JPS588080A - ピリミドン誘導体 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はある種のピリミドン誘導体、それらの製法およ
びそれらを含有する医薬組成物、またそのヒスタミンＨ
１−拮抗剤としての用途に関する。
びそれらを含有する医薬組成物、またそのヒスタミンＨ
１−拮抗剤としての用途に関する。
ヒスタミンは哺乳動物における内因性の生理的活性物質
であり、受容体と呼ばれるある種の部位との相互作用に
よりその活性が発現する。受容体の第１のタイプは、ヒ
スタミンＨ□−受容体として知られるものであり（Ａｓ
ｈおよび５ｃｈｉｌｄ、 Ｂｒ１ｔ。
であり、受容体と呼ばれるある種の部位との相互作用に
よりその活性が発現する。受容体の第１のタイプは、ヒ
スタミンＨ□−受容体として知られるものであり（Ａｓ
ｈおよび５ｃｈｉｌｄ、 Ｂｒ１ｔ。
Ｊ、 Ｐｈａｒｍａ ｃ、、１９６６年、２７巻、４２
７頁）、これらの受容体におけるヒスタミンの作用はメ
ピラミンが代表例である通常抗ヒスタミン（ヒスタミン
Ｈ０−拮抗剤）と呼ばれる薬剤によって抑制される。第
２のタイプの受容体はＲ２−受容体として知られティる
（ Ｂｌａｃｋら Ｎａｔｕｒｅ、 １９２２年、２３
６巻、３８５頁）。これらの受容体におけるヒスタミン
の作用はメピラミンによっては抑制されないが、ブリマ
ミドによって抑制される。ヒスタミンＨ２−受容体にお
けるヒスタミンの作用を抑制する化合物は、ヒスタミン
Ｈ２−拮抗剤と呼ばれる。
７頁）、これらの受容体におけるヒスタミンの作用はメ
ピラミンが代表例である通常抗ヒスタミン（ヒスタミン
Ｈ０−拮抗剤）と呼ばれる薬剤によって抑制される。第
２のタイプの受容体はＲ２−受容体として知られティる
（ Ｂｌａｃｋら Ｎａｔｕｒｅ、 １９２２年、２３
６巻、３８５頁）。これらの受容体におけるヒスタミン
の作用はメピラミンによっては抑制されないが、ブリマ
ミドによって抑制される。ヒスタミンＨ２−受容体にお
けるヒスタミンの作用を抑制する化合物は、ヒスタミン
Ｈ２−拮抗剤と呼ばれる。
米国特許第４１５４８３４号には一般式：（）
〔式中、Ｈｅｔは、所望により、低級アルキル（好まし
くはメチル）、ノーロゲン（好ましくは塩素または臭素
）、トリフルオロメチルまたはヒドロキシメチルにより
置換された２−または４−イミダゾリル；所望により、
低級アルキル（好ましくはメチル）、低級アルコキシ（
好ましくはメトキシ）、ハロゲン（好ましくは塩素また
は臭素）、アミノおよびヒドロキシから選ばれる１〜２
個の基（同一または異なって）で置換された２−ピリジ
ル；フェニルまたは酸素原子２個を含む炭素環式または
環状エーテルと縮合した２−ピリジル；２−チアゾリル
；所望により、塩素または臭素で置換された３−インチ
アゾリル；所望により、塩素または臭素で置換された３
−（１，２，５）−チアジアゾリルまたは２−（５−
アミノ−１，３，４−チアジアゾリル）；Ｙは硫黄また
はメチレン；ｍは０．１または２、ｎは２または３で、
その合計は、３または４あるいは、ＹがメチレンでＨｅ
ｔがイミダゾール以外のときは２；Ｚは水素または低級
アルキル（好ましくはメチル）；Ｘは酸素または硫黄；
Ａは炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖状のアルキレンま
たは−（σ与）、Ｗ（ＣＨ２）９− ；Ｗは酸素または
硫黄；Ｐおよび９はその合計が１〜４となるような整数
；Ｈｅｔ’はピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシド、フラ
ン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、インチア
ゾール、イミダゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダ
ジンおよびチアジアゾールからなる群から選ばれる５ま
たは６員の異項環基で、該異項環は所望により、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび
アミノから選ばれる１または２個の基（同一または異な
って）で置換されていてもよく、あるいは、Ｈｅｔ’は
酸素原子２個を含む炭素環式または環状エーテルと縮合
したピリジンま、たけベンゼン環と縮合したピリジン、
イミダゾールもしくはチアゾールを意味する〕 で示される化合物およびその医薬上許容される塩が開示
される。これらの化合物はヒスタミンＨ□−およびＲ２
−拮抗作用を合せ持つと記載されている。
くはメチル）、ノーロゲン（好ましくは塩素または臭素
）、トリフルオロメチルまたはヒドロキシメチルにより
置換された２−または４−イミダゾリル；所望により、
低級アルキル（好ましくはメチル）、低級アルコキシ（
好ましくはメトキシ）、ハロゲン（好ましくは塩素また
は臭素）、アミノおよびヒドロキシから選ばれる１〜２
個の基（同一または異なって）で置換された２−ピリジ
ル；フェニルまたは酸素原子２個を含む炭素環式または
環状エーテルと縮合した２−ピリジル；２−チアゾリル
；所望により、塩素または臭素で置換された３−インチ
アゾリル；所望により、塩素または臭素で置換された３
−（１，２，５）−チアジアゾリルまたは２−（５−
アミノ−１，３，４−チアジアゾリル）；Ｙは硫黄また
はメチレン；ｍは０．１または２、ｎは２または３で、
その合計は、３または４あるいは、ＹがメチレンでＨｅ
ｔがイミダゾール以外のときは２；Ｚは水素または低級
アルキル（好ましくはメチル）；Ｘは酸素または硫黄；
Ａは炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖状のアルキレンま
たは−（σ与）、Ｗ（ＣＨ２）９− ；Ｗは酸素または
硫黄；Ｐおよび９はその合計が１〜４となるような整数
；Ｈｅｔ’はピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシド、フラ
ン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、インチア
ゾール、イミダゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダ
ジンおよびチアジアゾールからなる群から選ばれる５ま
たは６員の異項環基で、該異項環は所望により、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび
アミノから選ばれる１または２個の基（同一または異な
って）で置換されていてもよく、あるいは、Ｈｅｔ’は
酸素原子２個を含む炭素環式または環状エーテルと縮合
したピリジンま、たけベンゼン環と縮合したピリジン、
イミダゾールもしくはチアゾールを意味する〕 で示される化合物およびその医薬上許容される塩が開示
される。これらの化合物はヒスタミンＨ□−およびＲ２
−拮抗作用を合せ持つと記載されている。
ことに、米国特許第４１５４８３４号には、Ｈｅｔが３
位に置換基を有する２−ピリジル、Ｙがメチレンおよび
Ｈｅｍ／が置換ピリジンである式（Ｉ）の化合物が開示
されている。今回、２−ピリジルＨｅＬが５位に第２の
置換基を有すると、Ｒ２活性に対するＨ０活性の相対レ
ベルが上昇することが判明した。一般式（Ｉ）の化合物
の上位概念に入る少数の化合物がヒスタミンＨ□−拮抗
剤として有用であること、すなわち、Ｈ□−受容体にお
けるヒスタミンの作用を介して伝達される気管支喘息、
鼻炎、枯草熱およびアレルギー性湿疹のような症状の治
療に有効であることが判明した。
位に置換基を有する２−ピリジル、Ｙがメチレンおよび
Ｈｅｍ／が置換ピリジンである式（Ｉ）の化合物が開示
されている。今回、２−ピリジルＨｅＬが５位に第２の
置換基を有すると、Ｒ２活性に対するＨ０活性の相対レ
ベルが上昇することが判明した。一般式（Ｉ）の化合物
の上位概念に入る少数の化合物がヒスタミンＨ□−拮抗
剤として有用であること、すなわち、Ｈ□−受容体にお
けるヒスタミンの作用を介して伝達される気管支喘息、
鼻炎、枯草熱およびアレルギー性湿疹のような症状の治
療に有効であることが判明した。
すなわち、本発明は式；
（）
〔式中、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル、Ｒ２は炭素数
３〜４のアルコキシ、ハロゲンまたはアミノ；に３は炭
素数１〜３のアルキレン、Ｒ４は３−ピリジル、Ｎ−オ
キソ−３−ピリジル、６−メチル−３−ピリジル、Ｎ−
オキソ−６−メチル−３−ピリジルまたは６−ヒドロキ
シメチル−３−ピリジルを意味する〕 で表わされる化合物およびその医薬上許容される塩を提
供するものである。
３〜４のアルコキシ、ハロゲンまたはアミノ；に３は炭
素数１〜３のアルキレン、Ｒ４は３−ピリジル、Ｎ−オ
キソ−３−ピリジル、６−メチル−３−ピリジル、Ｎ−
オキソ−６−メチル−３−ピリジルまたは６−ヒドロキ
シメチル−３−ピリジルを意味する〕 で表わされる化合物およびその医薬上許容される塩を提
供するものである。
炭素数１〜４のアルキルであるに１の例としてはメチル
、エチル、ｎ−プロピノ！、イソプロピル、ｎ−ブチル
およびｔ−ブチルが挙げられる。
、エチル、ｎ−プロピノ！、イソプロピル、ｎ−ブチル
およびｔ−ブチルが挙げられる。
炭素数３〜４のアルコキシであるＲ２の例としてはｎ−
プロポキシ、インプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔ−
ブトキシが挙げられる。
プロポキシ、インプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔ−
ブトキシが挙げられる。
Ｒ２はハロゲンのうちのいずれか１つ、すなわち、フッ
素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。
