JPS588060A - アリ−ルチオアゼチジノンスルホン酸塩類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアリールチオアゼチジノンスルホン酸塩類、更
に詳しくは抗菌活性を有する新規３−置換アミノ−４−
（アリールおよびヘテロアリール）チオ−２−オキソ−
１−アゼチジンスルホン酸類とその塩類（スルホン酸塩
および分子内塩を含む。）ならびにこれらの製造法に関
する。

本発明のアリールチオアゼチジノンスルホン酸塩類（略
称：β−ヲクタム類）は次式で表わすこ〔式中、ｋは水
素またはメトキシ； 町はアシル； 町轄アリール、ＩＨ−テトラゾルー５−イル、１−アル
キル−ＩＨ−テトラゾルー５−イル、１゜３．４−チア
ジアゾル−２−イル、５−アルキル−１、３，４−チア
ジアゾル−２−イル、１．２．４−チアジアゾル−５−
イル、３−アルキル−１，２，４−チアジアゾル−５−
イル、１，３．４−オキサジアゾル−２−イル、５−ア
ルキル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル、１．
２．４−オキサジアゾル−５−イル、３−アルキル−１
，２，４−オキサジアゾル−５−イル、２−ピリジニル
、３−ピリジニノヘ４−ピリジニル、２−ピリミジニル
、ペンゾチアゾルー２−イル、４Ｈ−１，２，３−）リ
アゾル−５−イル、５−アルキル−４Ｈ−１，２，３−
）リアゾル−５−イル、ＩＨ−イミダゾルー２−イルま
たは１−アルキル−ＩＨ−イミダゾルー２−イル；岬は
水素ま汽はカチオンを表わす。〕。

本発明のβ−ラクタム類〔工〕を記載するために用いる
種々の用語の定義を以下に列挙する。これらの用語の定
義は、その用語が個別の基まだはよυ大なる基の一部と
してのいずれであっても、（別の例において特定の限定
がない限り）本明細書を通じて用いられる用語に適用さ
れる。

アシルは有機酸（すなわちカルボン酸）からそのヒドロ
キシル基を除くことにより誘導されるすべての有機基を
包含する。アシル基はある種の好ましいものがあるが、
これらの好ましい基によシ本発明の範囲が限定されるも
のと考えるべきでないことは言うまでもない。アシル基
の例として、６−アミノペニシラン酸とその誘導体およ
び７−アミノセ７アロスポラン酸とその誘導体を包含す
るβ−ラクタム抗生物質をアシル化するため従来用いら
れていだアシル基があげられる（たとえば、フィン（Ｆ
ｌｙｎｎ）　ｆａ：セファロスボリンズ・アンド・ペニ
シラン酸（Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ　ａｎｄ　ｐ
ｅｎｉ−ｃｉｌｌｉｎｓ）　拳アカデミク・プＬ／ス（
Ａｃ　ａｄｅｍｉ　ｃＰｒｅｓ　ｓ　）刊（１９７２年
）、ドイツ国特許公開第２．７１６，６７７号（公開日
：１９７８年１０月１０日）、ベルギー国特許第８６７
．９９４号（公告日：１９７８年１２月１１日）、米国
特許第４，１５２．４３２号（特許日：１９７９年５月
１日）、米国特許第３，９７１，７７８号（特許日：１
９７６年７月２７日）、米国特許第４，１７２，１９９
号（特許日：１９７９年１０月２３日）、英国特許第１
゜３４８．８９４号（公告日：１９７４年３月２７日）
参照）。種々のアシル基に関する上記文献の記載の一部
を本明細書中に引用する。次にアシル基の具体例を列挙
するが、本発明におけるアシル基がこれらの具体例の範
囲に限定されるものと見なされるべきでない。そのアシ
ル基の具体例は以下のとおりである： （ａ）式： で示される脂肪族基 〔式中、〜はアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、
アルケニル、シクロアルケニル、シクロへキサジェニル
、または置換アルキルもしくは置換アルケニル（置換基
はへロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、ア
ルキルチオもしくはシアノメチルチオから選ばれる置換
基１個ないしそれ以上）を表わす。〕。

で示される炭素環式芳香族基 〔式中、ｎは０，１．２また−３；丸、擬およびＢｄｌ
ｄそれぞれ個別に水素、７１０をン、ヒドロキシ、ニト
ロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、炭Ｈ＆１〜
４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシまたはアミノ
メチル；へはアミン、ヒドロキシ、カルボキシル塩、保
護されたカルボキシル、ホルミルオキシ、スルホ塩、ス
ルホアミノ塩、アジド、ハロゲン、ヒドラジノ、アルキ
ルヒドラジノごフェニルヒドラジノまたは〔（アル−１
−／ｌｚチオ）チオキソメチルコチオを表わす。〕。

