JPS5883687A - 新規な、非対称的に置換された無水マレイン酸及び非対称的に置換された無水マレイン酸の製造方法 - Google Patents

新規な、非対称的に置換された無水マレイン酸及び非対称的に置換された無水マレイン酸の製造方法

Info

Publication number
JPS5883687A
JPS5883687A JP57187655A JP18765582A JPS5883687A JP S5883687 A JPS5883687 A JP S5883687A JP 57187655 A JP57187655 A JP 57187655A JP 18765582 A JP18765582 A JP 18765582A JP S5883687 A JPS5883687 A JP S5883687A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
hydrogen
alkyl
formula
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP57187655A
Other languages
English (en)
Inventor
ヴエルナ−・ブライテンシユタイン
マルクス・バウマン
ハンス・ボスハルト
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of JPS5883687A publication Critical patent/JPS5883687A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
    • C07D207/448—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide
    • C07D207/452—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/54—Preparation of carboxylic acid anhydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/03—Monocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/80—Unsaturated compounds containing keto groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、非対称的に置換された無水マレイン酸の製造
方法、これによって得られる新規な非対称的に置換され
た無水マレイン酸、並びにこの非対称的に置換された無
水マレイン酸の製造のために開発された新規な中間生成
物に関する。
３−メチル−４−（２−カル−にキ７エチル）−無水マ
レイン酸（無水ヘマチン酸）は、エチル−α−アセチル
グルタレート又はγ−オキソーδ−エトキシ力ルゼニル
ーカゾロン酸エチルエステルをＨＣＮと、場合により触
媒量のＫＣＮの添加のもとに反応させて対応するシアン
ヒドリンを作り、そしてこのシアンシトリンを先づ濃い
ＨＣＩを用いて９０℃乃至１００℃において加水分解し
、次（・で１７５℃乃至１８５℃に加熱することによっ
て製造することができる〔例えばＪ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ
、、２６２１　（１９２８）　、Ｂｉｏｃｈｅｍ。
Ｊ１旦、１６３（１９４９）及びＡｎｎａｌｅｎ　ｄｅ
ｒＣｈｅｍｉｅ、６８０．６０（１９６４）等を参照〕
。しかしながら、その際に必要となる激しい反応条件の
ために、この方法は３位置又は４位置のところに加水分
解に対し安定な置換基を有する無水マレイン酸の製造に
しか適さない。加えてこの方法に必要となる出発化合物
の製造は、比較的複雑である。
一方、ジメチルマレイン酸無水物が、特定の複素環式の
、未置換若しくはＮ−置換されたアミジン類とフマール
酸又はマレイン酸、あるし・はアミジン塩類と無水マレ
イン酸とを反応させ、その反応生成物を還流条件のもと
て酸性加水分解することによって製造できること力；公
知である（例えばＰイツ特許公開公報第２２３３８８９
号及び同２２３３８６２号参照）。
本発明者等は非対称的に置換された無水マレイン酸を製
造するための１．適用節′囲力；広く、簡単で新規な方
法を見出したが、この方法によれば例えばニトリル基あ
るいはエステル基のような置換基を加水分解されやすい
その３位置あるいは４位置において有する無水マレイン
酸をも製造することができる。
すなわち、本発明は、下記式■、 〔但し上式にお（・て Ｒは水素、Ｃ，−Ｃ７のアルキル基、又はハロゲン、メ
トキシ基若しくはＣ，−Ｃ４のアルキル基で置換されて
もよ（・フェニル基を表わし、Ｒは水素、Ｃ，−Ｃ７の
アルキル基、シクロペンチル基、／クロヘキシル基又は
ハロゲン、メトキン基若しくはＣ，−Ｃ４のアルキル基
で置換されてもよいフェニル基を表わすか、あるいは ＲとＲ１とは一緒になって（ＣＨ２）３−又は−（ＣＨ
２）４−の基を表わし、 Ｒ２は−ｃｏ−（ｃ、−８アルキル）、−ｃｏ−フェニ
ル基（これはＣ１−Ｃ４のアルキル基によって置換され
てもよい）、−ＣＮ基、−ＣＯＯ−（Ｃト４アルキル）
、−〇〇〇−アリル基又は−ＣＯＯＨ基を表わすか、あ
るいは 上式において Ｒ１が水素であって、 ＲとＲ２とは一緒になって−（ＣＨ２）３−ＣＯ−の基
を表わし、その際そのようにして形成された環中のカル
ゼニル基は−ＣＨ−の基に対してｍ−位置にある〕 の構造式を有する化合物を製造するに当り、ａ）上式に
おいてＲが水素である場合に、下記の化合物を先づ塩基
の存在のもとにフマール酸、マレイン酸又は無水マレイ
ン酸と混合し、次いで強い酸の存在のもとに反応させて
下記式■ ＨＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＯＯＨ の化合物にし、この弐■の化合物を下記式％式％（） の化合物と反応させて下記式■ の化合物とし、この式Ｖの化合物を８０°Ｃ乃至１６０
℃の温度に加熱することにより前記式Ｉにお（・てＲか
水素である化合物と下記式■ａ １ の化合物との混合物を形成させ、そしてこの式Ｖｌａの
化合物を水性の酸により前記式ＩにおいてＲが水素であ
る化合物に加水分解するか、あるいは ｂ）上式においてＲが水素ではない場合に、先づ前記式
■の化合物を塩基の存在のもとに下記式ＩＶｂ Ｒ’　−ＣＨ＝　Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）　　　　　　　（
ｒｖｂ）の化合物と混合し、次いで８０’Ｃ乃至１６０
℃の温度においてフマール酸、マレイン酸又は無水マレ
イン酸と共に反応させて前記式■〜においてＲが水素で
はない化合物と下記式の化合物との混合物を形成させ、
そしてこの式■ｂの化合物を水性、の酸により加水分解
して前記式■においてＲが水素ではなし・化合物に変え
る〔但しこれらの式においてＲ，Ｒ，、及びＲ２は前記
式Ｉについてあげたと同じ意味を有し、Ｒ′はＲと同じ
意味を有するが水素ではない、ある見・はＲ１が水素の
とぎはＲ２と一緒になって−（ＣＨ２）３−ＣＯ−の基
を表わし、その際そのようにして形成された環中のカル
ボニル基は一ＣＨ−の基に対してｍ−位置にあり、Ｒ３
は水素又はメチル基を意味し、そしてＸＯ＆ま有機酸又
は無機酸のアニオンを表わす〕ことよりなる、前記式Ｉ
の構造式を有する化合物の新規な製造方法である。
このようなイミダゾピリノニウム塩との反応はこれまで
知られていなかった。中でも前記式■の化合物の加熱又
は前記方法のｂ）の場合の反応において、２−アミノビ
リノンあるいはメチル基で置換された２−アミノピリジ
ンの部分的ないし完全な排除、脱カルボキシル化反応、
及び酸無水物への閉環がほぼ同時的に生じることは驚く
べきことであった。これら３種類の反応が１つの反応段
階において組合わされることは予期できないことであっ
て特異的である。
前記式Ｉの化合物はヘマチン酸無水物（Ｒ及びＲ１が水
素でＲ２が一〇〇〇Ｈの場合）を除いて新規なものであ
る。したがって、下記式■′、すなわち （上式においてＲ及びＲ１は前記式Ｉについて挙げたと
同じ意味を有し、そしてＲ′２はＲ２と同じ意味を有す
るが、但しＲ及びＲ１が水素のときには一〇〇〇Ｈを表
わさない） で表わされる新規な化合物も本発明の対象である。
アルキル基Ｒ　、　Ｒ’およびＲ１並びにＲ　、　Ｒ１
、およびＲ２若しくはＲ′２の中の定義されたアルキル
基は、直鎖状であっても分枝鎖状てあっても、よ（・９
このような基σｙ例としては、メチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ
