JPS5883663A - ３−〔ｐ−（４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フエニル〕プロピオン酸類の異性化方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発’１４　ハ３（、ｐ　−（４７ミノメチルシク−へ
キシルカルボニル）フェニル〕プｐヒオノ除類の異性化
方法に関するものである。？！＋Ｃ詳しくはシス体又は
シス体とトランス体の混合せるａ　−（ｐ　−（４−７
ミノメチルシクロヘキシルカルホニル）フェニル）プル
ピオンｍｌ　１ｉＩｌ　ｆ）　酸付加塩を特定の条件下
に酸性水溶液と接触せしめることにより、より高い割合
でトランス体をｔｔｒ３−（ｐ−（４−アミ／メチルシ
クロヘキシルカルボニル）フェニル〕プロピオン＃類を
製造するといういわゆる、３−（Ｔｌ−（４−７ミノメ
チルシクロヘキシルカルボニル）フェニル〕プｐピオン
酸類の異性化方法に関する（のである。

３−（ｐ−（４−アミ／メチルシクロヘキシルカルボニ
ル）フェニルプロピオン酸ｅＡは本発明者らによりはじ
めて合成された新却化合物である（Ｉｌ＃１１１１昭５
５−９８６３６号及び特願昭５５−１６３２３１号）。

骸アミノカルボン酸誘導体は優れた抗潰瘍治療剤として
極めて肩用な化合物である。かかるａ−（ｐ−（４−７
５゛ツメチルシクロへキシルカルボニル）フェニルプロ
ピオン＃類に於いては、その分子中の１．４−シクロヘ
キンレ７基に均し２つの結合手はトランス又はシスの関
係に配位することが可能であり、中でもトランスに配位
したものすなわち３−（ｐ−（）ランス−４−７ミノメ
チルシクロヘキシルカルホニル）フェニルプロピオンａ
類は新規消化性治療剤としてより重曹である。

従来、シス体又はシス体とトランス体の混合せる３−（
ｐ−（４−７ミノメチルシクロヘキシルカルポニルル 異性化方法は全く知られていない。

本発明者らは、かかる有用な３−（ｐ−（）ランス−４
−アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル〕
プロピオン＃類を、そのシス体又はシス体とトランス体
の混合物を異性化せしめることにより、有利に製造し得
る方法について鋭意研究した結果、シス体又はシス体と
トランス体の混合せる３−（ｐ−（４−７ミ７メチルシ
クロヘキシルカルホニル）フェニル〕プｐピオン酸類を
特定の条件下に酸性水溶液と接触せしめることにより極
めて容易に異性化を進行せしめ得、それ故トランス体の
含量の増大Ｌ　タ３　−　（　ｐ　−　（　４−７ミノ
メチルシクロヘキシルカルボニル）フェニルプロピオン
際類を製造し得ることを究明し本発明に到達した。

・・・・・・・・・　（１） 〔式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基〕”？−嵌す
さｔＬる３−ＣＰ−（４−７ミノメチルシクロヘキシル
カルボニル ン験餉の酸付加塩のシス体，またはシス体とトランス体
の混合物をｐＨ３以下の酸性水溶液と接触せしめること
を４１１１とする３　−　（　ｐ　−（　４　−７ミノ
メチルシクロへキシルカルボニル）フェニル〕プｐピオ
ン酸類の異性化方法で）、る。

本発明を実施するに際し原料として用いられル３　−　
（　ｐ　−　（’　４−７ミノメチルシクロヘキシルカ
ルボニル）フェニル）フロピオン酸類は、シス体＋ｏｏ
％のものからシス体及びトランス体がいかなる割合で混
合されているものでもよい。又いかなる方法で合成され
たものでもよく、例えば本発明者らにより提案さｔた方
法により容易に製造される（特願昭５５−９８６３６号
）。

すなわちその１例を示すと次の通りである。

４−７ミ／メチルシクロヘキサンカルホン酸の豪クロリ
ドとフェニルプロピオン酸エステル類とを７リーテル・
クラツク反応に付１−必ｇｊ！に応じてエステルの加水
分解を実施することにより容易に得られる。