素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。
麟の例としては、メチレン、１，２−エタンジイルまた
は１，３−プロパンジイルが挙げられる。
は１，３−プロパンジイルが挙げられる。
好ましいＲ３としては１，２−エタンジイルまたは１．
３−７’ロバンジイルである。
３−７’ロバンジイルである。
好ましくは、Ｒ２はハロゲン（特に臭素）またはアミノ
である。特に好ましいｋはアミノである。
である。特に好ましいｋはアミノである。
本発明の範囲内の化合物としては、
２−Ｃ４−（３−ブロモ−５−メチル−２−ピリジル）
ブチルアミノ’）’−５−（６−メチル−３−ピリジル
メチル）−４−ピリミドン１２−Ｃ４−（３−アミノ−
５−メチル−２−ピリジル）ブチルアミノ）−５−（６
−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン；２
−（４−（３−ｎ−プロピルオキシ−５−メチル−２−
ピリジル）ブチルアミノ’）−５−（６−メチル−３−
ピリジルメチル）−４−ピリミドン； ２−〔４−（３−クロロ−５−メチル−２−ピリジル）
ブチルアミノ）−５−（６−メチル−Ｎ−オキソ−３−
ピリジルメチル）−４−ピリミドン； ２−Ｃ４−（３−ブロモ−５−メチル−２−ピリジル）
ブチルアミノ）−５−（６−メチル−Ｎ−オキソ−３−
ピリジルメチル）−４−ピリミドン； ２−Ｃ４−（３−ブロモ−５−メチル−２−ピリジル）
ブチルアミノ’）−５−（６−ヒドロキシメチル−３−
ピリジルメチル）−４−ピリミドン；２−Ｃ５−Ｃ３−
アミノ−５−メチル−２−ピリジル）ペンチルアミノ）
−５−（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリ
ミドン；および医薬上許容されるそれらの塩が挙げられ
る。
ブチルアミノ’）’−５−（６−メチル−３−ピリジル
メチル）−４−ピリミドン１２−Ｃ４−（３−アミノ−
５−メチル−２−ピリジル）ブチルアミノ）−５−（６
−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン；２
−（４−（３−ｎ−プロピルオキシ−５−メチル−２−
ピリジル）ブチルアミノ’）−５−（６−メチル−３−
ピリジルメチル）−４−ピリミドン； ２−〔４−（３−クロロ−５−メチル−２−ピリジル）
ブチルアミノ）−５−（６−メチル−Ｎ−オキソ−３−
ピリジルメチル）−４−ピリミドン； ２−Ｃ４−（３−ブロモ−５−メチル−２−ピリジル）
ブチルアミノ）−５−（６−メチル−Ｎ−オキソ−３−
ピリジルメチル）−４−ピリミドン； ２−Ｃ４−（３−ブロモ−５−メチル−２−ピリジル）
ブチルアミノ’）−５−（６−ヒドロキシメチル−３−
ピリジルメチル）−４−ピリミドン；２−Ｃ５−Ｃ３−
アミノ−５−メチル−２−ピリジル）ペンチルアミノ）
−５−（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリ
ミドン；および医薬上許容されるそれらの塩が挙げられ
る。
式（ｎ）の化合物は４−ピリミドンの形で表示しである
が、対応する６−オン互変異性体と平衡して存在する。
が、対応する６−オン互変異性体と平衡して存在する。
これらの化合物はまた、少ない割合ながらヒドロキシ互
変異性体としても存在し、またピリミジン環は次の互変
異性体の形でも存在し得る。
変異性体としても存在し、またピリミジン環は次の互変
異性体の形でも存在し得る。
すべてのこれらの互変異性体形は本発明の範囲内のもの
である。
である。
式（ＩＩ）の化合物は医薬上許容される塩を形成する酸
と医薬上許容される塩を形成する。これらの酸の例とし
ては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸、酒石酸、クエ
ン酸、マレイン酸、乳酸、２−ヒドロキシェタンスルホ
ン酸、メタンスルホン酸、トルエン−４−スルホン酸、
エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸およびショウノ
ウスルホン酸が挙げられる。
と医薬上許容される塩を形成する。これらの酸の例とし
ては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸、酒石酸、クエ
ン酸、マレイン酸、乳酸、２−ヒドロキシェタンスルホ
ン酸、メタンスルホン酸、トルエン−４−スルホン酸、
エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸およびショウノ
ウスルホン酸が挙げられる。
本発明の化合物は式：
１２ ３
〔式中、Ｒ，Ｒおよびｌは式（Ｈ）と同じ〕で表わされ
る化合物もしくはそれらの塩を式：Ｃ式中、ｋは式（Ｉ
Ｉ）と同じ、Ｒ６はアミンと置換しうる基を意味する〕
と反応させ、その後、所望により、得られたに４がＮ−
オキソ−６−メチル−３−ピリジルである式（ＩＩ）の
化合物を、Ｒ４が６−ヒドロキシメチル−３−ピリジン
である対応する式（ｎ）に、また所望により、得られた
式（ＩＩ）の化合物を医薬上許容されるそれらの塩に変
換することからなる工程により製造される。
る化合物もしくはそれらの塩を式：Ｃ式中、ｋは式（Ｉ
Ｉ）と同じ、Ｒ６はアミンと置換しうる基を意味する〕
と反応させ、その後、所望により、得られたに４がＮ−
オキソ−６−メチル−３−ピリジルである式（ＩＩ）の
化合物を、Ｒ４が６−ヒドロキシメチル−３−ピリジン
である対応する式（ｎ）に、また所望により、得られた
式（ＩＩ）の化合物を医薬上許容されるそれらの塩に変
換することからなる工程により製造される。
Ｒ４がメチル−Ｎ−オキソ−６−メチル−３−ピリジル
である式（ｎ）の化合物は、有機無水物、例えば無水ト
リフルオロ酢酸と反応させることによりに４が６−ヒド
ロキシメチル−３−ピリジルである式（ＩＩ）の化合物
に変換することができる。
である式（ｎ）の化合物は、有機無水物、例えば無水ト
リフルオロ酢酸と反応させることによりに４が６−ヒド
ロキシメチル−３−ピリジルである式（ＩＩ）の化合物
に変換することができる。
式（ＩＩ）の化合物の医薬上許容される塩は常法、例え
ば式（ＩＩ）の化合物の溶液を酸の溶液と反応させるこ
とにより製造することができる。
ば式（ＩＩ）の化合物の溶液を酸の溶液と反応させるこ
とにより製造することができる。
Ｒ６基の例としては、炭素数が１〜４のアルキルチオ（
特にメチルチオ）、ベンジルチオ、塩素、臭素およびニ
トロアミノが挙げられる。好ましいに６基はニトロアミ
ノである。
特にメチルチオ）、ベンジルチオ、塩素、臭素およびニ
トロアミノが挙げられる。好ましいに６基はニトロアミ
ノである。
該反応は高温にて溶媒の存在なしで、例えば８０〜１７
０°Ｃ１好ましくはＦ２０〜１４０”Ｃで行なえ、また
溶媒の存在下、高温にて、例えば反応混合液の還流温度
でも行なうことができる。溶媒の選択は、反応体の溶解
度特性およびに６の性質に依存する。好ましい溶媒とし
てはピリジン、ピコリンまたはピコリンの混合物、炭素
数が１〜４のアルカノール、好ましくはエタノールまた
は１−プロパツール、１．２−エタンジオール、アセト
ンや２−ブタノンのようなケトン、アニソールのような
高沸点アルコキシアリールエーテル、またはジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキ
サイド、ヘキサメチルホスホルアミド、スルホラン、ア
セトニトリルまたはニトロメタンのような極性中性溶媒
が挙げられる。
０°Ｃ１好ましくはＦ２０〜１４０”Ｃで行なえ、また
溶媒の存在下、高温にて、例えば反応混合液の還流温度
でも行なうことができる。溶媒の選択は、反応体の溶解
度特性およびに６の性質に依存する。好ましい溶媒とし
てはピリジン、ピコリンまたはピコリンの混合物、炭素
数が１〜４のアルカノール、好ましくはエタノールまた
は１−プロパツール、１．２−エタンジオール、アセト
ンや２−ブタノンのようなケトン、アニソールのような
高沸点アルコキシアリールエーテル、またはジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキ
サイド、ヘキサメチルホスホルアミド、スルホラン、ア
セトニトリルまたはニトロメタンのような極性中性溶媒
が挙げられる。
式：
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、およびに３は式（ＩＩ）と同じ〕
で示される化合物は式： 〔式中、ｋｌ、Ｒ２およびＲ３は式（ＩＩＩ）と同じ〕
で示される対応するシアノ化合物を、反応体および生成
物に対して不活性な反応溶媒中で、ｋｌおよびＲ２基を
還元することなくシアノをアミノに還元する還元試薬を
用いて還元することにより得られる。例えば、このよう
な還元剤としては、水素化アルミニウムリチウムまたは
ジボランが挙げられる。反応溶媒としてはジアルキルエ
ーテル、例えばジエチルエーテルあるいは環状エーテル
、例えは、テトラヒドロフランやジオキサンが挙げられ
る。還元剤が水素化アルミニウムリチウムまたはジボラ
ンである場合は、反応溶媒は無水物がよい。
で示される化合物は式： 〔式中、ｋｌ、Ｒ２およびＲ３は式（ＩＩＩ）と同じ〕
で示される対応するシアノ化合物を、反応体および生成
物に対して不活性な反応溶媒中で、ｋｌおよびＲ２基を
還元することなくシアノをアミノに還元する還元試薬を
用いて還元することにより得られる。例えば、このよう
な還元剤としては、水素化アルミニウムリチウムまたは
ジボランが挙げられる。反応溶媒としてはジアルキルエ
ーテル、例えばジエチルエーテルあるいは環状エーテル
、例えは、テトラヒドロフランやジオキサンが挙げられ
る。還元剤が水素化アルミニウムリチウムまたはジボラ