−並びにｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ　−ペンチル基、２−
ペンチル基、ｎ−ヘキンル基、及びｎ−へブチル基かあ
げられる。特に好ましいものは１ないし４個の炭素原子
を有するアルキル基であり、中でも特にメチル基及びエ
チル基である。フェニル基Ｒ　、　Ｒ’又はＲ１がハロ
ゲン原子によって置換されて（・る場合には、それらは
例えばＦ，ＣＩ，又はＢｒである。フェニル基Ｒ。
Ｒ′又はＲ１及び−ＣＯ−フェニル基は、好ましくはモ
ノ置換されているのがよ℃・。特に好ましいものは置換
されていないフェニル基及び−ｃｏ−フェニル基である
。
Ｒ３は好ましくは水素である。
有機酸のアニオンとしてのＸ９は、例えばトリフルオロ
酢酸、ペンゾールスルホン酸、ｐ−ドルオールスルホン
酸、又ハメタンスルホン酸のアニオンを表わす。無機酸
のアニオンとじては、例えばハロゲン化水素酸のアニオ
ン、硝酸、燐酸、硫酸、又はフルオロスルホン酸のアニ
オンがあげられる。好ましくはＸｅは硝酸又は硫酸ある
いはハロゲン化水素酸、特にＨＣＩ又はＨＢｒのアニオ
ンを表わす。
前記式■においてＲ１が水素であり、そしてＲとＲ２と
が、又はＲとＲ′２とが一緒になって−（ＣＨ２）３−
一〇〇−の基を表わす化合物、あるいはこの式において
Ｒが水素、Ｃ１−０７のアルキル基、又はフェニル基を
、そしてＲが水素、Ｃ１−Ｃ７のアルキル基、シクロペ
ンチル基、シクロヘキシル基、又はフェニル基を表わし
、その際好ましくはＲとＲ１との少な（とも１方が水素
であるか、あるいはＲとＲ１とが一緒になって−（ＣＨ
２）３−又は−（ＣＨ２）４−の基を表わし、そしてＲ
２又はＲ９が−ｃｏ−（Ｃ１−５アルキル）、−ｃｏ−
フェニル基、−ＣＮ基、−Ｃ００ＣＨ３基、−Ｃ００Ｃ
２Ｈ５基又はＲとＲ１との一方が水素でない場合に−Ｃ
ＯＯＨを表わす化合物、中でも前記式ＩにおいてＲ及び
Ｒ１が上述の意味を有し、そしてＲ２又はＲ′２が−ｃ
ｏ−（ｃ、　−８アルキル）又は−ＣＯＣツーニル基（
これはＣ１−０４のアルキル基によって置換されていて
もよし・）を表わす化合物が好まし℃・。
特に好ましいものは前記式■においてＲとＲ１トカ互い
に無関係に水素又はＣ，−Ｃ７のアルキル基、特にＣ，
−Ｃ４のアルキル基、特にメチル基を表わすか、あるい
はこれらが−緒になって−（ＣＨ２）３−又は−（ＣＨ
２）４−を表わし、そしてＲ２又はＲ′２が−ｃｏ−（
Ｃ，−ｓアルキル）、特に−ｃｏ−（ＣＩ−５アルキル
）を表わす化合物である。非常に特別に好ましいものは
、前記式ＩにおいてＲとＲ１との一方か水素であり、そ
して他方が水素又はＣ，−Ｃ４のアルキル基、中でもメ
チル基を表わし、そしてＲ２又はＲ′２が−Ｃ〇−（Ｃ
１−５アイレキル）、中でも−ＣＯＣＨ３又は−ＣＯＣ
２Ｈ５を表わす化合物である。最も好ましいものは、前
記式Ｉに）いてＲが水素を、Ｒ１がＣ１−０４のアルキ
ル基、中でもメチル基を、そしてＲ２又はＲ２′が−Ｃ
ＯＣＨ３を表わす化合物である。
この式■の新規な化合物の特別な例としては、４−メチ
ル−３−（３−オキソブチル）−マレイン酸無水物、４
−メチル−３−（３−オキソペンチル）−マレイン酸無
水物、４−メチル−３−（３−オキソヘキシル）−マレ
イン酸無水物、４−メチル−３−（３−フェニル−３−
オキソゾロビル）−マレイン酸無水物、４−メチル−３
−（３−（３−又は４−メチルフェニル）−３−オキソ
ゾロピルコーマレイン酸無水物、４−メチル−３−［３
−（４−エチルフェニル）−３−オキソプロピルコーマ
レイン酸無水物、４−メチル−３−（２−メチル−３−
オキソブチル）−マレイン酸無水物、４−メチル−３−
（２−エチル−３−オキソブチル）−マレイン酸無水物
、４−メチル−３−（２−メチル−３−オキソペンチル
）−マレイン酸無水物、４−メチル−３−（２−シアノ
−１−メチルエチル）−マレイン酸無水物、４−メチル
−３−（２−シアノエチル）−マレイン酸無水物、゛４
−メチルー３−（２−シアノ−１−フェニルエチル）−
マレイン酸無水物、４−メチル−３−（１−メチル−３
−オキソブチル）−マレイン酸無水物、４−メチル−３
−（１−エチル−３−オキソブチル）−マレイン酸無水
物、４−メチル−３−（１−フェニル−３−オキソブチ
ル）−マレイン酸無水物、４−メチル−３−４１−（４
−クロロフェニル）−３−オキソブチルコーマ・レイン
酸無水物、４−メチル−３−（１−（３−又は４−メチ
ルフェニル）−３−オキソブチルコーマレイン酸無水物
、４−メチル−３−〔１−（４−メトキシフェニル）−
３−オキソブチルコーマレイン酸無水物、４−メチル−
２３−（３−オキソシクロヘキシル）−マレイン酸無水
物、４−メチル−３−（１，３−ジフェニル−３−オキ
ソゾロビル）−マレイン酸無水物、４−メチル−３−（
２−メトキシカルゼニル＝１−メチルエチル）−マレイ
ン酸無水物、４−メチル−３−（２−エトギシ力ルポニ
ルエチル）−マレイン酸無水物、４−メチル−３−（２
−ｎ−プロホキシカルミニルエチル）−マレイン酸無水
物、４−メチル−３−（２−カルゼキシ−１−メチルエ
チル）−マレイン酸無水物、４−メチル−３−（２−カ
ルゼキシーｌ−フェニルエチル）−マレイン酸無水物、
４−メチル−３−（２−シクロヘキシル−３−オキソブ
チル）−マレイン酸無水物、４−メチル−３−（２−フ
ェニル）−３−オキソブチル）−マレイン酸無水物、４
−メチル−３−Ｃ２−（４−メトキシフェニル）−３−
オキソゾチル〕−マレイン酸無水物があげられる。
前記の本発明に従う方法のａ）の場合にはマレイン酸が
有利に用いられるけれども、一方ｂ）の場合には無水マ
レイン酸を用いるのが好ましい。
前記式■の化合物とフマール酸、マレイン酸、又は無水
マレイン酸との、あるいは前記式ｒＶｂの化合物との反
応のための塩基としては、第３級アミン、中でもトリア
ルキルアミン又は環状アミン、例えばトリエチルアミン
、トリー〇−ゾチルアミン、ピリジン、ピコリン、キノ
リン、及びルチジン等のような有機化合物、あるいは例
えばアルカリ金属あるいはアルカリ土類金属の水酸化物
、炭酸塩、・重炭酸塩、又はアルカリ金属やアルカリ土
類金属と例えばカルボキシレート、中でもアセテートの
ような弱酸との塩のような無機化合物を用いることがで
きる。、好ましくはアルカリ金属水酸化物、中てもＮａ
　ＯＨ又はＫＯＨが用いられる。
上述の諸反応や更には前記ａ）の場合の式ｒＶａの化合
物との反応は、水性媒体、水性−有機性媒体又は有機性
媒体中で行うことができる。有機溶媒としては、中でも
６個までの炭素原子を有するアルコール類、アルキル部
分中に４個までの炭素原子を有するエチレングリコール
モノアルキルエーテル、その酸の部分に１個ないし３個
の炭素原子を有する脂肪族モノカルボン酸のＮ、Ｎ−ジ
アルキルアミド類、あるいは環状アミｂ％類のような極
性溶剤が適しており、例えばメタノール、エタノール、
ｎ−プロパツール、イソゾロノミノール、ブタノール類
、及びヘキサノール類、更にはまたエチレングリコール
モノエチルエーテル、同モノエチルエーテル、Ｎ。
Ｎ−ジメチルホルムア、ミｒ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセト
アミ１、Ｎ、Ｎ−ジメチルゾロピオンアミド、及びＮ−
メチルピロリドン等である。
前記式■の化合物とツマ−ルー、マレイン酸、又は無水
マレイン酸との反応は好ましくは水性媒体中で行われる
。式ＩＶａ又はｒＶｂの化合物との反応のためには水性
−有機性の媒体、特に水性−アルコール性媒体が好まし
い。特にこの反応に対して好ましいものは水とメタノー
ルとの混合物である。
前記式■の化合物とフマール酸、マレイン酸又は無水マ
レイン酸との反応あるいは前記式ＩＶｂの化合物との反
応のための反応温度は、有利には０℃と８０℃との間、
特に２０℃と５０℃との間である。前記式■の化合物と
前記式ＩＶａの化合物との反応に対しては０℃と５０℃
との間の反応温度、特に２０℃と４０℃との間の温度が
好ましい。
前記の方法のａ）の場合に使用される強い酸としては、
有機性のみならず無機性の化合物も使用することができ
、それらは例えばトリフルオロ酢酸、ペンゾールスルホ
ン酸、ｐ−）ルオールスルホン酸、メタンスルホン酸、
ハロゲン化水素酸、硝酸、燐酸、硫酸又はフルオロスル
ホン酸等である。好ましいものは硝酸、硫岐、及びハロ
ゲン化水素酸、特にＨＣＩ、又はＨＢｒである。
前記式■の化合物の加熱及び前記方法のｂ）の場合のフ
マール酸、マレイン酸、又は無水マレイン酸を添加した
後で得られる反応混合物の加熱は高沸点の有機溶剤を添
加し又は添加すえことな（、且つ所望により、例えば酢