好ましい炭素環式芳香族アシル基は、 （Ｒｅは好ましくはカルボキシル塩またはスルホ塩）で
示される基を包含する。

（Ｃ）式： ％式％ Ｒ４−５−ＣＨ２−Ｃ−またはＲ４−Ｃ−Ｃ−で示され
る異項環芳香族基 〔式中、ｎは０．１．２または３；財は異項原子として
窒素、酸素お′よび硫黄１．２．３ないし４個（好まし
くは１ないし２個）を含む置換または非置換５．６もし
くは７員異項環基を表わす。

釉は前記と同意義。〕。

異項環基の例として、チェニル、フリル、ピロリル、ピ
リジニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、ピリ
ミジニルおよびテトラゾリルがあげられる。置換基の例
として、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シア
ノ、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキノペ炭
素数１〜４のアルコキシまたはＨＯＯＣ−ＣＨ−ＣＨ２
−０−Ｃ−ＮＨ−ＮＨ２ で示される基があげられる。

好ましい異頃環芳香族アシル基は、財が２−アミノ−４
−チアゾリル、２−アミノ−５−ハロー４−チアゾリル
、４−アミノピリミジン−２−イル、５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾル−３−イアＬ／、２−チェニル、
２−フラニルｔたは６−７ミノピリジンー２−イルであ
る前記基を包含する。

で示される〔〔（４−置換−２，３−ジオキソ−１−ピ
ペラジニル）カルボニル〕アミノ〕アリール基のような
炭素環式芳香族基および確の定義の範囲に含まれる異項
環芳香族基を包含する。）；Ｒｈはアルキル、置換アル
キル（ハロゲン、シアン、ニトロ、アミノもしくはメル
カプトから選ばれる置換基１個ないしそれ以上で置換さ
れたアルキル）、アリールメチレンアミノ：　−Ｎ＝Ｃ
Ｈ−Ｒｇ（Ｒｇは前記と同意義）、アルキルカルボニル
アミノニ−ＮＨ−Ｃ−Ｒｇ（Ｒｇは前記と同意義）、ま
たはアルキルカルボニルアミノを表わす。〕。

好ましい〔〔（４−置換−２，３−ジオキソ−１−ピペ
ラジニル）カルボニル〕アミノ〕アリールアセチル基ハ
、島がエチル、フェニルメチレンアミノまたは２−フリ
ルメチレンアミノである基ｔ−包含する。

（ｅ）式：　　　０ ％式％ で示される（置換オキシイミノ）アリールアセチル基 〔式中、−は前記と同意義ｉ　Ｒｉは水素、アルキル、
シクロアルキル、アルキルアミノカルボニル、アリール
アミノカルボニル：　−Ｃ−ＮＨ−Ｒｇ（Ｒｇは前記載
と同意義）、または置換アルキル（ハロゲン、シアノ、
ニトロ、アミノ、メルカプト、アルキルチオ、芳香族基
（Ｒｇで表わされるような基）、カルボキシル（その塩
を含む）、アミド、アルコキシカルボニル、フェニルメ
トキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、ヒ
ドロキシアルコキシホスフィニル、ジヒドロキシホスフ
ィ。

ニル、ヒドロキシ（フェニルメトキシ）ホスフィニルモ
ジくハシアルコキシホスフィニルかう選ハれる置換基１
個ないしそれ以上で置換されたアルキル）を表わす。〕
。

好ましい（置換オキシイミノ）アリールアセチル基は、
−が２−アミノ−４−チアゾリルである基を包含し、ま
たＲｉがメチル、エチル、カルボキシメチル、１−°カ
ルボキシー１−メチルエチルまタハ２，２．２−トリフ
ルオロエチルである基は好ましい基である。

（ｆ）式： ０　　　　　　　０ で示される（アシルアミノ）了り−ルアセチル基Ｃ で示される基、アミノ、アルキ。ルアミノ、（シアノア
ルキル）アミノ、アミド、アルキルアミド、で示される
基を表わす。〕。

