JPS5879973A - プロスタグランジン誘導体の重合体、その製造方法及び該重合体を有効成分として含有する治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はプロスタグランジン（Ｐｒｏｓ　ｔａｇｌａｎ
ｄｉｎ　。

以下ＰＧ　と略記することがある。）誘導体の重合体に
関する。さらに詳しく言えばミドコント゛リアの酸化的
リン酸化能（ｏｘｉｄａｔｉｖｅ　ｐｂｏｓｐｈｏｒｙ
ｌａｔｉｏｎ）の劣化防止作用及び／またを土カルシウ
ムイオノフオア−（ｃａｌｃｉｕｙｎ　１ｏｎｏｐｈｏ
ｒｅ）活性をイ」′するＰＧＢ　誘導体の重合体、それ
らの製造方法及びそれらを有効成分として含有する医薬
品に関する〇プロスタグランジンは次の構造をもつブロ
スタン酸の誘導体である。

棟々のタイプのプロスタグランジンか知られており、そ
のタイプは脂環式環の構造と置換基に依存する。例えば
プロスタグランジンＥ（ＰＧＥ）、Ａ　（ＰＧＡ　）及
びＢ　（ＰＣＢ　）の脂環式環は各々次の構造をもつ。

Ｈ 前記の構造式中もしくは本明細書中の他の構造式中の点
線は、一般的に認められている命名法のｆｉ則に従い、
それについている基が環平面のうしろ側すなわちα−配
置であり、太線１はそれについている基が環平面の前側
すなわちβ−配置であり、波線泌ψはそれについている
基かα−またはβ・−配置であることを示す。

それらの化合物は脂環式環の８位と１２位番でついてい
る側鎖上の二ｎ）結合の位置によって副分類されろ。ｐ
ｃ−１化自物はＣＩ　３−０１４間にトランス二重結合
（トランス−Δ１３）をもちＰＧ−２化合物はＧ　５−
０６間にシス−二車結合とＣＩ　ａ−にｘ　４間にトラ
ンス二重結合（シス−Δゞ・、トランス−Δ１　）をも
っている０例えば、プロスタグランジンＥ１（ＰＧＥＩ
）は１次の構造式で示される。

ＰＧ−２群の化合物としてのＰＣＸＥ　２の構造式は上
記構造式の５位と６位の炭素原子の間にシスニ重結合が
あるものに相当する。

更にプロスタグランジンのＪ］Ｗ環式環の１２位につい
ている脂肪族基から１つまたはそれ以上のメチレン基が
除去されたとき、その化合物は、イ：１機化合物命名法
の一般則に従ってツループロスタグランジンとして知ら
れている。

プロスタグランジンは一般に薬理的性質を有する。例え
ばそれらは、平滑筋の収縮を刺激する作用、血圧降下作
用、利尿作用、気管支拡張作用、脂肪分解阻害作用、血
小数凝集抑制作用、胃酸分泌抑制作用を有する。したが
って高血圧症、血栓症、喘息及び胃腸の潰瘍の治療、奸
効（咄乳動物の分娩誘発及び中絶、動脈硬化の予防、ま
た利尿剤として有効である。それらは、動物体内の生体
内へプロスタグランジンを分泌する谷組織中にごく微量
存在する脂浴性物質である。

ところで、正常細胞内のミトコンドリアでは、血液によ
って供給された糖及び脂質を、同じく血液によって供給
された葭素な用いて酸化的に分解し、　ＡＤＰ　（アデ
ノシンニリン酸）からＡＴＰ（アデノシンニリン酸）を
産生じて細胞の活動に必要なエネルギー源の供給が行な
われており、これにより細胞のポテンシャル　エネルギ
ーを保持している。この機能を酸化的リン酸化という。

しかし老化（退化）した細胞内ミドコント９リアではこ
の作用が衰支てしまい、十分なエネルギーの供給が不可
能な状態に陥ってしまう場合がある。さらに老化した細
胞内ミトコンドリアでは外部からＣａ→イオンが侵入し
てしまったり、入りやすい状態になっており、そのため
Ｃａ→→イオンによる酸化的リン酸化作用の抑制が起こ
り、ポテンシャルエネルギーの保持が十分に行なわれな
くなる。

最近のＰＧ領領域おける研究では、上述したような酸化
的リン酸化能の劣化防止に有用な化合物が報告されてい
る。すなわち下記構造式を有するＰＧＢ　１の低重合体
（分子量分布は１０００ヘ−６０００，以下ＰＧＢｘと
記す。）が老化したミトコンドリアの酸化的リン酸化能
の劣化を防Ｊｌ：、　ｌ、、さらにカルシウムイオノフ
オア−活性を有することが報告されている〔プロシーデ
ィンゲス　オブザ　ナショナル　アカデミ−オプ　サイ
エンスイズ　オブ　ジ　ュナイテッド　スデーツ　ォズ
アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｎ
ａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙｏｆ　５ｃｉｅｎｃｅ
ｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　５ｔａｔｃｓ　ｏｆ
　Ａｍｅｒｉｃａ）。

７８巻、１５９８ページ（１９７９年）及びバイオケミ
カル　アンド　バイオフィジカル　リサーチ　コミュニ
ケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄＢｉｏ
ｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｒｅ５ａａ、ｒｃｈ　Ｃｏｍｍｕｎ
ｉｃａｔｉｏｎｓ）＋　８９巻。

２４０−！−ジ（１９７９年）及び米国１ｔ−Ｍ許第４
１５３８０８号参照のこと〕０ またインビボ（ｉｎ　ｖｉｖｏ）の実験においても、Ｐ
ＧＢＸがサルの心筋虚血モデル及びウサギの脳虚血モデ
ルに対し驚くべき改善効果を有していることが報告され
ている［：Ｐｈｙｓｉｏｌ、　Ｃｂｅｒｎ、　Ｐｈｙｓ
ｉｃｓ。

１２．８１（１９８０）及び同誌、１２，５４５（１９
８０）参照のこと〕。

またごく最近では、１５−ヶ）　−ＰＧＢｌ　メチルエ
ステルを出発原料に用いた重合体においても同様の作用
があることが報告されている（米国特許第４２４５１１
１号参照のこと）。

以上のような報告に基づいて、本発明者らはＰＧＢｘと
同様の作用を有する重合体を見い出すべく鋭意研究を行
った。種々のＰＣＢ誘導体についてスクリーニングを行
った結果、すべてのＰＣＢ　９導体の重合体がＰＧＢｘ
様の有用な作用を有するのではなく、出発物質となるＰ
ＣＢ誘導体を構成する官能基として （１）１位にカルボキシル基またはそのエステルを、 （２）　シクロベンテノン骨核ヲ、 （３１１３位と１４位に二車結合を、 （４１１５位にオキソ基またはヒドロキシル基を、必須
の条件として有しているものに限り、それらの重合体に
はＰＧＢｘ：様の活性があることを見い出した。さらに
１５位以下の修飾についても従来のＰＧ領領域は非常に
有用な修飾とされてきた１６−フェノキシ誘導体の重合
体にはＰＧＢｘ様のｒ１団１がないことを見い出した。

また公知のＰＧＢｘは比較的低濃度Ｃ３０ｆｔ９／ｍｌ
）では酸化的リン酸化能の劣化防止作用１が強力である
が、これより高濃度に１．〔ると作用が弱まるか全く示
さなくなる現象が起こり〔ブロシーアインダス　オプ　
ザ　ナショナル　アカデミ−オブ　サイエンスイズ　オ
プ　ジ　ュナイテット゛ステーツ　オブ　アメリカ、７
６巻、１５９８−？−ジ（１９７９年）参照のこと〕、
実用化１−る際には投与量の設定がむずかしくなること
が予想されるが、本発明重合体、例えば後述の実施例１
．７．９及び１６で合成された重合体では高濃度におい
ても作用の低下は見られず、低濃度で得られた極大の作
用強度が維持されることを見い出した。

以上のような知見に基づき本発明者等は、一般式 〔式中、Ｒ１は単結合もしくは炭素Ｐ１〜５の直鎖また
は分枝鎖アルキレン基を表わし、Ｒ２は、（１）　　水
素原子％　（ｉｉ）ヒドロキシ基により置換されている
かまたは置換されていｔｒい炭素数１〜１０の直鎖また
は分枝鎖アルキル基、（ｍ）　　炭素数１〜４の直鎖ま
たは分枝鎖アルキル基によって置換されているかまたは
置換されていない炭素数４〜７のシクロアルキル基、ま
たは（胸　炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基
、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基によって置
換されているかまたは置換されていないフェニル基また
はナフチル基を表わし、Ｒ３は水素原子または炭素数１
〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基を表わし。

（式中、二重結合はシス−配置を示す。）、（ｉｉｉ）
−８−凸Ｈ２−６Ｈ２−凸Ｈ２−８Ｈ２−または（ｉ−
）１ （式中、／１／ＩＡＡは（γ−またはβ−配置またはそ
れらの混合物を表わす。）または−Ｏを表わし、１６位
−１４位間の二重結合はトランス−配置を示す。

ただし−Ｒ１−Ｒ２がｎ−はンチル基を表わし、Ｘがペ
ンタメチレン基を表わす場合を除く。〕で示されるＰＣ
Ｂ誘導体をマイクル付加反応（’ＭｉｃｈａｅｌＡｄｄ
ｉｔｊ、ｏｎ　１（ｅａ、ｃｔｉｏｎ）　　に付すこと
に」、って得られる、分子量分布が１０００〜６０００
であ４．付加重合体がミトコンドリアの酸化的リン酸化
能に対−１強力な劣化防止作用及び／またはカルシウム
イオノフオア−活性を有していることを見い１１１１゜
本発明を構成した。

一般式（ｉｌで示される出発物質において、１１が表ワ
ス炭素数１〜５の直鎖または分枝・鎖アルキレン基とし
ては、メチレン、コニチレン、ｌＪメチＬ／ン、テトラ
メチレン、ペンタメチレン基またはそれらの異性体が挙
げられる。

Ｒ２が表わす炭素数１〜１０の白鎖または分枝鎖アルキ
ル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシ
ル基またはそれらの異性体があげられる。

Ｒ２が表わす置換または無置換の炭素数４〜７のシクロ
アルキル基としてはシクロノチル、シクロはブチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル基またはそれらの基のい
づれかの位置がメチル、エチル、プロピルまたはブチル
基で置換された基が挙げられる。

Ｒ２が表わす置換または無置換のフェニル基またはナフ
タレン基としては、フェニル基、ナフタレン基またはそ
れらの基のいづれかの位置がメチル、エチル、プロピル
、ブチル基またはそれらの異性体、フッ素、塩素、臭素
１．ヨウ素、トリフルオロメチル基で置換された基が挙
げられる。

Ｒ３が表わす炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル
基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、　５ｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ズチル基
が挙げられる。

Ｘが表わす−（ＯＨ２）ｐ−としては、単結合、メチレ
ン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、Ｒンタ
メチレン基が挙げられる。

