JPS588049A - β−クロロアラニンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、β−クロロアラニンの製造方法に関するもの
である。さらに詳しくは１．アジリジン−２−カルボン
酸塩類と塩化水素を反応させてβ−クロロアラニンを製
造する方法において、該反応をアジリジン−２−カルボ
ン酸塩類に対し２．０〜５．０モル比の塩化水素を用い
て水性媒体中で行なった後、該反応溶液からβ−クロロ
アラニンを選択的に晶出する条件下に単離し、β−クロ
ロアラニンを単離した後の回収液をアルカリ金属または
アルカリ土類金属の水酸化物、あるいはアンモニアにて
処理して得られるアジリジン−２−カルボン酸塩類を原
料として循環使用することを特徴とするβ−クロロアラ
ニンの製造方法に関するものである。

β−クロロアラニンは、生理活性を有するアミノ酸であ
り、さらにはシスティンその地区薬品等の合成中間体と
して極めて有用な化合物である。しかしながら、従来、
β−クロロアラニンは工業的に有利に製造する方法がな
かたため、必ずしも充分には利用されていない。β−ク
ロロアラニンの公知の合成法としては、セリンを原料と
して、エステル化、塩素化ついで加水分解して製造する
方法（、Ｔ、Ｌ、Ｗｏｏｄ、Ｌ、ｖ、ａｑ、Ｍ−ｉｄｄ
ｌｅ−ｓｗｏｒｔｈ、　Ｊ、Ｂｉｏ、Ｏｈｅｍ、第１７
９巻、　５２９−噴’、’ｔ’９４９年）やンステン誘
導体を有機溶剤中、塩素を作用させて塩素化分解して製
造する方法（Ｈ，１，Ｂａｇａｎ−ｚ、　ｏ、Ｄｒａｎ
ｓｃｈ、　Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、第９３巻、７８２頁１９
６０年）などが知られているが、いずれの方法も非常に
高価な原料を用いているため、工業的な製造方法として
は適当ではない。一方、アジリジ／〜２−カルボン酸ナ
トリウ、ムを塩化水素と処理することによりβ−クロロ
アラニンを合成する方法（Ｋ、Ｄ、Ｇｕｎｄｅｒｍａｎ
、Ｇ、Ｈｏｌｔｍａｎｎ、Ｈ−Ｊ、Ｒｏｓｅ、Ｈ，５ｃ
ｈｕｌｚｅ、　Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、、第９３巻、　１６
３２頁。

１９６０年）が公知である。

しかしながら、この方法では反応に際して大過剰の塩化
水素を必要とする上、生成する塩化ナトリウムをβ−ク
ロロアラニン塩酸塩と副生成物であるα−クロロ−β−
アラニンの塩酸塩との混合物から分離するためにアルコ
ールを使用して抽出操作を行ない、得られたβ−クロロ
アラニン塩酸塩とα−クロロ−β−アラニン塩酸塩との
混合物をアンモニアで処理した後、さらに水とエタノー
ルから再結晶してβ・ニクロロアラニンを単離している
。このような方法であっても、β−クロロアラニンの単
離収率は１０チと低く、シかも単離操作が極めて煩雑で
あることから考えて、工業的には必ずしも有利な製造法
とは言い難い。

また、本発明の方法で原料として使用するアジリジン−
２−カルボン酸塩のβ−クロロアラニンまたはα−クロ
ロ−β−アラニンからの製造方法としては、従来、アジ
リジン−２−カルボン酸ナトリウム塩についてα−クロ
ロ−β−アラニン塩酸塩を原料とし、該化合物を水中、
水酸化す）　ＩＪウム水溶液にて中和後、加熱還流下に
、しかも該化合物の初期濃度１重量％という条件で水溶
液中のｐＨが７〜ｚ５に保たれるように１規定の水酸化
す）　ＩＪウム水溶液を滴下して製造する方法（Ｋ、Ｄ
、Ｇｕｎｄｅｒｍａｎｎ、Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、。

９３．１６４０（１９６０）　）が知られているが、反
応濃度が低濃度に制限されること、加熱還流の必要があ
ること、加えて反応液のｐＨを制御しなければならない
など反応操作が複雑であることから、工業的には必ずし
も満足な方法とは言い難い。