酸す）　ＩＪウム、プロピオン酸カリウム、燐酸水素ナ
トリウム又はくえん酸ナトリ・ラムのようなバッファー
の存在のもとで行ってもよい。適当な溶剤の例としては
、置換されない若しくは塩素化された芳香族炭化水素類
、例えばドルオール、キジロール、クロロペンゾール、
　Ｎ　、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ツメチル
アセトアミド、１．２−ジェトキシエタン、ゾロピオン
酸及び酢酸等があげられる。好ましくは、前記式■の化
合物への変換及び前記式■ａ又はｖｉｂの化合物への変
換は、高沸点の有機溶剤、中でも酢酸の存在のもとて９
０℃と１１０’Ｃとの間の温度において行なわれる。
前記式−又はｖｘｂの化合物の加水分解には、無機酸又
は有機酸の水性溶液を場合により稀釈剤との混合物にお
いて使用することができる。
その反応温度は有利には２０’Ｃとその反応媒体の沸点
との間である。稀釈剤としては、中でも水と混合し得る
有機溶剤、例えば開放鎖状の、又は環状のエーテル、例
えば１．２−ｊメ）！シエタン、テトラヒドロフラン、
及びジオキサンが適している。好ましい稀釈剤はテトラ
ヒドロフランである。有機酸としては、例えばトリクｃ
＝　口酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、及
びｐ−）ルオールスルホン酸等が挙げられ、無機酸とし
て＆門例えば硫酸、リン酸、硝酸、塩酸、及び過塩素酸
等が挙げられる。好ましくは加水分解は無機酸水溶液、
中でも硫酸水溶液中で、水と混合し得る有機溶剤、特に
テトラヒドロフランとの混合物にお（・て行なうのがよ
い。前記式Ｖｌａ及び■ｂにお（・てＲ２が−ｃｏｏ−
（Ｃ１−４アルキル）又は〜ｃｏｏ−アリル基を表わす
場合は、このエステル基も加水分解される。この加水分
解に際して分離する２−アミノピリジン又はメチル基で
置換された２−アミノピリノンは実際上定量的に回収す
ることがてき、そして再び前記式Ｈの出発化合物の製造
に使用することができる。
式ｎ、ｒＶａ、及びｒｉｂ　　の出発化合物は公知であ
って公知の方法によって製造することができる。
式■の化合物は、例えばＢｃｒ、、　５７．１３８１　
　及び２０９２（１９２４）　　に記述されている方法
によって製造される。
本発明に従う方法においては、下記式■。
Ｙ　　　　　　　０ 〔上式においてＲ３は前記式■について記述したと同じ
意味を有し、そしてＹはＨＯＯＣ−ＣＨ２Ｃｌ−Ｃ０Ｏ
Ｈ又は−ＣＨ（Ｒ）−ＣＨ（Ｒ１）（Ｒ２）と表わす〕
の化合物が中間的に生成する。上記式■の化合物、前記
式■及びＶの中間生成物及びこれらから通常の方法で作
ることのできる遊離の塩基並びに特別に本発明に従う化
合物の製造の為に開発された前記式ｖｉａ及びｖｔｂの
中間生成物は新規化合物であり、これらも本発明の対象
である。その場合ＶＣＲ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，及ヒＸ０
（７）好マＬイ意味に関しては、上述したものが該当す
る。これらの中間生成物は、必要なら例えば結晶化等の
公知の方法で分離することができる。しかじなから一般
にはこのような分離操作は省略される。
式Ｉの化合、物と式Ｖｉａ又は■ｂの化合物との混合物
も、必要なら例えば蒸留又はシリカゲル上での・クロマ
トグラフ法によって分離することかできる。
式Ｉの酸無水物は公知の方法で対応するイミド化合物、
中でも重合反応や重縮合反応に適した、例えば１イソ特
許公開公報第２６２６７９５号明細書に記載されている
類いの官能基を有するイミド化合物にすることができる
。このような官能基を有するイミド化合物から同様に公
知の方法で光架橋化可能な重合物を製造することができ
る（例えばドイツ特許公開公報第２６２６７９５号参照
）。これらは例えば高感光性の写真材料の製造に、オフ
セット印柚］法の為の印刷グレートの製造に、写真オフ
セット−塗料の製造用として、非従来型写真用として、
また中でもプリント回路の製造の為のフォトレノスタと
して用いることができる。
更にまた前記式Ｉにお〜・てＲ及びＲ１が互いに独立し
て水素又はＣ１−Ｃ７のアルキル基を表わすか、あるい
はこれらが−緒になって−（ＣＨ２）３−又ハ−（ＣＨ
２）　４−を表わし、そシテＲ２が−ｃｏｃＨ３を表わ
す化合物は、環状アミン基又はＮ、Ｎ〜ノ置換されたア
ミノ基により置換されたベンゾフラノン類及びホモサリ
チル酸類又はホモサリチル酸誘導体、このものの塩類及
び異性体（これらはいずれも医薬品として用いられる）
を製造する為の有用な出発物質となる。これらのベンゾ
フラノン類及びホモサリチル酸類は前述の式■の化合物
を適当なアミン化合物の塩と反応させることによって得
ることができる。この場合にベンゾフラノン又はペンシ
フ２ノンとホモサリチル酸との混合物が生ずる。ホモサ
リチル酸はまたベンゾフラノンの加水分解によっても製
造することができる。若干の代表例が以下に挙げる諸実
施例において説明されている。これらのベンゾフラノン
類及びホモサリチル酸類は中でもぎわだった抗炎症作用
を有し、これは例えばＡｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉ
ｏｎｓ　５．２５６（１９７６）にＰａ５ｑｕａｌｅ　
　等によって記述された方法と同様にして、ラットにつ
いてカラゲ一二ンにより引き起こされた前足の水腫が約
ｏ、　１ｍｌ　／　ｋｙ以下の経口投与量で減少するこ
とにより実証され、あるいは例えばＰｈａｒｍａ−ｃｏ
ｊｏｇｙ　２．２８８　（１９，６９）にり、Ｒｉｅｓ
ｔｅｒｅｒ及びＲ，ＪａＣｑｕｅＳが記載しているのと
同様にしてラットにおける約１０〜／〜以下の経口投与
量での薬剤−関節炎−モデル（Ａｄ　ｊｕｖａｎｓ−Ａ
ｒ　ｔｈ　ｒ　ｉ　ｔ　ｉ　ｓ−Ｍｏｄｅ　Ｉ　）にお
いて確認することができる。更にまたこれらの化合物は
試験管内で約１０μモル／ｌからの濃度においてＰｒｏ
ｓｔａｇｌａｎｄｉｎ　７．１２３　（１９７４）にＨ
、Ｌ　、Ｗｈ　ｉ　ｔｅ　。
及びＡ、Ｔ、Ｇｌａｓｓｍａｎ　　によって記述された
方法と同様にしてアラキドン酸からのプラスタグランノ
ン合成を防止する。
更にまた上記のベンゾフェノン類及びホモサリチル酸類
は抗侵害受容体（ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖ）の作
用成分を有しており、これはフェニル−ｐ−ペンゾキノ
ンにより誘発されるマウスにおけるＷｒｉｔｈｉｎｇ　
症候群の約０．１　ｑ　／　ｋｇ以下の経口投与での軽
減より推定できる〔方法はＪ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。
ｅｘｐ、Ｔｈｅｒａｐ、　１２５　、２３７　（１９５
９）のり、Ｃ。
Ｈｅｎｄｅｒｓｈｏｔ　　氏及びＪ、Ｆｏｒｓａｉｔｈ
　　氏の報告に従う〕。更にまたこれら化合物は、紫外
線領域にある表皮上に紅斑゛を生ずる光線（２９０ない
し３２０ｎｍ　）を吸収する能力を示すが、一方これら
の物質は日焼けをもたらす３２０ないし４００ｎｍの光
線に対しては透過性である。これに基づいてこれらベン
ゾフェノン類及びホモサリチル酸類は抗炎症剤、（末梢
性）鎮痛剤及び／又は光線防遮剤として例えば化粧用の
目的等に使用することができる。
上記のベンゾフェノン類又はホモサリチル酸類、或はそ
れらの塩類を含有する薬剤学的製剤は中でも局部的な適
用に適しており、また更に温血動物への経口的又は腸管
外や直腸内の投与のみならず腸管内投与にも適していて
、その際その薬学的作用物質は単独で、又は薬剤的に使
用可能な坦体物質と一緒に含有されている。この作用物
質の日量投与量は温血動物の種類、年齢及び個々の状態
並びに適用方式によって左右される。通常の場合は約７
５ｋｌｉの体重の混血動物に経口投与する場合、好まし
くは多数の同量の投与量に分けて、およその日量として
約１．００ないし６００ダ程度の考えられる。このよう
な薬剤学的製剤は例えば約１０ないし約８０％の、好ま
しくは約２０％から６０％までの作用物質をき有する。
腸管内又は腸管外投薬のための薬剤学的製剤は例えば糖
衣錠、錠剤、カプセル、又は生薬、更にはアンプル等の
投薬単位の形のものである。これらは公知の方法で、例
えば通常の混合法、粒状化法、糖衣錠製造法、溶解法又
は凍結乾燥法により通常的坦体及び／又は助剤の使用の
もとに製造される。即ち、例えば経口的適用のための薬
剤学的製剤を次のように得ることができる。作用物質を
固型坦体物質と組合わせ、得られた混合物を場合により
粒状化し、そしてこの混合物又は粒状化物を必要又は所
望の場合適当な助剤の添加の後、錠剤又は糖衣錠芯剤に
形成するのである。局部的に適用可能な薬剤学的製剤と