一般式ｉｌｌで示される出発物質のうち、好ましい一群
としてはＲ１−Ｒ２が水素原子、ｎ−ヘキシル、ｎ−へ
ブチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、１−
メチル４ンチル、１．１−ジメチル破ンチル、、２−メ
チルヘキシル、１−ヒト９０キシＲンチル、（１−ヒト
９０キシメチル）ペンチル、５−ヒドロキシはブチル、
シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルメチル、はンジ
ル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−ク
ロロベンジ／ｌｚ、３−１７フルオロメチルベンジル、
ナフチルメチル％　１−ナフチルエチルまたは２−ナフ
チルまたは＝０を表わす化合物が挙げられる。

別の好ましい出発物質の一群としてはＲ１−、Ｒ２が０
−はブチル基を表わし、Ｒ３が水素原子またしまメチル
基を表わし、Ｘが単結合、トリメチレン基、Ｊ３Ｈ＝Ｃ
Ｈ−（ＣＨ２）３−　、−０−（ＧＨｚ）４−　または
は−〇を表わす化合物が挙げられる。

本発明重合体の薬理作用の強さを左右するσ〜）は出発
物質の構造であることはいうまでもなし・が、重合度に
も大きく依存していることが判明した。

本発明の重合体の分子量分布は１０００〜６０００（１
合度でいえば２〜２０）であり、〜・づれの分子量のも
のであっても有用な薬理作用が認められるが、最も強力
な活性を示す範囲は分子量分布が約１４００〜２８００
　（重合度でい先ば６〜８）の場合である。

マイケル付加反応はよく知られているが、例えばリチウ
ム、ナトリウムまたはカリウムの如きアルカリ金属の水
酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩を含むアルコールまた
はアルコール性水浴液中。

室温以上、好ましくは５０°〜８０Ｃで３０分から６０
時間反応させることにより行なわれる。アルカリの濃度
は、０．１〜４規定であり、好ましくは、０．５〜２規
定である。反応の進行状況（ＴｉＴ合Ｋ）をゲル濾過カ
ラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（以下Ｉ（Ｐ
Ｌ（３と略記する。）でモニターしながら反応させるの
が適当である。反応終了後は常法に従って後処理を行な
い、ゲル′ｆ：′１］ｔ″・１カラム、例工ば−ｔ７７
デツクス（Ｓｅｐｂａｄｅｘ）　ＬＨ−２０〔登録商標
、ファルマシア　ファイン　ケミカルズ（Ｐｈａｒｍａ
ｃｉａ　Ｆｉｎｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　）社製）を用
いたクロマトグラフィーで精製分離することにより容易
に重合度の差によって套離することができる。

得られた重合体の構造については次のように考２７５〜
２８０ｎｍ　　、Ｙが＝０の」１１９合は２９０〜３０
０ｎｍ）　　が消失し、新たに２４０〜２５０ｎｍに２
−シクロベンテノン骨格に相当する吸収が見られる。さ
らに重合体の炭素−１３核磁気共鳴スＲクトル（重クロ
ロホルム中で測定した。）では。

２０５ｐｐｍ　　（９位のカルボニル炭素）及び１７８
ｐｐｍ　　（１位のカルボキシ基の炭素）付近に幅広い
シグナルがみられる。さらに１７２　ｒ＋ｐｍ　　と１
４２　ｐｐｎ］付近にそれぞれ１２位及び８位の二重結
合炭素に基づく幅広いシグナルがみられるが、１６位及
び１４位の二重結合炭素に基づくシグナルは消失してい
る。これらのデータより本発明重合体の構造は２−シク
ロＲンテノン骨格はかなりの割合で存在するが、原料中
に存在していた１３位と１４位の二重結合は消失してい
ることが理解される。

従って、付加反応は原料中σ）活性水素、例えば１０位
及び１１位の水素がアルカリにより引き抜０を表わす場
合は１６位または１４位である。）との間で付加反応が
起こるものと推定される。アニオンの生じる活性水素は
主に１０位及び／または１１位の水素であるが、それ以
外にもＸが０　　　　　　　　シ島 及び５位の水素が、またＹが＝０を表わす場合には１６
位の水素が引き抜かれアニオンとなる可能性がある。ア
ニオンの生じる活性水素はひとつの出発原料につきひと
つであるとは限らないので、例えば１０位の２個の水素
が共にアニオンとなり付加反応に関与することも考えら
れ、１０位及び１１位の水素がひとつずつアニオンとな
り付加反応することも推測される。

生じたアニオンと付加反応する場所は１３位または１４
位が主であるが、１２位でも反応する可能性がある。

１５位のヒドロキシ基より生ずるアニオンもマイケル付
加反応に関与していると推測される。すなわち原料とな
るＰＣＢｌ誘導体の１５ｒｇ、のヒドロキシ基の水素が
引き抜かれて生じるアニオンがもう一方の原料の１４′
位と付加反応を起こしく下記図中、結合ａに相当する。

）、新たに生じた１６′位のアニオンかもとの原料の１
４位に付加反応をＣ！滲 起こして（下記図中、結合すに相当する。）下図を形成
していることが考えられる。

また原料中に存在するケトンがもう一方の原料に生じた
アニオンとアルド−ル縮合を起こしていることも考えら
れる。

本発明重合体の構造を一義的に決定することは不可能で
あるが、上記で述べたような反応及び結合が複雑に絡み
合って、重合体を構成しているものと考えられる。

Ｙが一〇を表わす一般式１）１で示されるＰＣＢ誘導体
はＹがり茫　を表わす一般弐〇）で示されるＰＣＢ誘導
体の１５位の水酸基をオキソ基に変換することにより製
造される。この酸化反応はよく知られており、例えばｌ
ａｌ　　南江堂発行、亀谷哲治編、「有機合成化学１合
成編ＩＪ１７＜Ｓｍ２Ｏ３は−ジ（１９７６年）または
ジョン　ウィリーアンド　サンズ社（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌ
ｅｙ　＆　５ｏｎｓ、　Ｉｎｃ、）（米国）発行「コン
シンジウム　オプ　オーガニック　シンセティック　メ
ソツズ（Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｒｎ　ｏｆＯｒｇａｎｉｃ
　５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｍｅｔｈｏｄｓ）Ｊ　　第１巻
（１９７１年）、第２巻（１９７４年）、第６巻（１９
７７年）のセクション４８または１６８に詳しく記載さ
れている。好ましくは二酸化マンガンまたはジ誘導体は
よく知られているかまたは相当するＰＧＥ誘導体または
ＰＧＡ誘導体より公知の方法により製造することかでき
る。ＰＣ，Ｅ誘導体またはＰＧＡ誘導体をＰｃＴＢ　　
誘導体に変換する方法はよく知られており、例えばメタ
ノールまたはエタノールのような適当な不活性有機溶媒
中、ナトリウムまたはカリウム□の如きアルカリ金属の
水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩を用いて、室温から
加温下で３０分から５時間反応させることにより行なわ
れる。

ＰＣＥ　　誘導体またはＰＧＡ　誘導体から相当するＰ
ＣＢ誘導体を合成する反応と得られたＰＧ、Ｂ誘導体を
重合化させる反応とは別個に行う必要はなく、所望によ
りＰＧＥ誘導体またはＰＧＡ　誘導体から直接相当する
ＰＣＢ誘導体の重合体を得ることができる。

出発物質となるＰＧＥ誘導体またはＰＧＡ　％４導体は
、それ自体公知であるかまたは公知の方法より合成され
る。例えば （Ｉｔ　　Ｒ２が直鎖または分枝鎖アルキル基を表わす
化合物は特開昭４７−４２６７５．４８−４４０６８゜
４８−６４０７３．４９−１２４０４８．５０−７１６
４９．５０−９５２５０．５Ｏ−９Ｓ５４３．５０−１
０１３４０．５０−１１６４５２または５２−８５１５
１号のいづれかの明細１に記載された方法。

＋２１　　Ｒ２がシクロアルキル基を表わす化合′１９
Ｉは特開昭４９１０９３５３．５０−９５２５０．５０
−９６５４３．５０−１２３６４７．５０−１４８３３
９゜５１−１２２０４０．５１−１２５２５６．５２−
２７７５３　　または５３−２５５４４号のいづれかの
明細惜に８ｇ載された方法、 （３１Ｒ２がフェニル基を表わす化合物は１１イ開昭４
７−９４６５．５０−９５２５０または５０−９６５４
３　号のいづれかの明細書に記載された方θ−１（４１
Ｒ２がナフチル基を表わす化合物は特開昭４９−９２０
５３または５０−１０！Ｍ、ｉ月のいづれかの明細書に
記載された方法、 （５１Ｒ２がヒドロキシ基によってｔｔｈ”（Ｖｒされ
ているアルキル基を表わす化合物は特開昭５０−１１１
０５０または５０−１５１８４５号のいづわがの明モＩ
ｌｌ　＝：Ｊトに記載された方法及び （６］　　ＸカーＧＯ−（ＣＨｚ）４−基’＆ｆｕｂ−
を化合物ｋｊ−１１’＆開１１（Ｊ５４−４４６３９号
明細書に記載さ才′また方ｌｌ：、またはそれら０）方
法の自明な応用によって製造することができる。

Ｒ１が水素原子を表わす、本発明の重合体は公知の方法
により鳩に変換される。塩は非毒性の塩であり、水浴性
であることが好ましい。適当な地にはナトリウムまたは
カリウムの如きアルカリ金属の地、カルシウムまたはマ
グネシウムの如きアルカリ土類金属の塩、アンモニウム
塩または非毒性のアミン塩が含まれる。

本発明の重合体及びその非毒性塩は細胞内ミトコンドリ
アの酸化的リン酸化能の劣化な１４．Ｉｔ止し及び／ま
たはカルシウムイオノ７オアー活性を有するので、人間
を含めた哨乳動物の酸化的リン酸化能の劣化防止が望ま
れる場合に有用である。本発明重合体の酸化的リン酸化
酔の劣化を防止する作用及びカルシウムイオノ７オアー
活性は次のようにして測定した。

（ａｌ　　ミトコンドリアの調Ｎ７法：放血死させたラ
ットの肝臓を糾明し、その湿重量の１０倍ＭのＱ、　３
Ｍショ糖、０．５　ｍＭ　　ＥＤＴＡ　ｆｆＪｉ夜（ｐ
Ｈ７，３５）を加えホモジネートＩ２て破壊した後１５
分間遠心分離〔×１０１００Ｏして上清を得る。得られ
た上清をさらに１５分間遠心分離（ｘｌｏｏｏｏＦ）し
て沈殿を得、得られた沈殿物をその７ｊ重量の１０倍量
（７）０．３Ｍショ糖、０．５　ｍＭ　ＥＤＴＡ　７ｇ
液に懸濁し１５分間遠心分離（Ｘ３０００ｇ）Ｌ、て沈
殿を得る。この沈殿物をその湿重量の５倍筋の０．６Ｍ
シ””　糖、ｏ、　５　ｍＭ　ＥＤＴＡ　ｐ液に懸濁し
ミトコンドリア分画を得る。得られた分画をＤＣで１〜
２　Ｆｌ静置しておく。