本発明者らは、アジリジン−２−カルボン酸またはその
塩類と塩化水素との反応を′鋭意検討した結果、アジリ
ジン−２−カルボン酸またはその塩類と塩化水素との反
応によシβ−クロロアラニンがα−クロロ−β−アラニ
ンとともに生成しその際塩化水素はアジリジン−２−カ
ルボン酸またはその塩類に対して大過剰に用いる必要は
なく、理論量または少過剰の塩化水素を使用すればよく
、得られた反応溶液からβ−クロロアラニンのみを選択
的に晶出せしめて分離できることを見出した。

さらに、反応溶液から晶出したβ−クロロアラニンを単
離した後のβ−クロロアラニンおよびα−クロロ−β−
アラニンを含有する回収液をアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属の水酸化物、あるいはアンモニアと極めて温
和な条件下で処理することにより、再びアジリジン−２
−カルボン酸塩を含有する溶液とじうろことを′見出す
とともに該アジリジン−２−カルボン酸塩を再び原料と
して塩化水素と反応させることにより、β−クロロアラ
ニンを製造できることを見出し本発明に到達した。

本発明の方法は、目的物のβ−クロロアラニンが直接反
応混合物から沈殿してくるために副□生成物との分離に
特別な操作が必要ではなく、工業的に純粋なβ−クロロ
アラニンをｒ過によって容易に単離出来る、その上、単
離されず溶液中に溶解しているβ−クロロアラニンおよ
び副生成物のα−クロロ−β−アラニンは本発明者らの
完成した新規な方法によシ、公知技術のようなｐＨ制御
や加熱を必要とせず、簡便な反応操作でしかも高濃度で
アジリジン−２−カルボン酸塩に変換でき、このアジリ
ジン−２−カルボン酸塩を原料として循環使用できる等
数多くの利点を有し、工業的に極めて価値の高い製造方
法である。

本発明の方法で原料として、アジリジン−２−カルボン
酸塩類が用いられる。アジリジン−２−カルボン酸塩類
としては゛、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアル
カリ金属塩、マグネ／ラム、カルシウム等のアルカリ土
類金属塩、またはアンモニウム塩等がある。

このようなアジリジン−２−カルボン酸塩類はα−クロ
ロ−β−アミノプロピオニトリル塩酸塩、またはα−ア
ミノ−β−クロロプロピオニトリル塩酸塩とのリチウム
、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、マグネシウ
ム、カルシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物と反応
させることにより容易にかつ高収率で合成することがで
きる。

本発明の方法で使用する塩化水素は、通常、濃塩酸が用
いられる。必要に応じ塩化水素ガスを系内に吹込んでも
何ら問題はない。塩化水素の使用量はアジリジン−２−
カルボン酸アルカリ金属塩およびアンモニウム塩に対し
て２０〜２５モル比であり、好ましくは２０５〜２．６
モル比、アジリジン−２−カルボン酸アルカリ土類金属
塩に対してｌｄ４．ｏ〜５．０モル比であり、好ましく
は４．０５〜４．８モル比である。塩化水素使用量がア
ジリジン−２−カルボン酸アルカリ金属塩およびアンモ
ニウム塩に対して２０モル比、アジリジ、ンー２−カル
ボン酸アルカリ土類金属塩に対して４．０モル比未満で
は反応収率が低く、β−クロロアラニンの単離収率も低
下する。また塩化水素使用量がアジリジン−２−カルボ
ン酸アルカリ金属塩およびアンモニウム塩に対して２．
５モル比、アジリジン−２−カルボン酸アルカリ土類金
属塩に対して５．０モル比を超えるとβ−クロロアラニ
ンの単離収率が著しく低下するため好ましくない。

本発明の方法において、アジリジン−２−カルボン酸塩
類と塩化水素との反応は水性媒体中、とくに好ましくは
水溶媒中で行なう。反応に際して使用する溶媒の量は、
とくに制限されるものではない。したがって、後記のβ
−クロロアラニンの晶析濃度範囲以下またはそれ以上で
反応を行なっても差し支えない。しかし、反応溶液から
β−クロロアラニンを晶析させるために希釈または濃縮
などの反応溶液の濃度調整が必要となるので、β−クロ
ロアラニンの晶析条件を考旙し通常は、選択的にβ−ク
ロロアラニンを晶出せしめる濃度範囲となるのに必要な
量を使用することが好ましい。