しては先づ第一にクリーム、塩、イースト、発泡物、チ
ンキ、及び溶剤があげられ、これらは作用物質の約０１
％から約５％までを含有する。
実施例　ｌ ＨＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＯＯＨ イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−（３Ｈ）−オン
の塩酸塩３４１１！（２モ＃）を７００　ｔｔｒｔの水
に混合した混合物に、２００　ｍｌの水中に８０．９（
２モル）の苛性ソーダを溶解した溶液を攪拌しながら回
分的に混合する。次に２００１＋１の水中に２５０．７
．９　（２，１６モル）のマレイン酸を溶解した溶液を
反応混合物の内部温度が４０℃と４５℃との間にとどま
るように滴加する。
室温（２０〜２５℃）において３０時間後に５℃に冷却
し、その生じた沈殿をろ過分離し、そのろ液を真空中で
約半分の量に濃縮し、そして析出した生成物を吸引ろ過
する。両方の残渣を′合一してわずかの量の冷たいメタ
ノールで洗浄し、そして５０℃において真空中で乾燥す
る。
融点１９３°（分解）の３−（１，２−ジカルヂキシエ
チル）−イミダゾ［ｔ、２−ａ］ビビリン−２（３Ｈ）
−オン４００ｇが得られる。この得られた生成物を室温
において６時間６５０ａｔの濃塩酸と共に攪拌する。５
℃に冷却した後その沈殿をろ過し、ろ液を真空中で約半
分までに濃縮し、そしてその析出した生成物を吸引ろ　
、遇する。合一した残渣をアセトンで洗浄して５０℃に
おいて真空中で乾燥する。融点２０５℃（分解）の３−
（１，２−ジカルポキンエチル）−イミダゾ［１，２−
ａ〕ピリノン−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩３５０ｇ（理
論値の６１％）が得られる。赤外ス被りトル（ＫＢｒ、
　ｃｍ　’）　：　ｕ、ａ、２９７０．１７８０，１７
３５，１６６０，１５３５，１１７０゜１１２５．１０
８０，９３０，７７０ 実施例　２ −３−（１，２−ジヵルダキシェチル）−イミダゾ［１
，２−ａ〕ピリジン−２（３Ｈ）−、ｔ−ンの塩酸塩１
８．９ｇ（０，０６６モル）、メチルビニルケトン７．
９（０，１モル）、メタノール５０ｄ、及び水５０ＩＩ
Ｉｌの混合物を室温において３６時間攪拌する。次にそ
の生成物を４Ｎ苛性ソ一ダ水溶液約１５ｍ／の滴加にょ
らて沈殿させる。
この沈殿奪吸引ろ過し、°水、メタノール及びアセトン
を用いて洗浄し、そして真空中で５０℃において乾燥す
る。融点１５９℃（分解）の３−（１，２−、）カルボ
キシエチル）’−３−（３−オキソブチル）−イミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンのｓ、ｐ（
理論値の３８％）が得られる。’Ｈ−ＮＭＲスペクトル
（１００ＭＨｚ　、　ＤＭＳＯ−ｄ６．δｐ−）’：　
１．ｓ　Ｏ−２，６０（ｍ。
９Ｈ）；３．３４（ｍ、ＩＨ）；６９０（ｍ、ＩＨ）；
７．１４（ｍ、ＩＮ）；７．８６（ｍ、ＩＨ）；８．１
６（ｍ、ＩＨ）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ、　α−’）　
：　ｕ、ａ、　ｌ　７７０　。
１７４５．１６７０，１５３５，１２４０．１１８０実
施例　３ ３−（１，２−ノヵルダキシエチル）−イミダゾ［ｌ、
２−ａ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩１１４．
７Ｆ（０，４モル）、メチルビニルケトン３６．４　ｇ
（０，５２モル）、メタノール１５０ｍ１及び水１５０
ｍ／の混合物を室温にお（・て３６時間攪拌し、そして
次いて約４５℃において真空中で蒸発乾固させる。得ら
れた粗生成物を３００　ａｔの酢酸中に投入し、１５ｐ
の酢酸ナトリウムを添加し、そしてｃｏ２の発生が終了
するまで還流のもとに煮沸する。次に溶剤を真空中で除
去し、残渣を６Ｍの硫酸１５０ｉｌとテトラヒドロフラ
ン１．５０ｍ１との混合物を加えて６０℃において８時
間保持する。真空中でテトラヒドロフランを除去した後
その反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出し、
そしてシリカゲルの上でろ過する。畠真空（１１５〜１
２５°Ｃ／８Ｐａ）においてその粗生成物を蒸留するこ
とによって分光学的に純粋な４−メチル−３−（３−オ
キソ−ブチル）−マレイン酸無水物３４ｇ（理論値の４
７％）が淡黄色の油状物質として得られる。元素分析の
ためにそのサンプルを石油エーテル／ジエチルエーテル
を用いてシリカゲル上でクロマトグラフにかけた。
’Ｈ−ＮＭＲスペクト＃　（１００ＭＨｚ　、　ＣＤＣ
ｌ３゜２ｍ）：２、ｌ　６　（Ｓ　、　３Ｈ）　；　２
．１９　（Ｓ、３Ｈ）；２．６０〜３．００　（ｍ　、
　４Ｈ）ＩＲスペクトル（ＣＨ２Ｃ，１２，ａｎ−１）
　：　ｕ、ａ。
１７７０．１７２５．１１？０，１１２５．９２５元素
分析ニーＣ９Ｈ１ｏＯ４（１８２，２）計算値：Ｃ＝５
９．３％　Ｈ＝５．５％実測値：Ｃ＝５９．４％　Ｈ−
５６％ 実施例　４ ４−メチル−３−（３−オキソペンチル）−マレイン酸
無水物を実施例３に記述したと同様な方法で、ただしメ
チルビニルケトンの代わりにエチルビニルケトンを用い
て製造する。淡黄色の油状物質が得られる。
’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（１００ＭＨｚ　、　’　ＣＤ
ＣＩ　３゜δ卿）：　１．０４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ
）；２．１３（Ｓ。
３Ｈ）　；　２．４４　（ｑ　、Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）
；　２．５８−２．９２（ｍ、、４Ｈ） ＩＲスペクトル（ＣＨ２Ｃｌ２．　ｃｍ　　）　、　ｄ
、ａ、１７８０゜１７３５．１１２０．９３５ 元素分析：Ｃ１ｏＨ１゜０４（１９６，２）計算値：Ｃ
−６１，２％　Ｈ皿６．２％実測値：Ｃ＝６１．１％　
Ｈ二６４％ 笑施例　５ ４−メチル−３−（３−フェニル−３−オキソゾロビル
）−マレイン酸無水物を実施例３に記述したと同様な方
法で、ただしメチルビニルケトンの代わりにフェニルビ
ニルケトンヲ用いて製造する。融点１０５℃〜Ｉ０７℃ 、　１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ｌＯＯＭＨ２，ＣＤＣｌ
３゜δ９ＰＩ　）　：　２．２２　（”’ｓ’、　３Ｈ
）　；　２．８０〜３．０’Ｏ（ｍ　、’２Ｈ）　；３
．３２〜３．５０（ｍ、２Ｈ）；７．３８〜７．７０（
ｍ、３Ｈ）；７．９０〜８．０３　（ｍ　、　２Ｈ）Ｉ
Ｒスペクトル（ＫＢｒ　、　ｃｍ−１）　：　ｕ、ａ、
　１７９０　。
１７．１０，１２８０．１２２０・、１１３５．９８０
．９３０゜８９５．７５０．７３５ 元素分析”　１４Ｈ１□０４（２４４，２）計算値：Ｃ
＝６８．８％　Ｈ＝５．０％実測値：Ｃ＝６８．８％　
Ｈ−５１％ 実施例　６ ４−メチル−３−（２−メチル−３−オキソジチル）−
マレイン酸無水物を前記実施例３に記述したと同様な方
法で、ただしメチルビニルケトンの代わりに３−メチル
−３−ブテン−２−オンを用いて製造する。淡黄色の油
状物質が得られる。
”Ｈ−ＮＭＲスペクトル（１００ｐＨＩＩＨ２，ＣＤＣ
ｌ３゜δ−）：　１．２４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）；
２．１２（ｓ、３Ｈ）；２．２０（ｓ、３Ｈ）；２．４
０（ｍ、ＩＨ）；２．７１〜３．２６（ｍ、２Ｈ） ＩＲスペクトル（液体、　ａｎ　’）　ｕ、ａ、　１７
８０　。
１７２０．１２８５，１１８０，１１２０．７３０元素
分析：Ｃ１ｏＨ１□０４（１９６２）計算値：　Ｃ＝６
１．２％Ｈ＝６．２％０３２．６％実測値：Ｃ＝６１．
０％Ｈ＝６３％ｏ−３２５％実施例　７ ４−メチル−３−（２−メチル−３−フェニル−３−オ
キソゾロビル）−マレイン酸無水物を実施例３に記述し
たと同様の方法で、ただしメチルビニルケトンの代わり
にフェニル−イソプロペニルケトンを用ｔ・て製造する
。イソゾロビルエーテルから再結晶して融点８９〜９０
’Ｃを有する無色の結晶が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ，ｚ、ペクト／Ｌ＝　（２５０ＭＨ２、Ｃ
ＤＣｌ３’　。
δｐｐｍ）：　１．３０（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）；２
．１６（ｓ。
３Ｈ）；２．６（ｍ、ＩＨ）；３．０２（ｍ、ＩＨ）；
４、ｏ２（ｍ、ＩＨ）；７．４６〜７．６８（ｍ、３Ｈ