好マしい（アシルアミノ）アリールアセチル基はＲｊが
アミノまたはアミドである前記基を包含し、また−がフ
ェニルまたは２−チェニルである基は好ましい基である
。

で示される〔〔〔３−置換−２−オキソ−１−イミダゾ
リジニル〕カルボニル〕アミノ〕了り−ルアセチル基 〔式中、〜は前記と同意義。課は水素、アルキルスルホ
ニル、アリールメチレンアミノ（すなわ１ ち−隅α−Ｒｇ　（Ｒｇは前記と同意義））、−Ｃ−Ｒ
ｍ（〜は水素、アルキルもしくはハロゲン置換アルキル
）、芳香族基（前記−で示されるような基）、アルキル
または置換アルキル（ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミ
ノもしくはメルカプトから選ばれる置換基１個ないしそ
れ以上で置換されたアルキル）を表わす。〕。

好ましい〔〔３−置換−２−オキソ−１−イミダゾリジ
ニル〕カルボニル〕アミン〕アリールアセチル基ハ、〜
がフェニルまたは２−チェニルテある前記基を包含し、
また職が水素、メチルスルホニル、フェニルメチレンア
ミノまたは２−７’Ｊルメチレンアミノである基が好ま
しい。

前記各記号で表わされる基のうち、アルキルおよびアル
コキシは直鎖もしくは分校状基を包含する。これらの基
は炭素数１〜１０のものが好ましい。

アルカノイルおよびアルケニルは直鎖もしくは分校状基
を包含する。これらの基は炭素数２〜１０の基が好まし
い。

シクロアルキルおよびシクロアルケニルは炭素数３．４
．５．６または７の基を包含する。

本明細書を通じて使用しているカチオンという語は正に
荷電した原子または原子団を相称する。

本発明のβ−ラクタム類の窒素原子上の置換基ニー５０
３Ｃｖ＋）はすべてのスルホン酸塩原子団を包含する。

薬理学的に許容される塩が好ましいことは言うまでもな
いが、他の塩も本発明化合物の精製においてまたは薬理
学的に許容される塩を製造するだめの中間体として有用
でおる。本発明のスルホン酸塩のカチオン部分は有機塩
基もしくは無機塩基から形成させることができる。かか
るカチオン部分は次のようなイオンを包含する（しかし
例示のイオンに限定されるものではない）：アンモニウ
ムイオン；アルキルアンモニウム（たとえば−テトラ−
ｎｏ−ブチルアンモニウム（以下テトラブチルアンモニ
ウムと呼称する。））のような置換アンモニウムイオン
；リチウム、ナトリウムおよびカリウムのようなアルカ
リ金属イオン；カルシウムおよびマグネシウムのような
アルカリ土類金属イオン；ピリジニウムイオンｉジシク
ロヘキシルアンモニウムイオンｉヒドラバミニウムイオ
ン；ベンザチニウムイオン、Ｎ−メチル−Ｄ−４ルカミ
ニウムイオンなど。

アリールはフェニノペまたは置換フェニル（たトエばア
ミノ（−ＮＨ２）、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオ
ロメチル、炭素数１〜４のアルキルおよび炭素数１〜４
０アルコキシから選ばれる置換基１．２カいし３個で置
換されたフェニル）を包含する。

前記式〔■〕および式〔工・〕に続く各記号の走破 義で説明したように、　　は水素であってもよい。

岬が水素である化合物は、その分子内の正電荷と負電荷
によりこの技術分野でしばしば分子内塩と呼称されてい
る。

岬が水素である場合、穐基は塩基性官能基を含むことが
でき−る。

本発明は以上に説明したβ−ラクタム類に指向されるも
のであって、このβ−ラクタム核の３位における対掌性
の立体化学は、天然に生成するペニシリン類（たとえば
ペニシリンＧ）の６位の炭素原子に関する配置および天
然に生成するセファマイシン類（’ｃと、ｔばセファマ
イシンＣ）の７位の炭素原子に関する配置と同一である
。

本発明のβ−ラクタム類ＣＩ、ｌはグラム陰性およびグ
ラム陽性の範囲の微生物に対して活性を有し、家畜（た
とえばイヌ、ネコ、ウシ、ウマなど）およびヒトのよう
な哺乳類の菌類感染（尿管感染および呼吸器感染）を押
えるだめの薬剤として使用することができる。

哺乳類の菌類による感染を押えるため、その必要のある
哺乳類に本発明化合物を約１．４〜３５０１１ｆ　／　
Ｋｇ／日、好ましくは１４〜１００ｗ１Ｉ／Ｋｆ／日の
投与量で投与することができる。

本発明の新規β−ラクタム類を使用するため、哺乳類の
感染サイトにペニシリン類およびセファロスポリン類を
到達させるのに従来用いられているすべて・の投与方法
を採用することができる。これらの投与方法は経口的、
静脈内、筋肉内投与方法および座薬としての投与方法を
包含する。