ンである場合は、反応溶媒は無水物がよい。
Ｒ２基がハロゲンである式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｒ２
がアミンである対応する式（ＩＩ［）の化合物より製造
される。該アミン基はサンドマイヤー反応、つまりアミ
ノ基に２をヂアゾ化し、そのヂアゾ基をノ・ロゲンで置
換することによりハロゲンに変換される。
がアミンである対応する式（ＩＩ［）の化合物より製造
される。該アミン基はサンドマイヤー反応、つまりアミ
ノ基に２をヂアゾ化し、そのヂアゾ基をノ・ロゲンで置
換することによりハロゲンに変換される。
また、Ｒ２が炭素数３〜４のアルコキシである式（Ｖ）
の化合物は、亜硝酸と反応させ、その後アルキル化剤と
反応させることにより、Ｒ２がアミンである対応する化
合物から製造される。
の化合物は、亜硝酸と反応させ、その後アルキル化剤と
反応させることにより、Ｒ２がアミンである対応する化
合物から製造される。
また、Ｒ２がアミノである式（■）の化合物は、対応す
る式： （） で示される化合物を還元することにより製造される。こ
の還元は、塩化第一スズによる水素添加により行なうと
とができる。
る式： （） で示される化合物を還元することにより製造される。こ
の還元は、塩化第一スズによる水素添加により行なうと
とができる。
シアノ化合物（Ｖ）および（Ｖａ） は、式：〔式中
、ｋｌは前記と同じ、Ｒ５は二）ｏまたは前記で示した
に２基を意味する〕 で示されるジ置換クロルピリジンを、式：〔式中Ｒ３は
前記と同じ、Ｒはエステルを形成する基を意味する〕 で示されるマロン酸ジエステル誘導体と、不活性溶媒中
、強塩基の存在下で反応させた後、該生成物を脱エステ
ル化および脱カルボキシル化することにより得られる。
、ｋｌは前記と同じ、Ｒ５は二）ｏまたは前記で示した
に２基を意味する〕 で示されるジ置換クロルピリジンを、式：〔式中Ｒ３は
前記と同じ、Ｒはエステルを形成する基を意味する〕 で示されるマロン酸ジエステル誘導体と、不活性溶媒中
、強塩基の存在下で反応させた後、該生成物を脱エステ
ル化および脱カルボキシル化することにより得られる。
Ｒ基は特にエチルが好ましい。
強塩基は特に水酸化ナトリウムが好ましい。
反応溶媒は本質的に反応体および生成物に対して不活性
なものである。該溶媒は特に乾燥テトラヒドロフランが
好ましい。
なものである。該溶媒は特に乾燥テトラヒドロフランが
好ましい。
式： Ｈ
（ＩＶ）
の化合物は公知であるか、例えば米国特許第４１５４８
３４号および欧州特許明細書第１７６７９号に記載の方
法と同様な方法により製造される。
３４号および欧州特許明細書第１７６７９号に記載の方
法と同様な方法により製造される。
式（ＩＩ）の化合物はまた、式：
（ＸＩ）
〔式中、ｋｌ、Ｒ２、および１３は式（ｎ）と同じ〕で
示されるグアニジン化合物を、式： （［） 〔式中、Ｒ４は式（Ｉｆ）と同じ、Ｒ７は炭素数１〜４
のアルキル（特にエチル）、ベンゾイルまたはフェニル
を意味する〕 で示される化合物と反応させることにより得られる。
示されるグアニジン化合物を、式： （［） 〔式中、Ｒ４は式（Ｉｆ）と同じ、Ｒ７は炭素数１〜４
のアルキル（特にエチル）、ベンゾイルまたはフェニル
を意味する〕 で示される化合物と反応させることにより得られる。
該反応は、式（Ｘ［Ｉ）のグアニジンを式（ｘＩ［Ｉ）
の化合物と、所望により、例えば式（Ｘ［）の化合物の
エステル基に対応するアルコール、すなわち、ＲＯＨの
ような溶媒中、高温にて行なうことかでき、好ましくは
、塩基、ことに、式（Ｘ［［）の化合物のエステル基に
対応するナトリウムエトキシドＮａ０Ｒ７の存在下で行
なう。
の化合物と、所望により、例えば式（Ｘ［）の化合物の
エステル基に対応するアルコール、すなわち、ＲＯＨの
ような溶媒中、高温にて行なうことかでき、好ましくは
、塩基、ことに、式（Ｘ［［）の化合物のエステル基に
対応するナトリウムエトキシドＮａ０Ｒ７の存在下で行
なう。
式（Ｘ［ｌ）のグアニジンは、式（Ｉｎ）のアミンを式
：〔式中、Ｒ８は例えばメチルチオまたは３．５−ジメ
チルピラゾリルのような離脱する基を意味する〕で示さ
れる化合物と反応させることにより製造できる。
：〔式中、Ｒ８は例えばメチルチオまたは３．５−ジメ
チルピラゾリルのような離脱する基を意味する〕で示さ
れる化合物と反応させることにより製造できる。
式（ｎ）の化合物のヒスタミンＨ１−拮抗活性は、ｉｎ
ｖｉｔｒｏにおけるモルモットの回腸試験法により証
明することができる。この試験では、モルモット回腸の
摘出切片を張力下（５００１１９）、１０耐組織浴中、
接極子とトランスデユーサ−の簡に固定し、３０°Ｃに
て一定の通気をしたマグネシウム不含のタイロード溶液
に浸す。トランスデユーサ−からの出力が増幅され、増
幅した出力は順次、フラット・ベッド・レコーダに供給
される。ヒスタミンを秤量して組織浴中に加え、収縮力
が最大に達するまでヒスタミン濃度を徐々に増加させる
。組織浴を洗い落とし、試験化合物を含む新しいマグネ
シウム不含のタイロード溶液を満たす。該溶液を組織と
８分間接触させた後、秤量したヒスタミンを再び最大収
縮が記録されるまで加える。試験化合物の濃度を増加さ
せて分析を繰り返して、最大収縮の５０％を与えるヒス
タミンの用量を記録する。拮抗剤を加えた場合および加
えない場合の、最大反応の５０％を生じさせるに必要な
ヒスタミンの濃度を比較して用量比（ＤＲ）を計算する
。
ｖｉｔｒｏにおけるモルモットの回腸試験法により証
明することができる。この試験では、モルモット回腸の
摘出切片を張力下（５００１１９）、１０耐組織浴中、
接極子とトランスデユーサ−の簡に固定し、３０°Ｃに
て一定の通気をしたマグネシウム不含のタイロード溶液
に浸す。トランスデユーサ−からの出力が増幅され、増
幅した出力は順次、フラット・ベッド・レコーダに供給
される。ヒスタミンを秤量して組織浴中に加え、収縮力
が最大に達するまでヒスタミン濃度を徐々に増加させる
。組織浴を洗い落とし、試験化合物を含む新しいマグネ
シウム不含のタイロード溶液を満たす。該溶液を組織と
８分間接触させた後、秤量したヒスタミンを再び最大収
縮が記録されるまで加える。試験化合物の濃度を増加さ
せて分析を繰り返して、最大収縮の５０％を与えるヒス
タミンの用量を記録する。拮抗剤を加えた場合および加
えない場合の、最大反応の５０％を生じさせるに必要な
ヒスタミンの濃度を比較して用量比（ＤＲ）を計算する
。
１ｏｇＤ （試験化合物の濃度）に対してＩｏｇＤＲ−
１をプロットし、ｌｏｇ（ＤＲ−１ｍ軸との交叉点をと
り、その物質の活性値（ＰＡ２値）とする。実施例１〜
４．６および７の化合物はｐＡ２値が８．０以上である
。
１をプロットし、ｌｏｇ（ＤＲ−１ｍ軸との交叉点をと
り、その物質の活性値（ＰＡ２値）とする。実施例１〜
４．６および７の化合物はｐＡ２値が８．０以上である
。
式（ＩＩ）の化合物のヒスタミンＨ２−拮抗活性は、ｉ
ｎ ｙｉｔｒｏにおけるモルモットの心房試験法により
示される。この試験では、本態性の脈を打っているモル
モット右心房の摘出切片を張力下（３００ＷＩｇ）、１
５ゴの組織浴中で接極子とトランスジューサーの間に固
定し、３７°Ｃの温度にて一定の通気をしたマツクエバ
ンス溶液中に浸す。トランスジューサーの出力を増幅し
、増幅した出力を順次、フラット・ベッド・レコーダに
供給する。ヒスタミンを秤量して組織浴中に加え、心得
数が最大に達するまで徐々にヒスタミンの濃度を増加さ
せる。組織浴を洗い流し、試験化合物を含む新しいマツ
クエバンス溶液を満たす。該溶液を６０分間組織と接触
させ、ヒスタミンを秤量して再び最大値が得られるまで
加える。試験化合物の濃度を増加させて分析を繰り返し
行ない、最大値の５０係を与えるヒスタミンの用量を記
録する。最大反応の５０％を生じさせるに必要なヒスタ
ミンの濃度を拮抗剤がある場合およびない場合とで比較
して用量比（ＤＲ）を算出する。ＩｏｇＤ （試験化合
物の濃度）に対してｌｏｇＤＲ−１をプロットシ、ｌｏ
ｇ（ＤＲ−１）の縦軸との交差点をとり〜その化合物の
活性度（ｐＡＺ値）とする。実施例１〜４．６および７
の化合物のｐＡ２値は７．５以下である。
ｎ ｙｉｔｒｏにおけるモルモットの心房試験法により
示される。この試験では、本態性の脈を打っているモル
モット右心房の摘出切片を張力下（３００ＷＩｇ）、１
５ゴの組織浴中で接極子とトランスジューサーの間に固
定し、３７°Ｃの温度にて一定の通気をしたマツクエバ
ンス溶液中に浸す。トランスジューサーの出力を増幅し
、増幅した出力を順次、フラット・ベッド・レコーダに
供給する。ヒスタミンを秤量して組織浴中に加え、心得
数が最大に達するまで徐々にヒスタミンの濃度を増加さ
せる。組織浴を洗い流し、試験化合物を含む新しいマツ
クエバンス溶液を満たす。該溶液を６０分間組織と接触
させ、ヒスタミンを秤量して再び最大値が得られるまで
加える。試験化合物の濃度を増加させて分析を繰り返し
行ない、最大値の５０係を与えるヒスタミンの用量を記
録する。最大反応の５０％を生じさせるに必要なヒスタ
ミンの濃度を拮抗剤がある場合およびない場合とで比較
して用量比（ＤＲ）を算出する。ＩｏｇＤ （試験化合
物の濃度）に対してｌｏｇＤＲ−１をプロットシ、ｌｏ
ｇ（ＤＲ−１）の縦軸との交差点をとり〜その化合物の
活性度（ｐＡＺ値）とする。実施例１〜４．６および７
の化合物のｐＡ２値は７．５以下である。
式（ＩＩ）の化合物のヒスタミンＨ１−拮抗剤としての
活性はｉｎ ｖｉｖｏ におけるヒスタミン誘発気管支
収縮の抑制度により示される。モルモットの雌雄いずれ
かをベントパルビタールナトリウムの腹腔的注射９０Ｍ
９／ｋｑにより麻酔する。気管支にカニユーレを差し込
む。肺を拡張させるのに適当な一定量の空気で人工的に
動物の呼吸を行なう。肺を拡張させるのに必要な圧力は
低圧トランスジューサーを用いて呼吸器系からモニター