）；７．９６（ｍ。
２Ｈ） 元素分析：Ｃ１５Ｈ１４ｏ９（２５８３）計算値：Ｃ＝
６９．８％　Ｈ−５５％　０＝２４．８％実測値：Ｃ＝
＝６９８％　Ｈ＝５．６％　０−＝２４．９％実施例　
８ ＣＨ３ イミダゾ［１，２−ａ）ピリジ７−２（３Ｈ）−オンの
１７．Ｆ（０，１モル）を４０１＋Ｉｔの水と混合した
混合物に３０ｍ１の水中に４．４　＃（０，１１モル）
の苛性ソーダを溶解した溶液及び７０ｍ１のメタノール
中に８．７９（０，１３モル）のクロトン酸ニトリルを
溶解した溶液を直接引き続いて添加する。室温で３６時
間攪拌した後約４５’Ｃにおいて真空中で蒸発乾固させ
、その残渣を１２０ｍ／の酢酸中に投入し、そして１０
．８．９（０，１１モル）の無水マレイン酸及び４ｇの
酢酸ナトリウ、ムを添加した後ＣＯ□の発生が終了する
まで還流のもとに煮沸する。溶剤を真空中で蒸溜除去し
、その粗生成物を６Ｍの硫酸６０肩／とテトラヒドロフ
ラン６０ｙｓｌとの混合物中に入れて６０℃において８
時間保持する。テトラヒドロフランを真空中で除去、し
た抜水で稀釈し塩化メチレンを用いて抽出する。有機相
を乾燥し、濃縮し、そして残渣を石油エーテル／塩化メ
チレンを用（・て５００ｇのシリカゲルの上でクロマト
グラフにかける。その純粋なフラクションを球付き管中
で蒸溜しく１４０°Ｃ／ｌ０Ｐａ）、３−（２−シアノ
−１−メチルエチル）−４−メチル−マレイン酸無水物
７１ｇ（理論値の４０％）が淡黄色の油状物として得ら
れる。長時間放置した後結晶化する；融点３７〜３９℃
０１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（１００！ｖＩＨｚ　、　Ｃ
ＤＣｌ３゜δｐｐｍ）　；　１．４８（ｄ　、Ｊ＝７１
１ｚ、３Ｈ）；２．２１（ｓ。
３Ｈ）；２．７０−２．８４（ｍ、２Ｈ）；３．２８（
ｍ、ＩＨ）ＩＲスペクトル（ＣＨ２Ｃｌ２．　ｃｒｎ−
’　）：　ｕ、ａ、１７９０　。
１２７５．１１５０，９３０，９０５ 元素分析二０９Ｈ８ＮＯ３（１７９２）計算値：Ｃ＝６
０．３％　Ｈ二５１％　Ｎニア８％実測値：Ｃ二６０５
％Ｈ−５２％　Ｎご一ニア８％実施例　９ ４−メチル−３−（ｌ−メチル−３−オキソジチル）−
マレイン酸無水物を上記実施例８に記載したと同様な方
法で、但しクロトン酸ニトリルの代りに３−ペンテン−
２−オンを用いて製造する。淡黄色の油状物質が得られ
る。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（１００ＭＨ２，ＣＤＣｌ３゜
δ９１ｉ”　）　：　’　２６　（ｄ　、　Ｊ−７Ｈｚ
　、　３　Ｈ）　；２．１　ｇ、　（ｓ　。
６Ｈ）　；　２．６０−３．５０　（ｍ　、　３Ｈ）Ｉ
Ｒスペクトル（液体、　ｃｍ　’）　：　ｕ、ａ、　１
７８０゜１７４０．１３７０，１２８０，１１８０，９
３５，９１０゜　４０ 元素分析：Ｃ１ｏＨ１□０４（１９６２）計算値：Ｃ＝
６１．２％　Ｈ−６２％ 実測値：　Ｃ＝６１．１％　Ｈ−６２％実施例　１０ ４−メチル−３−（３−オキソシクロヘキシル）−マレ
イン酸無水物を前記実施例８に記述したと同様に、但し
クロトン酸ニトリルの代りにシクロヘキサ−２−エン−
１−オンを使用して製造する。一点；１０６〜１０８℃ １Ｈ−ＮＭＲスペクト＃（１００ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ
３゜δｐｐａ＋）：　　１．６０〜２．５７（ｍ、７Ｈ
）；２．＋３（ｓ、：３Ｈ）；２．７１−３．２７　（
ｍ　、　２Ｈ）ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３．　ｃｍ　
’）　：　ｕ、ａ、　］　７９０　。
１７３０．１２９０，１２７０，１１３５，９４０，９
１５゜　３５ □元素分析：Ｃ１、Ｈ１□０４（２０８，２）計算値二
〇二６３５％　Ｈ；５８％ 実測値：Ｃ＝６３．５％　Ｈ−５７％ 実施例　１１ ３−　（１、３−、、：フエ三ルー３−オキソゾロビル
）−４−メチル−マレイノ酸無水物を前記実施例８に記
述したと同様にして、但しクロトン酸ニトリルの代りに
１．３−ジフェニル−２−プロペノンを用（・て製造す
る。
１Ｈ−ＮＭＲスー’？クト／ｌ／　（１００ＭＨｚ　、
　ＣＤＣｌ３゜６９％）：　２１９（Ｓ、３Ｈ）；３４
９−４７２（ＡＢＸ−系。
３Ｈ）；７．２２３−７６０（，８Ｈ）；７．８８９−
８０２（。
２Ｈ） ＩＲス被クりル（ＣＨ２Ｃ１２１ｃｍ〜’）：　ｕ、ａ
、１７９０゜１７２０．１６２０，１５１０，１４６０
，１２２０，９９０゜９３５．９１０ 元素分析：Ｃ２ｏＨ１６０４（３２０，３）計算値：Ｃ
＝７５．０％　Ｈ＝５．０％実測値：Ｃ＝７５．１％　
Ｈ＝５．１％実施例　１２ Ｈ３ イミダゾ〔１，２−ａ〕ビリジｙ−２（３Ｈ）−オンの
塩酸塩１７Ｆ（０，１モル）を４９ＩＲ１の水と混合し
た混合物に、３Ｑｒｎｌの水中に４ｙ（０，１モル）の
苛性ソーダを溶解した溶液及び７０ｄのメタノール中に
１’４’＆　（０，１４モル）のクロトン酸メチルエス
テルを溶解した溶液を順に添加する。室温において７２
時間攪拌した後約４５℃において真空中で蒸発乾固させ
、その粗生成物を１５０ｍ１の酢酸中に投入し、そして
１０．８ＩＩ（０，１１モル）の無水マレイン酸及び５
ｇの酢酸ナトリウムを添加した後ＣＯ２の発生が終了す
るまで還流のもとに煮沸する。溶剤を真空中で除去し、
そして残渣を水と塩化メチレンとの間に溶解度分配させ
る。
その有機相を乾燥して濃縮した後得られた粗生成物を石
油エーテル／ジエチルエーテルを用いて６００ｙのシリ
カゲルの上でクロマトグラフにかける。３−（２−メト
キシカルボニル）−１−メチルエチル）−４−メチル−
マレイン酸無水物６４Ｉ（理論値の３０％）及び３−（
２−メトキシ力ルゼニルー１−メチルエチル）−４−メ
チル−Ｎ−（２−ピリジル）−マレイン酸イミ′ドア、
　２．９　（理論値の２５％）が得られる。
３−（２−メトキシカルボニル−１−メチルエチル）−
４−メチル−マレイン酸無水物の特性値： ”Ｈ−ＮＭＲスペクトル（１００ＮＩＩ（ｚ、　、　Ｃ
ＤＣｌ３゜δｐｐｍ）：　１．３４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、
３Ｈ）；２．１３（ｓ。
３Ｈ）；２．５０−３．０４（ｍ、２Ｈ）；３．３２（
ｍ、ＩＨ）；３．６５（Ｓ、３Ｈ） ＩＲスペクトル（ＣＨ２Ｃｌ２．　ａｎ−１）　ｕ、ａ
、　’１７９０　。
１？６０，１４５０，１２８０，１２１０，１１８５．
９１０元素分析：Ｃ１ｏＨ１□０５（２１２，２）計算
値：Ｃ＝５６．６％　Ｈ＝５．７％実測値：Ｃ＝５６．
７％　Ｈ＝５．７％３　’−（２−メトキシカルゼニル
ー１−メチルエチル）−４−メチル−Ｎ−（２−ピ１ノ
ノノＬ−，）−マレイン酸イミドの特性値： ＩＨ−ＮＭＲス啄クトり（１０’ＯＭＨｚ　、　ＣＤＣ
ｌ３゜６９１１ｍ）　：　１．３７（ｄ、Ｊ＝７ｔｌｚ
、’３Ｈ）；２．１１（ｓ　。
３Ｈ）；２．５３−３．０８（ｍ、２Ｈ）；３．３８（
ｍ、ＩＨ）；３．６５（Ｓ、３Ｈ）；７．１９−７．３
９（ｍ、２Ｈ）；７．８１（ｍ、ＬＨ）；８．６１（ｍ
、ＩＨ） ＩＲス啄クりル（ＣＨ２Ｃｌ２．　ｃｍ　’）　：　ｕ
、ａ、１７４０　。
１６１０．１４８５，１４５０，１３９５．１１８５元
素分析：Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２０４（２８８３）計算値：Ｃ
＝６２．５％Ｈ−５６％Ｎ−９７％実測値：Ｃ＝６２．
４％Ｈ−二５．７％Ｎ＝９．９％実施例　１３ イミダゾ［：１．２−ａ］ビリジｙ　−２（３Ｈ）−オ
ンの塩酸塩５１．１　ｇ（０，３モル）を１００ｍ１の
水及び１００ｍ１のメタノールと混合した混合物中に、
１５０ｍＪのメタノール及び１５０ｍ１の水、並びに１
２＃（０３モル）の苛性ソーダ及ヒ３３．６　ｇ　（０
，３９モル）のクロトン酸を攪拌しながら順に添加する
。室温で７２時間攪拌した後約４５℃において真空中で
蒸発乾固させ、その粗生成物を５００ｍ１の酢酸中に投
入し、そして５ｇの酢酸ナトリウム及び３２．４．９（
０，３３モル）の無水マレイン酸を添加した後ＣＯ２カ
発生が終了するまで還流のもとに煮沸する。溶剤を真空
中で除去し、粗生成物を６Ｍ硫酸２００ｍ１とテトラヒ
ドロフラン２００　ｍｌとの混合物中に投入し、そして
６０℃において８時間保持する。テトラヒドロフランを
真空中で除去＋、ｔ−ｍ水で稀釈し、そして塩化メチレ
ンを用し・て抽出する。その有機相を乾燥し、濃縮し、
そして残渣を塩化メチレン／ジエチルエーテルを用℃・
てシリカゲルの上でろ過する。３−（２−カルＮキシ−
１−メチルエチル）−４−メチル−マレイン酸無水物１
５ｇ（理論値の２５％）カークロマトグラフで単一性の
融点８６−８８℃を有する固体として得られる。ジエチ