次に本発明化合物〔工〕の製造法について詳述する。式
： 〔式中、Ａ１は窒素原子を保護する基（たとえばトリフ
ェニルメチル）、〜はアルキルまたは了り一ルを表わす
。〕 で示されるアゼチジンを出発物質とし、これと式＝Ｏ５
−Ｒ２（Ｉ［］ 〔式中、却は前記と同意義。〕 で示されるチオレートを反応させて、式：〔式中、Ａ１
および顯は前記と同意義。〕で示されるシアステ゛レオ
マーの混合物を得る。

この混合物を常套のクロマトグラフィーまたは分別結晶
法によシ処理してそれぞれのジアステレオマーに分割す
る。

得られた化合物〔■３〕または（ＩＶｂ〕もしくはＡ１
かに１基で置換された相応する化合物の１位に、スルホ
基（Ｓ０３　）を加えることにより、式：〔式中、Ａ１
、顯および−は前記と同意義。〕で示される相応する化
合物、もしくは式：〔式中、Ｒ１，Ｒ２および岬は前記
と同意義。〕で示される化合物（Ｒが水素である化合物
〔Ｉ〕）を得ることができる。

上記スルホ置換基の導入は、化合物〔■３〕またはＣＩ
Ｖｂ）もしくはＡ１をに１基で置換した相応する化合物
を、たとえばピリジンと二酸化硫黄の錯化合物と反応さ
せることによシ達成することができる。

この反応は、有機溶媒または有機溶媒混合物、好ましく
はジメチルホルムアミドのような極性溶媒とジクロロメ
タンのようなノ＼ロゲン化戻化水素の混合物中で進行さ
せることができる。この反応によシー９がピリジニウム
イオンである前記化合物〔ｖ〕もしくは（ＶＪが得られ
る。あらかじめ形成せしめたピリジンと三酸化硫黄の錯
化合物を用いる代わシに、反応系中、反応試剤としてた
とえばクロロスルホニルトリメチルシリルエステルとピ
リジンを用いて錯化合物を形成せしめてもよい。

上記錯化合物を用いるかわシにジメチルホルムアミドと
三酸化硫黄、２−ピコリンと二酸化硫黄または２，６−
ルチジンと二酸化硫黄の錯化合物を使用することもでき
る。

上記方法で得られたピリジニウム塩生成物を、通常の操
作（たとえばイオン交換樹脂処理、結晶化またはイオン
対抽出法）により他の塩に変換することができる。また
かかる操作は７塩生成物［Ｉ］もしくは種々の塩中量体
を他の塩に変換するのに用いることができる。

前記アゼチジン〔■３〕またはＣＰＪｂ　）の１位にス
ルホ基を導入する方法として、アゼチジンＣＩＶａ）ま
たは［：ＩＶｂ〕をシリル化し、得られたシリル化生成
物をシリル交換反応に付することから成る別法によって
も化合物（Ｖ）を得ることができる。典型的シリル化は
モノシリルトリフルオロアセトアセトアミド、トリメチ
ルシリルクロリド／トリエチルアミン、およびビス−ト
リメチルシリルトリフルオロアセトアミドなどである。

シリル交換反応のために有用な典型的試剤としてクロロ
スルホン酸トリメチルシリルがあげられる。

得られたアゼチジン〔ｖ〕を更に脱保護法処理〔式中、
顯は前記と同意義。〕 で示される双性イオン化合物を得る。

この脱保護法処理は通常の方法を用いることができ、そ
の方法は存在する特定の保護基：Ａに依存する。アゼチ
ジン〔ｖ〕を酸（たとえばギ酸またはトリフルオロ酢酸
）で処理してトリフェニルメチルまたは【−ブトキシカ
ルボニル保護基を開Ｑする。ヨウ化トリノチルシリルで
処理することによりベンジルオキシカルボニルアミノ保
護基を開裂することができる。ホスゲンまたは五塩化リ
ンで処理してアミド保護基を開裂する。双性イオン化合
物〔■〕は、新規化合物であってそのように本発明の必
須部分を構成する化合物である。

次いで双性イオン化合物（ＶＤを通常のアシル化法で処
理することにょシ、該化合物（ＶＩ）がらｋが水素であ
る本発明化合物〔■〕を得ることができる。典型的アシ
ル化操作はカルボン酸（Ｒ１−０Ｈ）、相応するカルボ
ン酸ハライドまたはカルボン酸無水物との反応操作を包
含する。カルボン酸との反応は、カルボジイミド体の存
在下およびその反応系において活性エステル体を形成さ
・せることかできる物質（たとえばＮ−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール）の存在下に最も容易に進行させること
ができる。アシル基：Ｒ１が反応性官能基（アミンまた
はカルボキシルのような基）を含む場合において、かか
る官能基を保護した後、アシル化反応を行ない、生成し
た化合物を脱保護法処理することが必要なこともある。

