JPH0244812B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はヒスタミンH1−拮抗剤組成物、さら
に詳しくは、ヒスタミンH1−拮抗活性を有する
ピリミドン化合物またはその医薬上許容される塩
を含有する新規な医薬組成物に関する。 ヒスタミンは、哺乳動物における内因性の生理
的活性物質であり、受容体と呼ばれるある種の部
位との相互作用によりその活性を発現する。受容
体の第一のタイプはヒスタミンH1−受容体とし
て知られるものであり（AshおよびSchild、Brit.
J.Pharmac.1969年、57巻、427頁）これらの受容
体におけるヒスタミンの作用はメピラミンが代表
的である通常抗ヒスタミン剤（ヒスタミンH1−
拮抗剤）と呼ばれる薬剤によつて抑制される。第
２のタイプの受容体はH2−受容体として知られ
ている（Blackら、Nature、1972年、236巻、
385頁）。これらの受容体におけるヒスタミンの作
用はメピラミンによつて抑制されないが、ブリム
アミドにより抑制される。ヒスタミンH2−受容
体においてヒスタミンの作用を抑制する化合物は
ヒスタミンH2−拮抗剤と呼ばれる。 米国特許第4154834号には一般式： 〔式中、Hetは所望により低級アルキル（好まし
くはメチル）、ハロゲン（好ましくは塩素または
臭素）、トリフルオロメチルまたはヒドロキシメ
チルにより置換された２−または４−イミダゾリ
ル；所望により低級アルキル（好ましくはメチ
ル）、低級アルコキシ（好ましくはメトキシ）、ハ
ロゲン（好ましくは塩素または臭素）、アミノお
よびヒドロキシから選ばれる１〜２個の基（同一
または異なつて）で置換された２−ピリジル；フ
エニルまたは酸素原子２個を含む炭素環式または
環状エーテルと縮合した２−ピリジル、２−チア
ゾリル；所望により塩素または臭素によつて置換
された３−イソチアゾリル；所望により塩素また
は臭素によつて置換された３−（１，２，５）−チ
アジアゾリルまたは２−（５−アミノ−１，３，
４−チアジアゾリル）；Ｙは硫黄またはメチレ
ン；ｍは０、１または２、ｎは２または３で、そ
の合計は、３または４もしくは、Ｙがメチレンで
Hetがイミダゾール環以外のときは２；Ｚは水素
または低級アルキル（好ましくはメチル）；Ｘは
酸素または硫黄；Ａは炭素数１〜５の直鎖または
分枝鎖状のアルキレンまたは−（CH2）pW（CH2）
ｑ−；Ｗは酸素または硫黄；ｐおよびｑはその合
計が１〜４である整数；Het′はピリジン、ピリ
ジン−Ｎ−オキシド、フラン、チオフエン、チア
ゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イミダ
ゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンおよ
びチアジアゾールからなる群から選ばれる５また
は６員の異項環基で、その異項環は所望により、
低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒド
ロキシおよびアミノから選ばれる１または２個の
基（同一または異なつて）で置換されていてもよ
く、またHet′は酸素原子２個を含む炭素環式ま
たは環状エーテルと縮合したピリジンまたはベン
ゼン環と縮合したピリジン、イミダゾールもしく
はチアゾール基を意味する〕 で示される化合物および医薬上許容される塩が開
示されている。これらの化合物はヒスタミンH1
−およびH2−拮抗作用を合せ持つと記載されて
いる。 ことに米国特許第4154834号には、Hetが３位
に置換基を有する２−ピリジル、Ｙがメチレンお
よびHet′が置換ピリジルである式（）の化合
物が開示されている。今回、２−ピリジルHetが
５位に第２の置換基を有するとH2活性に対する
H1活性の相対レベルが上昇するこが判明した。
一般式（）の上位概念に入るある種の化合物が
ヒスタミンH1−拮抗剤として有用であること、
すなわちH1−受容体におけるヒスタミンの作用
を介して伝達される気管支喘息、鼻炎、枯草熱お
よびアレルギー性湿疹のような症状の治療に有効
であることが判明した。 本発明は式： で示される化合物またはその医薬上許容される塩
および医薬上許容される担体からなるヒスタミン
H1−拮抗剤を供するものである。 本発明で用いる活性成分である２−〔４−（５−
ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）ブチルアミ
ノ〕−５−（６−メチル−３−ピリジルメチル）−
４−ピリミドンは、その他のヒスタミンH1−拮
抗剤と異なり、中枢神経系に入らないということ
に有利な点を有することが判明した。このこと
は、ラツトの全身ラジオグラフイーにより示され
る。 式（）の化合物は、４−ピリミドンとして表
示されるが、これは対応する６−オン互変異性体
と平衡な状態で存在する。これらの化合物はまた
少ない割合ではあるが、ヒドロキシ互変異性体と
しても存在し、またピリジン環は次の互変異性体
の形でも存在し得る。 すべてこれらの互変異性体も本発明の組成物に
用いられうる。 式（）の化合物は医薬上許容される塩を形成
する酸と医薬上許容される塩を形成する。このよ
うな酸の例としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、
リン酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、乳酸、
２−ヒドロキシエタンスルホン酸、メタンスルホ
ン酸、トルエン−４−スルホン酸、エタンジスル
ホン酸、エタンスルホン酸およびシヨウノウスル
ホン酸が挙げられる。 本発明の医薬組成物に用いる式（）の化合物
は式： で示される化合物またはその塩を式： 〔式中、R1はアミンと置換しうる基を意味する〕 で示される化合物と反応させ、ついで、所望によ
り、得られた化合物を医薬上許容される塩に変換
することから成る工程により製造される。 式（）の化合物の医薬上許容される塩は、例
えば式（）の化合物の溶液を酸の溶液と反応さ
せるような常法により得ることができる。 R1の例としては、炭素数１〜４のアルキルチ
オ（特にメチルチオ）、ベンジルチオ、塩素、臭
素およびニトロアミノが挙げられる。好ましくは
R1にはニトロアミノである。 該反応は高温にて溶媒なしで、例えば80〜170
℃、より好ましくは120〜140℃にても行なうこと
ができ、また溶媒中高温、例えば反応混合液の還
流温度にても行うことができる。溶媒の選択は、
反応物質の溶解度特性およびR1の種類に依存す
る。好ましい溶媒としては、ピリジン、ピコリン
またはピコリンの混合物、炭素数が１〜４のアル
カノール、好ましくはエタノールまたは１−プロ
パノール、１，２−エタンジオール、アセトンま
たは２−ブタノンのようなケトン、アニソールの
ような高沸点アルコキシアリールエーテル、また
はジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキサイド、ヘキサメチルホス
ホルアミド、スルホラン、アセトニトリルまたは