ルエーテル／石油エーテルから再結晶して融点９Ｑ−９
２°Ｃの無色の結晶が得られる。
’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（１００ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ
３゜δｐｐｍ）：　１．３７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３’Ｈ
）；２．１２（ｓ。
３Ｈ）；２．５７−３，５０（ｍ、３Ｈ）；１０．９（
ｂｒ、ｓ。
Ｃ０ＯＨ） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ、　ｃｍ−’　）　：　ｕ、ａ
、　１７９０　。
１７３５．１４４０，１４１５，１２８０，１２４０゜
１１６０．９６０，９１０，７４０ 元素分析：　Ｃ９Ｈ１ｏＯ５（１９８，２）計算値：Ｃ
＝５４．５％　Ｈ＝５．１％実測値：Ｃ＝５４．５％　
Ｈ＝５．３％実施例　１４ ３＝（１，２−ノカルダキノエチル）−イミダゾ〔ｌ、
２−ａ〕ピリジン−２（３１（）−オンの塩酸塩８６．
！９（０，３モル）と、３−エチル−３−ブテン−２−
オン４１．２ｇ（０，４２モル）と、メタノール１１０
　ｍｌと、及び水１００ｍ／とからなる混合物を室温に
おいて３６時間攪拌し、次いで約４５℃において真空中
で蒸発乾固させる。得られた粗生成物を２２５ｍ１の酢
酸中にとり入れ、これに１１ｇの酢酸ナトリウムを添加
し、そしてＣＯ□の発生が終了するまで還流のもとに煮
沸する。次に溶剤を真空中で除去し、残渣に６Ｍ硫酸１
１（１＋ｌとテトラヒドロフラン１１（Ｍｌｌとの混合
物を加えて８時間還流のもとに加熱する。テトラヒドロ
フランを真空中で除去した後その反応混合物を水で稀釈
し、そして塩化メチレンを用いて抽出する。その有機相
を乾燥して濃縮した後に残留する粗生成物を塩化メチレ
ンを用いてシリカゲルの上でクロマトグラフにかける。
次いで蒸留（１１０−１２０℃１３Ｐａ）することによ
り３−（２−エチル−３−オキソブチル）−４−メチル
−マレイン酸無水物が淡黄色の油状物質として得られる
。
実施例　１５ イミダゾ［１，２−ａ］ビリジｙ−２（３Ｈ）−オンの
塩酸塩５１．２．９（０，３モル）を１２０ａｔの水に
混合した混合物に、９９ｍ１の水中に１３．２．９（０
，３３モル）の苛性、ソーダを溶解した溶液及び１２０
ａｔのメタノール中に４　ｓ、　４ｇ（０，３９モル）
の１−アセチルシクロヘキセンを溶解した溶液を直接引
続いて順に加える。室温において２４時間攪拌した後め
４５℃において真空中で蒸発乾固させ、残渣を２４０１
＋＋６の酢酸中に取り入れ、そして２９．４ｇ（０，３
モル）の無水マレイン酸と７．５　、！ｉ＋の酢酸ナト
リウムとを添加した後ＣＯ２の発生が終了するまで還流
のもとに煮沸する。溶剤を真空中で蒸溜除去し、粗生成
物を６Ｍ硫酸１８０ｍ／とテトラヒドロフラン１８０１
１１／との混合物中に取り入れて還流のもとに８時間加
熱する。テトラヒドロフランを真空中で除去した抜水で
稀釈し、そして塩化メチレンを用いて抽出する。有機相
を乾燥し、濃縮し、そして残渣を石油エーテル／塩化メ
チレンを用いてシリカゲルの上でクロマトグラフ精製す
る。次いで蒸溜することにより（１１０−＋１１５℃／
　１３　Ｐ　ａ　）、４−メチル−３−’（１゜２−テ
トラメチレン−３−オキソブチル）−マレイン酸無水物
が淡黄色の油状物質として得られる。
実施例　１６ ４−メチル−３−（３−オキソブチル）−マレイン酸無
水物１４．９．！ｉ’（０，０８２モル）とエタノール
アミン５　＆　（０，０８２モル）との混合物を１’２
０℃において開放フラスコ中で６時間保持する。球付き
管中で引続き蒸溜（１５０℃／６Ｐａ）することにより
Ｎ−（２−ヒＰロキシエチ１、ル）−４−メチル−３−
（３−オキソブチ元）−マレイン酸イミド９．４ｐ（理
論値の５０％）が黄色油状物質として得られる。
’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（１００ＭＨｚ　、ＣＤＣｌ３
゜δｐｐ　）：　　１．９５（Ｓ　、３Ｈ）；２．１０
（Ｓ　、３Ｈ）；２．４５−２．８５　（ｍ、、４Ｈ）
　；＝３．１２　（ｂｒ、ｓ、　ＩＨ、Ｄ２０と交換可
能）；３．４−３．７５（ｍ、４Ｈ）ＩＲスペクトル（
ｃＨ２ｃｌ。、ｃｒＩＶｌ）：ｕ、ａ、１７１０゜１４
００．１３６０．’１１６５．１０２５元素分析：Ｃ１
、Ｈ１５Ｎ０４（２２５２）計算値：Ｃ＝５８．７％Ｈ
＝６．７％　Ｎ＝６．２％実測値：Ｃ＝５８．５％Ｈ＝
６．９％Ｎ＝６．４％メチルビニルエーテルと無水マレ
イン酸トの共重合物５ｇを乾燥テトラヒドロフラン３５
ｍ／及びピリジン０．１　ｍＪの中に溶解した溶液に、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−３−（３
−オキソブチル）−マレイン酸イミドの０．０１５９８
モルを添加する。この溶液を６６℃において４８時間攪
拌する。２０ｍ／の溶液をノエチルエーテルによって析
出させて乾燥する。元素分析によってそのＮ−（２−ヒ
ドロキシエチル）−４−メチル−３−（３−オキソブチ
ル）−マレイン酸イミドの収量が使用した量の５１．８
％と計算される。
上記の溶液を用いてブラシかけしたアルミニウム板を被
覆する。ネガ写真像（５ｔｏｕｆｆｅｒ　　の２１段階
感度ガイ１の光楔板）を通して７０ｃｒｎの距離から４
００ワツトのハロゲン化金属ランプを用いてこの板を露
光する。次にこの板をテトラヒドロフラン及び重炭酸ナ
トリウム溶液中でそのネガ像が現われるまで現像する。
１分間露光後顕像化された最後の段　：　第１段３分間
　　１１　　　　／／　　　　　　　　：　　第２段６
分間　　１１　　　　／／　　　　　　　　：　　第４
段実施例　１７ ４−メチル−３−（３−オキノブチル）−マレイア酸無
水物１ｓ、ｓＪ　（ｏ、＋モル）及びモルホリニウムベ
ンツニー）２２ｇ（０，１０５モル）を４００　’ｍｌ
のペンゾール中に混合した混合物を還流しなから水分離
装置を取り付けて４８時間加熱する。ペンゾールを真空
中で除去し、残渣を塩化メチレン中にとり入れ、そして
その有機相を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で２回抽出す
る。乾燥して塩化メチレンを除去した後に残留する粗生
成物を石油エーテル／ジエチルエーテルを用いてシリカ
ゲルの上でクロマトグラフ精製する。淡黄色の結晶が得
られ、このものを塩化メチレン／ジエチルエーテルから
再結晶する。
そのようにして３−メチル−６−モルホリノ−２（３０
）−ベンゾフラノン（融点１１８−１２１℃）が得られ
る。
実施例　１８ ４−メチル−３−（１，２−テトラメチレン−３−オキ
ソブチル）−マレイン酸無水物１５３．９（０，０６，
５モル）及ヒービロリジニウムベンノ−ｒ−−）　１３
．５　ｇ（０，０７モ＃）を４００　ａｔのペンゾール
中に混合した混合物を還流のもとに水分離器をとり付け
て６０時間加熱する。ペンゾールを真空中で除去し、そ
して残渣を塩化メチレンと重炭酸す）　ＩＪウム飽和溶
液との間で溶解度分配させる。乾燥して塩化メチレンを
除去した後残留する粗生成物を石油エーテル／ジエチル
エーテルを用いてシリカゲルの上でクロマトグラフ精製
する。次いでジエチルエーテル／石油エーテルから再結
晶することにより融点９９−１０１℃の３−メチル−６
−ビロリノンー１−イル−４，５−テトラメチレン−ベ
ンゾフラン−２（３Ｈ）−オンが得られる。
実施例　１９ ３−メチル−６−モルホリノ−２（３Ｈ）−ベンゾフラ
ノン１４．７ｇ（０，０６３モル）をｌｏｏｍｌのクロ
ロホルム中に混合した混合物にクロロホルム中の塩素の
冷たい溶液をＯ−５℃において、もはや薄層クロマトグ
ラムにおいて抽出物が全く見えなくなるまで、攪拌しな
がら滴下する。この反応混合物な液化メチレンで稀釈し
、そ゛してチオ硫酸ナトリウムのｌＯ％溶液重炭酸ナト
リウムの薄い溶液及び水で順に洗浄する。この有機相を
乾燥して濃縮した後に残留する粗生成物を石油エーテル
／ジエチルエーテルを用いてシリカゲルの上でクロマト
グラフ精製する。その純粋な各フラクションをジエチル
エーテル／石油エーテルから再結晶した後に融点１０３
−１０５℃の５−クロロ−３−メチル−６−モルホリノ
−２（３Ｈ）−ベンゾフラノンが得られる。
実施例　２０ ５−クロロ−３−メチル−６−モルホリノ−ベンゾフラ
ン−２（３Ｈ）−オン５．４　＃　（０，０２モル）を
５０℃において４０ｍ１の１０苛性−ソーダ溶液に溶解
する。冷却した後に２エチルエーテルで洗滌し、そして
水性相を次に１０塩酸によってｐＨ２，０に調節する。