本発明のト配式［１’ｌで表わされる３−（ｐ−（４−
７ミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル）プ
ロピオン酸類に於いてＲは水素原子又は低級アルキル基
を示す。低級アルキル基としては特に限定されないｌ；
、Ｃ１〜Ｃｔａ　　までの基が好ましく特に好ましくは
メチル基，エチル基．プロピル基．ブチル基を挙げるこ
とができる。上記式ｒｌ）で表わされる化合物の具体例
として次の化合物が挙げられる。

３−　（ｐ　−（４−７ミノメチルシクロヘキシルカル
ポニル）フェニル〕プｐピオン酸。

３−（ｐ’−（４−７ミノメチルシクロヘキシルカルポ
ニル）フェニル〕プｐピオン酸メチルエステル。

３−（ｐ−（４−７ミノメチルシクロヘキシルカルポニ
ル）フェニル〕プｐピオン酸エチルエステル。

３−ＦＰ−（４−アミ、メチルシクロヘキシルカルボニ
ル）フェニル］プロピオン酸ｎ−プロピルエステル。

３−Ｃｐ−（４−７ミノメチルラクロヘキシルカルポニ
ル）フェニル〕プロピオン酸イソプロピルエステル。

５−ＣＰ−（４−アミノメチルシクロヘキンルカルボニ
ル）フェニル〕フロピオン酸フチルエステル 勢のシス体又はシス体とトランス体の混合物である。

本発明の実施に際しては上記式ＣＩ）の化合物は、酸付
加塩の形態で用いらね、かかる酸付加塩としては例えは
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩；
又は蟻酸塩、酢酸塩。

モノクロル酢酸塩、トリクロル酢酸塩、トリフルオｐｉ
！￥除塩、修酸塩、クエン酸塩郷の有機酸塩；又はパラ
トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩吟の有機
スルホン酸塩等を挙げることができる。なか、でも取り
扱いの容易さ、薬学的な安定性の面などから塩酸塩が好
ましく用いられる。

態にない遊離型アきノ基の化合物をそのまま異性化反応
に供し、稜述するｐＨ３ｕ下の酸性水溶液の調製に用い
た酸との付加塩を形成させて実質的に酸付加塩とした後
に本発明を実施してもよい。

本発明の方法に甲いる酸性水溶液とは、ｐＨ３以下のも
のであればよいが工業的に好ましくは塩酸、臭什水素酸
、硫酸、リン酸、過塩素酸等の鉱酸類の水溶液がよく、
％に好ましくは塩絵水溶液である。また該水溶液は、実
質的に水と混和する不活性有機溶媒、例えば酢酸、キ酸
。

７セトン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド
、：）メチルホルムアミド等を水溶液に対し５０重量−
以下含有していてもなんらさしつかえない。

用いられる酸性水溶液の奮は特に制限はな（・が、たと
えば上記式ＣＩ）で示される化合物１部（重量）Ｋ対し
て１〜’１０００部（１１好ましくは２〜５０部（重量
）である。

かかるｐｌ（３以下の酸性水溶液に上記式ＣＩ’）の化
合物の酸付加塩を接触せしめることにより異性化が行な
われるが、ここで接触とは、Ｆｒ式ＣＩ）の化合物の酸
付′加塩を酸性水溶液中に懸濁もしくは溶解せしめる意
味である。

異性化温度は０℃〜１００℃の範囲の温度でおこなうこ
とができるが好ましくは１０℃〜９０℃の範囲であり、
また異性化時間は用（・た酸性水溶液の種類、量及び異
性化温度により適当に選択できるが通常３０分〜１週間
の範囲、好ましくは１時間〜２４時ｒｕｔの範囲で実施
される。

上記式ＣＩ）で示される化合物の酸付加塩の酸のＳ類と
酸性水浴液のＩ４製に用いた酸の種類とは同一でも異な
っていてもよいが、異なったうからなる酸性水＠液を用
いた場合には酸の種類１異性化条谷等により部付加塩の
酸の交換反応か起る場合があるので、Ｎ１−であるのが
好ましく・。