される。ヒスタミンの静脈内注射により、ヒスタミンの
気管支収縮作用の影響により、肺の拡張圧の用量依存性
増加が引起こされる。ヒスタミンによる作用は、ヒスタ
ミンＨ１−受容体拮抗剤を用いることにより拮抗される
。
活性はｉｎ ｖｉｖｏ におけるヒスタミン誘発気管支
収縮の抑制度により示される。モルモットの雌雄いずれ
かをベントパルビタールナトリウムの腹腔的注射９０Ｍ
９／ｋｑにより麻酔する。気管支にカニユーレを差し込
む。肺を拡張させるのに適当な一定量の空気で人工的に
動物の呼吸を行なう。肺を拡張させるのに必要な圧力は
低圧トランスジューサーを用いて呼吸器系からモニター
される。ヒスタミンの静脈内注射により、ヒスタミンの
気管支収縮作用の影響により、肺の拡張圧の用量依存性
増加が引起こされる。ヒスタミンによる作用は、ヒスタ
ミンＨ１−受容体拮抗剤を用いることにより拮抗される
。
ヒスタミンに対する用量−反応曲線を２０．４０゜８０
．１６０およｒ！８２０ナノモル／ｋＱにおイテ作成す
る。ついで、拮抗剤を静脈注射により投与し、５分後、
必要に応じてヒスタミンの用量を増加させて、新たなヒ
スタミン用量−反応曲線を作成する。拮抗剤の効果はヒ
スタミン用量−反応曲線の右側への移動により定量でき
、用量比で表わされる。拮抗剤の一連の用量を各動物に
投与し、拮抗剤の各用量ごとに用量比を算出してもよい
。後記する実施例の化合物は０．８マイクロモル／ｋｑ
（静注）以下の用量において用量比１０でヒスタミン用
量−反応曲線の移動を生じさせる。
．１６０およｒ！８２０ナノモル／ｋＱにおイテ作成す
る。ついで、拮抗剤を静脈注射により投与し、５分後、
必要に応じてヒスタミンの用量を増加させて、新たなヒ
スタミン用量−反応曲線を作成する。拮抗剤の効果はヒ
スタミン用量−反応曲線の右側への移動により定量でき
、用量比で表わされる。拮抗剤の一連の用量を各動物に
投与し、拮抗剤の各用量ごとに用量比を算出してもよい
。後記する実施例の化合物は０．８マイクロモル／ｋｑ
（静注）以下の用量において用量比１０でヒスタミン用
量−反応曲線の移動を生じさせる。
式（ｎ）の化合物のヒスタミンＨ２−拮抗剤としての活
性は、ウレタン麻酔したラットのルーメン還流胃からの
ヒスタミン刺激による胃酸分泌を抑制することによりｉ
ｎ ｖｉｖｏ で示される。この方法はアッシュおよび
シールド（Ａｓｈおよび５ｃｈｉｌｄ 。
性は、ウレタン麻酔したラットのルーメン還流胃からの
ヒスタミン刺激による胃酸分泌を抑制することによりｉ
ｎ ｖｉｖｏ で示される。この方法はアッシュおよび
シールド（Ａｓｈおよび５ｃｈｉｌｄ 。
Ｂｒ１ｔ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ、Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、
２７．２４７（１９６６））に述べられている。後記
実施例の化合物は、０．１〜２０マイクロモル／ｋｑ濃
度で静脈注射することにより最大胃酸分泌の５０％抑制
を生じさせる。
２７．２４７（１９６６））に述べられている。後記
実施例の化合物は、０．１〜２０マイクロモル／ｋｑ濃
度で静脈注射することにより最大胃酸分泌の５０％抑制
を生じさせる。
ヒスタミンＨ１−拮抗剤として用いるために、本発明化
合物は標準的な製剤化法により医薬組成物として処方化
される。
合物は標準的な製剤化法により医薬組成物として処方化
される。
また本発明は、式（ＩＩ）の化合物またはその医薬上許
容される塩および医薬上許容される担体からなる医薬組
成物を包含する。
容される塩および医薬上許容される担体からなる医薬組
成物を包含する。
式（ＩＩ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、
局所的にまた全身的に投与することかできる。
局所的にまた全身的に投与することかできる。
皮膚に対する局所の投与剤形には、ローションおよびク
リームが包含される。気道に対する局所投与剤形には、
噴霧器による投与またはエアゾルとして適用される溶液
または微細吸入粉末が包含される。吸入粉末における活
性成分は小さな粒子径、すなわち、５０ミクロン以下、
好ましくは１０ミクロン以下の粒子径を有する。活性成
分は固体担体、例えば粒子径５０ミクロン以下の乳糖と
共存させる。
リームが包含される。気道に対する局所投与剤形には、
噴霧器による投与またはエアゾルとして適用される溶液
または微細吸入粉末が包含される。吸入粉末における活
性成分は小さな粒子径、すなわち、５０ミクロン以下、
好ましくは１０ミクロン以下の粒子径を有する。活性成
分は固体担体、例えば粒子径５０ミクロン以下の乳糖と
共存させる。
全身的投与は、直腸、経口または非経口的投与により達
成できる。典型的な生薬処方は該活性成分と結合剤およ
び／または滑剤、例えばゼラチン、カカオバター、低融
点植物ワックスまたは油脂からなる。典型的な非経口組
成物は、該活性物質の滅菌した水性担体または非経口的
に許容される油脂中の溶液または懸濁液からなる。
成できる。典型的な生薬処方は該活性成分と結合剤およ
び／または滑剤、例えばゼラチン、カカオバター、低融
点植物ワックスまたは油脂からなる。典型的な非経口組
成物は、該活性物質の滅菌した水性担体または非経口的
に許容される油脂中の溶液または懸濁液からなる。
経口投与で活性な式（ＩＩ）の化合物はシロップ剤、錠
剤、カプセル剤およびトローチ剤として処方できる。シ
ロップ剤は一般に香味剤や着色剤を含んだ液状の担体、
例えばエタノール、グリセリンまたは水を用いた該化合
物の懸濁液または溶液からなる。剤形がカプセルの場合
は、顆粒状の固形物を、所望により、結合剤と共にゼラ
チンカプセル中に充填する。剤形が錠剤の場合は、固体
製剤を製造するのに通常用いる適当な医薬担体のいずれ
もが用いられる。このような担体の例としてはステアリ
ン酸マグネシウム、澱粉、乳糖、グルコース、ショ糖お
よびセルロースが挙げられる。好ましくは該組成物は単
位投与形、例えば錠剤、カプセルまたは定用量投与用の
エアゾルであり、これにより、患者は単位用量を自分で
投与することができる。
剤、カプセル剤およびトローチ剤として処方できる。シ
ロップ剤は一般に香味剤や着色剤を含んだ液状の担体、
例えばエタノール、グリセリンまたは水を用いた該化合
物の懸濁液または溶液からなる。剤形がカプセルの場合
は、顆粒状の固形物を、所望により、結合剤と共にゼラ
チンカプセル中に充填する。剤形が錠剤の場合は、固体
製剤を製造するのに通常用いる適当な医薬担体のいずれ
もが用いられる。このような担体の例としてはステアリ
ン酸マグネシウム、澱粉、乳糖、グルコース、ショ糖お
よびセルロースが挙げられる。好ましくは該組成物は単
位投与形、例えば錠剤、カプセルまたは定用量投与用の
エアゾルであり、これにより、患者は単位用量を自分で
投与することができる。
要すれば、例えば交感神経興奮性アミン、特にインプレ
ナリン、イソエタリン、サルブタモール、フェニレフリ
ンおよびエフェドリン、キサンチン誘導体、特にテオフ
ィリンおよびアミノフィリン、コルチコステロイド、特
にプレドニゾロン、アドレナリン興奮剤、特にＡＣＴＨ
のような気管支拡張剤および抗喘息薬を小量含有させる
こともできる。通常行なわれているごとく、該医薬組成
物には、関連する治療における使用説明書、この場合は
、例えば喘息、枯草熱、鼻炎、またはアレルギー性湿疹
などの治療におけるヒスタミンＨ□−拮抗剤としての使
用説明書がつけられる。
ナリン、イソエタリン、サルブタモール、フェニレフリ
ンおよびエフェドリン、キサンチン誘導体、特にテオフ
ィリンおよびアミノフィリン、コルチコステロイド、特
にプレドニゾロン、アドレナリン興奮剤、特にＡＣＴＨ
のような気管支拡張剤および抗喘息薬を小量含有させる
こともできる。通常行なわれているごとく、該医薬組成
物には、関連する治療における使用説明書、この場合は
、例えば喘息、枯草熱、鼻炎、またはアレルギー性湿疹
などの治療におけるヒスタミンＨ□−拮抗剤としての使
用説明書がつけられる。
経口投与の場合の各単位用量には、好ましくは、式（Ｉ
Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩が遊離塩基
として計算して１〜２００ｑ含有される。
Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩が遊離塩基
として計算して１〜２００ｑ含有される。
本発明の医薬組成物は鼻炎、枯草熱、気管支喘息または
アレルギー性湿疹の治療用として通常人に投与される。
アレルギー性湿疹の治療用として通常人に投与される。
成人の患者には、式（ｎ）の化合物またはその医薬上許
容される塩を遊離の塩基として計算して経口投与の場合
、１回１５ｑ〜４００■、好ましくは１５Ｍ１〜２００
ｑの用量で、また静脈内、皮下または筋肉内の場合、１
回、１１〜５０１１ｇ、好ましくは１１１ｊｇ〜１０Ｍ
１の用量で投与し、該組成物は１日１〜４回投与する。
容される塩を遊離の塩基として計算して経口投与の場合
、１回１５ｑ〜４００■、好ましくは１５Ｍ１〜２００
ｑの用量で、また静脈内、皮下または筋肉内の場合、１
回、１１〜５０１１ｇ、好ましくは１１１ｊｇ〜１０Ｍ
１の用量で投与し、該組成物は１日１〜４回投与する。
つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
実施例１
（ａ）２−（２−シアノエチル）マロン酸ジエチルエス
テル４０ｇを２０″Ｃにてテトラヒドロフラン中で水素
化ナトリウム４．４ｇと反応させる。２−クロロ−５−
メチル−３−ニトロピリジン３５ｇを加え、内部温度を
４．２５時間かけて１００℃マチ上昇させる（テラヒド
ロフランはある程度留去される）。該反応混合液をクロ
ロホルムと水との間で分配させ、活性炭で処理する。ク
ロロホルム抽出液を減圧蒸留し、ついて蒸留残渣をクロ
