール塩酸に溶解、濃縮乾固、エタノー
ル・アセトンの混合溶媒より再結晶すれば１−（１−（
γ一（４−フルオロベンゾイル）プロビル）−４−ピペ
リシル） − ２ − フロパルギルチオベンズイミダ
ゾール塩酸塩の無色結晶を得る。

融点１５６〜１５８℃（分解）。

計算値：Ｃ５８．５４，Ｈ５．６０，Ｎ８．１９実測値
：Ｃ５８．６３，Ｈ５．８１，Ｎ７．８９実施例 １２ 実施例１１においてプロパルギルブロマイ｝’（７）代
りにアリルブロマイドを使用すると１−（１−〔γ−（
４−フルオロベンゾイル）フロビル〕一４−ピペリジル
〕−２−アリルチオベンズイミダゾール塩酸塩の無色の
結晶を得る。

融点１４７〜１５０℃（分解）。

実施例 １３ １−（１−（γ−（４−フルオロベンゾイル）プロビル
）−４−ピペリシル〕−２−ペンスイミダゾールチオー
ル３１８ｍｇ、ブロム酢酸エチル１６７■、乾燥ベンセ
ン１０ｍｌを６時間攪拌還流し冷却、析出した結晶を濾
取、クロロホルム・エタノールの混合溶媒より再結晶す
れば１−〔１−〔γ−（４−フルオロベンゾイル）プロ
ビル〕一４−ピペリジル〕−２−エトキシカルボニルメ
チルチオベンズイミダゾール臭化水素酸塩の無色結晶を
得る。

融点２１７〜２１８℃（分解）。元素分析値 Ｃ２６Ｈ
３０ＦＮ３０３Ｓ−ＨＢｒに対して計算値：Ｃ５５．３
２，Ｈ５．５４，Ｎ７。

４４実測値：Ｃ５５．２２，Ｈ５．３７，Ｎ７．１６実
施例 １４ １−（１−（γ−（４−フルオロベンゾイル）プロビル
〕−４−ピペリシル〕−２−ペンスイミダゾールチオー
ル３９８ｍ９、ジオキサン５ゴ、イソプロビルブロマイ
ド２ｍｌを封管中１２０℃３８時間反応、冷却すると結
晶析出、濾取、クロロホルムエタノール混合溶媒より再
結晶すれば１一〔１−〔γ−（４−フルオロベンゾイル
）フロビル〕−４−ピペリジル〕−２−イソプロビルチ
オベンズイミダゾール臭化水素酸塩の無色鱗片状晶を得
る。

融点２２２〜２２４．５℃（分解）。元素分析値 Ｃ２
，Ｈ３ｏＦＮ３０Ｓ−ＨＢｒに対して計算値：Ｃ５７．
６９，Ｈ６．００，Ｎ８．０７実測値：Ｃ５７．３９，
Ｈ６．０８，Ｎ７．８１実施例 １５ 実施例１４においてイソプロビルブロマイトの代りにシ
アンメチルクロライドを使用するとｌ一〔ｌ−〔γ−（
４−フルオロベンゾイル）プロビル〕−４−ピペリジル
〕−２−シアンメチルチオベンズイミダゾール塩酸塩の
無色の結晶を得る。

融点２０１〜２０２．５℃（分解）（メタノール・エタ
ノールの混合溶媒から再結晶）。

実施例 １６ １−（１−（４，４−ビスー（４−フルオロフエニル）
フチルー４−ピペリジル〕−２−ペンスイミダゾールチ
オール３ＱＱｑ、メタノール６ｍｌ，水３ｍｌ、水酸化
ナトリウム５０ｍｇ、クロロホルム５ｍｌを室温下攪拌
、ジメチル硫酸１５３ｍｇのメタノール５．５ｍｌ溶液
を２時間で加え、２時間反応後濃縮、炭酸ソーダ水溶液
を加えクロロホルム抽出、水洗、乾燥濃縮、アルミナの
短かいカラムをクロロホルムで流し濃縮、エーテル・ノ
ルマルヘキサン混合溶媒から再結すると１−（１−（４
，４−ビスー（４−フルオロフエニル）フチル）−４−
ピペリジル〕−２−メチルチオベンズイミダゾールの無
色プリズム晶を得る。

融点１１０．５〜１１１．５°ｃｏ元素分析値 Ｃ２９
Ｈ３１ Ｆ２Ｎ３Ｓに対して計算値：Ｃ７０．８５，Ｈ
６．３６，Ｎ８．５５実測値：Ｃ７０．９８，Ｈ６．３
２，Ｎ８．５１実施例 １７ １−（１−〔γ一（４−フルオロベンゾイル）プロビル
〕−４−ピペリジル〕−２−ペンズイミダゾールチオー
ル２００〜、水酸化ナトリウム２０■、メタノール１０
ｍｌに加熱溶解後メタノールを留去、残渣にジメチルホ
ルムアミドｌＯｍｌ、オルトニトロブロムベンゼン１０
１ｍ９を加え、３４３４時間還流後ジメチルホルムアミ
ドを留去し、稀薄炭酸ソーダ水溶液を加え、クロロホル
ム抽出、水洗、乾燥、濃縮、分取薄層クロマトで精製し
、エタノールから再結晶すれば１−（１−４γ一（４−
フルオロベンゾイル）フロビル〕−４−ピペリシル］−
２−（２−ニトロフエニルチオ）一ベンズイミダゾール
の黄色の結晶を得る。

融点１２４〜１２７°ｃｏ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中Ｑはカルボニル基又はーＣＨ一基を、Ａｒはハロ
   フエニル基）で示される１−（４−ヒヘリジル）−２−
   ペンズイミダゾールチオール誘導体とアルキル化剤又は
   一般式ＲＸ（Ｘはハロゲン、Ｒは直鎖状もしくは分枝状
   低級アルキル基、フエニル低級アルキル基、ベンゾイル
   低級アルキル基、アルコキシカルボニル低級アルキル基
   、シアン低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アル
   キニル基、ニトロフエニル基、ヒドロキシ低級アルキル
   基、アシル基又はアルコキシ力ルボニル基）で示される
   ハロゲン化合物と反応させることを特徴とする一般式 （式中ＡｒｔＱ＋Ｒは前記に同じ）で示されるペンズイ
   ミダゾリールビペリジン誘導体の製造も