また、上に式（１’Ｊで表わされる化合物のＲが低級ア
ルキルの場合は異性化と同時にエステル基の加水分解反
応が起り生成物としてカルボン酸を与える場合があり、
このように異性化とともにエステル基の加水分解反応が
起る鯵様も当然に本発明の異性化方法に包含される。そ
してこの場合必要ならば生成物な通常のエステル化反応
に付すことにより容易にエステル体を得ることができる
。

また異性化により得られる化合物の酸付加塩の種類を変
換するＫは化合物をアルカリにより中和したのち目的と
する酸で処理することにより容易に変換することが可能
である。

異性化反応終了後、目的とするトランス体含蓋の増−大
した生成物は通常ｒ過又は水溶液の蒸発、蒸留をおこな
い必景に応じて残渣を再結晶する方法、イオン変換りｐ
マドグラフィーまたはカラムクロマドグラフイー岬の方
法なｉいることにより容易に単離、精製することができ
る。

又、直ｉ適当な溶媒で抽出する方法、＃１性水溶液なア
ルカリにより中和後−出する方法などによっても目的物
な単離することが可能である。

以上詳述したように、本発明によれば極めて簡単な操作
により、優れた抗潰瘍作用を有する化合物で嶌る３−（
ｐ−（、）ランス−４−７ミノメチルシクロへキシルカ
ルボニル）フェニル〕プロピオン酸類を製造し祷るとい
う極めて＃ＡＩな効果を奏することができる′。また本
発明においては本発明の異性化の原料であるシス体又′
はシス体とトランス体の混合した３−ｒｐ−（４アミ、
ノメチルシンロヘキ名ルカルボニル）フェテル〕プｐピ
オン＊ａは、容易にかつ安価に入手し得るシス体又はシ
ス体とトランス体の混合した４−７＝ミノメチルシクロ
ヘキサンカルボン酸より簡単に得られるため、本発明の
異性化は工業的に非常に有利である、 以下、本発明を実施例により更に詳細にａ明する。

実施例１ シス体１０％を含有する３−（ｐ−（４−７ミノメチル
シクロヘキシルカルホニル）フェニル〕プｐビオ７＠＊
ｒｌｌｋ塩３０Ｇ１１を３Ｎ＃１酸４゛Ｖに懸濁し８０
℃で２時間攪拌する。反応終了後減用下に塩酸を留去、
睡固すると白色結晶３．０　（ｊａｌＰが得られる。

、・このものは高速液体りｐマドグラフィー分析ｌ（ｕ
ｐｔｃ）、薄層りｐマドグラフィー分析簀２（ＴＬＣ）
、及び３−〔・Ｐ−（４−Ｎ−７セチルアミノメチルシ
クロヘキシルカルポニル）フェニル〕プロピオン際メチ
ルエステルに導いたのちのＮＭＲ分析等により、シス体
を０３チ含有する３−（ｐ−（）ランス−４−７ミノメ
チルシクロヘキシルカ、ルボニル・）フェニル）　プｑ
ピオン酸塩酸塩であることが確認された。

＋１　　シス体とトランス体の分離条件：カラム：　Ｎ
ｕｃ’ｌｅｏ　ｓ目＠　ｓ　ＣＩｓ　（Ｍａｃｈｅｒｅ
ｙ−Ｎａｇｊ１社製）、１５ｃｓｃ 流出溶媒：水−メタノール系に１−ペンタンスルホン酸
ナトリウムを添加し −を３５に調整したもの 流　速：ｔｃｃ／謹。

検　　出　：　ＵＶ　　′ 上記条件でトランス体は２９分、シス体は３２分に確認
される。

肴２　シス体とトランス体の分離条件ニジリカゲルを担
体とする厚さ０２５．ｍの薄ｙｍ＊を用いてクロロフォ
ルム二メタ／−ル：蟻酸が２５：８：４の展゛開溶媒を
用いて約１５１展′関するとトランス体はＲｆ約５８Ｊ
　シス体はＲｆ約０６３にＵＶ又はニンヒドリン発色に
より確認できる。