反応温度は０〜ｉｏＯ℃、好ましくは、０〜５０℃の範
囲である。反応時間は反応の各雅条件により変動するが
、通常１〜５０時間、好ましくは２〜２５時間である。

反応の終点は高速液体クロマトグラフィー等の分析手段
を用いて速やかにかつ容易に定めることができる。

以上のように反応させて得られる反応溶液中から選択的
にβ−クロロアラニンを晶出させる。

β−クロロアラニンを選択的に晶出させるに必要な条件
としては、反応溶液中のβ−クロロアラニンおよびα−
クロロ−β−アラニンとの濃度および晶出温度である。

反応溶液中からβ−クロロアラニンを晶出させるために
は、反応溶液中のβ−クロロアラニンとα−クロロ−β
−アラニンの合゛計濃度を調整する。この調整は原料と
して用いるアジリジン−２−カルボン酸塩類により異な
シ、それぞれ使用する原料に応じて次の通りである。

（１）アジリジン−２−カルボン酸リチウムを用いた場
合１０〜４７重量％、好ましくは２７〜４６重量％、 （２）アジリジン−２−カルボン酸ナトリウムを用いた
場合８〜２８重量％、好ましくは１５〜２７重量％、 （５）アジリジン−２−カルボン酸カリウムを用いた場
合８〜２５重量％、好ましくは、１２〜２４重量％、 （４）アジリジン−２−カルボン酸マグネシウムを用い
た場合、１０〜４１重量％、好ましくは２６〜４０重量
％、 （５）アジリジン−２−カルボ／酸カルシウムを用いた
場合、１０〜４６重量−＼好ましくは２０〜４５重量％
、 （６）アジリジン−２−カルボン酸アンモニウムを用い
た場合、８〜６１重量％、好ましくは１８〜３０重量％
となる濃度範囲である。

したがって、塩素化反応を上記各アジリジン−２−カル
ボン酸塩類に示した晶析濃度範囲で行なった場合は何ら
調整する必要はないが、塩素化反応を晶析濃度範囲外で
行なった場合には、反応溶液を濃縮または希釈して各ア
ジリジン−２−カルボン酸塩類に応じて上記晶析濃度範
囲に調整する。β−クロロアラニンの晶析を上記各アジ
リジン−２−カルボン酸塩類に示した下限濃度未満で行
なうと、β−クロロアラニンの単離収率の低下、また、
各上限濃度を越えて行なうと、副生成物（α−クロロ−
β−アラニン）および生成無機塩の混入をまねくため好
ましくない。

上記のように濃度調整した反応溶液からβ−クロロアラ
ニンを晶析させる温度は、通常、−３０〜４０℃好まし
くは一２０〜３０℃の範囲である。

この温度範囲の下限未満で晶出させると副生成物等の混
入、また上限を越える温度では、β−クロロアラニンの
単離収率が零幅に゛低下して好ましくない。晶析に要す
る時間はとくに制限がない。上記温度範囲で０．５〜８
０時間、通常は１〜５０時間で十分に晶出は完結する。

晶析の終。

点は高速液体クロマトグラフィー等の分析手段によって
も速やかに、且つ容易に知ることかできる。

以上の方法でβ−クロロアラニンは選択的に反応溶液か
ら沈殿として分離してくるので、ｒ過操作によシ容易に
単離することができる。得られたβ−クロロアラニンの
結晶に微量の不純物が付着していてもこれらは少量の冷
水または／および水と混和性のある有機溶媒にて洗浄す
れば除くことができる。ここで用いられる有機溶媒とし
ては、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパツー
ル、イソプロパツール、ｔｅｒｔ　−ブタノール等のア
ルコール類、アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン等が適宜用いられる。

本発明の方法では上記のように反応溶液中に　　　　□
晶出させたβ−クロロアラニンを単離取得したあとの回
収液に溶解しているβ−クロロアラニンおよびα−クロ
ロ−β−アラニンを塩基により閉環反応させてアジリジ
ン−２−カルボン酸塩類とし、これを再び上記原料とし
て使用してβ−クロロアラニンを製造する。

この反応過程において使用する回収液とは、晶出させた
β−クロロアラニンをｒ別したｒ液、＋ この回収液中に−は溶解量のβ−クロロアラニンおよび
副生ずるα−クロロ−β−アラニンを含有するので、こ
れらをアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物
、あるいはアンモニアで処理して閉環しアクリジ−２−
カルボン酸塩溶液を得る。こ＼で使用するアルカリ金属
またけアルカリ土類金属の水酸化物としては、水酸化リ
チウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マ
グネ７ウム、水酸化カルシウム等の塩基が用いられる。