ニトロメタンのような極性中性溶媒が挙げられ
る。 式（）の化合物は、対応する式： で示される化合物に対してサンドマイヤー反応を
行うことにより製造できる。すなわち、アミノ基
をジアゾ化し、ついでそのジアゾ基をハロゲンで
置換することにより得られる。 式（）の化合物はまた、対応する式： で示される化合物を英国特許出願第8208749号に
記載されている方法と同様にして臭素化すること
により製造することができる。 すなわち、式（）の化合物およびその塩は式
（ｂ）で示される化合物またはその塩を親電子
性臭素化試薬と反応させることによりなる工程に
より製造することができる。 親電子性臭素化試薬の例としては、Br+を発生
する極性溶媒中の臭素およびジブロモシアヌル酸
が挙げられる。このような溶媒の例としては、発
煙硫酸（オレウム）およびフルオロスルホン酸が
挙げられる。またBr+は酸化性溶媒または酸化性
極性溶媒中の臭化水素酸および臭素イオンからも
発生する。例えば、臭化水素酸は三酸化イオウの
溶液より酸化されて臭素を発生し、これは解離し
てBr+を遊離する。三酸化イオウの溶液は、フレ
オン、例えば１，１，２−トリフルオロトリクロ
ロエタン中、または硫酸すなわちオレウム中で生
じさせることができる。臭化水素酸は、式（
ｂ）の化合物のジヒドロ臭化物塩から、特に反応
を、三酸化イオウおよびフレオンを用いて行う時
に生じさせることができる。三酸化イオウの溶液
がオレウムである場合、臭化酸素酸は臭化物塩、
例えばアルカリ金属塩、特に臭化カリウムから発
生さすことができる。 式（ｂ）の化合物は、三酸化イオウと中性の
錯体を形成する。これは式（ｂ）の化合物のピ
リミジン環の臭素化を促進する効果がある。すな
わち、好ましくは溶媒は三酸化イオウを溶解させ
るものである。 該臭素化反応を行なうための好ましい２つの溶
媒は、オレウムおよびフレオン中の三酸化イオウ
である。溶媒がオレウムである場合、実用上は少
なくとも20％Ｗ／Ｗがよい。より好ましくは少な
くとも65％Ｗ／Ｗである。オレウムの濃度が高く
なるにつれて、反応はより低温で行うことができ
る。例えば、溶媒が20％オレウムの場合は、反応
を短時間で行なう為には高温を必要とし、この濃
度では反応温度は100℃またはそれ以上で行なわ
れる。該溶媒が65％オレウムの場合は、反応は０
〜100℃、好ましくは50〜60℃、特に55〜58℃行
なうことができる。 溶媒がフレオン中の三酸化イオウである場合
は、反応は室温から該溶媒の還流温度にて行なわ
れる。 また式（）および（ａ）の化合物は対応す
る式： 〔式中、R2はハロゲン、ニトロまたはアミノを
意味する〕 で示されるシアノ化合物を、R2を還元すること
なくシアノをアミノに還元する還元試薬を用い
て、反応物質よび生成物に対して不活性な反応溶
媒中で還元することによつても製造できる。例え
ば、該還元試薬としては水素化アルミニウムリチ
ウムおよびジボランを用いることができる。反応
溶媒は、ジエチルエーテルのようなジアルキルエ
ーテル、またはテトラヒドロフランもしくはジオ
キサンのような環状エーテルを用いることができ
る。還元剤が水素化アルミニウムリチウムまたは
ジオキサンの場合は、反応溶媒は無水物がよい。 R2がアミノである式（）の化合物はまた、
R2がニトロである式（）に対応するニトロ化
合物を還元することによつて得ることができる。
この還元は水素添加によりおこなうことができ
る。 式（）の化合物は、式： 〔式中、R2は前記と同意義である〕 で示されるジ置換クロロピリジンを式： 〔式中、Ｒはエステルを形成する基を意味する〕 で示されるマロン酸エステルと強塩基の存在下、
不活性反応溶媒中で反応させ、その生成物を脱エ
ステル化および脱カルボキシル化することにより
得ることができる。 Ｒ基は特にエチルが好ましい。 強塩基は特に無水ナトリウムが好ましい。 反応溶媒は本質的に反応体および生成物に対し
て不活性なものを用いる。該溶媒は特に乾燥テト
ラヒドロフランが好ましい。 式（ｂ）の化合物はまた式： で示される化合物のアルカリ金属誘導体を式： XCH2CH2CH2NH2 （） 〔式中、Ｘはハロゲンを意味する〕 で示される化合物またはその塩と反応させること
により得ることができる。 式（）の化合物において、Ｘはことに塩素、
臭素またはヨウ素とするとができる。特に塩素が
好ましい。 該アルカリ金属誘導体としては、リチウム、ナ
トリウムまたはカリウムの誘導体とすることがで
きる。特にナトリウム誘導体が好ましい。 式（）の化合物のアルカリ金属誘導体は、式
（）の化合物を、アルカリ金属アミド（特に、
アルカリ金属がナトリウムであるソーダアミド）
と、好ましくは液体アンモニアを溶媒として反応
させるか、またはアルキルアルカリ金属（特にア
ルカリ金属がリチウムであるブチルリチウム）を
好ましくはジエチルエーテルまたはテトラヒドロ
フランのようなエーテルを溶媒として反応させる
ことにより反応系内で得られる。 この反応は、低温にて行なわれる。例えば反応
が液体アンモニア中で行なわれる時は、反応温度
はアンモニアの沸点またはそれ以下であり、また
式（）の誘導体がアルキルアルカリ金属より反
応系内で発生する時は、該反応は液体窒素温度に
て、好ましくは不活性雰囲気中で行なわれる。 式（）および式（）の化合物は公知である
か、公知の方法により製造することができる。 式： で示される化合物は、例えば米国特許第4154834
号および欧州特許明細書第176279号に記載される
ような公知の方法と同様にして製造することがで
きる。 式（）の化合物はまた、式： で示されるゲアニジン化合物を式： 〔式中、R3は炭素数１〜４のアルキル（特にエ
チル）、ベンジルまたはフエニルを意味する〕 で示される化合物と反応させることにより得るこ
とができる。 反応は式（）のグアニジンを式（XI）の化合
物と、所望により、例えば、式（XI）の化合物に
おけるエステル基に対応するアルコール、すなわ
ちR3OHのような溶媒中、高温にて行なうことが
でき、好ましくは、塩基、特に式（XI）の化合物
のエステル基に対応するナトリウムアルコキシド
NaOR3の存在下で行なうことができる。 式（）のグアニジンは式（）のアミンを
式： 〔式中、R4は例えばメチルチオまたは３，５−
ジメチルピペラゾリルのような離脱する基を意味
する〕 で示される化合物と反応させることにより製造で
きる。 式（）の化合物のヒスタミンH1−拮抗活性
は、in vitroにおけるモルモツトの回腸試験法に
より証明することができる。この試験では、モル
モツト回腸の摘出切片を張力下（500mg）、10ml組
織浴中、固定子とトランスデユーサーの間に固定
し、30℃にて一定の通気をしたマグネシウム不含
のタイロード溶媒に浸す。トランスデユーサーか
らの出力が増幅され、増幅した出力は順次、フラ
ツト・ベツド・レコーダに供給される。ヒスタミ
ンを秤量して組織浴中に加え、収縮力が最大に達
するまでヒスタミン濃度を徐々に増加させる。組
織浴を洗い落とし、試験化合物を含むマグネシウ
ム不含のタイロード溶液を満たす。該溶液を組織
と８分間接触させた後、秤量したヒスタミンを再