実施例２ シス体１０ｑｂを含禍する３−（ｐ　−（４−７ミノメ
チルシクロヘキシルカルホニル）フェニル１プロピオン
拳塩１１００岬を６　、Ｎ塩＠２１に＠濁し８０℃で３
時間攪拌した。以下実施例１と同ａＫ処理し、シス体０
．６　％を含有する３−（ｐ−（トランス−４−７ミ／
メチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル１プロピオ
ン酸塩酸塩９９ダを得た。

実施例３ 実施例２０６Ｎ塩酸のかわりに漉塙酸を用い他は実施例
２とｔｆｆｌ様ｋＪ！性化反応をおこなった結果、シス
体０３％を含有するトランス体を１００ダ得た。

実施例４ シス体１０％を含有する３’−（ｐ−（４−アーノメチ
ルシクロヘキシル力ルポニル）フェニル「〕プロピオン
塩１［ｏｏ＊を３Ｎｊｆ［顛２９胃ｌに８０℃で溶解さ
せたのち４５℃まで温度を下げ５時間攪拌した。

反応終了後生じた結晶をｆ別し乾燥すると白色結晶９２
■が得られた。このものは３−〔ｐ−（トランス−４−
７ミノメチルシクロヘキシルカルポニル）フェニル〕プ
ロピオン酸塩酸塩であり、シス体の混在は確認されなか
った。

実施例５ シス体１ｏＱｆｋ含有すル３−（ｐ−（４−７ミノメチ
ルシクロヘキシルカルボニル）フエ二一に懸濁させ室温
下（約２０℃）Ｋ２４時間攪拌した。以下実施例１と同
様に処理し、０５％のシス体を含有する３　−（ｐ　−
（）ランス−４−アミノメチルシクロヘキシル力ルボニ
゛７ｔ）フェニル〕プロピオン酸塩酸塩１００Ｉｖを回
収した。

実施例６ シス体ｌＯチを含有する３−（ｐ−（４−７ミノメチル
シクロヘキシルカルホニル）フェニル〕プロピオン酸塩
酸塩１５０岬をＩＮ硫酸水溶゛掖液、　５−に懸濁さ七
６０”Ｃで３時間攪拌した。

冷却後５−の濃塩酸を加え、析出した結晶をＰ別したよ この粗結晶を水−７七トン本で再結晶し、ｏ５４チのシ
ス体を含有する３−（ｐ−（）ランス−４−７ミノメチ
ルシクロヘキシルカルボニル）フェニル〕プロピオン酸
塩酸塩１２３ダを得た、実施例７ シス体４５％を含有する３　−（’ｐ　−（４−７ミノ
メチルシクロヘキシルカルポニルル）ラエニル〕プロピ
オシ酸塩酸塩１００ダを３Ｎ塩酸ｌｄに懸濁し８０℃で
２．　’５時間攪拌した。以下実施例１と同様に処理し
、０６％のシス体を含有する３−（ｐ−（トランス−４
−７ミノメチルシクロヘキシルカルポニル）フェニル］
プρピオン酸！／Ｉｉ酸塩、、１００ダを回収した。

実施例８ シス体２５声を含有する３−（ｐ−（４−アミろメチル
シクロヘキシルカルボニル ル〕プρビオ？／酸塩１１５０１ｖを６Ｎ塩＃３１に懸
濁させ６０℃で５時間攪拌した。以下実施例１と同様に
処理し、ｏ．　ｓ　ｑｂのシス体を含有する３−（ｐ−
（）ランス−４−７ミノメチルシクρヘキシルカルボニ
ル）フェニル）プロピオン酸塩酸′塩１４８智を回収し
た。

実施例９ 一／Ｘ体９０％を含有すル３　−　Ｃ　ｐ−（　４−７
ミノメチルシクロへキシルカルボニル）フエ゛ニル〕プ
ρピオン酸メチルエステル塩酸塩２００ダを．２　Ｎ＠
＠　１．　ｓｍ’Ｈ溶解させ８０℃で０５時間攪拌した
。反応後氷冷し生じた結晶をｒ別し１４２ダの白゛色結
晶を得た。この結晶をプレバラテイプ薄層クロマトグラ
フィーで分離し、シス体を１２％含有する３−（ｐ−（
）ランス−４−７ミノメチルシクρヘキシルカルボニル
）フェニル〕プロピオン酸メチルエステル塩酸塩７６Ｍ
ｇとシス体を８チ含有する３−（ｐ−（）ランス−４−
７ミノメチルシクロヘキシルカルポニル）フェニル１ブ
ρピオン酸塩＃ｔＪ［６３＃を得た。