以上述べた合成法の変法（そのある種の変法は後記実施
例で詳述する。）は本発明の実施する者にとって自明で
あると考えられる。たとえば化合物（ＩＶａ〕または（
ＩＶｂ）をそれ以降の合成操作の前に該化合物を脱保護
法処理し、次いで異なる保護基でアミノ基を保護するこ
とができる。

ｋが水素である本発明のβ−ラクタム類［Ｉ）からＲが
メトキシである本発明のβ−ラクタム類（Ｉ）を製造す
ることができる。たとえば非メトキシ化生成物〔工〕の
イミノ基の窒素原子をハロゲン化してその反応系中に式
： 〔式中、ｋｌ、Ｒ２および岬は前記と同意義。〕で示さ
れる中間体を得る。

次いでこの中間体〔■〕とメトキシ化剤（たとえばアル
カリ金属メトキシド）を反応させることによシ、ｋがメ
トキシであるβ−ラクタム類〔工〕を得ることができる
。この反応は有機溶媒、たとえばジメチルホルムアミド
のような極性有機溶媒中、低い温度で進行させることが
できる。

ｋがメトキシである本発明化合物〔工〕は次に示す別法
によっても合成することができる。たとえばＡＩ　ＮＨ
がカルバメート（たとえばＡ１がベンジルオキシカルボ
ニル）である化合物〔■λ〕または（ＩＶｂ）をアルコ
キシ化し、得られた化合物の１位にスルホ基を導入する
。これを前記の操作に従って脱保護基処理し、次いでア
シル化することによりＲがメトキシである本発明化合物
（Ｉｌを得ることができる。

次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の製造法を
具体的に例示する。

実施例１ （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−３−アミノ−４−［：（１−メ
チル−ＩＨ−テトラゾルー５−イル）チオツー２−オキ
ソ−１−アゼチジンスルホン酸・分子内塩の製造ニ一 方法工 Ａ、（３Ｒ−ｃｉｓ）　−４−（（１−メチル−ＩＨ−
テトラゾルー５−イル）チオ）−３−（（）リフェニル
メチル）アミノコ−２−アゼチジノンおよび（３Ｒ−ｔ
ｒａｎｓ）　−４−（（１−メチル−ＩＨ−テトラゾル
ー５−イル）チオ、１−３−［：（トリフェニルメチル
）アミノコ−２−アゼチジノンの製造ニー メタノール３０−にｃｉｓ　−［２−オキソ−３−〔（
トリフェニルメチル）アミノコ−４−アゼチジニル〕メ
チルスルホン２．０４Ｆを溶解し、１，４゜７．１０，
１３．１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン０，２り
を加え、これを６０℃で攪拌しなから５−メルカプト−
１−メチル−ＩＨ−テトラゾール・ナトリウム塩０．８
Ｆのメタノール２０．ｎｌ溶液を滴加する。３時間攪拌
を続け、反応溶液を氷水２００−に注ぎ、結晶性粗生成
物２．６Ｆを得る。シリカゲル上、クロマトグラフィー
に付してジクロロメタン−酢酸エチル（９：１）で溶出
し、シス異性体０．７２、トランス異性体０．９Ｆおよ
び異性体混合物０．４ｇを得る。

Ｂ、（３Ｒ−ｔｒａｎｓ）　−４−［（１−メチル−１
Ｈ−テトラゾルー５−イル）チオツー２−オキソ−３−
（：（１−リフェニルメチル）アミノ１．−１−アゼチ
ジンスルホン酸・テトラブチルアンモニウム塩の製造ニ
ー ジメチルホルムアミドに、（３Ｒ−ｔｒａｎｓ）　−＋
−（（１−メチル−ＩＨ−テトラゾルー５−イル）チオ
）−３−（（）リフェニルメチル）アミノコ−２−アゼ
チジノン４，２５２とピリジン−三酸化硫黄錯化合物３
．２１を溶解し、室温で４８時間攪拌する。この溶液を
氷水２００−に注ぎ、硫酸水素テトラブチルアンモニウ
ム３．２６１ヲ加工、ＩＮ水酸化カリウムでｐＨ５，５
に調節する。ジクロロメタンでイオン対抽出し、油状物
°として標記粗生成物６，２１を得る。