び最大収縮が記録されるまで加える。試験化合物
の濃度を増加させて分析を繰り返し、最大収縮の
50％を与えるヒスタミンの用量を記録する。拮抗
剤を加えた場合および加えない場合の、最大反応
の50％を生じさせるに必要なヒスタミンの濃度を
比較して用量比（DR）を計算する。log Ｄ（試験
化合物の濃度）に対してlog DR−１をプロツト
し、log（DR−１）縦軸との交叉点をとり、その
物質の活性値（PA2値）とする。式（）の化合
物へPA2値が8.0以上である。 式（）の化合物のヒスタミンH2−拮抗活性
は、in vitroにおけるモルモツトの心房試験法よ
り示される。この試験では、本能性の脈を打つて
いるモルモツトの右心房の摘出切片を張力下
（300mg）、15mlの組織浴中で固定子とトランスデ
ユーサーの間に固定し、37℃にて一定の通気をし
たマツクエバンス溶液中に通す。トランスデユー
サーの出力を増幅し、増幅した出力を順次、フラ
ツト・ベツド・レコーダに供給する。ヒスタミン
を秤量して組織浴中に加え、心摶数が最大に達す
るまで徐々にヒスタミンの濃度を増加させる。組
織浴を洗い流し、試験化合物を含む新しいマツク
エバンス溶液を満たす。該溶液を60分間組織と接
触させ、ヒスタミンを秤量して再び最大値が得ら
れるまで加える。試験化合物の濃度を増加させて
分析を繰り返し行ない、最大値の50％を与えるヒ
スタミンの用量を記録する。最大反応の50％を生
じさせるに必要なヒスタミンの濃度を拮抗剤があ
る場合およびない場合とで比較して用量比
（DR）を算出する。log Ｄ（試験化合物の濃度）
に対してlog DR−１をプロツトし、log（DR−
１）の縦軸との交叉点をとり、その化合物の活性
度（PA2値）とする。式（）の化合物のPA2値
は7.5以下である。 式（）の化合物のヒスタミンH1−拮抗剤と
しての活性はin vivoにおけるヒスタミン誘発気
管支収縮の抑制度により示される。モルモツトの
雌雄いずれかをペントバルビタールナトリウムの
腹腔内注射90mg／Kgにより麻酔する。気管支にカ
ニユーレを差し込む。肺を拡張させるのに適当な
一定量の空気で人工的に動物の呼吸を行なう。肺
を拡張させるのに必要な圧力は低圧トランスジユ
ーサーを用いて呼吸器系からモニターされる。ヒ
スタミンの静脈内注射により、ヒスタミンの気管
支収縮作用の影響により、肺の拡張圧の用量依存
性増加が引起こされる。ヒスタミンによる作用
は、ヒスタミンH1−受容体拮抗剤を用いること
により拮抗される。 ヒスタミンに対する用量−反応曲線を20、60、
80、160および320ナノモル／Kgにおいて作成す
る。ついで、拮抗剤を静脈注射により投与し、５
分後、必要に応じてヒスタミンの用量を増加させ
て、新たなヒスタミン用量−反応曲線を作成す
る。拮抗剤の効果はヒスタミン用量−反応曲線の
右側への移動により定量でき、用量比で表わされ
る。拮抗剤の一連の用量を各動物に投与し、拮抗
剤の各用量ごとに用量比を算出してもよい。式
（）の化合物は0.8マイクロモル／Kg（静注）以
下の用量において用量比10でヒスタミン用量−反
応曲線の移動を生じさせる。 式（）の化合物のヒスタミンH2−拮抗剤と
しての活性は、ウレタン麻酔したラツトのルーメ
ン潅流胃からのヒスタミン刺激による胃酸分泌を
抑制することによりin vivoで示される。この方
法はアツシユおよびシールド（Ashおよび
Schild，Brit.J.Pharmac.Chemother，27，247
（1966））に述べられている。式（）の化合物
は、0.1〜30マイクロモル／Kg濃度で静脈注射す
ることにより最大胃酸泌の50％抑制を生じさせ
る。 本発明の医薬組成物は、ヒスタミンH1−拮抗
活性有効量の式（）の化合物またはその医薬上
許容される塩および不活性な医薬上許容される担
体からなり、局所的にまた全身的に投与するこが
できる。 皮膚に対する局所の投与剤形には、ローシヨン
およびクリームが包含される。気道に対する局所
投与剤形には、噴霧器による投与またはエアゾル
として適用される溶液または微細吸入粉末が包含
される。吸入粉末における活性成分は小さな粒子
径、すなわち、50ミクロン以下、好ましくは10ミ
クロン以下の粒子径を有する。活性成分は固体担
体、例えば粒子径50ミクロン以下の乳糖と共存さ
せる。 全身的投与は、直腸、経口または排経口的投与
より達成できる。典型的な坐薬処方は該活性成分
と結合剤および／または滑剤、例えばゼラチン、
カカオバター、低融点植物ワツクスまたは油脂か
らなる。典型的な非経口組成物は、該活性物質の
減菌した水性担体または非経口的に許容される油
脂中の溶液または懸濁液からなる。 経口投与用の組成物はシロツプ剤、錠剤、カプ
セル剤およびトローチ剤を包含する。シロツプ剤
は一般に香味剤や着色剤を含んだ液状の担体、例
えばエタノール、グリセリンまたは水を用いた該
化合物の懸濁液または溶液からなる。剤形がカプ
セルの場合は、顆粒状の固形物を、所望により、
結合剤と共にゼラチンカプセル中に充填する。剤
形が錠剤の場合は、固体製剤を製造するのに通常
用いる適当な医薬担体のいずれもが用いられる。
このような担体の例としてはステアリン酸マグネ
シウム、澱粉、乳糖、グルコース、シヨ糖および
セルロースが挙げられる。好ましくは、該組成物
は単位投与形、例えば錠剤、カプセルまたは定用
量投与用のエアゾルであり、これにより、患者は
単位用量を自分で投与することができる。 要すれば、例えば交感神経興奮性アミン、特に
イソプレナリン、イソエタリン、サルブタモー
ル、フエニレフリンおよびエフエドリン、キサン
チン誘導体、特にテオフイリンおよびアミノフイ
リン、コルチコステロイド、特にプレドニゾロ
ン、アドレナリン興奮剤、特にACTHのような
気管支拡張剤および抗喘息薬を小量含有させるこ
ともできる。通常行なわれているごとく、該医薬
組成物には、関連する治療における使用説明書、
この場合は、例えば喘息、枯草熱、鼻炎、または
アレルギー性湿疹などの治療におけるヒスタミン
H1−拮抗剤としての使用説明書がつけられる。 経口投与の場合の各単位用量には、好ましく
は、式（）の化合物またはその医薬上許容され
る塩が遊離塩基として計算て１〜200mg含有され
る。 本発明の医薬組成物は鼻炎、枯草熱、気管支喘
息またはアレルギー性湿疹の治療薬として通常人
に投与される。成人の患者には、式（）の化合
物またはその医薬上許容される塩を遊離の塩基と
して計算して経口投与の場合、１回15mg〜400mg、
好ましくは15mg〜200mgの用量で、また静脈内、
皮下または筋肉内の場合、１回、１mg〜50mg、好
ましくは１mg〜10mgの用量で投与し、該組成物は
１日１〜４回投与する。 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明する。 実施例 １ (a) ２−（２−シアノエチル）マロン酸ジエチル
エステル148.3gをテトラヒドロフラン中20℃に
て水素化ナトリウム15.3gと反応させる。２−
クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン
100gを加え、内部温度を14時間かけて100℃ま
で上昇させる（ある程度、テトラヒドロフラン
は留去される）。該反応混合物を水とクロロホ
ルムの間で分配させ、クロロホルム抽出液を乾
燥、活性炭で処理してシリカ床（シリカベツ
ド）に通して過し、ついで蒸発乾固する。残
渣をエタノールより結晶させて４−（３−メチ
ル−５−ニトロ−２−ピリジル）−４，４−ビ
ス（カルボエトキシ）−ブチロニトリル99gを
得る。融点、64〜65.5℃ (b) ４−（３−メチル−５−ニトロ−２−ピリジ
ル）−４，４−ビス（カルボエトキシ）ブチロ
ニトリル99gをエタノール1200mlと水酸化ナト
リウム1130ml（１モル）の混合溶液中で16時間
撹拌する。塩酸を加えてPHを２に低下させ、つ
いでエタノールを留去する。該生成物をクロロ
ホルムで抽出して油状物57.1gを得る。この油
状物を希塩酸554ml（1.5M）で抽出し、さらに
もう一度希塩酸で抽出し、抽出液を合して活性
炭処理し、過し、ついでクロロホルムで抽出
して５−ニトロ−２−（３−シアノプロピル）−
３−メチルピリジン49.5gを得る。融点51.5〜
53℃ (c) ５−ニトロ−２−（３−シアノプロピル）−３
−メチルピリジン5.9gをエタノール150ml中で
10％パラジウム−炭素0.59gを用いて2.5時間
140PKaで水素添加する。溶液を過して濃縮
乾固し、残渣をエーテルでトリチユレートして
５−アミノ−２−（３−シアノ−プロピル）−３
−メチルピリジン4.70gを得る。融点103〜105
℃ (d) ５−アミノ−２−（３−シアノプロピル）−３
−メチルピリジン23.0gをテトラヒドロフラン
750mlおよびエチルエーテル750mlの混合液中で
３時間かけて水素化アルミニウムリチウム
12.47gで還元し、こはく色油状の５−アミノ−
２−（４−アミノブチル）−３−メチルピリジン
20.8gを得る。NMR（CDCl3）：δ（ppm）＝−
CH2CH2CH2NH2，1.3〜1.9，ｍ；３−CH3，
2.22，ｓ；CH2（CH2）2CH2NH2，2.6〜2.8，
ｍ；５−NH2、約3.5、ブロード；４−ピリジ
ルプロトン、6.77，ｄ；６−ピリジルプロト
ン、7.88，d. (e) ５−アミノ−２−（４−アミノブチル）−３−
メチルピリジン5.11gを臭化水素酸47ml（48％）
中で臭化第一銅4.98gおよび銅粉0.18gと反応さ
せる。亜硝酸ナトリウム2.45gの水16ml中溶液
を５〜８℃にて45分間かけて添加し、反応混合
液を５〜８℃にてさらに１時間撹拌させ、つい
で室温にて3.5時間撹拌する。反応混合液を水
で希釈し、硫化水素ガスを通じながら、水酸化
ナトリウムを添加してPHを漸次11まで上昇させ
る。この操作の間に、沈澱した銅塩をときどき
去する。ついで生成物をPH11にてクロロホル
ムで抽出し、５−ブロモ−２−（４−アミノブ
チル）−３−メチルピリジン4.95gを得る。融点
35〜37℃ (f) ５−ブロモ−２−（４−アミノブチル）−３−
メチルピリジン2.12gおよび２−ニトロアミノ
−５−（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４
−ピリミドン3.18gをピリジン12ml中で9.5時間
還流する。ピリジンを減圧除去して残渣をｎ−
プロパノールと共に再蒸発させる。クロロホル
ムでトリチユレートして過し、該溶液をクロ
ロホルム−メタノール（10：１）を用いてシリ
カ上でクロマトグラフイーに付す。該生成物を
エタノール−エーテルより結晶させて２−〔４
−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）
ブチルアミノ〕−５−（６−メチル−３−ピリジ
ルメチル）−４−ピリミドン2.44gを得る。融点
151〜152℃ 元素分析：C21H24BrN5Oとして 計算値（％）：Ｃ，57.01；Ｈ，5.46； Ｎ，15.83；Br，18.06 実測値（％）：Ｃ，56.83；Ｈ，5.3； Ｎ，15.69；Br，18.11 実施例 ２ (a) １，２−エタンジスルホン酸15.3gのメタノ
ール48ml中溶液を２−〔４−（５−ブロモ−３−
メチル−２−ピリジル）ブチルアミノ〕−５−
（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリ
ミドン20gのメタノール68ml中溶液に加える。
これは冷却すると直ちに固体を晶出する。これ
を取して冷メタノールで洗浄し、乾燥させて
２−〔４−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリ
ジル）ブチルアミノ〕−５−（６−メチル−３−
ピリジルメチル）−４−ピリミドン31gのエタ
ンスルホン酸中性塩を得る。融点182〜185℃ 元素分析：C21H24N5OBr・1.5C2H6O6S・
2H2Oとして 計算値（％）：Ｃ，37.75；Ｈ，4.88； Ｎ，9.17；Ｓ，12.60； Br，10.46 実測値（％）：Ｃ，37.60；Ｈ，4.78； Ｎ，9.10；Ｓ，12.30； Br，10.71 実施例 ３ 成 分 重量％ Ａ ２−〔４−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピ
リジル）−ブチルアミノ〕−５−（６−メチル−
３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン 55 二塩基性リン酸カルシウム二水和物 20 着色剤 0.5 ポリビニルピロリドン 4.0 Ｂ 微結晶セルロース 8.0 コーンスターチ 8.0 グリコール酸ナトリウム 4.0 ステアリン酸マグネシウム 0.5 上記成分Ａ（所望により、乳糖または微結晶セ
ルロースを二塩基性リン酸カルシウム二水和物の
代わりに用いてもよい）を混合し、ポリビニルピ
ロリドンの濃厚液を加えて造粒し、乾燥してこれ
をふるいに通す。該乾燥顆粒に成分Ｂを加え、該
混合物を遊離塩基が５mg、25mgまたは50mg含まれ
るような錠剤に圧縮して経口投与用の医薬組成物
を得る。 実施例 ４ 静脈注射用製剤は、２−〔４−（５−ブロモ−３
−メチル−２−ピリジル）ブチルアミノ〕−５−
（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミ
ドン塩酸塩を減菌水中１〜５％Ｗ／Ｗの濃度に溶
解して得られる。該溶液を過して清澄にし、バ
イアルに充填して封管し、減菌する。好ましいバ
イアルとしては、２mlの溶液を含むものである。 式（）の化合物を試験動物に投与して24時間
後のLD50値を測定し、つぎのデータを得た。 【表】
に詳しくは、ヒスタミンH1−拮抗活性を有する
ピリミドン化合物またはその医薬上許容される塩
を含有する新規な医薬組成物に関する。 ヒスタミンは、哺乳動物における内因性の生理
的活性物質であり、受容体と呼ばれるある種の部
位との相互作用によりその活性を発現する。受容
体の第一のタイプはヒスタミンH1−受容体とし
て知られるものであり（AshおよびSchild、Brit.