実施例１０ シス体７０％を含有する３．−（ｐ−（４−７ミノメチ
ルシクロヘキシルカルボニル）７エ二ル〕プロピオン酸
メチルエステル塩酸塩２０Ｇ雫を６Ｎ塩９２ｄｌＫ懸濁
させ８０’Ｃで４時間攪拌した。反応終了稜減圧下に塩
酸を留去し白色結晶１８０ＩＩＩｉ＋を得た。このもの
を水−７七トン系で再結晶し、シス体０２％を含有する
３−（ｐ−（）ランス−４−７ミノメチルシクロヘキシ
ルカルボニルル）フェニル〕プｐピオン酸塩酸＃ｉｔｓ
ｓＭｇを得た。

実施例１１ シス体１０ｑｂを含有する３−（ｐ’−、（４−７ミノ
メチルシクロヘキシルカルホニル ル〕プロピオン酸エチルエステル塩酸塩１５０岬を３Ｎ
塩＠　２．　５　ｍ４に懸濁させ８０℃で５時間攪拌し
た。以下実施例１Ｏと同様に処理し、シス体０．　２　
％を含有する３−（ｐ−（）う′ンスー４ー７ミノメチ
ルシクロヘキシルカルポニルフェニル〕プロピオン酸塩
酸塩９４■を得た。

実施例１２ （＋）　　シス体１０％を有する４−アミノメチルシク
ρヘキサンカル、ボン酸（定・量は第１Ｏ改正日本薬局
法による）２０Ｊｌをベジゼン２０１に懸濁し、塩化チ
オニ°ル４．　６　Ｉｉを，加え４９℃で２時間攪拌し
た。反応終了後減圧７　１（ベンゼンを留去し，白色結
晶の該酸クロリド２．７０Ｉを得た。このものを１．２
−ジクロルエタン２ｏｓｌに懸濁し、氷冷下で５１５ｊ
ｌの無水塩） 化アルミニウム次いで３−フェニルプｑピオン酸メチ５
ルエステル１９８ｇを４１の１．２−ジクロルエタンに
溶かした溶液を加え、３０℃で２時間反応させた。次い
で反応混合物を再び氷冷し、充分に攪拌しながら８　ａ
ｔの水をｌＯ分稚子加えた，析出上だ白色結晶なＰ取す
ると、８チのシフ体を含肩する３−（ｐ−（４−７ミノ
メチルシクロヘキシルカルボニル）フェニル〕プロピオ
ン酸メチルエステル塩酸塩３．　６　５　ＩＩが得られ
た。

（−）　　このものを３Ｎ塩＠４０−に懸濁させ８０℃
で４時間攪拌した。反応ｒ了後減圧下で塩酸を留去し白
色結晶３．　５　０　９を得た。このものを水−ア七ト
ン系で再結晶し、０４ｅＩｂのシス体を含□有する３　
−　（　ｐ　！（　）ランス−４−７ミノメチルシクロ
ヘキ・ジルカルボニル）フェニル〕プロピオン酸塩酸塩
３．　０　２　１１を．得た。