その除虫ずる油状物をジエチルエーテル中に取入れる。
ジエチルエーテルを蒸発させた後に２−（５、−クロロ
−２−ヒドロキシ−４−モルホリノフェニル）−ゾロピ
オン酸が融点１９８ないし２００℃の無色の結晶として
得られる。
実施例　２１ ２５９の作用物質、例えば３−メチル−６−ビロリジン
ー１−イル−４，５−テトラメチレン−ベンゾフラン−
２（３Ｈ）−オン、又は例えばこのものＮ塩酸塩等の塩
、を含有する゛錠剤を次のようにして作ることができる
。
組成（１０００錠当り） 作用物質　　　　　　　　　２５．０ｇラクト−ズ　　
　　　　　　１００．７．９小麦でんぷん　　　　　　
　　７．５Ｉポリエチレングリコール６０００　　　　
５．０９滑石　　　　　　　　　　　　５０ｇ ステアリン酸マグネシウム　　　　１．８ＩＩ脱塩水　
　　　　　　　　適　量 製造： 固型配合成分の全てを先づ網目寸法０６扉冨の篩に通し
た。次に作用物質、ラクトーズ、滑石、ステアリン酸マ
グネシウム、及び半量のでん粉を混合する。残りの半量
のでん粉は４．Ｏｒｎｌの水に懸濁させてこの懸濁液を
１００ｍ１の水中に溶解したポリエチレングリコールの
沸とう溶液に加える。得られたでん粉糊を上記の主量部
の中に加え、そしてこの混合物を必要の場合に水の添加
のもとに粒状化する。この粒状化物を３５℃において１
夜乾燥し、網目寸法１．２　肩１１の篩を通してふるも
・、そして直径約６−の、両側か突面状になった錠剤に
打錠する。
実施例　２２ ３０ＩＩｇの作用物質、例えば５−クロロ−３−メチル
−６−モルホリノ−２（３Ｈ）−ベンゾフラノン、或は
このものＮ塩酸塩等の塩を含有する噛み錠剤を例えば次
のようにして製造することができる。
組成（１０００錠につき） 作用物質　　　　　　　　３０．０．！？ラマンット　
　　　　　２６７．０　ｇラクトーズ　　　　　　１７
９．５．！ｉ’滑石　　　　　　　　　　２００ｙ グリシン　　　　　　　　１２５ｇ ステアリン酸　　　　　　１０．０．９サツカリン　　
　　　　　　１．ＯＩ ５％濃度ゼラチン溶液　　　適　量 製造： 全ての固型配合成分は先づ最初０．２５　ｓｎの網目寸
法の飾を通す。マンニット及びラクトーズを混合し、ゼ
ラチン溶液を加えて粒状化（顆粒化）し、網目寸法２闘
の篩を通し、５０°Ｃにお〜・て乾燥してもう一度】７
朋の網目寸法の篩を通す。作用物質、グリシン、及びサ
ッカリンを注意深く混合し、マンニット、上記ラクトー
ズ粒状化物、ステアリン酸、及び滑石を添加し、その全
体をよく混合して直径約１００龍の、表面に割り溝を付
した両面凸状の錠剤に打錠する。
実施例　２３ ｔ　ｏ　ｏ　、ｍｙの作用物質、例えば２−（５−クロ
ロ−２−ヒトゝロキシー４−モルホリノフェニル）−ゾ
ロピオン酸゛、又はこのものＮ塩酸塩等の塩を含有する
錠剤を次のようにして製造することができる。
組成（１０００錠につぎ） 作用物質　　　　　　　１００．０＃ ラクトーズ　　　　　　２４８．５．ｌｉ’とうもろこ
しでん粉　　　１７５ｇ ポリエチレングリコール６０００　　５．ＯＦ滑石　　
　　　　　　　　　１５．９ＩＩステアリン酸マグネシ
ウム　　　　４．０．９脱塩水　　　　　　　　適　量 製造： 固型配合成分を最初網目寸法０．６　ｍｍの篩でふるう
。次に作用物質、ラクトーズ、滑石、ステアリン酸マグ
ネシウム、及び半量のでん粉を均一によく混合する。で
ん粉の残りの半量す６５ｔｎｌの水の中に懸濁させてこ
の懸濁液を２６０１の水中に溶解したポリエチレングリ
コールの沸とう溶液に加える。得られた糊を前記の粉末
状物質に加え、そして必要の場合水の添加のもとにその
全体をよく混合し、粒状化させる。この粒状化物を３５
℃において一夜乾燥し、網目寸法１．２　ｔｍの篩を通
し、そして表面に割り溝の設けられた直径約１０１１ｍ
の両面凸状の錠剤に打錠する。
特許出願人 チバーガイギー　アクチェンゲゼルシャフト第１頁の続
き ＠発明者　　ハンス・ボスハルト スイス連邦国４０５９バーゼル・ホ ウア・ヴインテーシュトラーセ ３

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）下記式Ｉ′ 〔但し上記にお℃・て Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ７のアルキル基、又は）・ロゲン、
    メトキシ基若しくはＣ１−Ｃ４のアルキル基で置換され
    てもよいフェニル基を表わし、 Ｒ１は水素、Ｃ，−Ｃ７のアルキル基、シクロペンチル
    基、シクロヘキシル基、又ハノ・ロゲン、メトキシ基若
    しメはＣ１−Ｃ４のアルキル基で置換されてもよいフェ
    ニル基を表わすか、あるいは ＲとＲ１とは一緒になって−（ＣＨ２）３−又は−（Ｃ
    Ｈ２）４−　を表わし、 町は−ＣＯ−（Ｃｔ−８アルキル）、−ｃｏ−フェニル
    基（これはｃ、−ｃ４′フルキル基で置換されていても
    よい）、−ＣＮ基、−Ｃ０〇−基（Ｃ１−４アルキル）
    、〜ＣＯＯ−アリル基又バーＣ０ＯＨ基を表わすが、但
    しＲ及びＲ１が共に水素であるときは−ＣＯＯＨ基では
    なく、 或は上式において、 Ｒ１は水素であり、そして ＲとＲ６とは一緒にな５て−（ＣＨ２）３−Ｃ叶の基を
    表わし、 その際そのようにして形成された環中のカルゼニル基は
    −ＣＨ−の基に対してｍ−位置にある〕 の構造式を有する新規な化合物。 （２）　　前記式■′においてＲ１が水素であり、Ｒと
    剪とは−緒になって−（ＣＨ２）３−ＣＯ−の基を表わ
    す特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （３）前記式Ｉ′においてＲが水素、Ｃ１−０７のアル
    キル基、又はフェニル基を、またＲ１が水素、Ｃ１−Ｃ
    ７のアルキル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基
    、又はフェニル基を意味し、その際好ましくはＲとＲ１
    とのうちの少なくとも一方が水素であるか、又はＲとＲ
    １とは一緒になって−とＣＨ２）３−又は−（ＣＨ２）
    ４−を表わし、そしてＲ′２は−ｃｏ−（ｃｌ−８アル
    キル）、−ｃ、ｏ　−フェニル、−ＣＮ、−ＣＯＯＣＨ
    −ＣＯＯＣ２Ｈ５、又１ はＲとＲ１のいずれもが水素でない場合に一〇〇ＯＨを
    表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （４）　　前記式■′においてＲとＲ１とが互に独立に
    水素又はＣ１−０７のアルキル基、特にＣ１−Ｃ４のア
    ルキル基を意味するか、あるいは−緒になって−（ＣＨ
    ２）３−又は−（ＣＨ２）４−を表わし、そしてＲ／２
    は−ｃｏ−（ｃ、、アルキル）、特に−ｃｏ−（ＣＩ−
    ５アルキル）を意味する特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 （５）　　前記式１′にお（・てＲとＲ１との一方が水
    素であって、もう一方が水素又はｃｌ−Ｃ４のアルキル
    基、特にメチル基であり、そして町が−ｃｏ−（ＣＩ−
    ５アルキル）、特に−ＣＯＣＨ又は−ｃｏｃ２Ｈ５を表
    わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （６）　　前記式Ｉ′においてＲが水素であり、Ｒ１が
    ０ｌ−Ｃ４のアルキル基、特にメチル基を表わし、そし
    てＲ′２が−ＣｏＣＨ３を表わす特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。 （刀　下記式■ａ又は■ｂ、 〔但し上式において、 Ｙ１ハ水素又＆ｉ　−ＣＨ（Ｒ）−ＣＨ（Ｒ１）（Ｒ２
    ）　ノ基を、そして Ｙ２はＨＯＯＣ−ＣＨ２−（ｉ：Ｈ−ＣＯＯＨ）基を表
    わすが、あるいは Ｙｌは−ＣＨ（Ｒ）−ＣＨ（Ｒ１）（Ｒ２）の基を、そ
    してＹ２は水素を表わし、ここで Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ７のアルキル基、又はノ・ロゲン、
    メトキシ基若しくはＣ１−０４のアルキル基で置換され
    てもよいフェニル基を表わし、 Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ７のアルキル基、シクロ啄ンチル
    基、°シクロヘキシル基、又はノ・ロゲン、メトキシ基
    若しくはＣ１−Ｃ４のアルキル基で置換されてもよいフ
    ェニル基を表わすか、あるいはＲとＲ１とは一緒（なっ
    て−（ＣＨ２）３−又は−（ＣＨ２）４−を表わし、そ