J.Pharmac.1969年、57巻、427頁）これらの受容
体におけるヒスタミンの作用はメピラミンが代表
的である通常抗ヒスタミン剤（ヒスタミンH1−
拮抗剤）と呼ばれる薬剤によつて抑制される。第
２のタイプの受容体はH2−受容体として知られ
ている（Blackら、Nature、1972年、236巻、
385頁）。これらの受容体におけるヒスタミンの作
用はメピラミンによつて抑制されないが、ブリム
アミドにより抑制される。ヒスタミンH2−受容
体においてヒスタミンの作用を抑制する化合物は
ヒスタミンH2−拮抗剤と呼ばれる。 米国特許第4154834号には一般式： 〔式中、Hetは所望により低級アルキル（好まし
くはメチル）、ハロゲン（好ましくは塩素または
臭素）、トリフルオロメチルまたはヒドロキシメ
チルにより置換された２−または４−イミダゾリ
ル；所望により低級アルキル（好ましくはメチ
ル）、低級アルコキシ（好ましくはメトキシ）、ハ
ロゲン（好ましくは塩素または臭素）、アミノお
よびヒドロキシから選ばれる１〜２個の基（同一
または異なつて）で置換された２−ピリジル；フ
エニルまたは酸素原子２個を含む炭素環式または
環状エーテルと縮合した２−ピリジル、２−チア
ゾリル；所望により塩素または臭素によつて置換
された３−イソチアゾリル；所望により塩素また
は臭素によつて置換された３−（１，２，５）−チ
アジアゾリルまたは２−（５−アミノ−１，３，
４−チアジアゾリル）；Ｙは硫黄またはメチレ
ン；ｍは０、１または２、ｎは２または３で、そ
の合計は、３または４もしくは、Ｙがメチレンで
Hetがイミダゾール環以外のときは２；Ｚは水素
または低級アルキル（好ましくはメチル）；Ｘは
酸素または硫黄；Ａは炭素数１〜５の直鎖または
分枝鎖状のアルキレンまたは−（CH2）pW（CH2）
ｑ−；Ｗは酸素または硫黄；ｐおよびｑはその合
計が１〜４である整数；Het′はピリジン、ピリ
ジン−Ｎ−オキシド、フラン、チオフエン、チア
ゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イミダ
ゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンおよ
びチアジアゾールからなる群から選ばれる５また
は６員の異項環基で、その異項環は所望により、
低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒド
ロキシおよびアミノから選ばれる１または２個の
基（同一または異なつて）で置換されていてもよ
く、またHet′は酸素原子２個を含む炭素環式ま
たは環状エーテルと縮合したピリジンまたはベン
ゼン環と縮合したピリジン、イミダゾールもしく
はチアゾール基を意味する〕 で示される化合物および医薬上許容される塩が開
示されている。これらの化合物はヒスタミンH1
−およびH2−拮抗作用を合せ持つと記載されて
いる。 ことに米国特許第4154834号には、Hetが３位
に置換基を有する２−ピリジル、Ｙがメチレンお
よびHet′が置換ピリジルである式（）の化合
物が開示されている。今回、２−ピリジルHetが
５位に第２の置換基を有するとH2活性に対する
H1活性の相対レベルが上昇するこが判明した。
一般式（）の上位概念に入るある種の化合物が
ヒスタミンH1−拮抗剤として有用であること、
すなわちH1−受容体におけるヒスタミンの作用
を介して伝達される気管支喘息、鼻炎、枯草熱お
よびアレルギー性湿疹のような症状の治療に有効
であることが判明した。 本発明は式： で示される化合物またはその医薬上許容される塩
および医薬上許容される担体からなるヒスタミン
H1−拮抗剤を供するものである。 本発明で用いる活性成分である２−〔４−（５−
ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）ブチルアミ
ノ〕−５−（６−メチル−３−ピリジルメチル）−
４−ピリミドンは、その他のヒスタミンH1−拮
抗剤と異なり、中枢神経系に入らないということ
に有利な点を有することが判明した。このこと
は、ラツトの全身ラジオグラフイーにより示され
る。 式（）の化合物は、４−ピリミドンとして表
示されるが、これは対応する６−オン互変異性体
と平衡な状態で存在する。これらの化合物はまた
少ない割合ではあるが、ヒドロキシ互変異性体と
しても存在し、またピリジン環は次の互変異性体
の形でも存在し得る。 すべてこれらの互変異性体も本発明の組成物に
用いられうる。 式（）の化合物は医薬上許容される塩を形成
する酸と医薬上許容される塩を形成する。このよ
うな酸の例としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、
リン酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、乳酸、
２−ヒドロキシエタンスルホン酸、メタンスルホ
ン酸、トルエン−４−スルホン酸、エタンジスル
ホン酸、エタンスルホン酸およびシヨウノウスル
ホン酸が挙げられる。 本発明の医薬組成物に用いる式（）の化合物
は式： で示される化合物またはその塩を式： 〔式中、R1はアミンと置換しうる基を意味する〕 で示される化合物と反応させ、ついで、所望によ
り、得られた化合物を医薬上許容される塩に変換
することから成る工程により製造される。 式（）の化合物の医薬上許容される塩は、例
えば式（）の化合物の溶液を酸の溶液と反応さ
せるような常法により得ることができる。 R1の例としては、炭素数１〜４のアルキルチ
オ（特にメチルチオ）、ベンジルチオ、塩素、臭
素およびニトロアミノが挙げられる。好ましくは
R1にはニトロアミノである。 該反応は高温にて溶媒なしで、例えば80〜170
℃、より好ましくは120〜140℃にても行なうこと
ができ、また溶媒中高温、例えば反応混合液の還
流温度にても行うことができる。溶媒の選択は、
反応物質の溶解度特性およびR1の種類に依存す
る。好ましい溶媒としては、ピリジン、ピコリン
またはピコリンの混合物、炭素数が１〜４のアル
カノール、好ましくはエタノールまたは１−プロ
パノール、１，２−エタンジオール、アセトンま
たは２−ブタノンのようなケトン、アニソールの
ような高沸点アルコキシアリールエーテル、また
はジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキサイド、ヘキサメチルホス
ホルアミド、スルホラン、アセトニトリルまたは
ニトロメタンのような極性中性溶媒が挙げられ
る。 式（）の化合物は、対応する式： で示される化合物に対してサンドマイヤー反応を
行うことにより製造できる。すなわち、アミノ基
をジアゾ化し、ついでそのジアゾ基をハロゲンで
置換することにより得られる。 式（）の化合物はまた、対応する式： で示される化合物を英国特許出願第8208749号に
記載されている方法と同様にして臭素化すること
により製造することができる。 すなわち、式（）の化合物およびその塩は式