この塩基の使用量は、溶液中の塩化水素中和分、および
β−クロロアラニンとα−クロロ−β−アラニンに対し
て２当量以上使用される。使用量の上限は、特に限定さ
れないが、著しく過剰に用いることは経済上有利ではな
く、通常５当量までの範囲で使用すれば十分である。

この反応は、水または含水有機溶媒中で実施できる。し
たがって、回収液の溶媒が水または水ならびに水と混和
性の有機溶媒を併用した溶媒中のいずれでも実施できる
。水と混和性の有機溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、ｎ−フロバノ〜ル、イソプロノ（ノール、ｔｅｒ
ｔ−ブタノール、セロソルブ、メチルセロンルプ等のア
ルコール類、アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、等をあげることができるので前記したようにｆ別し
たβ−クロロアラニンを有機溶媒で洗浄した洗液を含む
回収液であっても、この反応を実施することができる。

反応に水と有機溶媒を併用する場合、水と有機溶媒の比
は任意に選ぶことができる。水または含水有機溶媒の使
用量は、β−クロロアラニンおよびα−クロロ−β−ア
ラニンに対してろ〜２００倍量、好ましくは５〜１００
倍量である。反応温度は０〜１００℃、好ましくは２０
〜８０℃。

反応時間は、反応の各種条件にょシ変動するが、０５〜
５０時間、通常２．０〜３０時間で完結する。

反応の終点は薄層クロマトグラフィーによって速やかに
、且つ容易に知ることができる。生成するアジリジン−
２−カルボン酸塩は、水または／および有機溶媒を常圧
または減圧除去し、必要に応じて濃縮時に析出する無機
塩を沢別して水溶液の形態で得られる。

このようにして得られたアジリジン−２−カルボン酸塩
の水溶液は、本発明方法の前段の反応の原料として、濃
縮または希釈、あるいは新たにアジリジン−２−カルボ
ン酸塩を追加して濃度を調整し前記反応条件下に塩化水
素と反応させることにより再びβ−クロロアラニンを製
造することができる。

以上のように本発明の方法は、β−クロロアラニンを単
離したあとのｆ液中のβ−クロロアラニンおよびα−ク
ロロ−β−アラニンを有効利用でき、上記プロセスを繰
り返すことにょシ、β−クロロアラニンを効率よく製造
することがでる工業上極めて価値のあるβ−クロロアラ
ニの製造方法である。

以下、本発明の方法を実施例で説明する。

実施例１゜ アジリジン−２−カルボン酸ナトリウムの３２％水溶液
１１ｚ９２を水冷下に攪拌した３５％タノール少量にて
洗浄しβ−クロロアラニン１７ｆを得た。収率３９％対
アジリジンー２−カルボン酸ナトリウム。融点１４２℃
（分解）次にｆ洗液に水酸化ナトリウムの６チ水溶液３
４０ｔを加°え、４５℃にて６時間反応させた。

得られた溶液を減圧下にメタノール、水を留去゛して濃
縮し、析出した無機塩を濾過することによシアシリジン
−２−カルボン酸カリウムの３２％水溶液５５ｖを得た
。この溶液を水冷３５％塩酸３７５ｆに加え、上記と同
様の処理を行ない、β−クロロアラニン７．６９を得た
。β−クロロアラニンの総収量は２４．６ｆで最初に使
用したアジリジン−２−カルボン酸ナトリウムに対して
収率５１％であった。

実施例２ アジリジン−２−カルボン酸カリウムの２８チ水溶液１
９４ｔを水冷下に攪拌した３５チ塩酸９４２に１時間か
けて加えた。その後室温にて１０時間反応させ、反応液
を４時間氷冷した。

析出した結晶を濾過しメタノール少量で洗浄しβ−クロ
ロアラニン２０．７　ｔを得た。

ｆ洗液２７７ｖに水酸化カリウムの１０％水溶液３６１
１を加え、５０℃で５時間反応させた。得られた溶液を
減圧下にメタノール、水を留去して濃縮し、析出した無
機塩を濾過することによリアシリジン−２−カルボン酸
カリウムの３１チ水溶液８４ｆを得た。この溶液を水冷
下に攪拌した３５％塩酸６Ｏｆに加え、上記と同様に処
理することによシβ−クロロアラニン８．９２を得た。