マトクラフィー（クロロホルム、シリカゲルカラム）に
付し、黄色固体の４−（５−メチル−３−二トロー２−
ピリジル）−４，４−ビス（カルボエトキシ）ブチロニ
トリル２４．４Ｍを得る。融点４８〜４９°Ｃ （ｂ） 実施例１（ａ）より得られた生成物１３．９
Ｆをエタノール５６８１Ｌｔおよび水酸化ナトリウム溶
液１６０ｄ（１モル）の混合液に溶解し、４．５日間放
置した後、塩酸を加えてｐＨを１．５に低下させる。反
応混合液を５０°Ｃにて４５分間加熱し、中性にし、エ
タノールを減圧除去する。生成物をクロロホルムで抽出
して一オレンジ色の固体６．７９を遊離させ、これをエ
ーテルに溶解して活性炭で処理し、３−ニトロ−２−（
３−シアノプロピル）−５−メチルピリジン６．４５Ｆ
を得る。融点５３〜５５°Ｃ 元素分析：Ｃ１ｏＨ１□Ｎ３０２として計算値（％）
： Ｃ，５８，５２ｉＨ，５，４０；Ｎ、２０．４７実
測値（％） ： Ｃ，５８，４１；Ｈ，５，５４ｉｒ’
ｌ、２０．２８（Ｃ）実施例１（ｂ）より得られた生成
物１１．０７ｆをエタノール中１０％パラジウムー炭素
を用いて２．５時間、１４０ ｐＫａで水素添加する。
テル４０ｇを２０″Ｃにてテトラヒドロフラン中で水素
化ナトリウム４．４ｇと反応させる。２−クロロ−５−
メチル−３−ニトロピリジン３５ｇを加え、内部温度を
４．２５時間かけて１００℃マチ上昇させる（テラヒド
ロフランはある程度留去される）。該反応混合液をクロ
ロホルムと水との間で分配させ、活性炭で処理する。ク
ロロホルム抽出液を減圧蒸留し、ついて蒸留残渣をクロ
マトクラフィー（クロロホルム、シリカゲルカラム）に
付し、黄色固体の４−（５−メチル−３−二トロー２−
ピリジル）−４，４−ビス（カルボエトキシ）ブチロニ
トリル２４．４Ｍを得る。融点４８〜４９°Ｃ （ｂ） 実施例１（ａ）より得られた生成物１３．９
Ｆをエタノール５６８１Ｌｔおよび水酸化ナトリウム溶
液１６０ｄ（１モル）の混合液に溶解し、４．５日間放
置した後、塩酸を加えてｐＨを１．５に低下させる。反
応混合液を５０°Ｃにて４５分間加熱し、中性にし、エ
タノールを減圧除去する。生成物をクロロホルムで抽出
して一オレンジ色の固体６．７９を遊離させ、これをエ
ーテルに溶解して活性炭で処理し、３−ニトロ−２−（
３−シアノプロピル）−５−メチルピリジン６．４５Ｆ
を得る。融点５３〜５５°Ｃ 元素分析：Ｃ１ｏＨ１□Ｎ３０２として計算値（％）
： Ｃ，５８，５２ｉＨ，５，４０；Ｎ、２０．４７実
測値（％） ： Ｃ，５８，４１；Ｈ，５，５４ｉｒ’
ｌ、２０．２８（Ｃ）実施例１（ｂ）より得られた生成
物１１．０７ｆをエタノール中１０％パラジウムー炭素
を用いて２．５時間、１４０ ｐＫａで水素添加する。
溶液を濾過して濃縮乾固し、残渣をエーテルでトリチュ
レートして３−アミノ−２−（３−シアノプロピル）−
５−メチルピリジン９ｇを得る。融点８４〜８７°Ｃ （ｄ）３−アミノ−２−（３−シアノプロピル）−５−
メチルピリジン２．０ｇをテトラヒドロフラン１１０ｍ
およびジエチルエーテル４０１の混合液中で水素化アル
ミニウムリチウム１．３ｇを用いて３．７５時間かけて
還元してこはく色の油状物２゜３９９を得、これをクロ
ロホルムと水の間で分配させる。クロロホルム抽出液を
ｐＨ１２および１４で蒸発させて所望の油状の３−アミ
ノ−２−（４−アミノブチル）−５−メチルピリジン２
．７ｇを得る。これはゆっくりと結晶化する。
レートして３−アミノ−２−（３−シアノプロピル）−
５−メチルピリジン９ｇを得る。融点８４〜８７°Ｃ （ｄ）３−アミノ−２−（３−シアノプロピル）−５−
メチルピリジン２．０ｇをテトラヒドロフラン１１０ｍ
およびジエチルエーテル４０１の混合液中で水素化アル
ミニウムリチウム１．３ｇを用いて３．７５時間かけて
還元してこはく色の油状物２゜３９９を得、これをクロ
ロホルムと水の間で分配させる。クロロホルム抽出液を
ｐＨ１２および１４で蒸発させて所望の油状の３−アミ
ノ−２−（４−アミノブチル）−５−メチルピリジン２
．７ｇを得る。これはゆっくりと結晶化する。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣｌ２） ：δ（ｐｐｍ）＝ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＨＣ倶２ 、１．４〜２．Ｑ 、 ｍ ； ５−
メチルピリジル、２．２１ 、 ｓ ； ＣＩ（２（印
２ ） ２ＣＨ２１田２，２．６〜２．９．ｍ１３−ア
ミノピリジル、約３．６．ブロード；４＋６ピリジルプ
ロトン、 ６．７５ ＋７．８ 、 ｍ （ｅ） 実施例１（ｄ）の生成物０．５ｇを臭化水素
縁４８％中で臭化第一銅および銅粉と反応させる。亜硝
酸ナトリウムの水溶液を５〜８°Ｃにて４５分間かけて
添加し、反応混合液を５〜８°Ｃにてさらに１時間、つ
いで室温にて３．５時間攪拌する。反応混合液を水で希
釈して硫化水素ガスを通じながら、水酸化す） ＩＪウ
ム溶液を添加してｐＨを漸次１１まで上昇させる。この
操作の間に、沈澱した銅塩をときどき戸去する。ついで
生成物をｐＨ１１にてクロロホルムで抽出し、褐色油状
の３−ブロモ−２−（４−アミノブチル）−５−メチル
ピリジン０．５ｇを得る。
Ｈ２ＣＨＣ倶２ 、１．４〜２．Ｑ 、 ｍ ； ５−
メチルピリジル、２．２１ 、 ｓ ； ＣＩ（２（印
２ ） ２ＣＨ２１田２，２．６〜２．９．ｍ１３−ア
ミノピリジル、約３．６．ブロード；４＋６ピリジルプ
ロトン、 ６．７５ ＋７．８ 、 ｍ （ｅ） 実施例１（ｄ）の生成物０．５ｇを臭化水素
縁４８％中で臭化第一銅および銅粉と反応させる。亜硝
酸ナトリウムの水溶液を５〜８°Ｃにて４５分間かけて
添加し、反応混合液を５〜８°Ｃにてさらに１時間、つ
いで室温にて３．５時間攪拌する。反応混合液を水で希
釈して硫化水素ガスを通じながら、水酸化す） ＩＪウ
ム溶液を添加してｐＨを漸次１１まで上昇させる。この
操作の間に、沈澱した銅塩をときどき戸去する。ついで
生成物をｐＨ１１にてクロロホルムで抽出し、褐色油状
の３−ブロモ−２−（４−アミノブチル）−５−メチル
ピリジン０．５ｇを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ：δ（ＰＰｍ）＝Ｑ′（２（２
！２）２０′１２ＮＦＩ２十ＮＨ２，１，５〜１．９
＋ １．８１ 、 ｍ十ｓ ； ５−メチルピリジル、
２．３０．Ｓ；−ＣＩ（２（０′ｌ２）２０（２ＮＨ２
゜２．６〜３．１．ｍ；４＋−６ピリジルプロトン、７
．６４＋８．２９．ｍＸ２； （ｆ） 実施例１（ｅ）の生成物０．４８ｇおよび２
−ニトロアミノ−５−（６−メチル−３−ピリジルメチ
ル）−４−ピリミドン０．６ｇＭ’をピリジン中で９．
５時間還流する。ピリジンを減圧除去し、残渣をｎ−プ
ロパツールと共に再蒸発させる。クロロホルムでトリチ
ュレートし、濾過し、該溶液をシリカゲル上でクロマト
グラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（１０：
１）で溶出させて２−Ｃ４−（３−ブロモ−５−メチル
−２−ピリジル）ブチルアミノ’）−５−（６−メチル
−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン０．５２９を
得る。
！２）２０′１２ＮＦＩ２十ＮＨ２，１，５〜１．９
＋ １．８１ 、 ｍ十ｓ ； ５−メチルピリジル、
２．３０．Ｓ；−ＣＩ（２（０′ｌ２）２０（２ＮＨ２
゜２．６〜３．１．ｍ；４＋−６ピリジルプロトン、７
．６４＋８．２９．ｍＸ２； （ｆ） 実施例１（ｅ）の生成物０．４８ｇおよび２
−ニトロアミノ−５−（６−メチル−３−ピリジルメチ
ル）−４−ピリミドン０．６ｇＭ’をピリジン中で９．
５時間還流する。ピリジンを減圧除去し、残渣をｎ−プ
ロパツールと共に再蒸発させる。クロロホルムでトリチ
ュレートし、濾過し、該溶液をシリカゲル上でクロマト
グラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（１０：
１）で溶出させて２−Ｃ４−（３−ブロモ−５−メチル
−２−ピリジル）ブチルアミノ’）−５−（６−メチル
−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン０．５２９を
得る。
融点１４８．５〜１５１°Ｃ
元素分析：Ｃ２□Ｈ２４ＢｒＮ５０として計算値（％）
： Ｃ，５７，０１ｉ）（，５，４６ｉｒ’ｌ、１５
．８３；Ｂｒ、１８．０６ 実測値（％）： Ｃ，５６，９８ｉＨ，５，４９ｉＮ、
１５−７７；Ｂｒ、１８．３１ 実施例２ ３−アミノ−２−（４−アミノブチル）−５−メチルピ
リジン（実施例１（ｄ）の生成物）０．６１ｇを２−ニ
トロアミノ−５−（６−メチル−３−ピリジルメチル）
−４−ピリミドン０．８７９と実施例１（ｆ）と同様な
条件下で反応させて、２−Ｃ４−（３−アミノ−５−メ
チル−２−ピリジル）ブチルアミノ’）−５−（６−メ
チル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン０．６９
ｇを得る。融点８６〜８９°Ｃ１再凝固させると１７１
〜１７２°Ｃで再融解する。
： Ｃ，５７，０１ｉ）（，５，４６ｉｒ’ｌ、１５
．８３；Ｂｒ、１８．０６ 実測値（％）： Ｃ，５６，９８ｉＨ，５，４９ｉＮ、
１５−７７；Ｂｒ、１８．３１ 実施例２ ３−アミノ−２−（４−アミノブチル）−５−メチルピ
リジン（実施例１（ｄ）の生成物）０．６１ｇを２−ニ
トロアミノ−５−（６−メチル−３−ピリジルメチル）
−４−ピリミドン０．８７９と実施例１（ｆ）と同様な
条件下で反応させて、２−Ｃ４−（３−アミノ−５−メ
チル−２−ピリジル）ブチルアミノ’）−５−（６−メ
チル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン０．６９