（ｂ）で示される化合物またはその塩を親電子
性臭素化試薬と反応させることによりなる工程に
より製造することができる。 親電子性臭素化試薬の例としては、Br+を発生
する極性溶媒中の臭素およびジブロモシアヌル酸
が挙げられる。このような溶媒の例としては、発
煙硫酸（オレウム）およびフルオロスルホン酸が
挙げられる。またBr+は酸化性溶媒または酸化性
極性溶媒中の臭化水素酸および臭素イオンからも
発生する。例えば、臭化水素酸は三酸化イオウの
溶液より酸化されて臭素を発生し、これは解離し
てBr+を遊離する。三酸化イオウの溶液は、フレ
オン、例えば１，１，２−トリフルオロトリクロ
ロエタン中、または硫酸すなわちオレウム中で生
じさせることができる。臭化水素酸は、式（
ｂ）の化合物のジヒドロ臭化物塩から、特に反応
を、三酸化イオウおよびフレオンを用いて行う時
に生じさせることができる。三酸化イオウの溶液
がオレウムである場合、臭化酸素酸は臭化物塩、
例えばアルカリ金属塩、特に臭化カリウムから発
生さすことができる。 式（ｂ）の化合物は、三酸化イオウと中性の
錯体を形成する。これは式（ｂ）の化合物のピ
リミジン環の臭素化を促進する効果がある。すな
わち、好ましくは溶媒は三酸化イオウを溶解させ
るものである。 該臭素化反応を行なうための好ましい２つの溶
媒は、オレウムおよびフレオン中の三酸化イオウ
である。溶媒がオレウムである場合、実用上は少
なくとも20％Ｗ／Ｗがよい。より好ましくは少な
くとも65％Ｗ／Ｗである。オレウムの濃度が高く
なるにつれて、反応はより低温で行うことができ
る。例えば、溶媒が20％オレウムの場合は、反応
を短時間で行なう為には高温を必要とし、この濃
度では反応温度は100℃またはそれ以上で行なわ
れる。該溶媒が65％オレウムの場合は、反応は０
〜100℃、好ましくは50〜60℃、特に55〜58℃行
なうことができる。 溶媒がフレオン中の三酸化イオウである場合
は、反応は室温から該溶媒の還流温度にて行なわ
れる。 また式（）および（ａ）の化合物は対応す
る式： 〔式中、R2はハロゲン、ニトロまたはアミノを
意味する〕 で示されるシアノ化合物を、R2を還元すること
なくシアノをアミノに還元する還元試薬を用い
て、反応物質よび生成物に対して不活性な反応溶
媒中で還元することによつても製造できる。例え
ば、該還元試薬としては水素化アルミニウムリチ
ウムおよびジボランを用いることができる。反応
溶媒は、ジエチルエーテルのようなジアルキルエ
ーテル、またはテトラヒドロフランもしくはジオ
キサンのような環状エーテルを用いることができ
る。還元剤が水素化アルミニウムリチウムまたは
ジオキサンの場合は、反応溶媒は無水物がよい。 R2がアミノである式（）の化合物はまた、
R2がニトロである式（）に対応するニトロ化
合物を還元することによつて得ることができる。
この還元は水素添加によりおこなうことができ
る。 式（）の化合物は、式： 〔式中、R2は前記と同意義である〕 で示されるジ置換クロロピリジンを式： 〔式中、Ｒはエステルを形成する基を意味する〕 で示されるマロン酸エステルと強塩基の存在下、
不活性反応溶媒中で反応させ、その生成物を脱エ
ステル化および脱カルボキシル化することにより
得ることができる。 Ｒ基は特にエチルが好ましい。 強塩基は特に無水ナトリウムが好ましい。 反応溶媒は本質的に反応体および生成物に対し
て不活性なものを用いる。該溶媒は特に乾燥テト
ラヒドロフランが好ましい。 式（ｂ）の化合物はまた式： で示される化合物のアルカリ金属誘導体を式： XCH2CH2CH2NH2 （） 〔式中、Ｘはハロゲンを意味する〕 で示される化合物またはその塩と反応させること
により得ることができる。 式（）の化合物において、Ｘはことに塩素、
臭素またはヨウ素とするとができる。特に塩素が
好ましい。 該アルカリ金属誘導体としては、リチウム、ナ
トリウムまたはカリウムの誘導体とすることがで
きる。特にナトリウム誘導体が好ましい。 式（）の化合物のアルカリ金属誘導体は、式
（）の化合物を、アルカリ金属アミド（特に、
アルカリ金属がナトリウムであるソーダアミド）
と、好ましくは液体アンモニアを溶媒として反応
させるか、またはアルキルアルカリ金属（特にア
ルカリ金属がリチウムであるブチルリチウム）を
好ましくはジエチルエーテルまたはテトラヒドロ
フランのようなエーテルを溶媒として反応させる
ことにより反応系内で得られる。 この反応は、低温にて行なわれる。例えば反応
が液体アンモニア中で行なわれる時は、反応温度
はアンモニアの沸点またはそれ以下であり、また
式（）の誘導体がアルキルアルカリ金属より反
応系内で発生する時は、該反応は液体窒素温度に
て、好ましくは不活性雰囲気中で行なわれる。 式（）および式（）の化合物は公知である
か、公知の方法により製造することができる。 式： で示される化合物は、例えば米国特許第4154834
号および欧州特許明細書第176279号に記載される
ような公知の方法と同様にして製造することがで
きる。 式（）の化合物はまた、式： で示されるゲアニジン化合物を式： 〔式中、R3は炭素数１〜４のアルキル（特にエ
チル）、ベンジルまたはフエニルを意味する〕 で示される化合物と反応させることにより得るこ
とができる。 反応は式（）のグアニジンを式（XI）の化合
物と、所望により、例えば、式（XI）の化合物に
おけるエステル基に対応するアルコール、すなわ
ちR3OHのような溶媒中、高温にて行なうことが
でき、好ましくは、塩基、特に式（XI）の化合物
のエステル基に対応するナトリウムアルコキシド
NaOR3の存在下で行なうことができる。 式（）のグアニジンは式（）のアミンを
式： 〔式中、R4は例えばメチルチオまたは３，５−
ジメチルピペラゾリルのような離脱する基を意味
する〕 で示される化合物と反応させることにより製造で
きる。 式（）の化合物のヒスタミンH1−拮抗活性
は、in vitroにおけるモルモツトの回腸試験法に
より証明することができる。この試験では、モル
モツト回腸の摘出切片を張力下（500mg）、10ml組
織浴中、固定子とトランスデユーサーの間に固定
し、30℃にて一定の通気をしたマグネシウム不含
のタイロード溶媒に浸す。トランスデユーサーか
らの出力が増幅され、増幅した出力は順次、フラ
ツト・ベツド・レコーダに供給される。ヒスタミ
ンを秤量して組織浴中に加え、収縮力が最大に達
するまでヒスタミン濃度を徐々に増加させる。組
織浴を洗い落とし、試験化合物を含むマグネシウ
ム不含のタイロード溶液を満たす。該溶液を組織
と８分間接触させた後、秤量したヒスタミンを再
び最大収縮が記録されるまで加える。試験化合物
の濃度を増加させて分析を繰り返し、最大収縮の
50％を与えるヒスタミンの用量を記録する。拮抗
剤を加えた場合および加えない場合の、最大反応
の50％を生じさせるに必要なヒスタミンの濃度を
比較して用量比（DR）を計算する。log Ｄ（試験
化合物の濃度）に対してlog DR−１をプロツト