Ｃ０（３Ｒ−ｔｒａｎｓ）　−３−アミノ−４−１：（
１−メチル−ＩＨ−テトラゾルー５−イル）チオツー２
−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸・分子内塩の製造
：− ギ酸とジクロロメタン（９：　１　）２０−中、（３Ｒ
−ｔｒａｎｓ）−４−［（１−メチ／Ｌ／　−Ｉ　Ｈ−
テトラゾルー５−イル）チオツー２−オキソ−３−〔（
トリフェニルメチル）アミノコ−１−アゼチジンスルホ
ン酸・テトラブチルアンモニウム塩６１を約１時間攪拌
する。この溶液をエーテル２００−に注いで生成物を沈
殿させ、粉末として標記化合物を得た。融点１１２°Ｃ
ｊ（分解）。

方法■ Ａ、（３Ｒ−ｔｒａｎｓ）　−３−アミノ−４−（（１
−メチル−ＩＨ−テトラゾルー５−イル）チオツー２−
アゼチジノン・Ｐ−トルエンスルホン酸塩の製造ニー ジクロロメタン２〇−中、（３Ｒ−ｔｒａｎｓ）　−４
−１：（１−メチル−ＩＨ−テトラゾルー５−イル）チ
オ］−３−［（トリフェニルメチル）アミノコ−２−ア
ゼチジノン（方法ＩＡ参照）３．５９とｐ−）ルエンス
ルホン酸１．５ＰをＯ’Ｃで９０分間攪拌する。エーテ
ルを加えて標記化合物を沈殿させる。融点１３７°Ｃ（
分解）。

Ｂ、（３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−４−（（１−メチル−ＩＨ
−テトラゾルー５−イル）チオ］−３−１：（（１．１
−ジメチルエチル）カルボニル〕アミノ〕−２−アゼチ
ジノンの製造ニー 【−ブタノール１５−に（３Ｒ−ｔｒａｎｓ）　−３−
アミノ−４−（（１−メチル−ＩＨ−テトラゾルー５−
イル〕チオ〕−２−アゼチジノン・Ｐ−トルエンスルホ
ン酸ｆｉ２．ＯＦと）リエチルアミン１．０８ｙを溶解
し、ピロ戻酸ジーｔ−ブチル１．４２とテトラヒドロフ
ランの混合物を加える。これを５°Ｃで８時間攪拌した
後、溶媒を留去して残渣を酢酸エチル５０ｍｊに溶解す
る。クエン酸水溶液と水で抽出し、有機層から標記化合
物を得る。融点１０５℃（分解）。

Ｃ９（３Ｒ−ｔｒａｎｓ）　−３−アミノ−４−（（１
−メチル−ＩＨ−テトラゾルー５−イル）チオツー２−
オキソ−１−アゼチジンスルホン酸・分子内塩の製造ニ
ー ジメチルホルムアミド１０ｍｊに（３Ｒ−ｔｒａｎｓ）
−４−（（１−メチル−ＩＨ−テトラゾイレー５−イル
）チオ：］−３−Ｃ１：（１，ｘ−ジメチルエチル）カ
ルボニル〕アミノ〕−２−アゼチジノン０．３０（ｌお
よびピリジン・二酸化硫黄の錯化合物０．３２（ｌを溶
解し、５０°Ｃで１２時間攪拌する。この溶液を氷水８
０−に注ぎ、硫酸水素テトラブチルアンモニウム０．３
７０ｙを加え、ＩＮ水酸化カリウムでｐＨ５，５に調節
する。ジクロロメタンで抽出し、この有機層から油状残
留物を得る。

これをギ酸／ジクロロメタン（９：１）１０ｍＺ中で攪
拌し、エーテル４〇−中に注ぎ、標記化合物０．１１０
Ｆを得た。

実施例２ （（３Ｒ−ｔｒａｎｓ）　（Ｚ）〕−３−［：Ｃｌ：（
２−アミノ−４−チアゾリル）メトキシイミノ〕アセチ
ル〕アミノ］−４−（（１−メチル−ＩＨ−テトラゾル
ー５−イル）チオツー２−オキソ−１−アゼチジンスル
ホン酸カリウム塩の製造ニージメチルホルムアミド１０
ｒｎｌに（３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−３−アミノ−４−［：
（１−メチル−ＩＨ−テトラゾルー５−イル）チオツー
２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸・分子内塩（実
施例１参照）０．２６８２ｇ、（Ｚ）−２−アミノ−α
−（メトキシイミノ）−４−チアゾール酢酸０．２０２
Ｆ、トリエチルアミン０．１０１ＦおよびＮ−ヒドロ牟
ジベンゾトリアゾール０．１７４Ｍ’を溶解する。