１ｂ＋６トコンドリアの劣化法二０１Ｍリン酸カリＭ術
液（ｐＨ７，３５）　１００ｆ’ｌ　、　　０．２　Ｍ
α−ケトゲルタール酸ナトリウム１４ｘ　（ｐＨ７，３
５）　１５０／ｚｇ及び０、ＩＭ（ｆｉ酸マグネシウム
水ｍｒＮ１１”１０／ｌｌから成るメゾイムにメタノー
ル２０μｌ　及び１Ｍで１１．１らねたミトコンドリア
１ｌｊ（＋　？１ｌｉＪ　Ｍ　５０〜１５（］μｌを加
え、さらに水を加えて全損を２０１０／Ｚｌとし、これ
を試料Ａとする。Ｋｒ＝＋ｈ中のメタノールのがわりに
本発明重合体のメタノール＃’ｒ　％、　２　ｒｌμｌ
を加えたものを試料Ｂとする。試料Ａ及び４．ｕ；＋　
Ｂをそれぞれ２８Ｃで１０分間１辰と５することにより
劣化させる。

ｌｅｔ　　酸化的リン酸化能の測定法：劣化させた試料
に３３．３ｍＭ　ＡＭＰ　　（アデノシン−リン酸）、
３３．３ｍＡ　　ＡＤＰ　（アデノシンニリン酸）及び
６６７　ｍＭ塩化カリウムより成る酊液（ｐＨ７，３５
）（ｐＨ７，３５）１５０μｌ及び３．７５チ牛血清ア
ルブミン４０μｉを力１１え２８Ｃで２０分間振とうし
た後６１％過塩素酸水浴液５００μｌを加えて反応を中
止し、５分間遠心分離（３０００回転／′分）して上清
を得る。得られた上清中の無４１１Ｊンの量をメンツズ
　イン　エンザイモロジイー（Ｍｅｔｈｏｄｓｉｎ　Ｅ
ｎｚｙｍｏｌｏｇｙ）、Ｖｏｌ、　Ｖｆｌｌ　ｅ　　１
１５ページ記載の方法に従って測定し、無機リンの消失
針をもって酸化的リン酸化能とした。

ｆｄｌ　　活性の表示法：試料Ａ及び試料Ｂの酸化的リ
ン酸化能を測定し、試料Ａのリン酸化能の劣化を５０％
防止させる試料Ｂ中の本発明重合体の濃度を活性仙（Ｒ
Ｃ５０）とした。

ウサギの下肢白筋から生化学実験講座、１５巻。

６１５に一ジ記載の方法により調製した筋小胞体を用い
て、バイオケミカル　アンド　バイオフィジカル　リザ
ーチ　コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｒｎｉｃａ
ｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｌ　８９巻、２４０
投−ジ（１９７９）記載のカルシウムイオノフオア−活
性測定法に従って測定した。すなわち１００ｍＭ２−（
Ｎ−モルホリノ）エタンスルホネート（ｐ）１７．０）
５００／’ｌ。

１００ｍＭ　３４化マグネシウム水溶１５０１１１．　
ｉ　Ｍ塩化カリウム水溶液１００μｄ、３．４η／ｍｅ
筋小胞体２ｏｏμｌ　及びｉｍＭ　アルセナゾ（Ａｒｓ
ｅｎ置ｚｏ装）１４０μｌ　を２０Ｕの恒Ｕセルに加え
、比色計（日立製作所Ｗ：形式１００−６　［］　）の
対照側とサンプル側にセットする。次にサンプル側のセ
ルに１０ｍＭ塩化カルシウム水溶液１０μｌを加えると
、ｍ液中のＱ　ａ＋＋＋＋ンがアルセナゾＩｌｌと反応
し６７５　ｎｍ　の吸光が対照側より増加し、逆に６８
５ｎｍ　の吸光は減少する。次にサンプル側のセルＶｃ
ｉ　Ｑ　ｍＭ　７デノシン三リン酸（ＡＴＰ）１００μ
ｌ　を加えると筋小胞体によるＣａ＋＋　イオンの取り
込みか行なわれｍ液中のＣａ什イオンが減少し６７５ｎ
ｍの吸光が減少し、６Ｂ５ｎｍｃｒ）吸光が増加する。

ＡＴＰ添加後、１分６０秒後にサンプル側のセルに最終
濃度が１００μ９　／ｍ１．になるよう本発明重合体を
加えると、杓びＣａ＋＋イオンが浴液中に放出され、再
び６７５ｎｍ　の吸光が増加し６８５ｒｕｎの吸光が減
少する。対照側の６７５０ｍの吸光に対するサンプル側
の増加分（Ａ６７５）と対照側の６８５　ｎｍの吸光に
対するサンプル側の減少分（Ａ６８５）との和（Δ６７
５＋Δ６８５）を経時的にチェックした。実験は重合体
を加えないサンプル、本発明重合体を加えたサンプル及
び本発明重合体の代わりにポジティブコントロールとし
てカルシウムイオノフオア−Ａ２３１８７［カルビオケ
ムーベーリング　コーポレーション（Ｃａｌｂｉｏｃｈ
ｅｒｎ　「Ｂｅｈｒｉｎｇ　Ｃｏｒｐ、　）　？　）を
加えたサンプルについて行ない、評価は本発明重合体を
加えたサンプルのΔ６７５＋Δ６８５の経時的変化のパ
ターンが重合体を加えない場合の・ξターンと類似して
いる場合をｒ−ＪＡ２３１８７を加えた場合のパターン
に類似している場合をｆ　＋＋　Ｊ　、加支ない場合の
パターンとＡ２３１８７を加えた場合のパターンの中間
的なパターンを示した場合を「＋」として評価した。

本発明ｌ゛重合体１１つ酸化的リン酸化賦活作用及び（
ロ）カルシウムイオノフオア−活１ヒ１：を以下の表に
掲げる。

１）〜５）はそれぞれの実施例で得られた重合体をゲル
ｒ過方ラムクロマトグラフィーで分離して得たあるフラ
クションにおける活性である。それぞれＱ〕フラクショ
ンのＨＰＬＣ［カラム：　ＴＳＫゲル（，２５０ＤＨ（
登録商標、東洋曹達工業東ソ）、溶媒：テトラヒドロフ
ラン、流速：０．８　ｍｌ　／分〕のピークにおけるリ
テンションタイムは次のとおりである。

１）−−−１３，２分 ２）−−−１３，６分 ３）−−−１５，４分 ４）−−−１３，１分 ５）−−−１４，８分及び１５．４分 本発明の重合体及びその非毒性塩は細胞内ミトコンドリ
アの酸化的リン酸化能の劣化を防止し及び／またはカル
シウムイオノフオア−活性を有するので、人間を含めた
ＩＩ■乳動物、特に人間におけるミトコンドリアの酸化
的リン酸化能の劣化に由来する疾患の改菅、例えば心筋
硬塞、心不全の如き虚血に起因する心臓病及び虚血によ
る脳障害、さらに虚血による肝障害及び腎障害の予防や
治療に有効である。これらの目的のためには普通全身的
に、例えば経口、１ａ腸内あるいは非経口投与される。

投与量は年令、症状、目的とする治療効果、投与方法、
処理時間等により異なるが、通當成へ−人当り１回の投
与量は経１］で１〜１０００Ｉｎ９、好ましくは１０〜
２００〜、非経口では０．１〜１００■、好ましくは１
〜５０〜である。投与に用いられる薬剤組成物の例とし
ては錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注
射剤等が挙げられ、これらの組成物は当業者によく知ら
杓た公知の方法により製造することができる。

以下、参考例及び実施例により本発明を詳述するが本発
明はこれらの実施例に限足されるものではない。なお参
考例及び実施例中のｌ’−ＴＬＣＪ。

ｒＩＲＪ％ｒＮＭＲＪ％ｒＭＳ」及ヒｒＵＶＪ　　ノＨ
（２％Ｑハ、各々「薄層クロマトグラフィー」、「赤外
吸収スペクトル」、「核磁気共鳴スはクトルＪ、ｒｉ量
分析」及び「紫外吸収スはクトル」を表わし２、クロマ
トグラフィーによる分離の箇所に記載されている溶媒の
割合は体積比を示し、［ＴＬｃＪ　のカッコ内の溶媒は
展開溶媒を示し、［ＩＲＪ、　１ｍＭＲＪ及び「Ｕ■］
　　は特別の記載がない場合は、それぞれ液膜法、重ク
ロロホルム（ＣＤ（Ｊ３１ｉ液及びエタノールｍ液で測
定した。

分子量の測定はＴＳＫゲルＧ２５００Ｈ（登録商標、東
洋曹達工業製）をカラムに用℃・、テトラヒドロフラン
を溶出溶媒に用いたゲル浸透クロマトグラフィー（流速
Ｑ、　８ｍｌ　／分）によって行ない、標準ｙｙ＋）ス
チレンの検量線より重合体の分子量を推定した。

参考例１ ２．３，４，５．６−　＜ンタノルーＰＧＥ　１　　メ
チルエステル（１１エタノール５ｍ／とテトラヒドロフ
ラン５ｒｎｌの混合准に溶かした２−オキサ−６−オキ
ソ−６−シン〔３α−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−オクタ−トランス−１−エニル］−７−アンチ−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−シスービシクｏ
［３，３，０１オクタ７４７０Ｉｎ９に１０係水酸化カ
リウム水浴液１５Ｉｎｌを加え室温で１時間かきまぜた
後、反応混合物を氷水５０ｄ中に移し、１Ｎ塩酸で中和
し、少し酸性−Ｉ１１１１Ｋシた後酢酸エチル１００ｍ
１で抽出した。抽出液を水及び食塩水で洗浄し硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶液の柑が約２０ｒＩＬｅになるま
で濃縮した。濃縮液にジアゾメタンのジエチルエーテル
溶液をＯＣで発泡しなくなるまで加え室温で５分間かき
まぜた後ｓｔ縮して、次の物理的性質をｔ−する９α−
ヒドロキシ−１１α、１５α−ビス（２−テトラヒドロ
上０ラニルオキシ）　−２，３，４，５，６−ペンタノ
ルゾロスト−トランス−１３−エン酸メチルエステル４
　ｓ　９　ｔｔｖヲ得た。

ＮＭＲ：δ＝５．２０〜５．８０　（２Ｈ、ｒ（１）、
　４．７０　（２１’Ｉ　−ｍ）、３．３０〜４．５０
　（７Ｈ、ｔｏ　）、６．６８（３Ｈ。

Ｓ）、１．１０〜２．８０（２７Ｈ，ｍ　）、０．８９
（３Ｈ，ｔ）。

ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９’６，３８４，３６６．６４８，６
６５．３１７．３１６．６００．２９４．２８２．２６
４゜２５０．２４７．２３２．２２９．２１０．８５゜
（１ｉ）　　アルゴン雰囲気下、塩化メチレン１ｍｅに
溶かしたオキサリルクロライ）”１５５μｌ　Ｋ塩化メ
チレン１　ｍｌ！　Ｋ　ｆｇかしたジメチルスルホキシ
）’２１３μｌを一７Ｏｒ’で滴下し、−７８ｃで１５
分間がきまぜた後、塩化メチレン２成に溶がした９α一
ヒドロキシ化合物（上記で製造した）４５０）％を同温
度で滴下し同温度で６０分間がき４二ぜた。その後トリ
エチルアミン１ｍｇをゆっくりと加え、同温度で数分間
、さらに室温で５分間かきまぜた後、反応混合物を酢酸
エチル１００　ｒｕｇで希釈し水及び食塩水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物を
溶出溶媒に酢酸エチル−シクロヘキサン（１：　３　）
の混合浴液を用いたシリカゲルカラｌ、クロマトグラフ
ィーで精製して次の物理的性質を有する９−オキソ−Ｉ
Ｈχ、１５α−ビス（２−テトラヒドロピラニルオキシ
）−２，３，４，５，６−−！フタノルゾロスト−トラ
ンス−１３−エン酸メチルエステル４０８　ｔｖヲ？に
４だ。