収率は７３％であった。

実施例１３ （＋）　　シス体７０チを有する４−７ミノメチルシク
ρヘキサンカルボン酸２．　５　ｊｌをベンゼン２５−
に懸濁し、塩化チオニル５．　８　ＩＩな加えて室′「
１時間攪拌した。ベンゼンを減圧下で留去し゛、得られ
た該酸クロリドの白色結晶３３７ｇを１．　２−’ジノ
２ノ１１２フ２５濁仁、水冷下で６４４の無水塩イヒア
ルミニウム次いで２．４８Ｉｉの３−フエニルブロヒオ
ン酸メチルエステルを５−の１．２−ジクｐ／レエタン
に溶かした溶液を加，えた。゛こｉＬを室温で４時間反
応させたのち再び氷冷して充分に攪拌しながら水１０！
ｔを・ｌＯ分稚子加支た。析出した白色結晶なｆ取する
と、６６チσ）シス体を含有する３　、−　（　ｐ　−
　（　４−アミノメチルシクロへキシルカルボニル）フ
ェニル〕ブｐヒ２オン酸メチルエステル塩除塩４．　ｏ
　３ｇ力；得られた・ （―）　　このものを３Ｎ塩酸Ｓｏｉｌ／に懸濁させｓ
。

℃で５時間攪拌したのち減圧下で塩酸を留去すると３８
６ｇの白色結晶カー得らねた。さらにこのものを水−ア
七トン系で再―晶ピ、０、６チのシネ体を含有する３−
（ｐ’−（）ランス−４−７ミノメチルシクロヘキシル
カルホニル）フェニル〕フロピオン酸３．　２　０　１
　ｋ得たつ収率は６２％で夛った。

実施例１４ （１）　　シス体７０％を壱する４−７ミノメチルシク
ロヘキサンカルポン酸２．　ｓ　Ｉを．用（・て実施例
１３と同様の操作で、まず酸りｐリドとし次いでフリー
デルクラフッ反応を行なった。

反応混合物に水冷下で水１０−を加えたのち６０、℃で
２時間攪拌した。これを貴び水冷し、析出した結晶なＰ
取すると、４６４ＩＩの３−（ｐ−（４−７ミノメチル
シクロヘキシルカルポニル）フェニル〕プｐピオン徽塩
酸塩およびそのメチルエステルが６：４の比率で得られ
た。

（１）　　このものを３Ｎ塩＠４ｏｎ７！Ｉｃ懸濁させ
８０℃で４時間攪拌した。反応終了後減圧下で塩５酸を
留去し白色結晶４５３ｇを得た。このものを水−７七ト
ン系で再結晶し、０．３嗟のシス体を含有する３−＋ｐ
−（）ランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルホ
ニル）フェニル〕プロピオン酸塩酸塩３．６７９を得た
。

収率は７１％であった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ　下記式（１） −ＮＨａ−山（ヴＣ會ＣＨｚＣＨ重Ｃ０ＯＲ・・・・・
   ・・・　［１１ 〔式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基〕で表わされ
   る３−（ｐ−（４−アミ７／メチルシクロヘキシルカル
   ボニル）フェニル〕ブｐピオン１ｌｉｌｉＩｌ／）Ｗｋ
   付加塩のシス体、またはシス体とトランス体の混合物を
   ｐＨ３以下の酸性水溶液と接触せしめることを１＃倣と
   する３−（ｐ−（４−７ミノメチルシクロヘキシルカル
   ポニル）フェニル１プロピオン酸ｍ−ｏ異性化方法。 １ｐＨ３以下の酸性水清浄と接触せしめる際に、温度ｌ
   Ｏ℃〜１００”Ｃの範囲で接触せしめる特許請求の範囲
   第１項に載の異性化方法。 ３　酸付加塩がｍ酸塩である特許請求の範囲第１ＸｊＩ
   又は第２項の異性化方法。 ４、　３　　（ｐ〜（４−７ミノメチルシクロヘキシル
   カルホニル）フェニル〕プｐピオン酸類の酸付加塩が、
   ３−（ｐ−（４−アミジメチルシクロヘキシルカルボニ
   ル）フェニル１プロピオ／酸メチ／トエステル塩醗塩で
   ある特許請求の範囲第１項〜＄１３１１の（・ずれかの
   異性化方法。 ５、　３−（Ｐ−（４−７ミノメチルシクロヘキシルカ
   ルボニル）フェニル〕プｐピオン豪類の酸付加塩が、３
   −（ｐ−（４−アミジメチルシクロヘキシルカルボニル
   ）フェニル）フロピオン酸塩酸塩である特許請求の範囲
   第１項〜第３項のいずれかの異性化方法。