β−クロロアラニンの総収量は２９６１で最初に仕込ん
だアジリジン−２−カルボン酸カリウムに対して収率５
６％であった。

実施例３゜ アジリジン−２−カルボン酸アンモニウムの３７チ水溶
液２１９２を水冷下に攪拌した３５チ塩酸２２９ｆに２
゛時間かけて加え、その後室温にて２３時間反応させた
。反応液を、５時間氷冷し、析出したβ−クロロアラニ
ンを濾過し、メタノール少量で洗浄することにより４．
５２のβ−クロロアラニンを得た。次にＦ洗液５１．３
９を１０％アンモニア水２９ｆｉ’に加え、室温にて６
０時間反応させ、減圧下に溶媒を留去して濃縮し析出し
た無機塩を除去しアジリジン−２−カルボン酸アンモニ
ウムの３０％、水溶液１８ｆを得た。

３５チ塩酸１６２を用いて上記と同様に処理し、β−ク
ロロアラニンｔ８ｓＦヲ得＊。β−クロロアラニンの総
収量は６汗で最初に仕込んだアジリジン−２−カルボン
酸アンモニウムに対する収率５０％であった。

実施例４゜ アジリジン−２−カルボン酸カルシウム２１．２２を水
冷下に攪拌した５５％塩酸５０１Ｆに加え、その後室温
にて６時間反応させた。反応液を５時間氷冷し、析出し
た結晶を沢過して取り、メタノール少量で洗浄しβ−ク
ロ−ロアラニン８．９２を得た。

次にｆ洗液を水酸化カルシウムの６チ懸濁液２８０　ｆ
ｔに加え、６０℃で７時間反応させた。得られた溶液を
沢過して過剰の水酸化カルシウムを除き減圧化に濃縮し
てアジリジン−２−カルボン酸カルシウムの３３％水溶
液３２ｆを得た。

この溶液を水冷３５％塩酸２７９に加え、上記と同様に
処理することにより４．１　ｆｔのβ−クロロアラニン
を得た。β−クロロアラニンの総収量は１５ｆで最初に
使用したアジリジン−２−カルボン酸カルシウムに対し
て５０％の収、率であった。

実施例５゜ アジリジン−２−カルボン酸ナトリウムの３２チ水溶液
２３６１を４０℃に加温した６５％塩酸１６８ｆに２時
間かけて加えた。その後４０〜４５℃にて１時間反応さ
せ、反応液を一１６℃にて２時間冷却した。析出したβ
−クロロアラニンをデ過して取りインプロパツール少量
にて洗浄し３９グのβ−クロロアラニンを得た。収率４
５％対アジリジンー２−カルボン酸ナトリウム。

次に沢洗液に水酸化ナトリウムの１０チ溶液３８８２を
加え、４５℃にて４時間反応させた。

得られた溶液を減圧下にインプロノシノール、水を留去
して濃縮し、析出した無機塩をｆ過することによりアジ
リジン−２−カルボン酸ナトリウムの３２％水溶液１０
５１を得た。この溶液を３５チ塩酸８５７に加え上記と
同様に反応させることによりβ−クロロアラニン１８１
を得た。

β−クロロアラニンの総収量は５５１で最初に使用した
アジリジン−２−カルボン酸ナトリウ　　　′ムに対し
て収率６４％であった。

実施例６゜ 実施例１の方法を繰り返し行なった。２回目以降は新た
にアジリジン−２−カルボン酸ナトリウム水溶液を追加
して、初回と同じ濃度、量に調整した結果を表−１に示
す。

初回　　　４８．８　　　　５９ ２　　　　　４７．５　　、　　　　　３８．５３　　
　　　４８．０　　　　　　３８．６４　　　　　４８
．２　　　　　　３７．９注２．各回毎の収率を示す。

特許出願人　　三井東圧化学株式会社

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １）アジリジン−２−カルボン酸塩を水性媒体中２０〜
   ５．０モル比の塩化水素と反応させ、生成したβ−クロ
   ロアラニンを選択的に晶出するにルカリ金属またはアル
   カリ土類金属の水酸化物あるいはアンモニアで処理して
   得られるアジリジン−２−カルボン酸塩を、原料として
   循環使用することを特徴とするβ−クロロアラニンの製
   造法