し、log（DR−１）縦軸との交叉点をとり、その
物質の活性値（PA2値）とする。式（）の化合
物へPA2値が8.0以上である。 式（）の化合物のヒスタミンH2−拮抗活性
は、in vitroにおけるモルモツトの心房試験法よ
り示される。この試験では、本能性の脈を打つて
いるモルモツトの右心房の摘出切片を張力下
（300mg）、15mlの組織浴中で固定子とトランスデ
ユーサーの間に固定し、37℃にて一定の通気をし
たマツクエバンス溶液中に通す。トランスデユー
サーの出力を増幅し、増幅した出力を順次、フラ
ツト・ベツド・レコーダに供給する。ヒスタミン
を秤量して組織浴中に加え、心摶数が最大に達す
るまで徐々にヒスタミンの濃度を増加させる。組
織浴を洗い流し、試験化合物を含む新しいマツク
エバンス溶液を満たす。該溶液を60分間組織と接
触させ、ヒスタミンを秤量して再び最大値が得ら
れるまで加える。試験化合物の濃度を増加させて
分析を繰り返し行ない、最大値の50％を与えるヒ
スタミンの用量を記録する。最大反応の50％を生
じさせるに必要なヒスタミンの濃度を拮抗剤があ
る場合およびない場合とで比較して用量比
（DR）を算出する。log Ｄ（試験化合物の濃度）
に対してlog DR−１をプロツトし、log（DR−
１）の縦軸との交叉点をとり、その化合物の活性
度（PA2値）とする。式（）の化合物のPA2値
は7.5以下である。 式（）の化合物のヒスタミンH1−拮抗剤と
しての活性はin vivoにおけるヒスタミン誘発気
管支収縮の抑制度により示される。モルモツトの
雌雄いずれかをペントバルビタールナトリウムの
腹腔内注射90mg／Kgにより麻酔する。気管支にカ
ニユーレを差し込む。肺を拡張させるのに適当な
一定量の空気で人工的に動物の呼吸を行なう。肺
を拡張させるのに必要な圧力は低圧トランスジユ
ーサーを用いて呼吸器系からモニターされる。ヒ
スタミンの静脈内注射により、ヒスタミンの気管
支収縮作用の影響により、肺の拡張圧の用量依存
性増加が引起こされる。ヒスタミンによる作用
は、ヒスタミンH1−受容体拮抗剤を用いること
により拮抗される。 ヒスタミンに対する用量−反応曲線を20、60、
80、160および320ナノモル／Kgにおいて作成す
る。ついで、拮抗剤を静脈注射により投与し、５
分後、必要に応じてヒスタミンの用量を増加させ
て、新たなヒスタミン用量−反応曲線を作成す
る。拮抗剤の効果はヒスタミン用量−反応曲線の
右側への移動により定量でき、用量比で表わされ
る。拮抗剤の一連の用量を各動物に投与し、拮抗
剤の各用量ごとに用量比を算出してもよい。式
（）の化合物は0.8マイクロモル／Kg（静注）以
下の用量において用量比10でヒスタミン用量−反
応曲線の移動を生じさせる。 式（）の化合物のヒスタミンH2−拮抗剤と
しての活性は、ウレタン麻酔したラツトのルーメ
ン潅流胃からのヒスタミン刺激による胃酸分泌を
抑制することによりin vivoで示される。この方
法はアツシユおよびシールド（Ashおよび
Schild，Brit.J.Pharmac.Chemother，27，247
（1966））に述べられている。式（）の化合物
は、0.1〜30マイクロモル／Kg濃度で静脈注射す
ることにより最大胃酸泌の50％抑制を生じさせ
る。 本発明の医薬組成物は、ヒスタミンH1−拮抗
活性有効量の式（）の化合物またはその医薬上
許容される塩および不活性な医薬上許容される担
体からなり、局所的にまた全身的に投与するこが
できる。 皮膚に対する局所の投与剤形には、ローシヨン
およびクリームが包含される。気道に対する局所
投与剤形には、噴霧器による投与またはエアゾル
として適用される溶液または微細吸入粉末が包含
される。吸入粉末における活性成分は小さな粒子
径、すなわち、50ミクロン以下、好ましくは10ミ
クロン以下の粒子径を有する。活性成分は固体担
体、例えば粒子径50ミクロン以下の乳糖と共存さ
せる。 全身的投与は、直腸、経口または排経口的投与
より達成できる。典型的な坐薬処方は該活性成分
と結合剤および／または滑剤、例えばゼラチン、
カカオバター、低融点植物ワツクスまたは油脂か
らなる。典型的な非経口組成物は、該活性物質の
減菌した水性担体または非経口的に許容される油
脂中の溶液または懸濁液からなる。 経口投与用の組成物はシロツプ剤、錠剤、カプ
セル剤およびトローチ剤を包含する。シロツプ剤
は一般に香味剤や着色剤を含んだ液状の担体、例
えばエタノール、グリセリンまたは水を用いた該
化合物の懸濁液または溶液からなる。剤形がカプ
セルの場合は、顆粒状の固形物を、所望により、
結合剤と共にゼラチンカプセル中に充填する。剤
形が錠剤の場合は、固体製剤を製造するのに通常
用いる適当な医薬担体のいずれもが用いられる。
このような担体の例としてはステアリン酸マグネ
シウム、澱粉、乳糖、グルコース、シヨ糖および
セルロースが挙げられる。好ましくは、該組成物
は単位投与形、例えば錠剤、カプセルまたは定用
量投与用のエアゾルであり、これにより、患者は
単位用量を自分で投与することができる。 要すれば、例えば交感神経興奮性アミン、特に
イソプレナリン、イソエタリン、サルブタモー
ル、フエニレフリンおよびエフエドリン、キサン
チン誘導体、特にテオフイリンおよびアミノフイ
リン、コルチコステロイド、特にプレドニゾロ
ン、アドレナリン興奮剤、特にACTHのような
気管支拡張剤および抗喘息薬を小量含有させるこ
ともできる。通常行なわれているごとく、該医薬
組成物には、関連する治療における使用説明書、
この場合は、例えば喘息、枯草熱、鼻炎、または
アレルギー性湿疹などの治療におけるヒスタミン
H1−拮抗剤としての使用説明書がつけられる。 経口投与の場合の各単位用量には、好ましく
は、式（）の化合物またはその医薬上許容され
る塩が遊離塩基として計算て１〜200mg含有され
る。 本発明の医薬組成物は鼻炎、枯草熱、気管支喘
息またはアレルギー性湿疹の治療薬として通常人
に投与される。成人の患者には、式（）の化合
物またはその医薬上許容される塩を遊離の塩基と
して計算して経口投与の場合、１回15mg〜400mg、
好ましくは15mg〜200mgの用量で、また静脈内、
皮下または筋肉内の場合、１回、１mg〜50mg、好
ましくは１mg〜10mgの用量で投与し、該組成物は
１日１〜４回投与する。 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明する。 実施例 １ (a) ２−（２−シアノエチル）マロン酸ジエチル
エステル148.3gをテトラヒドロフラン中20℃に
て水素化ナトリウム15.3gと反応させる。２−
クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン
100gを加え、内部温度を14時間かけて100℃ま
で上昇させる（ある程度、テトラヒドロフラン
は留去される）。該反応混合物を水とクロロホ
ルムの間で分配させ、クロロホルム抽出液を乾
燥、活性炭で処理してシリカ床（シリカベツ