ｇを得る。融点８６〜８９°Ｃ１再凝固させると１７１
〜１７２°Ｃで再融解する。
元素分析：Ｃ２□Ｈ２６Ｎ６０・１．４２ Ｈ２Ｏとし
て計算値（％） ： Ｃ，６２，４１；Ｈ，７，１０ｉ
Ｎ、２０．８０実測値（％） ： Ｃ，６２，３２；Ｈ
，６，７８；Ｎ、２０．７０（４０〜９０°Ｃ重量減＝
６．３５％＝１．４２Ｈ２０）実施例３ （ａ）３−アミノ−２−（３−シアノプロピル）−５−
メチルピリジン（実施例１（Ｃ）より得る）１ｙの希硫
酸（ａ硫酸０．７８ｄおよび水６．５ ｄ ）溶液を亜
硝酸ナトリウム０．５９ｇ（水３ｔ／中）と６〜１０°
Ｃにて反応させる。ｐＨを水酸化ナトリウムで６．５と
し、生成物をクロロホルムで抽出して、クロロホルム−
メタノールを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー
に付し、３−ヒドロキシ−２−（３−シアノプロピル）
−５−メチルピリジン０．５１ｇを得る。融点１３２．
５’Ｃ（ｂ）実施例３（ａ）より得られた３−ヒドロキ
シ−２−（３−シアノプロピル）−・５−メチルピリジ
ン１．５ｇのジメチルスルホキシド１１１１／溶液をま
ず水酸化ナトリウム０．２ｇで処理し、ついでヨウ化ｎ
−−ｊ’ロピルのジメチルスルホキシド３ｔｘｌ溶液で
１７〜２０°Ｃにて処理する。室温にて４時間攪拌した
後、該溶媒を減圧除去して残渣をクロロホルムと水の間
で分配させ、クロロホルム抽出液を蒸発乾固して３−ｎ
−プロピルオキシ−２−（３−シアノプロピル）−５−
メチルピリジン１．７９ｇを得る。
て計算値（％） ： Ｃ，６２，４１；Ｈ，７，１０ｉ
Ｎ、２０．８０実測値（％） ： Ｃ，６２，３２；Ｈ
，６，７８；Ｎ、２０．７０（４０〜９０°Ｃ重量減＝
６．３５％＝１．４２Ｈ２０）実施例３ （ａ）３−アミノ−２−（３−シアノプロピル）−５−
メチルピリジン（実施例１（Ｃ）より得る）１ｙの希硫
酸（ａ硫酸０．７８ｄおよび水６．５ ｄ ）溶液を亜
硝酸ナトリウム０．５９ｇ（水３ｔ／中）と６〜１０°
Ｃにて反応させる。ｐＨを水酸化ナトリウムで６．５と
し、生成物をクロロホルムで抽出して、クロロホルム−
メタノールを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー
に付し、３−ヒドロキシ−２−（３−シアノプロピル）
−５−メチルピリジン０．５１ｇを得る。融点１３２．
５’Ｃ（ｂ）実施例３（ａ）より得られた３−ヒドロキ
シ−２−（３−シアノプロピル）−・５−メチルピリジ
ン１．５ｇのジメチルスルホキシド１１１１／溶液をま
ず水酸化ナトリウム０．２ｇで処理し、ついでヨウ化ｎ
−−ｊ’ロピルのジメチルスルホキシド３ｔｘｌ溶液で
１７〜２０°Ｃにて処理する。室温にて４時間攪拌した
後、該溶媒を減圧除去して残渣をクロロホルムと水の間
で分配させ、クロロホルム抽出液を蒸発乾固して３−ｎ
−プロピルオキシ−２−（３−シアノプロピル）−５−
メチルピリジン１．７９ｇを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） ：δ（ｐ ｐ ｍ ） ＝０
（ＣＨ２）２９ Ｏ３゜１．０７ 、 ｔ ；０ＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ３、１，８６、ｍ ；９与ＣＨ２ＣＮ。
（ＣＨ２）２９ Ｏ３゜１．０７ 、 ｔ ；０ＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ３、１，８６、ｍ ；９与ＣＨ２ＣＮ。
２．１２ 、ｒｎ ； ＣＨ２ＣＮ 、 ２，４０ 、
ｒｎ ； ５ ＣＨ３，２，３０、Ｓ ；ＣＨ２（ＣＨ
２）２ＣＮ、３．９４ 、ｍ；０ＣＨ２，３，９１、ｔ
纂４−Ｈピリジ／” ＋ ６．９６ 、ｍ１６−Ｈピ
リジル＋ ７．９１ 、ｍ（Ｃ）実施例３（ｂ）より得
られた生成物１．６４ｇをジエチルエーテル５０ｄおよ
びテトラヒビ０フラン６０ｍ／中で水素化アルミニウム
リチウム１．０１ｇを用いて５．５時間かけて還元し、
油状の３−ｎ−プロピルオキシ−２−（４−アミノブチ
ル）−５−メチルピリジン１．２３Ｆを得る。
ｒｎ ； ５ ＣＨ３，２，３０、Ｓ ；ＣＨ２（ＣＨ
２）２ＣＮ、３．９４ 、ｍ；０ＣＨ２，３，９１、ｔ
纂４−Ｈピリジ／” ＋ ６．９６ 、ｍ１６−Ｈピ
リジル＋ ７．９１ 、ｍ（Ｃ）実施例３（ｂ）より得
られた生成物１．６４ｇをジエチルエーテル５０ｄおよ
びテトラヒビ０フラン６０ｍ／中で水素化アルミニウム
リチウム１．０１ｇを用いて５．５時間かけて還元し、
油状の３−ｎ−プロピルオキシ−２−（４−アミノブチ
ル）−５−メチルピリジン１．２３Ｆを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３） ：δ（ｐ ｐ ｒｎ ） ＝０
（ＣＨ２）２ ＣＯ３１，０７、ｔ ；ＮＯ２，１，
４８、ブロード；０ＣＨ２菅２ＣＩ″Ｉ３斗ＣＨ２（Ｃ
Ｈ２）２ＣＨ２ＮＨ２，１，４〜２．０１ｍ；５ＣＨ３
゜２．２８ 、 Ｓ ｉＣＨ，（ＣＨ２）２ＣＨ２ＮＨ
２，２，６〜、２．９ 、ｍ ； ０ＣＨ２，３，９，
ｔ；４Ｈ＋６Ｈピリジル、 ６．８９＋７．９ＪｎＸ
２（ｄ） 実施例３（ｂ）より得られた生成物０．６
ｇを２−ニトロアミ／−５−（６−メチル−３−ピリジ
ルメチル）−４−ピリミドン０．７８９と、実施例１（
ｆ）に記載の条件と同様な条件下で反応させて２−Ｃ４
−（３−ｎ−プロピルオキシ−５−メチル−２−ピリジ
ル）ブチルアミノ’）−５−（６−メチル−３−ピリジ
ルメチル）−４−ピリミドン０．２８０９を得る。融点
８１〜８５°Ｃ元素分析；Ｃ２４Ｈ３１Ｎ５０□・１５
Ｈ２０として計算値（％）： Ｃ，６４，２８ｉＨ，７
，６２ｉＮ、１５．６１実測値（％）： Ｃ，６４，１
４；Ｈ，７，４１；Ｎ、１５．３８（４０〜１４０°Ｃ
重量減＝６％＝ １．５ Ｏ２０）実施例４ （ａ） 実施例１（ｄ）より得られた３−アミノ−２
−（４−−７ミノブチル）−５−メチルピリジン０．５
ｇを亜硝酸ナトリウム、塩化第一銅、銅粉および塩酸と
、実施例１（ｅ）と同様な条件で反応させて油状の３−
クロロ−２−（４−アミノブチル）−５−メチルピリジ
ン０．４３ｇを得る。
（ＣＨ２）２ ＣＯ３１，０７、ｔ ；ＮＯ２，１，
４８、ブロード；０ＣＨ２菅２ＣＩ″Ｉ３斗ＣＨ２（Ｃ
Ｈ２）２ＣＨ２ＮＨ２，１，４〜２．０１ｍ；５ＣＨ３
゜２．２８ 、 Ｓ ｉＣＨ，（ＣＨ２）２ＣＨ２ＮＨ
２，２，６〜、２．９ 、ｍ ； ０ＣＨ２，３，９，
ｔ；４Ｈ＋６Ｈピリジル、 ６．８９＋７．９ＪｎＸ
２（ｄ） 実施例３（ｂ）より得られた生成物０．６
ｇを２−ニトロアミ／−５−（６−メチル−３−ピリジ
ルメチル）−４−ピリミドン０．７８９と、実施例１（
ｆ）に記載の条件と同様な条件下で反応させて２−Ｃ４
−（３−ｎ−プロピルオキシ−５−メチル−２−ピリジ
ル）ブチルアミノ’）−５−（６−メチル−３−ピリジ
ルメチル）−４−ピリミドン０．２８０９を得る。融点
８１〜８５°Ｃ元素分析；Ｃ２４Ｈ３１Ｎ５０□・１５
Ｈ２０として計算値（％）： Ｃ，６４，２８ｉＨ，７
，６２ｉＮ、１５．６１実測値（％）： Ｃ，６４，１
４；Ｈ，７，４１；Ｎ、１５．３８（４０〜１４０°Ｃ
重量減＝６％＝ １．５ Ｏ２０）実施例４ （ａ） 実施例１（ｄ）より得られた３−アミノ−２
−（４−−７ミノブチル）−５−メチルピリジン０．５
ｇを亜硝酸ナトリウム、塩化第一銅、銅粉および塩酸と
、実施例１（ｅ）と同様な条件で反応させて油状の３−
クロロ−２−（４−アミノブチル）−５−メチルピリジ
ン０．４３ｇを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ダδ（ＰＰ”）””Ｏ２，１，
５６、ｓ ； ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ２ＮＨ２，１，
４〜１．９ 、ｍ；５−ＣＨ３，２，２９。
５６、ｓ ； ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ２ＮＨ２，１，
４〜１．９ 、ｍ；５−ＣＨ３，２，２９。
ｓ ；−ＣＨ２ＮＯ２，２，７４、ｍ ； ＣＨ２（Ｃ
Ｈ２）３ＮＨ２。
Ｈ２）３ＮＨ２。
２．９１ 、 ｎｌ ； ４Ｈ＋６Ｈピリジルプロ）
７ 、７．４５＋８．２４ 。
７ 、７．４５＋８．２４ 。
ｍ×２
（ｂ） 実施例４（ａ）より得られた生成物０．４ｇ
を実施例１（ｆ）と同様な条件下で２−ニトロアミノ−
５−（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミ
ドン０．６３９と反応させて２−Ｃ４−（３−クロロ−
５−メチル−２−ピリジル）ブチルアミノ）−５−（６
−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン０．
２７ｆを得る。融点１４０〜１４２”Ｃ 元素分析二Ｃ２□Ｈ２４ＣＩＮ５０．１，４Ｈ２０とし
て計算値（％）： Ｃ，５９，５８ｉＨ，６，３８ｉＮ
、１６．５４；Ｃ１，８，３７ 実測値（％）： Ｃ，５９，７９ｉＨ，６，１２；Ｎ、
１６．５８、ＣＩ、８．１４ （４０〜７０°Ｃ重量減−６襲＝１．４Ｈ２０）実施例
５ 実施例１（ｅ）より得られた生成物を、実施例１（ｆ）
に記載の条件と同様にして２−ニトロアミノ−５−（Ｎ
−オキソ−６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピ
リミドン０．８２ｆと反応させて２−（Ｉ４−（３−ブ
ロモ−５−メチル−２−ピリジル）ブチルアミノ）−５
−（６−メチル−Ｎ−オキソ−３−ピリジルメチル）−
４−ピリミドン０．７１ｇを得る。融点１７５〜１８２
°Ｃ 実施例６ 実施例５より得られた生成物０．３６９のジクロロメタ
ン３１Ｌｔ溶液を、無水トリフルオロ酢酸と２日間反応
させ、その後溶媒を減圧除去し、残渣をクロロホルムに
溶解する。該クロロホルム溶液を１０襲炭酸水素ナトリ