ＴＬＣ（酢ｒ段エチル：シクロへギサン−に＋）：Ｒｆ
＝０．５３゜ ＮＭＲ：δ−５，２０〜５．８５　（２Ｈ、ｍ　）、４
．７３（２Ｈ，ｎｏ）、３．２０〜４．４０　（６Ｈ、
ｍ　）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、２．１０〜３．０５　
（６Ｈ、ｍ　）、１．１０〜２．１０　（２ＤＨ，ｍ　
）、０．８９（３Ｈ、ｔ）。

ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６６（Ｍ”　）、４．３５．３９５．
６８２゜６６４．６５１．６６６．３１１．２９８．２
８０．２６２．２４８，８５゜ （ｉｉｉ）　　テトラヒドロフラｙ　［１，５ｍ１Ｉｌ
ｃ溶かした９−オキソ化合物（上記で製造した）４０５
１ｎ９に６５チ酢酸４．５　ｍｌを加え、８０Ｃで６分
間かきまぜた後、ＯＣに冷却し、炭酸す）　ＩＪウム水
溶液をゆっくりカ咬て中和した。反応物を酢酸エチル１
００ｎ＋／で抽出し、抽出液を水及び食塩水で順次（Ａ
：浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留
物を溶出溶媒に酢酸エチル−シクロヘキサン（６：１）
の混合浴液を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製して次の物（ＪＪｊ的性質を有する２、３，４
，５．６−−！ンタノルーＰＧＥ　、メチルエステル２
１０ｍ９を得た。

ＮＭＲ：　　５．４０〜５．８５　（２Ｈ、ｍ　）、３
．９０〜４．５０（４Ｈ，ｍ）、３．６７（３Ｈ，ｓ）
、２．８０（１Ｈ。

＋ｉｄｌ、２．３　（）〜２．７０　（４Ｈ、ｍ　）、
２．３２（１）］、ａａ）、１．１０〜１．８０　（８
Ｈ、ｍ　）、０．８９（３Ｈ，ｔ）。

ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９８（Ｍ”　）、２８０．２６７゜２
６２．２４８，２３６，２２７，２２０．２０９゜１９
５．１７７．１７１．９１゜ 参考例１と同様にして次のような化合物を得た。

Ｉａｌ１７−フェニル−２，３，４，５，６，１８，１
９，２０−オクタノルー１５（Ｙβ−ＰＧＥ、メチルエ
ステル出発原料＝２−オキサ−６−オキソ−６−シン−
〔３αβ−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−５−
、ｙ−ｘ−ニル−インタートランス−１−エニル〕−７
−アンチ−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−シス
−ビシクロ〔３，６，０〕オクタン（後記のようにして
製造した）５６６■０ 収量：２５９’ｌ殻。

ＴＬＣ（酢酸エチル：シクロヘキサン＝２：１）：Ｒｆ
＝０１０及び０．１４゜ ＮＭＲニア、００−７．５０（５Ｈ，ｍ）、５．４０〜
５．９０（２Ｈ，ｍ）、３．９０〜４．４０（２Ｈ，ｍ
）、６．６４及び５．６３（３Ｈ，２本（７）８　）、
　２．１０〜３．１０（ＩＯＨ，ｍ）、１．６０〜２．
１０　（２Ｈ、ｍ　）。

参考例１（ａ）の出発原料は２−オキサ−３−オキソ−
６−シンーホルミルーフーアンチー（２−テトラヒト９
０ピラニルオキシ）−シスービシク［１〔°６．３．０
〕オクタンから以下のようにして製造した。

アルゴン雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン５ｍ１Ｋ懸
濁した水素化す）　ＩＪウム（含ｔ（ｔ　６４　％　）
９０〃曖に乾燥テトラヒドロフランｌ　５　ｒｎｅ　ｌ
ｃ　溶カしたジメチル２−オキソ−４−フェニルプチル
ボスホネート７６８〜を軍需でゆっくり加え、同温度で
１時間がきまぜた。こうして得られたｍ液に乾燥テトラ
ヒドロフラン５ｍｌに溶が［、た２−；４キサ−６−オ
キソ−６−シンーホルミルーアーアンチー（２−テトラ
ヒト９０ピラニルオキシ）−シスービシクｏ　［６，３
，０〕オクｆｉン５０８＃Ｉ！／ヲＶ虎テｉ’）’つく
り加え同温度で１時間がきまぜた。反応贋金物を氷酢酸
で酸性にし、シリカゲルでＩｆ−Ｊ−ＪＰ４シ、Ｐ液を
減圧濃縮した。得られた残留物を溶出溶媒に酢酸エチル
−シクロヘキサン（１：２）の混合浴液を用いたシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して次の物理的性
質を有する２−オキサ−３−オキソ−６−シン−（３−
オキソ−５−フェニル−投ンタ−）ランス−１−エニル
）−７−アンチ−（２−テトラヒト９０ピラニルオキシ
）−シス−ビシクロ［３，３，０］オクタン７３８〃ｖ
を得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：シクロヘキサン＝２：ｌ）：Ｒｆ
＝０．４０゜ ＮＭＲ：δ”７．００〜７．５０　（５Ｈ、ｍ　）、６
．６４Ｃ１Ｈ。

ｄｄ）、６．１５（ＩＨ，ｄ）、４．８０〜５．１０（
ＩＨ，ｍ　）、４．６３（ＩＨ，ｍ　）１．１５．３０
〜４．４０　（３Ｈ、ｍ　）、２．００〜３．２０　（
８Ｈ、ｍ　）、１．２０〜２．００（８Ｈ，ｍ）。

ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８４（Ｍ”　）、３６６．５５６，３
００゜２８２．２９３，２４１．２２３．１０５．９１
．８５゜ メタノール１０罰に溶かしたオクタン化合物（上記で製
造した）７６８Ｉｎ９に水素化ホウ素ナトリウム１４６
ｍ９を一２０Ｃで加え、同温度で３０分間かきまぜた後
氷酢酸で中和し少し酸性にしてから酢酸エチル１５０ｆ
ｆｌｌで抽出し、抽出液を水及び食塩水で順次洗浄し２
硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣
を塩化メチレン１０ｍ１ＶＣ溶かしジヒドロビラン（Ｊ
、２１ｎｔｅと触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加え
、室温で６０分間かきまぜた後、酢酸エチル１５０ｍ１
で抽出ｔ７、抽出液を飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水石
液及び食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後
減圧濃縮した。得られた残留物を溶出溶媒に酢酸エチル
−シクロヘキサン（１：２）の混合耐液を用いたシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで！ｐｔ製して次の物理
的性質を有する２−オギザー６−オキソー６−シン−〔
’、αβ−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−５−
７エニルーベンタートランスー１−エニル〕−７−アン
チ−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−シス−ビシ
クロ［３，３，０］オクタン５６６〃曖を得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：シクロヘキサン−１：１）ｌｆ＝
０．３６゜ ＮＭＲ：δ＝７．ＯＯ〜７．４０　（５Ｈ、ｍ　）、　
５．３０〜５．７０（２Ｈ，ｍ）、４．８０〜５．１０
　（ＩＨ、ｍ　）、４．１５５（２Ｈ，ｍ）、３．２０
〜４．４０　（６ｉ（、Ｔ１１　）、２．３０〜３．０
０（６Ｈｐｍ）−１，２０〜２．３０（１６Ｈ，ｍ）。

ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７０（Ｍ”　）、６８６．６６８．６
０２．２８４．２＜５６．１９３．１８５、ｉ３Ｑ、１
１７゜９１．８５゜ 参考例２ ９α−ヒドロキシ−１１α、１５αβ−ビス（２−テト
ラヒドロピラニルオキシ）−１７−フェニル−１８，１
９，２０−トリノルブロスタートランス−１６−エン酸
メラ−ルエステル （Ｊ　アルゴン雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン５ｍ
ｅに懸濁し５た水素化す）　ＩＪウム（含量：６４％）
９０Ｉｎ９に乾燥テトラヒドロフラン５　ｒｎ１３　Ｊ
（（浴かしたジメチル２−オキソ−１４−フェニルズチ
ルホスホネー）　７６８１殻を室温でゆっくりと加え、
室温で１．５時間かきまぜた。こうして得られた浴液に
乾燥テトラヒドロフラン５１ｒＬｌに溶かした１α−ア
セトキシ−２α−（６−メドキシカルボニルヘキシル）
−３β−ホルミル−４α−（２−テトラヒドロピラニル
オキシ）シクロペンタン７９６　ｒｔｙヲ室温でゆっく
りと加え、室温で４０分間かきまぜた。

反応７θ合物を氷酢酸で中和し少し酸性にしてからシリ
カゲルで１過し、減圧濃縮した。残留物を溶出溶媒に酢
酸エチルーシクロヘギサン（１：３）の混合耐液を用い
たシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して次の
物理的性’ｆ？ｊを有する９ｎ−アセトギシー１１α−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１５−オキソ−
１７−フェニル−１８、１９，２０−）ジノルプロスト
ートランス−１６−エン酸メチルエステル１．１Ｑを得
た。

ＴＬＯ（酢酸エチル：インゼン−１：４）：Ｒｆ＝０．
４０゜ＮＭＲ：δ−７０５〜７５０（５Ｈ，ｍ）、６．
７２ｚｎ。

ｄｄｄ）、６．２０（ｌＨ，ｄｄ）、５．１５（ＩＨ。

ｍ）、４．５５（ＩＨ，ｍ）、３．２０〜４．２０　（
３Ｈ。

ｍ　）、３．６５（３Ｈ，ｓ　）、２．９２（４Ｈ，ｍ
）、２．５０〜２．９０　（２Ｈ、ｍ　）、２．２８　
（２Ｈ、ｔ、　）、２．０５（３Ｈ、ｓ　）、１．００
〜２．００　（１８Ｈ、ｍ　）。

ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２８（Ｍ”　）、４９７．４６８．４
４４．４６７．４２６．４１３．３９５．３８４，６６
６゜３５３％　３４０，３３５，２０８，１３３．１０
５．９１．８５゜ （ｕ）　　メタノール１０ｍ１に溶かした１５−オキソ
化合物（上記で製造した）　１．１１／に水素化ホウ素
ナトリウム１５２Ｉｎ９及び少量の氷酢酸を−２０゜〜
−６ＤＣで加え、６０分間かきまぜた後、反応混合物を
氷酢酸で中和し少し酸性にしてから酢酸エチル２００　
〃ｌｌで抽出し、抽出液を水、飽和炭酸水素す）ＩＪウ
ム水水液液び食塩水で順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾
燥後減圧濃縮して次の物理的性質を有する９α−アセト
キシ−１１α（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１
５αβ−ヒドロキシ−１７−フェニル−１８，１９，２
０＋　）リノルブロス）−）ランス−１３−エン酸メチ
ルエステル約１．１ｇを傷た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：シクロヘキサン＝ｉ：２）：Ｒｆ
＝０．１６及び０．２０゜ ＮＭＲ：δ＝７．００〜７．４０（５Ｈ，ｍ）、５．３
０〜５．９０（２Ｈ，ｍ）、５．１０（ＩＨ，ｍ）、４
４０〜４．８０（ＩＨ，ｍ）、３．２０〜４．３０　（
４１１＋　ｍ　）　。