ド）に通して過し、ついで蒸発乾固する。残
渣をエタノールより結晶させて４−（３−メチ
ル−５−ニトロ−２−ピリジル）−４，４−ビ
ス（カルボエトキシ）−ブチロニトリル99gを
得る。融点、64〜65.5℃ (b) ４−（３−メチル−５−ニトロ−２−ピリジ
ル）−４，４−ビス（カルボエトキシ）ブチロ
ニトリル99gをエタノール1200mlと水酸化ナト
リウム1130ml（１モル）の混合溶液中で16時間
撹拌する。塩酸を加えてPHを２に低下させ、つ
いでエタノールを留去する。該生成物をクロロ
ホルムで抽出して油状物57.1gを得る。この油
状物を希塩酸554ml（1.5M）で抽出し、さらに
もう一度希塩酸で抽出し、抽出液を合して活性
炭処理し、過し、ついでクロロホルムで抽出
して５−ニトロ−２−（３−シアノプロピル）−
３−メチルピリジン49.5gを得る。融点51.5〜
53℃ (c) ５−ニトロ−２−（３−シアノプロピル）−３
−メチルピリジン5.9gをエタノール150ml中で
10％パラジウム−炭素0.59gを用いて2.5時間
140PKaで水素添加する。溶液を過して濃縮
乾固し、残渣をエーテルでトリチユレートして
５−アミノ−２−（３−シアノ−プロピル）−３
−メチルピリジン4.70gを得る。融点103〜105
℃ (d) ５−アミノ−２−（３−シアノプロピル）−３
−メチルピリジン23.0gをテトラヒドロフラン
750mlおよびエチルエーテル750mlの混合液中で
３時間かけて水素化アルミニウムリチウム
12.47gで還元し、こはく色油状の５−アミノ−
２−（４−アミノブチル）−３−メチルピリジン
20.8gを得る。NMR（CDCl3）：δ（ppm）＝−
CH2CH2CH2NH2，1.3〜1.9，ｍ；３−CH3，
2.22，ｓ；CH2（CH2）2CH2NH2，2.6〜2.8，
ｍ；５−NH2、約3.5、ブロード；４−ピリジ
ルプロトン、6.77，ｄ；６−ピリジルプロト
ン、7.88，d. (e) ５−アミノ−２−（４−アミノブチル）−３−
メチルピリジン5.11gを臭化水素酸47ml（48％）
中で臭化第一銅4.98gおよび銅粉0.18gと反応さ
せる。亜硝酸ナトリウム2.45gの水16ml中溶液
を５〜８℃にて45分間かけて添加し、反応混合
液を５〜８℃にてさらに１時間撹拌させ、つい
で室温にて3.5時間撹拌する。反応混合液を水
で希釈し、硫化水素ガスを通じながら、水酸化
ナトリウムを添加してPHを漸次11まで上昇させ
る。この操作の間に、沈澱した銅塩をときどき
去する。ついで生成物をPH11にてクロロホル
ムで抽出し、５−ブロモ−２−（４−アミノブ
チル）−３−メチルピリジン4.95gを得る。融点
35〜37℃ (f) ５−ブロモ−２−（４−アミノブチル）−３−
メチルピリジン2.12gおよび２−ニトロアミノ
−５−（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４
−ピリミドン3.18gをピリジン12ml中で9.5時間
還流する。ピリジンを減圧除去して残渣をｎ−
プロパノールと共に再蒸発させる。クロロホル
ムでトリチユレートして過し、該溶液をクロ
ロホルム−メタノール（10：１）を用いてシリ
カ上でクロマトグラフイーに付す。該生成物を
エタノール−エーテルより結晶させて２−〔４
−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）
ブチルアミノ〕−５−（６−メチル−３−ピリジ
ルメチル）−４−ピリミドン2.44gを得る。融点
151〜152℃ 元素分析：C21H24BrN5Oとして 計算値（％）：Ｃ，57.01；Ｈ，5.46； Ｎ，15.83；Br，18.06 実測値（％）：Ｃ，56.83；Ｈ，5.3； Ｎ，15.69；Br，18.11 実施例 ２ (a) １，２−エタンジスルホン酸15.3gのメタノ
ール48ml中溶液を２−〔４−（５−ブロモ−３−
メチル−２−ピリジル）ブチルアミノ〕−５−
（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリ
ミドン20gのメタノール68ml中溶液に加える。
これは冷却すると直ちに固体を晶出する。これ
を取して冷メタノールで洗浄し、乾燥させて
２−〔４−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリ
ジル）ブチルアミノ〕−５−（６−メチル−３−
ピリジルメチル）−４−ピリミドン31gのエタ
ンスルホン酸中性塩を得る。融点182〜185℃ 元素分析：C21H24N5OBr・1.5C2H6O6S・
2H2Oとして 計算値（％）：Ｃ，37.75；Ｈ，4.88； Ｎ，9.17；Ｓ，12.60； Br，10.46 実測値（％）：Ｃ，37.60；Ｈ，4.78； Ｎ，9.10；Ｓ，12.30； Br，10.71 実施例 ３ 成 分 重量％ Ａ ２−〔４−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピ
リジル）−ブチルアミノ〕−５−（６−メチル−
３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン 55 二塩基性リン酸カルシウム二水和物 20 着色剤 0.5 ポリビニルピロリドン 4.0 Ｂ 微結晶セルロース 8.0 コーンスターチ 8.0 グリコール酸ナトリウム 4.0 ステアリン酸マグネシウム 0.5 上記成分Ａ（所望により、乳糖または微結晶セ
ルロースを二塩基性リン酸カルシウム二水和物の
代わりに用いてもよい）を混合し、ポリビニルピ
ロリドンの濃厚液を加えて造粒し、乾燥してこれ
をふるいに通す。該乾燥顆粒に成分Ｂを加え、該
混合物を遊離塩基が５mg、25mgまたは50mg含まれ
るような錠剤に圧縮して経口投与用の医薬組成物
を得る。 実施例 ４ 静脈注射用製剤は、２−〔４−（５−ブロモ−３
−メチル−２−ピリジル）ブチルアミノ〕−５−
（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミ
ドン塩酸塩を減菌水中１〜５％Ｗ／Ｗの濃度に溶
解して得られる。該溶液を過して清澄にし、バ
イアルに充填して封管し、減菌する。好ましいバ
イアルとしては、２mlの溶液を含むものである。 式（）の化合物を試験動物に投与して24時間
後のLD50値を測定し、つぎのデータを得た。 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ２−〔４−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピ
リジル）ブチルアミノ〕−５−（６−メチル−３−
ピリジルメチル）−４−ピリミドンまたはその医
薬上許容される塩および医薬上許容される担体か
らなることを特徴とするヒスタミンH1−拮抗剤
組成物。
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