ウム溶液で洗滌し、濃縮乾固して油状物０．４３ｇを得
る。この油状物をメタノール−クロロホルムを用いてシ
リカゲル上でクロマトグラフィーに付し、アセトニトリ
ル−水より再結晶させて２−Ｃ４−Ｃ３−ブロモ−５−
メチル−２−ピリジル）ブチルアミノ〕−５−（６−ヒ
ドロキシメチル−３−ピリジルメチル）〜４−ピリミド
ン０．２４ｆを得る。融点１５０〜１５２℃ 元素分析：Ｃ２１Ｈ２４ＢｒＮ５０２・１．２Ｈ２０と
して計算値（％） ： Ｃ，５２，５４ｉＨ，５，５４
１ＢｒＪ６．６５、 Ｎ 、 １４．５９ 実測値（％） ： Ｃ，５２，６９ｉＨ，５，４１；Ｂ
ｒ 、１５．９０、Ｎ、１４．４６ （４０〜１５０°Ｃ重量減＝６％＝１．２Ｈ２０）実施
例７ （ａ）２−クロロ−５−メチル−３−二トロピリ’）７
２０９を２−（３−シアノプロピル）マロン酸ジエチル
エステルと、実施例１（ａ）と同様な条件下で反応させ
る。反応混合液を水とクロロホルムの間で分配させ、こ
のクロロホルム抽出液を乾燥し、活性炭で処理する。シ
リカベッドを通して濾過し、さらに蒸発乾固して黄色油
状の２−Ｃ４−シアノ−１，１−ジカルボエトキシブチ
ル〕−３−ニトロ−５−メチルピリジン１８．３ｇを得
る。
を実施例１（ｆ）と同様な条件下で２−ニトロアミノ−
５−（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミ
ドン０．６３９と反応させて２−Ｃ４−（３−クロロ−
５−メチル−２−ピリジル）ブチルアミノ）−５−（６
−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン０．
２７ｆを得る。融点１４０〜１４２”Ｃ 元素分析二Ｃ２□Ｈ２４ＣＩＮ５０．１，４Ｈ２０とし
て計算値（％）： Ｃ，５９，５８ｉＨ，６，３８ｉＮ
、１６．５４；Ｃ１，８，３７ 実測値（％）： Ｃ，５９，７９ｉＨ，６，１２；Ｎ、
１６．５８、ＣＩ、８．１４ （４０〜７０°Ｃ重量減−６襲＝１．４Ｈ２０）実施例
５ 実施例１（ｅ）より得られた生成物を、実施例１（ｆ）
に記載の条件と同様にして２−ニトロアミノ−５−（Ｎ
−オキソ−６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピ
リミドン０．８２ｆと反応させて２−（Ｉ４−（３−ブ
ロモ−５−メチル−２−ピリジル）ブチルアミノ）−５
−（６−メチル−Ｎ−オキソ−３−ピリジルメチル）−
４−ピリミドン０．７１ｇを得る。融点１７５〜１８２
°Ｃ 実施例６ 実施例５より得られた生成物０．３６９のジクロロメタ
ン３１Ｌｔ溶液を、無水トリフルオロ酢酸と２日間反応
させ、その後溶媒を減圧除去し、残渣をクロロホルムに
溶解する。該クロロホルム溶液を１０襲炭酸水素ナトリ
ウム溶液で洗滌し、濃縮乾固して油状物０．４３ｇを得
る。この油状物をメタノール−クロロホルムを用いてシ
リカゲル上でクロマトグラフィーに付し、アセトニトリ
ル−水より再結晶させて２−Ｃ４−Ｃ３−ブロモ−５−
メチル−２−ピリジル）ブチルアミノ〕−５−（６−ヒ
ドロキシメチル−３−ピリジルメチル）〜４−ピリミド
ン０．２４ｆを得る。融点１５０〜１５２℃ 元素分析：Ｃ２１Ｈ２４ＢｒＮ５０２・１．２Ｈ２０と
して計算値（％） ： Ｃ，５２，５４ｉＨ，５，５４
１ＢｒＪ６．６５、 Ｎ 、 １４．５９ 実測値（％） ： Ｃ，５２，６９ｉＨ，５，４１；Ｂ
ｒ 、１５．９０、Ｎ、１４．４６ （４０〜１５０°Ｃ重量減＝６％＝１．２Ｈ２０）実施
例７ （ａ）２−クロロ−５−メチル−３−二トロピリ’）７
２０９を２−（３−シアノプロピル）マロン酸ジエチル
エステルと、実施例１（ａ）と同様な条件下で反応させ
る。反応混合液を水とクロロホルムの間で分配させ、こ
のクロロホルム抽出液を乾燥し、活性炭で処理する。シ
リカベッドを通して濾過し、さらに蒸発乾固して黄色油
状の２−Ｃ４−シアノ−１，１−ジカルボエトキシブチ
ル〕−３−ニトロ−５−メチルピリジン１８．３ｇを得
る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３）−：Ｊ （ｐ ｐｒｎ ）−Ｃ
０２ＣＨ２ＣＨ３ｘ ２ 。
０２ＣＨ２ＣＨ３ｘ ２ 。
１．２ 、 ｔ 、 −ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ 、
１．３〜２．０ 、ｍ ｉ −３ＣＮ。
１．３〜２．０ 、ｍ ｉ −３ＣＮ。
２．３７．ｒＪ５−メチルピリジ／Ｌ／ 、 ２．４９
、’ １ＣＯ２Ｓす２ ＣＨ３ｘ ２ 、４．１９
、Ｑ ｉ ４−ピリジルプロトン。
、’ １ＣＯ２Ｓす２ ＣＨ３ｘ ２ 、４．１９
、Ｑ ｉ ４−ピリジルプロトン。
８．１７．ｍ１６−ピリジルプロトン、８．５７．ｍ（
ｂ） 実施例７（ａ）より得られた生成物５ｇをエタ
ノール２０６ ｍｌおよび水酸化ナトリウム水溶液５８
１（１モル）の混合液に溶解し、６日間暗所にて放置す
る。塩酸を加えてｐＨを１．５まで下げ該反応混合液を
水浴中で５０″Ｃにて７５分間加熱し、ｐＨを７まで上
げ、ついでエタノールを留去する。
ｂ） 実施例７（ａ）より得られた生成物５ｇをエタ
ノール２０６ ｍｌおよび水酸化ナトリウム水溶液５８
１（１モル）の混合液に溶解し、６日間暗所にて放置す
る。塩酸を加えてｐＨを１．５まで下げ該反応混合液を
水浴中で５０″Ｃにて７５分間加熱し、ｐＨを７まで上
げ、ついでエタノールを留去する。
生成物をクロロホルムで抽出して油状物４．４ｇを得る
。この油状物を希塩酸１６ｄ（１，５Ｎ）で抽出する。
。この油状物を希塩酸１６ｄ（１，５Ｎ）で抽出する。
さらに希塩酸で抽出をくり返し、ついで酸抽出液を合し
、クロロホルムで抽出して黄色油状の３−二トロー２−
（３−シアノブチル）−５〜メチルピリジン１．６１ｇ
を得る。
、クロロホルムで抽出して黄色油状の３−二トロー２−
（３−シアノブチル）−５〜メチルピリジン１．６１ｇ
を得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３） ：δ（ｐｐｍ） ＝ ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＮ 。
Ｈ２ＣＨ２ＣＮ 。
１．５〜２，２ 、ｍ ； ５−ＣＨ３，２，４３，ｓ
；ＣＨ２ＣＮ。
；ＣＨ２ＣＮ。
２．４３． ｍ ； ＣＨ２（ＣＨ２）３ＣＮ、３．１
１ 、ｍ； ４− Ｈピリジ７、Ｂ、Ｑ２．ｍ；６−Ｈ
ピリジ７．８．５８゜ｍ逼 （Ｃ） 実施例７（ｂ）より得られた生成物を実施例
１（Ｃ）と同様な条件下で水素添加して３−アミノ−２
−（３−シアノブチル）−５−メチルピリジン１．２１
１を得る。融点１１２〜１１４”Ｃ（ｄ）３−アミノ−
２−（３−シアノブチル）−５−メチルピリジン１．１
：ｌ’を、テトラヒドロフラン１００＋ｗ／およびジエ
チルエーテル１０ｄの混合液中で水素化アルミニウムリ
チウム０８８ｇを用いて３．５時間かけて還元する。粗
生成物を黄色の油状物１．２３１として得、これを酢酸
エチルアンモニア−エタノールを用いてシリカゲル上で
クロマトグラフィーに付し、黄色ワックス状固形の３−
アミノ−２−（５−アミノペンチル）−５−メチルピリ
ジン０．４１ｆを得る。
１ 、ｍ； ４− Ｈピリジ７、Ｂ、Ｑ２．ｍ；６−Ｈ
ピリジ７．８．５８゜ｍ逼 （Ｃ） 実施例７（ｂ）より得られた生成物を実施例
１（Ｃ）と同様な条件下で水素添加して３−アミノ−２
−（３−シアノブチル）−５−メチルピリジン１．２１
１を得る。融点１１２〜１１４”Ｃ（ｄ）３−アミノ−
２−（３−シアノブチル）−５−メチルピリジン１．１
：ｌ’を、テトラヒドロフラン１００＋ｗ／およびジエ
チルエーテル１０ｄの混合液中で水素化アルミニウムリ
チウム０８８ｇを用いて３．５時間かけて還元する。粗
生成物を黄色の油状物１．２３１として得、これを酢酸
エチルアンモニア−エタノールを用いてシリカゲル上で
クロマトグラフィーに付し、黄色ワックス状固形の３−
アミノ−２−（５−アミノペンチル）−５−メチルピリ
ジン０．４１ｆを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） ：δ（ｐｐｍ） ＝ＣＨ２（Ｃ
Ｈ２）３ＣＨ２Ｎ馬。
Ｈ２）３ＣＨ２Ｎ馬。
約１．５ 、 ｒｎ ； ＣＨ２ＮＨ２，１−７３ニブ
ロード；５−Ｒ。
ロード；５−Ｒ。
２．２２ 、 ｓ ；ＣＨ２（ＣＨ２）３ＣＨ２ＮＨ２
，２，５〜２．９ 、ｍ ； ３−ＮＨ２，約３．６．
ブロード；４−Ｈピリジル。
，２，５〜２．９ 、ｍ ； ３−ＮＨ２，約３．６．
ブロード；４−Ｈピリジル。
６．７６、ｍ；６−Ｈピリジ／Ｉ／ 、 ７．８１ ＋
”（ｅ） 実施例７ （ｄ） ノ生成物０．３２ｆを
実施例１（ｆ）と同様な条件下で２−二トロアミノ−５
−（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミド
ン０．５６ｇと反応させて、２−〔５−（３−アミノ−
５−メチル−２−ピリジル）ペンチルアミノ〕−５−（
６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン０
．３６ｇ、、を得る。融点１６１〜１６３°Ｃ 元素分析：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ６０・２．８Ｈ２０として計
算値（％）： Ｃ，５９，６７ｉＨ，７，６２，Ｎ、１
８．９８実測値（％）： Ｃ，５９，７１，Ｈ，７，６
５，Ｎ、１８．９２（５０〜９９°Ｃ重量減＝ １１．
３６％＝２．８Ｈ２０）実施例８ 成 分 重量襲Ａ
２−［４−（３−ブロモ−５−メチル−２−ピリジ
ル）ブチルアミノ〕 −５−（６−メチル−３−ピリジル メチル）−４−ピリミドン ５５二塩基性リ
ン酸カルシウムニ水和物 ２０着色剤
０．５ポリビニルピロリドン
４．ＯＢ 微結晶セルロース
８．０コーンスターチ
８．０グリコール酸ナトリウム ４．