この溶液に、ジシクロへキシルカルボジイミド０゜２０
６２のテトラヒドロ７ラン３−溶液を０℃で滴加する。

室温で１２時間攪拌した後、溶媒を留去し、残留物をア
セトンに溶解する。これを沖過し、ｐ液にペルフルオロ
ブタンスルホン酸カリウム０．３４Ｏｆを加えて粗生成
物０．３ｇを得る。これをＨＰ２０上、水／アセトン（
９：１）溶離剤によるクロマトグラフィーに付し、標記
化合物を得た。融点１７６〜１８０°Ｃ０ 実施例３ （（３Ｒ−ｔｒａｎｓ）　（Ｒ＊）］−３−（：（（［
：（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル
）カルボニル〕アミノ〕フェニルアセチル〕アミノ〕−
２−オキソ−４−（”（１−メヂルーＩＨ−テトラゾル
ー５−イル）チオクー１−アゼチジンスルホン酸カリウ
ム塩の製造ニー 実施例２における（Ｚ）−２−アミノ−α−（メトキシ
イミノ）−４−チアゾール酢酸の代わりに（Ｒ）−α−
〔〔（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニ
ル）カルボニル〕アミノ〕ベンゼン酢酸を用い、実施例
２と同様に処理して標記化合物を得た。融点１８４℃。

実施例４ （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）　−４−（−（１−メチル−ＩＨ
−テトラゾルー５−イル）チオ〕−２−オキソ−３−［
（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−１−アゼ
チジンスルホン酸カリウム塩の製造ニー Ａ、（３Ｒ−ｔｒａｎｓ）　−４−（（１−メチル−Ｉ
Ｈ−テトラゾルー５−イル）チオ）−３−［：Ｃ（フェ
ニルメトキシ）カルボニルコアミノ）−２−アゼチジノ
ンの製造ニー 乾燥ジメチルホルムアミド２０ｍ／（５０℃）に、（３
Ｒ−ｔｒａｎｓ）　−４−アセチルオキシ−３−（（（
フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−アゼチ
ジノン１．４９を溶解する。溶液に５−メルカプト−１
−メチル−ＩＨ−テトラゾール・すＩ−ＩＪウム塩０．
８９を加え、この混合物を２０分間攪拌する。水３００
−を加えて混合物を濾過し、生成物を得る。これを酢酸
エチルから再結晶して標記化合物１．２Ｆを得る。融点
１９４°Ｃ（分解）。

Ｂ、（３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−４−（（１−メチル−１■
１−テトラゾルー５−イル）チオ〕−２−オキソ−３−
［［（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−１−
アゼチジンスルホン酸カリウム塩の製導ニー 乾燥アセトニトリル３０ｍに、（３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−
４−（（１−メチル−ＩＨ−テトラゾルー４−イル）チ
オ］−３−１：（（フェニルメトキシ）カルボニルコア
ミノ−２−アゼチジノン１．７Ｆを溶解し、モノシリル
トリフルオロアセトアミド３−を加え、この溶液を５０
°Ｃで２時間保持する。

混合物を蒸発させて過剰量のモノシリルｌ−ＩＪフルオ
ロアセトアミドを除く。残留油状物をアセトニトリル１
５ｍＺに溶解し、−１０°Ｃに冷やし、クロロスルホン
酸トリメチルシリル６ミリ ３０分間攪拌を続ける。ｎ−ブタノール中２−エチルへ
キサン酸カリウムの２Ｎ溶液５−を加え、標記化合物を
沈殿させる。沈殿を枦取し、二塩基リン酸カリウム／水
酸化カリウム緩衝液（　ｐＨ　５。

０　）　１　０ｍｌに溶解し、ＨＰ２０樹脂上クロマト
グラフィーに付し、水で溶出する。凍結乾燥後、標記化
合物０．９２を得だ。融点１４３℃（分解）。

実施例５〜１４ ５−メルカプト−１−メチル−ＩＨ−テトラゾール・ナ
トリウム塩の代わシに表１の１欄に示す化合物のナトリ
ウム塩を用い、（Ｚ）−２−アミノ−α−（メトキシイ
ミノ）−４−チアゾール酢酸の代わシに同表■欄に示す
化合物を用い、実施例１（方法工）および２と同様に処
理し、同表■欄に示す化合物を得た。実施例１１および
１２は反応の最終段階において脱保護基処理をする必要
がある。実施例１１および１２の脱保護基処理は保護さ
れた化合物とトリフルオロ酢酸およびアニソールを、−
１５°Ｃで処理することによシ達成する。