３．６５（３Ｉ−ｉ、ｓ）、２．７０　（２］（、ｔ、
　）、２．２８（２Ｈ，ｔ）、２．１０〜２．８０　（
２Ｈ、ｍ　）、２．０５（３Ｈ，ｓ　）、、１．００〜
２．１０（２１Ｈ、ｍ　＞。

Ｍ　Ｓ　：　Ｉｎ　／　ｅ　＝　４５２，４４６，４２
８，４２１．４１５．４１０．３９７．６８４．３６８
．３５０．３３７゜３２４％２７７．２６６．２５９，
１０５．９１．８５゜ ｆｉｉｉ）　　塩化メチレン１０ａＡに溶かした１５α
β−ヒト“ロキシ化合物（上記で製造した）約１．１ソ
にジヒドロビラン０．２２　ｍ、ｌ及び卿１Ｌ媒１ｊ′
−の１）　−ト／ｌ／　−：＋−、ンスルホン酸を加え
て室温で３０分間かきまぜた後、反応混合物を酢酸エチ
ルｆ３０ｍｌ：で希釈し飽和炭酸水素す）　ＩＪＪウム
溶液及び食塩水で順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後
減圧濃縮して次の物理的性質を有する９α−アセトキシ
−１１α。

１５αβ−ビス（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−
１７−フェニル−１８，１９，２０−）リノルプロスト
ートランスー１３−エン酸メチルエステル約１．３ｇを
得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：シクロヘキサン−１：２）：Ｒｆ
−〇、３８゜ ＮＭＲ：δ＝７０（］−７，４５（５Ｈ，ｍ）、５．３
０〜５．８０（２Ｈ，ｍ）、５．１０（ＩＨ，ｍ）、４
．５０〜４．９０　（２Ｈ、ｍ　）、３．２０〜４．４
０　（６Ｈ、ｍ　）、５．６６（３Ｈ、ｓ　）、　２．
０５（５Ｈ、ｓ　）、２．１０〜３．００（６Ｈ，ｍ）
、１．００〜２．１０（２６Ｈ。

ｍ　）。

ＭＳ：ｎｏ／ｅ＝５３０．５２３，５１３，４７０，４
５２゜４３９％４２８．４２１．３６８．６５０，１０
５゜９１．８５゜ ｒｆｖ）　　メタノール１０ｍＡ！に溶がした１５−テ
トラヒト９０ピラニルオキシ化合物（上記で製造した）
約１．６９に炭酸カリウム８２８ｍ９を加えてＳＯＣで
４０分間かきまぜた後、氷酢酸を００〜１０ｃでゆっく
り加えて中和し少し酸性にしてから酢酸エチル１５０ｍ
ｇで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素す）　＋７ウム水
ｍ液及び食塩水で洗浄しｆｉＲｃＩＩマグネシウムで乾
燥後減圧濃縮した。得られた残留物を溶出溶媒に酢酸エ
チルーシクロヘキザン（１：２）の混合溶液を用いたシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して次の物理
的性質をイｊする標題化合物１．０４１！を得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：シクロヘキサン＝０２）：Ｒｆ＝
０．２０゜ ＮＭ：Ｒ：δ＝７．００〜７．５０　（５Ｈ、ｒｎ　）
、５．２０〜５．８０（２Ｈ９ｍ）、４．７０　（２Ｈ
、ｍ　）、３．２．０〜４．４０（７Ｈ，ｍ）、３．６
＜５（３Ｈ，ｓ）、２．１０〜３．００（６Ｈ＊　ｍ　
）、１．１０〜２．１０（２７１−Ｉ、ｍ　）。

ＭＳ：ｔｏ／ｅ＝４８７．４７０．４５八４５２．４３
９．４２１．３９８．３８６．３＜Ｓ８．６５１．６６
７．３１４゜ 参考例２と同様にして次のような化合物を１（トた。

ｔａｌ　　９α−ヒドロキシ−１１ａ、１５αβ−ビス
（２−ｊトラヒト咀クラニルオキシ）−１６−７エニル
ー１７．１８゜１９２０−テトラノルゾロスト−トラン
ス−１３−エン酸メチルエステル 出１７質：１α−アセトキシ−２α−（６−メドキシカ
ルボニノしヘキシル）−３β−ホルミル−４（ｒ−（２
−テ）ラヒドロビラニルオキシ）シクロ投ンタン　ｔ　
ｏ　ｙ　及ヒジメチル２−オキソ−ろ−フェニルブロビ
ルホスホネー）　９７７ｍ９゜ 収量＝８６５〜。

ＴＬＣ（酢酸エチル：シクロヘキサン＝０４）：Ｒｆ＝
０．２７゜ （ｂｌ　９α−ヒドロキシ−１１α、１５αβ−ビス（
２−テトラヒドロピラニルオキシ）−２，０−ブチルブ
ロストートランス−１３−エン酸メチルエステル 出発物質：１α−アセトキシ−２α−（６−メドキシカ
ルボニルヘキンル）−３β−ホルミル−４α−（２−テ
トラヒドロピラニルオキシ）シクロはンタン１．１９９
及びジメチル２−オギソーウンデシルホスホネー）１．
２５１゜ 収１°：１．７１゜ ＴＬＣ（酢酸エチル：シクロヘキサン−１：２）：Ｒｆ
−〇、６０゜ 参考例６ １α−ヒドロキシ−２α−（６−メドキシカルポニルヘ
キサーシスー２−エニル）−６β−［３−（２−テトラ
ヒドロ上０ラニルオキシ）プロハートランス−１−エニ
ル〕−４（ｒ−Ｃ２−テトラヒドロピラニルオキシ）シ
クロペンタン 参考例２の（ｉｉｉ）及び（ｉＶ）と同様にして、ｉ　
ＩＩ−アセトキシ−２α−（６−メドキシカルポニルヘ
キサーシスー２−エニル）−６β−（３−ヒドロキシプ
ロパートランス−１−エニル）−４α−（２−テトラヒ
ドロピラニルオキシ）シクロペンタン１．０２９を出発
原料として次の物理的性質を有する標題化合物８７５ｍ
ｇを得た。

’！’ＬＣ（酢酸エチル：シクロヘキサン＝１　：　１
　）　：１（ｆ＝０．６５゜ ＮＭＲ：δ−５，６５（２Ｈ，ｍ）、５．２５　（２ｉ
（、ｍ　、）、４．７０（２Ｈ，ｍ）、３．０５〜４．
４０　（９Ｈ、ｍ　）、３．１５７（３Ｈ，ｓ）、１．
９０〜２．７０　（８Ｈ、ｍ　）。

１．１０〜１．９０（１６Ｈ，ｍ）。

ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２，６６４．６５１．６４６．３６
６゜ろ１５．２９８．２９２．２８０．２６７．２６２
．２４９％２４５，２３１．２０８％８５゜参考例４ １７−フェニル−１８，１９，２０−）リノルー１５α
β−ＰＣＴＥ　１　　メチルエステル 参考例１の（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）と同様にして、９α
−ヒドロキシ−１１α、１５αβ−ビス（２−ｙ）ラヒ
トゞロピラニルオキシ）−１７−フェニル−１８、１９
，２０−）リノルブロストートランスー１３−エン酸メ
チルエステル（参考例２で製造した）９８９ｍ９から次
の物理的性質を有する標題化合物５６０〜を得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：シクロヘキサン−２：１）：Ｒｆ
＝０．０８及び０．１４゜ ＮＭＩ’（：　Ｊ−７，００−７，４５（５Ｈ、ｍ　）
、５．３０〜６．００（２Ｈ，ｍ）、３．８０〜４．４
０　（２Ｈ、ｍ　）、６．６５及び：ｖ−６４（３Ｈｅ
　２　つのｓ　）　、　２．５　（）−３，００（６Ｈ
、ｍ　）、　２．１０〜２．５０　（４Ｈ、ｒｎ　）、
１．００〜２．１０（１２Ｈ，ｍ）。

ＭＳ：＋ｕ／ｅ＝４０２　（Ｍ十、）、３８４．６７１
．３６６゜３５３．３４０．３３５．６１３．２９７，
２７９．２６７．２６５．２６１．２４９．２４７．２
４１．２３６．２２３．２０６．１９６．１８５．１５
６．１４３．１６６．１１７．１０５．９１゜参考例４
と同様にして次のよう１１化合物を得た。

ｌａｌ　　ｉ　６−７：ｒ−二ｆｉｖ　−１７，１８，
１９，２０−テトラ、／＃−１５αβ−ＰＧＥＩ　　メ
チルエステル出発物負：９α−ヒドロキシ−１１／ｌ’
　、　１５αβ−ビス（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テト
ラノルプロス）−）ランス−１３−エン酸メチルニスデ
ル〔参考例２（ａ）でｙｐ造した１８’（’］Ｏｍ、７
゜収量：３３７＃Ｉ、Ｉｏ ’Ｉ’ＬＣ（酢酸エチル：シクロヘキサン−７：ろ）：
１（ｆ＝０．３８及び０，６１゜ Ｉｂ１２［］−］ブチルー１５αβ−ＰＧＥ、メチルエ
ステル出発物質＝９αヒドロキシ−１１ｒｒ、１５αβ
−ビス（２−テトラヒトＬ１ビラニルオギシ）−２０−
７’チルブロストートランス−１３−エン酸メチルエス
テル〔参考例２（ｂ）で製造した１１，７０９゜収量：
ｉ、ｏｏｇ。” ＴＬＧ（酢酸エチル：シクロヘキサン＝２：１）：Ｒｆ
＝０．１６及び０．２４゜ ＮＭＲ：δ−５，４０〜５．８０　（２Ｈ、ｍ　）、４
．１０（２Ｈ。

ｍ）、３．６７　（３’Ｈ、ｓ　）、２．７２　（ＩＨ
、ｄａ　）、２．５０〜３．１０　（２Ｈ、幅広イｓ　
）、１．９０〜２．５０（５Ｈ、ｍ　）、１．０５〜１
．９０　（２６Ｈ、ｒ＋ｒ　）、０．８５（３Ｈ，ｔ、
）。

ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２４（Ｍ＋）、４０６．６９３．３８
８．６７５．３６２．６５６．６３５．２９７，２７９
．２６５．２４７．２０７゜ ｌｃｌ　　１６１７．１８．１９．２０−＜フタ／ルー
ＰＧＥ２’　　）メチルエステル 出発物質：１α−ヒドロキシ−２α−（６−メドキシカ
ルボニルヘキサーシスー２−エニル）−３β−［３−（
２−テトラヒドロピラニルオキシ）プロパートランス−
１−エニル〕−４α−（２−テトラヒト９０ピラニルオ
キシ）シフローンタン（参考例６で製造した）　６１８
１Ｒ９゜収量：２７８〜。

ＴＬＣ（酢酸エチル：シクロヘキサン−５：ｌ）：Ｒｆ
＝０．１５゜ ＮＭＲ：δ＝５．７５　（２Ｈ、ｍ　）、５．４［］（
２Ｈ，ｍ）、４．１５（２Ｈ，ａ）、３．９０〜４．３
０　（ｉ　］’（、ｍ　）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、２
．７５（ＩＨ，ａａ）、１．８５〜２．６０（１１Ｈ，
ｍ　）、１．５０〜１．９０　（２Ｈ。