０ステアリン酸マグネシウム ０．５上記酸
分Ａ（所望により、乳糖または微結晶セルロースを二塩
基性すン酸−カルシウムニ水和物の代りに用いてもよい
）を混合し、ポリビーニルピロリドンの濃厚液を加えて
造粒し、乾燥してこれをふるいに通す。該乾燥顆粒に成
分Ｂを加え、該混合物を遊離塩基が５ｑ、２５ｑまたは
５０ｍｇ含むような錠剤に圧縮して経口投与用の医薬組
成物を得る。
”（ｅ） 実施例７ （ｄ） ノ生成物０．３２ｆを
実施例１（ｆ）と同様な条件下で２−二トロアミノ−５
−（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミド
ン０．５６ｇと反応させて、２−〔５−（３−アミノ−
５−メチル−２−ピリジル）ペンチルアミノ〕−５−（
６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン０
．３６ｇ、、を得る。融点１６１〜１６３°Ｃ 元素分析：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ６０・２．８Ｈ２０として計
算値（％）： Ｃ，５９，６７ｉＨ，７，６２，Ｎ、１
８．９８実測値（％）： Ｃ，５９，７１，Ｈ，７，６
５，Ｎ、１８．９２（５０〜９９°Ｃ重量減＝ １１．
３６％＝２．８Ｈ２０）実施例８ 成 分 重量襲Ａ
２−［４−（３−ブロモ−５−メチル−２−ピリジ
ル）ブチルアミノ〕 −５−（６−メチル−３−ピリジル メチル）−４−ピリミドン ５５二塩基性リ
ン酸カルシウムニ水和物 ２０着色剤
０．５ポリビニルピロリドン
４．ＯＢ 微結晶セルロース
８．０コーンスターチ
８．０グリコール酸ナトリウム ４．
０ステアリン酸マグネシウム ０．５上記酸
分Ａ（所望により、乳糖または微結晶セルロースを二塩
基性すン酸−カルシウムニ水和物の代りに用いてもよい
）を混合し、ポリビーニルピロリドンの濃厚液を加えて
造粒し、乾燥してこれをふるいに通す。該乾燥顆粒に成
分Ｂを加え、該混合物を遊離塩基が５ｑ、２５ｑまたは
５０ｍｇ含むような錠剤に圧縮して経口投与用の医薬組
成物を得る。
本発明のその他の化合物、例えば特に実施例２〜７に記
載のものも、同様の方法により製剤化される。
載のものも、同様の方法により製剤化される。
実施例９
静脈注射用製剤は、２−Ｃ４−（３−ブロモ−５−メチ
ル−２−ピリジル）ブチルアミノ〕−５−（６−メチル
−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン塩酸塩を滅菌
水中、１〜５％ｗ ７ｗ の濃度に溶解して得られる。
ル−２−ピリジル）ブチルアミノ〕−５−（６−メチル
−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン塩酸塩を滅菌
水中、１〜５％ｗ ７ｗ の濃度に溶解して得られる。
該溶液を濾過して清澄にし、バイアルに充填して封管し
、滅菌する。好ましいバイアルとしては、２ｄの溶液を
含む。
、滅菌する。好ましいバイアルとしては、２ｄの溶液を
含む。
特許出願人 スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラ
ボラドリース・リミテッド 代理 人 弁理士 青４山−葆ほか２名第１頁の続き 一理丑 １３１００ ２３９１００ ） ト号
ボラドリース・リミテッド 代理 人 弁理士 青４山−葆ほか２名第１頁の続き 一理丑 １３１００ ２３９１００ ） ト号
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）式： 〔式中、ｋｌは炭素数１〜４のアルキル、Ｒ２は炭素数
３〜４のアルコキシ、ハロゲンまたはアミノ；Ｒ３は炭
素数１〜３のアルキレン、Ｒ４は３−ピリジル、Ｎ−オ
キソ−３−ピリジル、６−メチル−３−ピリジル、Ｎ−
オキソ−６−メチル−３−ピリジルまたは６−ヒドロキ
シメチル−３−ピリジルを意味する〕 で示される化合物またはそ、の医薬上許容される塩。 （２） Ｒ’がメチルである前記第（１）項記載の化合
物。 （３ＪＲ’がアミノまたはハロゲンである前記第（１）
項または（２）項記載の化合物。 （４）ｋがアミノである前記第（３）項記載の化合物。 （５）Ｒ５が６−メチル−３−ピリジルである前記第（
１）項から（４）項までのいずれか１つに記載の化合物
。 （６）２−Ｃ４−（３−ブロモ−５−メチル−２−ピリ
ジル）ブチルアミノ）−５−（６−メチル−３−ピリジ
ルメチル）−４−ピリミドンまたはその医薬上許容され
る塩である前記第（１）項記載の化合物。 （７） ２− Ｃ４−（３−アミノ−５−メチル−２−
ピリジル）ブチルアミノ’）−５−（６−メチル−３−
ピリジルメチル）−４−ピリミドンまたはその医薬上許
容される塩である前記第（１）項記載の化合物。 （８）２−Ｃ４−（３−ｎ−プロピルオキシ−５−メチ
ル−２−ピリジル）ブチルアミノ’）−５−（６−メチ
ル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドンまたはその
医薬上許容される塩である前記第（１）項記載の化合物
。 （９） ２− Ｃ４−（３−クロロ−５−メチル−２−
ピリジル）ブチルアミノ）−５−（６−メチルー３−ピ
リジルメチル）−４−ピリミドンまたはその医薬上許容
される塩である前記第（１）項記載の化合物。 Ｑ０２−Ｃ４−（３−ブロモ−５−メチル−２−ピリジ
ル）ブチルアミノ’）−５−（６−メチル−Ｎ−オキソ
−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドンまたはその医
薬上許容される塩である前記第（１）項記載の化合物。 ０υ２−（，４−（３−ブロモ−５−メチル−２−ピリ
ジル）ブチルアミノ’）−５−（６−ヒドロキシメチル
−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドンまたはその医
薬上許容される塩である前記第（１）項記載の化合物。 （２）２−Ｃ５−（３−アミノ−５−メチル−２−ピリ
ジル）ペンチルアミノ’）−５−（６−メチル−３−ピ
リジルメチル）−４−ピリミドンまたはその医薬上許容
される塩である前記第（１）項記載の化合物。 α１塩酸塩である前記第（１）項〜＠項のいずれか１つ
に記載の化合物。 ０４次式： 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は後記と同じ〕で示され
る化合物またはその塩を式： 〔式中、Ｒ４は後記と同じ、Ｒ６はアミンと置換しうる
基を意味する〕 で示される化合物と反応させ、所望により、得られたに
４がへ一オキンー６−メチルー３−ピリジルである化合
物を、Ｒ４が６−ヒドロキシメチル−３−ピリジルであ
る対応する化合物に変えるか、ま・たは式： 〔式中、Ｒ，ＲおよびＲ３は後記と同じ〕で示されるグ
アニジンを、式： 〔式中、Ｒ４は後記と同じ；Ｒ６は炭素薮１〜４のアル
キル、ベンジルまたはフェニルを意味する〕で示される
化合物と反応させ、所望により、得られた化合物を医薬
上許容される塩に変換させることを特徴とする式： 〔式中、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル、Ｒ２は炭素数
３〜４のアルコキシ、ハロゲンまたはアミノ；Ｒ３は炭
素数１〜３のアルキレン、Ｒ４は３−ピリジル、Ｎ−オ
キソ−３−ピリジル、６−メチル−３−ピリジル、Ｎ−
オキソ−６−メチル−３−ピリジルまｔｇは６−ヒドロ
キシメチル−３−ピリジルを意味する〕 で表わされる化合物またはその医薬上許容される塩の製
法。 αＧ式： 〔式中、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル、Ｒ２は炭素数
３〜４のアルコキシ、ハロゲンまたはアミノ；麟は炭素
数１〜３のアルキレン、Ｒ４は３−ピリジル、Ｎ−オキ
ソ−３−ピリジル、６−メチル−３−ピリジル、Ｎ−オ
キソ−６−メチル−３−ピリジルまたは６−ヒドロキシ
メチル−３−ピリジルを意味する〕 で表わされる化合物またはその医薬上許容される塩およ
び医薬上許容される担体からなることを特徴とするヒス
タミンＨ１−拮抗剤組成物。 （至）式： 〔式中、ｋは炭素数１〜４のアルキル、Ｒ２は炭素数３
〜４のアルコキシ、ハロゲンまたはアミノ；に３は炭素
数１〜３のアルキレンを意味する〕で示される化合物ま
たはその塩。
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|---|---|---|---|
| GB8119906 | 1981-06-27 | ||
| GB8119906 | 1981-06-27 |
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|---|---|
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| JP61093193A Granted JPS61233616A (ja) | 1981-06-27 | 1986-04-21 | ヒスタミンｈ↓１‐拮抗剤組成物 |
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| JP57110567A Granted JPS588079A (ja) | 1981-06-27 | 1982-06-26 | ピリミドン誘導体 |
| JP61093193A Granted JPS61233616A (ja) | 1981-06-27 | 1986-04-21 | ヒスタミンｈ↓１‐拮抗剤組成物 |
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-
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