表１（続きその１） 欄Ｉ　　　　　　　　　　　欄■ 表１（続きその２） 欄■　　　　　　　　　　欄■ 欄■ 第１頁の続き ２４１１００ ０７１００ ２７１１００　） （Ｃ０７Ｄ　４１７／１４ ０５１００ １３１００ ５７１００ ７７１００ ２８５１００　） （Ｃ０７Ｄ　４０９／１２ （Ｃ０７Ｄ　４０３／１２ ０５１００ ２５７１００　） （Ｃ０７Ｄ　４０３／１４ ０５１００ ４１１００ ２５７１００　） ０発　明　者　チオドール・デンツエルドイツ連邦共和
国８４レーゲンス ブルク・レッシングシュトラ− セ１２番 ＠発明者　　ヘルマン・ブロイエル ドイツ連邦共和国８４１１シエーン ホーフエン・ギウエルツアプシ ュトラーセ５番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 で示される化合物 〔式中、Ｒは水素またはメトキシ； Ｒ１はアシル； に２はアリール、ＩＨ−テトラゾルー５−イル、１−ア
   ルキル−ＩＨ−テトラゾルー５−イル、１゜３．４−チ
   アジアゾル−２−イル、５−アルキル−１、３，４−チ
   アジアゾル−２−イル、１．２．４−チアジアゾル−５
   −イル、３−アルキル−１，２，４−チアジアゾル−５
   −イル、１，３．４−オキサジアゾル−２−イル、５−
   アルキル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル、１
   ．２．４−オキサジアゾル−５−イル、３−アルキル−
   １，２，４−オキサジアゾル−５−イル、２−ピリジニ
   ル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−ピリミジニ
   ル、ベンゾチアゾルー２−イル、４Ｈ−１，２，３−ト
   リアゾル−５−イル、５−アルキル−４Ｈ−１，２，３
   −）リアゾル−５−イル、ＩＨ−イミダゾルー２−イル
   または１−アルキル−ＩＨｉミタソルー２−イルｉ−９
   は水素またはカチオンを表わす。〕。 で示される特許請求の範囲第１項記載の化合物。 Ｒ１７ＮＨ＼’、　　１．／Ｓ　−Ｒ２−Ｃ す で示される特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ４、（（３Ｒ−ｔｒａｎｓ）　（Ｚ）］−（（１：（ｚ
   −アミノ−４−チアゾリル）メトキシイミノ〕アセチル
   〕アミノ］−４−［”（１−メチル−ＩＨ−テトラゾル
   ー５−イル）チオツー２−オキソ−１−アゼチジンスル
   ホン酸カリウム塩である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ５−［（’３Ｒ−ｔｒａｎｓ）　（Ｒ＊）］−３−（（
   （（（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニ
   ル）カルホニル〕アミノ〕フェニルアセチル〕アミノ〕
   −２−オキソ−４−（（１−メチル−ＩＨ−テトラゾル
   −５−イル）チオシー１−アゼチジンスルホン酸カリウ
   ム塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、（３Ｒ−ｔｒａｎｓ）　−４−［（１−メチル−Ｉ
   Ｈ−テトラゾルー５−イル）チオ〕−２−オキソー３−
   ＣＣＣフェニルメトキシ）カルボニル〕アミン〕−１−
   アゼチジンスルホン酸カリウム塩である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 で示される化合物 〔式中、〜はアリール、ＩＨ−テトラゾルー５−イル、
   １−アルキル−ＩＨ−テトラゾルー５−イル、１．３．
   ４−チアジアゾル−２−イル、５−アルキル−１，３，
   ４−チアジアゾル−２−イル、１，２゜４−チアジアゾ
   ル−５−イル、３−アルキル−１゜２．４−チアジアゾ
   ル−５−イル、１．３．４−オキサジアゾル−２−イル
   、５−アルキル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イ
   ル、１．２．４−オキサジアゾル−５−イル、３−アル
   キル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル、２−ピ
   リジニル、３−ピリジニル、＋−ヒリジニル、２−ピリ
   ミジニル、ベンゾチアゾルー２−イル、４）Ｉ−１，２
   ，３−トリアゾル−５−イル、５−アルキル−４Ｈ−１
   ’、２．３−　トリアゾル−５−イル、ＩＨ−イミダゾ
   ルー２−イルまたは１−アルキル−ＩＨ−イミダゾルー
   ２−で示される特許請求の範囲・第７項記載の化合物。 で示される特許請求の範囲第７項記載の化合物。 〔式中、Ａ１は窒素保護基を表わす。〕で示される化合
   物の１位にスルホ基（５０３０）を加えることを特徴と
   する第１項記載の化合物の製造法。