ｍ）。

ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９６（Ｍ”）、２７８．２６５．２６
０゜２４７．２４６．２３４．２２８．２１８．２０７
．１６８．９４゜ 参考例５ ２．３，４，５．６−ペンタノルーＰＣＢｌメチルエス
テル５０％含水エタノール５ｍｌに溶力叱だ２，３，４
，５．６−ベンタノルＰＧＥ、メチルエステル（参考例
１で製造した）１２８〜に２Ｍσ）水酸化カリウム１５
０％含水エタノール浴液１．８ｍｌを加え、室温で３０
分間かきまぜた後、反応混合物を氷水２Ｑｍｌに注ぎ、
１Ｎ塩酸で中和し少し酸性側にした後酢酸エチルで抽出
した。抽出液を水及び食塩水で順次洗浄し硫酸マグネシ
ウムで乾燥後減圧濃縮した。

残留物をジエチルエーテル３ｒｎｌに浴がし、ｏｃでジ
アゾメタンのジエチルエーテル溶液を発泡しなくなるま
で加え、室温で５分間がきまぜた後濃縮して次の物理的
性質を有する標題化合物１３０ｍ９を得た。

ＴＬＣ（クロロホルム：テトラヒドロフラン：酢酸＝１
０：　２　：　１　）：Ｒｆ＝０．５５゜ＮＭＲ：δ＝
６．７０（ＩＨ，ｄ）、６．２５　（Ｉ　Ｈ、ａａ）、
４．００−４．５０（ＩＨ，ｍ　３．３．６５（３Ｈ，
ｓ）、３．３０（２Ｈ，ｓ）、２．００〜３．００　（
５Ｈ、ｍ　）、１．０５〜１．９０　（８Ｈ、ｍ　）、
０．８５（３Ｈ，ｔ）。

ＭＳ：ｍ／　ｅ＝２８０（Ｍ”１．２６３，２５１，２
４９゜２１９．２０９，１９１．１８１，１７７．１４
９゜１２１゜ 参考例５と同様にして次のような化合物を得た。

１ａ１１７−フエニ＃−２，３，４，５，６，１８，１
９，２０−オクタノルー１５αβ−ＰＧＢ　１メチル工
ステル出発物質＝１７−フェニル−２，３，４，５，６
，１８，１９，２０−オクタノルー１５αβ−ＰＧＥ１
メチルエステル〔参考例１１＝ｌ’ｃ−製造した〕２５
７Ｉｎ９゜収量：　１５６〜。

ＴＬＣ：（酢酸エチル：シクロヘキサン−１：１）：Ｒ
ｆ＝０１６゜ ＮＭＲ：δ−７，１０へ７．４０　（５Ｈ、ｍ　）、６
８０（ＩＨ。

ｄ）、６．３４　（１Ｈ、ｄ（ｉ　）、４．３６（ＩＨ
，ｍ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）、３．３３　（−’２Ｈ
、ｓ　）、　２．３０〜３．１０（７Ｈ，ｍ）、１．７
５〜２．１０　（２Ｈ、ｍ　）。

ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１４（Ｍ”）、２９６，２８３．２＜
Ｓ５．２５６．２３６．２２３．１９１．１８１．１６
３゜１４９．１２１．１０５．９１゜ Ｕ■：λ＝２７６ｎｍ。

ｌｂｌ　　１７−７エ＝ルー　１８．１２２０−　）　
ＩＪ／ルー　１５（、Ｙβ−ＰＣＴＢｌ　メチルエステ
ル 出発物質：１７−フェニル−１８，１’９，２０１リノ
ルー１５αβ−ＰＧＥ　１メチルエステル（ε−考例４
で製造した）４９２〜０ 収量：　３３３〃ν。

ＴＬＣ（酢酸エチル：シクロヘキサン＝０２）：Ｈｔ＝
０．１３゜ ＮＭＲ：δ＝７．０ｂ〜７．４５（５Ｈ’、ｍ　）、６
．’８２　（Ｉ　Ｈｌｄ）＋１６．２６（ＩＨｔｄｄ）
、４．３６　（ｉＨ、ｒｎ　）、３．６４（３Ｈ，ｓ）
、２．５０〜３．１０’（５Ｈ、ｍ　）。

２．１　ｏ〜２．ｓｏ　（６Ｈ、ｘｎ　）％１．８０〜
２．１０　（２Ｈ’　。

ｍ　）、１．１０〜１．８０　（８Ｈ、ｚｎ　）。

ＭＳ：ｍ／ｅ　＝３８４（Ｍ＋）、６６６．６５６．３
３５．３２３．２７９．２７５．２＜Ｓｌ、２５１．２
４９．２４７．２４６．２１９．２１７．１９９．１０
５．９１゜ ＵＶ：λ＝、２７９ｎｍ。

Ｉｃｌ　　１６−７−＋：ニルー　１７．１８，１９．
２０−テトラツルー１５αβ−ＰＣＢ、　　メチルエス
テル出発原料：　１６−フエ＝ルー１７，１８，１９．
２０−テトラツルー１５αβ−ＰＧＥ　１メチルエステ
ル〔参考例４（ａｌで製造したｌ］３３７ＩＲ９゜収量
：１５０ｒｎ９゜ ＴＬＣ（酢酸エチル）　：　Ｒｆ＝　０．７２゜ＮＭＲ
：δ−７，１０〜７．４０　（５Ｈ、ｍ　）、６．８２
（ＩＨ。

ｄ）、６．２８（ＩＨ，ｄｄ）、４．４０〜４．７０　
（Ｉ　Ｈ。

ｍ）、３−６５（３Ｈ，ｓ）、２．９２（２Ｈ，ｄ）、
２．５０〜２．７０　（２Ｈ、ｒｎ　）、２．３９（２
Ｈ，ｔ、）、１．１　（）−１，９５（８Ｈ、ｍ　）。

ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０ＣＭ”−’）、３５２，５３９．
６２１゜２７９．２４７，２１９．９１゜ ＵＶ：λ＝２７９．５ｎｍ０ ｉａｌ　　、１６，１７．１８，１９．２０−ペンタノ
ルーＰＧＢ２　メチルエステル 出発原料：　１６．１　’／、　１８．１９．２０−−
！＞タノルーＰＧＥ　２メチルエステル〔参考例４１ｃ
１で製造した〕２７８　ｍ９゜ 収量：１４２ｍ９゜ ＴＬＯ（酢酸エチル：シクロヘキサン＝２：１）ｌｆ＝
０．２３゜ ＮＭＲ：　６．９６　（ＩＨ、ｄ　）、　６．４２（Ｉ
Ｈ，ｄｔ　　）、５．３８（２Ｈ，ｍ）、４．４０（２
Ｈ，ｍ）、６．６８（３Ｈ，ｓ）、３．０５　（、２Ｈ
、ｄ）、２．９５（Ｉ　Ｈ。

幅広いＳ）、１．９５〜２．８０　（８Ｈ、ｍ　）、１
．５０〜１．９５　（２Ｈ、ｍ　）。

ＭＳ：＋ｎ、／ｅ＝、２７８（Ｍ”Ｊ、２６０，２４７
．２２９．２１５．１５３，１０５．９１゜ ＵＶ：λ＝２７７ｎｒｎ。

参考例６ ローオキソ−ＰＧＢ１ ５０％含水エタノール１１ｄに浴かした６−オキンーＰ
ＧＥＩメチルエステル（特開昭５４−４４６５９号明細
書実施例３記載の化合物）２８５〜に２Ｍの水酸化カリ
ウム１５０饅含水エタノール溶液３．７５Ｎを加え、室
温で１．５時間かきまぜた後、反応混合物を氷水６９ｍ
１中に注ぎ、１Ｎ塩酸で中和し少し酸性にしてから酢酸
エチルで抽出した。抽出液を水及び食塩水で洗浄し、信
酸マグネシウムで乾燥後減圧′ａ縮した。残留物を溶出
溶媒に酢酸エチル−シクロヘキサン（３：１）の混合溶
液を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し次の物理的性質を有する標題化合物１８４〜を得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：シクロヘキサン−５：１）：Ｒｆ
−〇、１５゜ ＮＭＲ：δ＝６．７５（ＩＨ，ａ）％６．６０（２Ｈ，
幅広いＳ）、６．３０（ＩＨ、、ａａ）、４．００〜４
．６０（ＩＨ。

ｍ）、３．４５（２Ｈ幅広いＳ）、２．１０〜３．１０
（８Ｈ，ｍ）、１．１０〜２．１０（１２Ｈ，ｍ）、０
．９５（３Ｈ，ｔ）。

ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５０．（Ｍ”）、ろ６２．２８６．２
７９．２５１．２６３．２２２．２１５．２０４．１８
７゜参考例６と同様にして次のような化合物を得た。

ｉａｌ　　ＰＣＢ２ 出発原料：　ＰＧＥ２２０１ｍｊ９゜ 収量：１５０〜。

’ｒＬｃ（クロロホルム：テトラヒドロフラン：氷酢酸
＝１０：２：１）：ｌｎ＝０．５５゜ ＮＭＲ：δ＝６．８８（ＩＨ＋ｄ）、６．６３（２１（
、幅広いＳ）、６．２８（ＩＨ，ｄａ）、ｓ、ｏ　Ｏ〜
５．６０　（２Ｈ。

ｍ）、４．００〜４．５０　（Ｉ　Ｈ、ｍ　）、２．８
０〜３．２０（２Ｈ，ｍ）、２．５０〜２．８０（２１
１，ｍ）、１．９０〜２．５０　（６Ｈ、ｍ　）、１．
００〜１．９０　（１０Ｈ。

ｍ）、０．８９（３Ｈ，ｔ；）。

ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４　ＣＭ＋）、６１６．３０５，２
８７゜２６６．２４５．２６６．２１７゜ ＵＶ：λ＝２８１ｎｍ。

参考例７ ２、３．４．５．６−ペンタノルー１５−オキソ−ＰＧ
Ｂ　１　メチルエステル 塩化メチレン５＃Ｉｌに溶がした２、３．４．５．６−
−？ンタノルーＰＧＢ１メチルエステル（参考例５で製
造した）１２６〜に二酸化マンガン１．９６１１を室温
で３０分ごとに４回に分けて加えた後、同温度で１時間
かきまぜた。反応混合物をシリカゲルを用いて１過し、
さらに酢酸エチルｉ　Ｑ　Ｑ　ｒｎｌ、で洗浄し、得ら
れたｆ液を減圧濃縮した。残留物を溶出溶媒に酢酸エチ
ル−シクロヘキサン（１：４）の混合酸液を用いたシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して次の物理的
性質を有する標題化合物９６〜を黄色結晶として得た。

融点＝４４°〜４７Ｃ０ ＴＬＣ（酢酸エチル：シクロヘキサン＝１＝１）：Ｒｆ
＝０．５０゜ ＮＭＲ：δ−７，６０（ＩＨ，ｄ）、６．６２（ＩＨ，
ａ）、６．６８（３Ｈ，ｓ）、　３．４３（２Ｈ，Ｓ）
、　２．４０〜２．９０　（６Ｈ、ｍ　）、１．４０〜
１．９０　（２Ｂ　、　ｍ　）、１．１０〜１．５０（
４Ｈ，ｍ）、０．９１（３Ｈ，ｔ）。

ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７８（’Ｍ”ｌ、２５０．２４７，２
２２．２１８．２０７．１９４．１９０．１７９．１６
２．１５１゜ ＵＶ：λ−２９０ｎｍ　　０ 参考例７と同様にして次のような化合物を１見た。

ｔａ１１７−フェニル−２，３，４，５，’６．１８．
１９．２　［１−オクタノルー１５−オキソ−ＰＣＢ、
　　メチルエステル出発原料：１７−フェニル−２，３
，４，５，６，１８，１９，２０−オクタノルー１５α
β−ＰＧＢ　１メチルエステル〔参考例５（ａ）で製造
した〕１３８〜。

収量：１１６〜（淡黄色結晶）。

融点＝６０°〜６２Ｃ０ ＴＬＣ（酢酸エチル：シクロヘキサン＝１　：　１　）
　：Ｒｆ＝０．３０゜ ＮＭＲ：ａ”７．５５　（ＩＨ、（１）、７．１５〜７
．４０　（５Ｈ。

ｍ）、６．５８（ＩＨ，ｄ）、３．６８　（３Ｈ、ｓ　
）、３．４０（２Ｈ，ｓ）、３．００　（４Ｈ、ｓ　）
、　２．７４（２Ｈ，ｍ）、２．５２（２Ｉ（、ｍ）。

ＭＳ：ｍ／ｅ−３１２（Ｍ”）、２８４．２８１．２５
２．２０８．１７６．１４８．１０５．９１゜Ｕｖ：λ
＝２９１ｎｎｎ’。

１ｂ１１７−フェニル−１８，１９，２０−）ジノル−
１５−オキンーＰＧＢ　１　メチルエステル 出発原料＝１７−フェニル−１８，１９，２０−）ジノ
ル−１５αβ−ＰＧＢ１メチルエステル〔参考例５（ｂ
）で製造した〕３３０＃１９゜ 収ｔ：１７８〜。

ＴＬＣ（酢酸エチル：シクロヘキサン−１＝２）：Ｆ（
ｆ−〇、２４゜ ＮＭＩｌ（：δ−７，６０（ＩＨ、ａ　）、７．１０〜
７．４０（５Ｈ。

ｍ）、　６．５３（ＩＨ，ｄ）、３．６６　（３Ｈ、ｓ
　）、３．００（４Ｈ，ｓ）、２．５５＋−２，７５（
２Ｈ、ｍ　）、２．１０〜２．５５（６Ｈ，ｍ）、１．
１０−１．８５（８Ｈ，ｍ　　見 ＭＳ：３８２（Ｍ＋）、６５４．６５１．３２２．２７
８゜２４９．２４６．２１７．１９９．１０５．９１゜
ＵＶ：λ−２９７ｎｍ　０ ｔｅｌ　　１６−　フェニル−１７，１８，１９，２０
−テトラツルー１５−オキソ−ＰＣＢ、　　メチルエス
テル出発原料＝１６−フェニル−１７，１８，１９，２
０−テトラツルー１５αβ−ＰＣＢ、メチルエステル〔
参考例５（Ｃ）で製造した〕１００〜。

収量：３８１ｎ９゜ ＴＬＣ（酢酸エチル：シクロヘキサン＝１：１）：Ｒｆ
＝０．６０゜ ｈｈＭＲ二δ＝７．１８〜８．２０　（６Ｈ、ｍ　　）
、６．５８（ＩＨ。

ｄ　）、　３．９６　　（２Ｈ、ｓ　　）、　３．６６
　　（３Ｈ、ｓ　　）　、２．１５＋−２，９０（３）
１　、　ｍ　）、１．［１０〜１．８０　（８Ｈ。

ｍ）。

ｈｉｓ：ｍ／ｅ＝３６８（Ｍ＋、）、３５１，３４７，
３４０．２７７．２４９．２４５．２１７．１０５．９
１゜ＵＶ：λ＝３０３ｍｔｏ。

＋ａ＋　　１６．１７．１８，１９．２　（１−はフタ
ノル−１５−オキソ−ＰＧＢ２　　メチルエステル 出発原料＝１６．１７．１８，１９．２０−ペンタノル
ーＰＧＢ　２メチルエステル〔参考例５（ｄ）で製造し
た〕１２６■。

収＊ニア６ｍ９゜ ＴＬＣ（塩化メチレン：酢酸エチル−３：１）：）（ｆ
−〇、５１゜ ＮＭＥ（：δ＝９．８０（ＩＨ，ｃ＋）％７．６５（Ｉ
Ｈ，ｄ）、６．５４　（ＩＨ、’　ｄ（ゴ）、５．４　
’３　（２！（＃　”　）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、３
．１９　（２Ｈ、ｄ）、　２．ＬＯ〜２．９０（８Ｈ，
ｍ　）、１．５０〜２．００（２Ｆ’＋ｍ　）。

ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７６（Ｍ＋）、２４７．２４５．２１
５．１８８．１７６．１４５．１６５．１０５．９１゜
Ｕｖ：λ−２９０ｎｍ　　０ 参考例８ ６．１５−ジオキソ−Ｐｆ：ｒＢｔ　　メチルエステル
ジエチルエーテルと酢酸エチル（１：１）の混合浴液５
ｍｌに溶かした６−オキンーＰＧＢＩ　（参考例６で製
造した）１８４〜にＤＣでジアゾメタンのジエチルエー
テル溶液を発泡しなくなるまで加え、室温で５分間かき
まぜた後減圧濃縮した。得ら才′【た残留物を塩化メチ
レン１１Ｑ　ｍｌ　ｔｉｃ溶カルを二酸化マンガン２．
２９＃を２０分ごとに３回に分けて加え、室温で３０分
間かぎまぜた後、反尾−混合物をシリカゲルを用いて１
過し、さらに酢酸エチルｌ　Ｑ　Ｑ　ｒｎｌで洗浄し得
られたＦ［を減圧濃縮した。

残留物を溶出溶媒に酢酸エチル−シクロヘキサン（１：
２）の混合浴液を用いたシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製して次の物理的性質を有する標題化合物１
１１〜を黄色結晶としで得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：シクロヘキサン＝２：１）：Ｒｆ
：＝０．４７゜ ＮＭＲ：δ−７，５０（ＩＨ，ｄ）、６．６０（ＩＨ，
ｄ）、３．６６（３Ｈ，Ｓ）、３．５０（２Ｈ，ｓ）、
２．１０〜３．００（ＩＯＨ，ｍ）、１．４５〜１．９
０（６Ｈ。

ｍ）、１．１Ｏ−＝１．４５（４Ｈ，ｍ、）、０．９０
（３Ｈ。

ｔ）。

ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２（Ｍ＋　）、６３４，３３１，３
１３゜２８５．２２０．１４３．１１１゜ Ｕｖ：λ＝２９１ｎｍ。

参考例８と同様にして次のような化合物を得た。

Ｉａ１１５−オキソ−ＰＧＢ２メチルエステル出発原料
二ＰＧＢ２　ＩＴ参考例６（ａ）で製造した〕１５０〜
。

収量二８６ｒＩｕｉ０ ＴＬＧ　　（クロロホルム：テトラヒドロフラン：酢酸
＝１Ｑ：２：ｉ）：Ｒｆ＝０．７５゜ ＮＭＲ：δ−７，５０（ＩＨ，ａ）、６．５５（ＩＨ，
ｄ）、５．００〜５．６５　（２Ｈ、ｍ　）、３．６７
（３Ｈ，ｓ）、６．００〜３．３０（２Ｈ，ｃｌ）、１
．９５〜２．．８５（１０Ｌ（、ｍ　　）　、　１．５
０〜１．９５　　（４Ｈ、ｍ’）　、　１．０５〜１．
５［Ｊ（４Ｈ，ｍ）、０．９１（ろＩｌ　、ｔ　）。

ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４６ＣＭ＋）、６１５．２５８．２４
７．２１５゜ Ｕｖ：λ＝２９＋６ｎｍ　　０ 実施例１ １７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−１５＜
ｉβ−ＰＧＢ、）ｆｋエステルの付加重合体 １７−フェニル−１８，１９，２０−）ジノル−１５α
β−ＰＣＢ、メチルエステル〔参考秒Ｉ１５１ｂｌで製
造した〕１１９ｍ９を２ＮＮ水酸方力１ノウム１５０含
水エタノール溶液４．６ｒｎｌに溶かし８０Ｃで２４時
間かきまぜた。反応の経過はゲル１過カラム（ＴＳＫゲ
ル　Ｇ２５００Ｈ）　　を用いたＨＰＬＣ（浴媒：テト
ラヒドロフラン、流速二〇、８Ｉｎ＆／分）で追跡した
。反応終了後室温まで冷却し、５０１ソブタノ一ル２５
ｍ１を加えた抜２ＮＡ塩素酸でｐＨ３に調整した。イソ
ブタノール層を分離後水洗し０．　Ｉ　Ｎ炭酸水素す）
　ＩＪウム水ｍ液２５αで酸性物質を水層に移した。水
層を分離後再度２Ｎ過塩素酸でｐＨ３に調整しインブタ
ノールで抽出し、抽出液を減圧濃縮して次の物理的性質
を有する標題重合体を得た。

ＨＰＬＣのピークにおけるリテンションタイム：１４．
０分。

今））今や　：１０００〜５８００゜ ＩＲニジ＝２９５０．１７３０．１６００，１４５０．
１６８０．１２５０ｃＩｎ−’。

Ｕ■二λ＝２４０ｎｍ　　０ さらに上記で得られた重合体を溶出溶媒にメタノールを
用いたゲル１過カラムクロマトグラフイー（セファデッ
クスＬＨ−２０）　で精製、分離して抽々のフラクショ
ンを得た。

以下、実施例１と同様の方法により次のような重合体を
得た。表中の重合化の方法の欄で１１法」とは実施例１
と同様の方法で行ったことを表わし、「１１ａｌ法」と
は実施例１で用いた２Ｎ水酸化力リウム１５０％含水エ
タノール溶液の代りに１Ｎ水酸化力リウム７５０％含水
エタノールｍ液１５当量を用いた以外は実施例１と同様
の方法で行ったことを表わし、同様に「１　ｌｂ＋法」
、「１１ｃｌ法」及びｒ　１　＋ａ＋法」とは実施例１
で用いた２Ｎ水酸化力リウム１５０％含水エタノール溶
液の代わりにそれぞれ２Ｍ炭酸カリウム１５０％含水エ
タノール溶液６０当量、２Ｎ水酸化ナトリウム１５０％
含水エタノール浴液６０当量及び２Ｎ水酸化リチウム１
５０チ含水エタノール爵液３０当景を用いた以外は実施
例１と同様の方法で行ったことを表わす。

−７−′ 実施例１５．１６，１７Ｊひ２０で用いたＷ　＊＋はい
づれも公知の方法により合成した。以下にそれらσ１化
合物の物理的性質を掲げる。

１ａ１１６−ヒドロキシメチル−ＰＧＥ、メチルエステ
ル（実施例１５の原料） ＴＬＣ（クロロホルム：テトラヒドロンラン：酢酸＝１
０：２：１　）：Ｈｒ＝０．１０及び０１４ｃＮＭＲ（
ＣＤＣｌＲ＋アセトン−ｄ６　浴液）：δ＝５．４〜５
９（２Ｈ，ｍ）、３．６４（３Ｈ，ｓ　ｌ、　３．５〜
４．７（７Ｈ，ｍ　）、２．１７（ＩＨ，ｄｄ）、０．
８９（３８，ｔ＋。

＋１）＋　　２．３−ジノル−）’ＧＥｌ　（実施例１
６の原産４）融点ニア２’〜７４Ｃ６ ＮＭ）（：δ＝ＡＩ９（３Ｈ，））、５．６１（２Ｂ、
ｍ）。

４．１０（２Ｈ，ｍ）。

ＩＲ（ＫＢｒ法）ニジ＝３４００．３３５０．２９’１
０゜２８４０．１７２０．１７０　［］　ｃｖ　−’　
ａｌｃ１１６−シクロヘキジルー　１７．１８．１９，
２ｆ］−テトラツルーＰＧＥＩ　　（実施例１７０涼刺
；１°ＬＣ（クロロホルム：テトラヒドロフラン：ｍ三
酸＝１０：２：１　）：Ｒｆ＝ｏ、６２゜ ＮＭＲ：δ＝　５．４５〜５．７０　（２１−１、ｍ　
）、５．［］　［］〜５．３０（３Ｈ，ｍ）、３．８５
〜４．３ｂ　（２Ｈ、Ｉｌｌ　）、　　１．９０〜２．
９０（８Ｈ，ｒｎ　）、０．８０〜１．９０（２１Ｂ　
、ｍ）。

１ｄ１１６−（１−ナフチル１−１８．１９．２０−１
−リノルーＰＧＥ１　（実施例２０の原料） ＴＬＣ（クロロホルム：テトラヒドロフラン：ａｍ＝　
１ｏ：２：　１　）　：Ｉ（ｆ＝０．３１゜ ＮＭＲ：δ＝Ｚ１〜８．２（７Ｈ，ｍ）、５．１５〜５
．８（２）１゜ｍ）、４．８”’−５，８５（５Ｈ、ｍ
　）、　３．３〜４．３　（３Ｈ−ｍ）、２．４７〜２
．８２　［ＩＨ、ｄ　Ｃ１）ｃ■Ｒ：υ＝３３５０．３
０００．２９７０．２９３０．２８５０．２６６０．１
７４０．１７１Ｌｌ、１６００゜１５１０．１４５５．
１４１０．１４０（，１，１，３８０゜１２５０．１２
２０．１１／）０％　１０８０．１０２０゜９８０．９
００，８６０、Ｌｉ　３０．８１０（：Ｉｎ−１゜（は
か３名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 〔式中、Ｒ１は単結合もしくは炭素数１〜５の直鎖また
   は分枝鎖アルキレン基を表わし、Ｒ２は、（１１水素原
   子、（ｌ］）ヒドロキシ基により置換されているかまた
   は置換されていない炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖
   アルキル基、（ｉｉｉ）　　炭素数１〜４の＠釦または
   分枝鎖アルキル基によって置換されているかまたは置換
   されていない炭素数４〜７のシクロアルキル基、または
   （１ｖ）　　炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル
   基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基によって
   置換されているかまたは置換されていないフェニル基ま
   たはナフチル基を表わし、Ｒ３は水素原子または炭素数
   １〜４の＠釦または分枝鎖アルキル基を表わし、Ｘは、
   ｌｉｔ　’　−（ｃｌ（２＋ｐ−（式中、ｐ　＆：ｔ、
   ０または１〜５の整数を衣わす。）、（１ｉ）たはそれ
   らの渭合物を表わす。）または−〇を表わし、１６位−
   １４位間の二重結合はトランス−配函を示す。ただし−
   ）ｉｌ−Ｒ２がｎ−２ンチル基を表わし、Ｘがバンタメ
   チレン基を表わす場合を除く。〕 で示されるＰＣＢ誘導体もしくは相当する１）ＧＥ　　
   またはＰＧＡ　　誘導体をマイケル付加反応に付すこと
   により得られる分子量分布が１０００〜６０００である
   付加重合体またはそれらの非毒性塩。 ２．一般式 〔式中、Ｒ１は単結合もしくは炭素数１〜５の而＠また
   は分枝鎖アルキレン基を表わし、Ｒ２は、（１１氷菓原
   子、（］ｉ）ヒドロキシ基により置換されているかまた
   は置換されていない炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖
   アルキル基、　（ｉｉｉ）　ｌ素数１〜４の直鎖または
   分枝鎖アルキル基によって置換されているかまたは置換
   されていない炭素数４〜７のシクロアルキル基、または
   （ｔｖ）　　炭素数１〜４の＠媛または分枝鎖アルキル
   基、ノ・ロゲン原子またはトリフルオロメチル基によっ
   て置換されているかまたは置換されていないフェニル基
   またはナフチル基を表わし、Ｒ３は水氷原子または炭素
   数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基を表わし、Ｘは
   、ｌｉｌ　　−（ＣＨ２）、、−（式中、ｐはＯまたは
   １〜（式中、二重結合はシス−配置を示す。）、１ｉｎ
   ）（式中、・読はα−またはβ−配置まΔ−はそれらの
   混合物を表わす）または−〇を表わし、１３位−１４位
   間の二重結合はトランス−配Ｘ＋を示す。 ただし−Ｒ１、、−１（２がｎ−Ａンテル基を衣わし、
   Ｘかにンタメチレン基を表わす場合を除く。〕で示され
   るＰＣＢ誘導体もしくは相当するＰＧＥまたはＰＧＡ誘
   導体をマイケル付加反応に付すことを特徴とする分子量
   分布が１０００〜６０００である付加重合体の製造方法
   。 ろ、マイケル付加反応がアルカリ金属の水酸化物、炭酸
   塩または炭酸水素塩を含むアルコールまたはアルコール
   性水浴液中で行なわれることを特徴とする特許請求の範
   囲第２項記載の方法。 ４、マイケル打力１１反応が水酸化リチウム、水酸化ナ
   トリウム、水酸化カリウムまたは炭酸カリウムを含むア
   ルコール性水浴液中で行なわれることを特徴とする特許
   請求の範囲第２項記載の方法。 ５、アルカリの濃度が０．１から４規定であることを特
   徴とする特許請求の範囲第２項記載の方法。 ６、出発物質が１７−フェニル−１８，１９，２０−）
   　ＩＪ　／ルー１５αβ−ＰＣ，Ｂ１メチルエステルで
   ある特許請求の範囲第２預言１載の方法。 Ｚ　出発物質が６，１５−ジオキソ−ＰＧＢ　１メチル
   エステルである特許請求の範囲第２項記載の方法０ ８、出発物質が１５−オキソ−ＰＧＢ２　メチルエステ
   ルである特許請求の範囲第２項記載の方法。 ９　出発：物質が２．３．４．５．６−−−”フタノル
   −１５−オキソ−ＰＧＢ　ｌメチルエステルであるル１
   許請求の範囲第２項記載の方法。 １０、　　出発物質が九Ｂ２である特許請求の範囲第２
   項記載の方法。 １１、　　出発物質が１６．１７．１８．１９．２０−
   ペンタノルー１５−オキンーＰＧＢ　２メチルエステル
   である特許請求の範囲第２項記載の方法。 １２、　　出発物質が１６−フェニル−１７，１８゜１
   ９、２０−テトラツルー１５αβ−ＰＧＢｌ　メチルエ
   ステルである特許請求の範囲第２項記載の方法。 １６、　　出発物質が１７−フェニル−２，３，４，５
   ，６゜１８、１９．２０−オクタノルー１５−オキソ−
   ＰＧＢ　１メチルエステルである特許請求の範囲第２項
   記載の方法。 １４、出発物質が１７−フェニル−１８，１９，２０−
   トリノル−１５−オキソ−ＰＣＴＢ　ｌ　メチルエステ
   ルである特許請求の範囲第２項記載の方法。 １５、出発物質が２．３．４．５．６−はンタノルーＰ
   ＧＢＩ　メチルエステルである特許請求の範囲第２項記
   載の方法。 １６、出発物質が６−オキソ−ＰＣ，Ｂ　１　である特
   許請求の範囲第２項記載の方法。 １７、　　出発物質が２０−フチルー１５αρ−ＰＧＥ
   １メチルエステルである特許請求の範囲第２項記載の方
   法。 １８、出発物質が１６−フェニル−１８，１９，２０−
   トリノルーＰＧＥ　１である特許請求の範囲第２項記載
   の方法。 １９　出発物質が１６−ヒドロキシ−ＰＣＥＩである特
   許請求の範囲第２項記載の方法。 ２０、出発物質が１６−ヒドロキシメチル−ＰＧＥ１　
   メチルエステルである特許請求の範囲第２項記載の方法
   。 ２１、　　出発物質が２．３−ジノル−ＰＧＥ１　であ
   る特許請求の範囲第２項記載の方法。 ２２、出発物質が１６−シクロアキルー１７、１８．１
   ９．２０−テトラノル円Ｅ１　である特許請求の範囲第
   ２項記載の方法。 ２ろ、出発物質がＩＳ、１６−シスチルートランスーΔ
   ”：　−ＰＧＥ、メチルエステルである特許請求の範囲
   第２項記載の方法。 ２４、　　出発物質がトランス−Δ４−　ｐＧＥ、であ
   る特許請求の範囲第２項記載の方法◎ ２５、出発物質が１６−（１−ナフチル）−１８、１９
   ，２０−）リノルーＰＧＥ、である特許請求の範囲第２
   項記載の方法。 ２６、一般式 〔式中　Ｒ１は単結合もしくは炭素数１〜５の直鎖また
   は分枝鎖アルキレン基を表わし、Ｒ２は、ｆｉｌ　　水
   素原子、　　Ｃ１１）　　ヒドロキシ基により置換され
   ているかまたは置換されていない炭素数１〜１０の直鎖
   または分枝鎖アルキル基、（１ｕ）炭素数１へ・４の直
   鎖または分枝鎖アルキル基によって置換されているかま
   たは置換されていない炭素数４〜７のシクロアルキル基
   、または敏）炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル
   基、へログン原子またはトリフルオロメチル基によって
   置換されているがまたは置換されていないフェニル基ま
   たはナフチル基を表わし、　Ｒ３は水素原子または炭素
   数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基を表わし、（式
   中、二重結合はシス−配置を示す。）、（ｉｉｊ）（式
   中、ｎ嵩はα−またはβ−配置またはそれらの混合物を
   表わす。）または−０を表わし、１３位−１４位間の二
   重結合はトランス−配置を示す。 ただし−Ｒ１−Ｒ２がｎ−ペンチル基を表わし、Ｘがイ
   ンタメチレンツ↓を表わす場合を除く。〕で示されるＰ
   ＧＢ　ｉ４導体もしくは相当するＰ（１，Ｅ　　または
   ＰＧＡ　　誘導体をマイケル付加反応に付すことにより
   得られる分子量分布が１０００〜６０００である付加重
   合体またはそれらの非毒性塩な有効成分として含有する
   、ミトコンドリアの酸化的リン酸化能の劣下に由来する
   疾患の予防剤または治療剤。