    して Ｒ２は−ｃｏ−（ｃｌ、アルキル）、−ｃｏ−フェニル
    （これはＣ１−Ｃ４のアルキル基で置換されていてもよ
    い）、−ＣＮ基、−ＣＯＯ（ｃ、−４アルキル）、−Ｃ
    ＯＯ−アリル基又は−ＣＯＯＨ基を表わすか、あるいは Ｒ１が水素であり、そして ＲとＲ２とは一緒になって−（ＣＨ２）３−Ｃ叶を表わ
    し、その芦そのようにして形成されたｉ中のカルボニル
    基は−ＣＨ−の基に対してｍ−位置にあり、 Ｒ３は水素又はメチル基を表わし、そして蝉は有機酸又
    は無機酸のアニオンを表わす〕の構造式を有する化合物
    。 （８）下記式■、 〔但し上式において、 Ｒは水素、Ｃ１−０７のアルキル基、又はハロゲン、メ
    トキシ基若しくはＣ−Ｃのアル４ キル基で置換されてもよいフェニル基を表わし、 Ｒ１は水素、Ｃ，、−Ｃ７のアルキル基、又はハロゲン
    、メトキシ基若しくはＣ，−Ｃ４のアルキル基で置換さ
    れてもよいフェニル基を表わすか、あるいは ＲとＲ１とは一緒になって−（ＣＨ２）３−又＆ま−（
    ＣＨ２）４−を表わし、そして、。 Ｒは−ｃｏ−（ｃｌ、アルキル）、−ｃｏ−フェニル（
    これはＣ１’４のアルキル基によって置換されていても
    ｒい）、−ＣＮ基、−〇〇〇　　（ＣＩ−４アルキル）
    、−ｃｏｏ−ア１ノル基、又は−ＣＯＯＨ基を表わすか
    、あるＸ、）ＬｔＲｌが水素であって、 ＲとＲ２とは一緒になって−（ＣＨ２）　３−ＣＯ−を
    表わし、その際そのようにしで形成された環中のカルゼ
    ニル基は−ＣＨ−の基に対してｍ−位置にあり、そして Ｒは水素又はメチル基を表わす〕 の構造式を有する化合物。 （９）下記式■、 〔但し上式にお（・て、 Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ７のアルキル基、又はハロゲン、メ
    トキシ基若しくはＣ，−Ｃ４のアルキル基で置換されて
    もよいフェニル基を表わし、 Ｒは水素Ｃ，−Ｃ７のアルキル基、シクロペンチル基、
    シクロヘキシル基、又はハロゲン、メトキシ基若しくは
    Ｃ１−Ｃ４のアルキル基によって置換されてもよいフェ
    ニル基を表わすか、あるいは ＲとＲ１とは一緒になって−（ＣＨ２）３−又は−（Ｃ
    Ｈ２）４−の基を表わし、 Ｒ２は−Ｃｏ−（Ｃ１−ｓアルキル）、−〇〇−フェニ
    ル基（これはＣ１−Ｃ４のアルキル基によって置換され
    ていてもよい）、−ＣＮ基、−ｃｏｏ　、（Ｃ＋−ａア
    ルキル）、−Ｃ００−アリル基又は−ＣＯＯＨ基を表わ
    すが、ある１、１＆工 上式において、 Ｒ１が水素であって、 ＲとＲ２とは−緒になって−（ＣＨ２）３−Ｃｏ−の基
    を表わし、その際そのようにして形成された環中のカル
    Ｉニル基は−ＣＨ−の基に対してｍ−位置にある〕 の構造式を有する化合物を製造するに当り、ａ）上式に
    おいてＲが水素である場合に、下記式■、 の化合物を先づ塩基の存在のもとにフマール酸、マレイ
    ン酸又は無水マレイン酸と混合し、次いで強い酸の存在
    のもとに反応させて下記式■、 ＨＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＯＯＨ の化合物にし、この弐■の化合物を下記式１式％ （） の化合物と反応させて下記式■、 ）１００Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｃｏｏｌ の化合物とし、この式■の化合物を８０°Ｃバ至１６０
    ℃の温度に加熱することにより前記式Ｉにお（・てＲが
    水素である化合物と下記式Ｖｉａ、 １ の化合物との混合物を形成させ、そしてこの式Ｖｌａの
    化合物を水性の酸により前記式■においてＲが水素であ
    る化合物に加水分解するか、あるいは ｂ）上式においてＲが水素ではない場合に、先ず前記式
    ■の化合物を塩基の存在のもとに下記式ｒＶｂ、 Ｒ’　−ＣＨ＝　Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）　　　　　　　（
    ＩＶｂ）の化合物と混合し、次いで８０℃乃至１６０℃
    の温度においてフマール酸、マレイン酸又は無水マレイ
    ン酸と共に反応させて前記式■においてＲが水素ではな
    い化合物と下記式ｖｔｂ　。 の化合物との混合物を形成させ、そしてこの式ｖｔｂの
    化合物を水性の酸により加水分解して前記式Ｉにおいて
    Ｒが水素ではない化合物に変える〔但しこれらの式にお
    いてＲ，Ｒ１，及びＲ２は前記式■におＸ、ｊてあげた
    と同じ意味を有し、Ｒ′はＲと同じ意味を有するが水素
    ではない、あるいはＲ１がＨのときはＲ２と一緒になっ
    て−（ＣＨ２）３−Ｃ叶の基を表わし、その際そのよう
    にして形成された環中のカルボニル基は−ＣＨ−基の対
    してｍ−位置にあり、Ｒ３は水素又はメチル基を意味し
    、そしてｘ（Ｊは有機酸又は無機酸のアニオンを表わす
    〕 ことよりなる、前記式■の構造式を有する化合物の製造
    方法。 ＯＩ　　前記ａ）の場合においてマレイン酸、そしてｂ
    ）の場合において無水マレイン酸を使用する特許請求の
    範囲第９項記載の方法。 ０υ　塩基としてアルカリ金属水酸物を使用する特許請
    求の範囲第９項記載の方法。 ０７Ｊ　　前記式■の化合物とフマール酸、マレイン酸
    、又は無水マレイン酸との反応を水性媒体中で、そして
    前記ＩＶａ又は［Ｖｂの化合物との反応を水性−アルコ
    ール性媒体中で実施する特許請求の範囲第９項記載の方
    法。 Ｑｌ　　前記強い酸として硝酸、硫酸、又はハロゲン化
    水素酸、特にＨＣＩ又はＨＢｒを使用する特許請求の範
    囲第９項記載の方法。 ０４　　前記式■の化合物、又は前記方法のｂ）の場合
    のフマール酸、マレイン酸、又は無水マレイン酸の添加
    の後に得られる反応混合物を酢酸の存在のもとて９０℃
    とｉｔｏ℃との間の温度に加熱する特許請求の範囲第９
    項記載の方法。 ａ！９　　水性の無機酸の中での加水分解を、水と混合
    し得る有機溶剤との混合物中で行う特許請求の範囲第９
    項記載の方法。
JP57187655A 1981-10-28 1982-10-27 新規な、非対称的に置換された無水マレイン酸及び非対称的に置換された無水マレイン酸の製造方法 Pending JPS5883687A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH688081 1981-10-28
CH6880/810 1981-10-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPS5883687A true JPS5883687A (ja) 1983-05-19

Family

ID=4316501

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP57187655A Pending JPS5883687A (ja) 1981-10-28 1982-10-27 新規な、非対称的に置換された無水マレイン酸及び非対称的に置換された無水マレイン酸の製造方法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US4480106A (ja)
EP (1) EP0078239A3 (ja)
JP (1) JPS5883687A (ja)
AU (1) AU8983682A (ja)
DK (1) DK475782A (ja)
ES (2) ES516873A0 (ja)
ZA (1) ZA827840B (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990007508A1 (fr) * 1988-12-26 1990-07-12 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Derive d'1-azaindolizine, produit intermediaire pour la synthese de ce derive, et agent antiallergique contenant le derive d'1-azaindolizine
JP2002508323A (ja) * 1997-12-17 2002-03-19 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド インテグリン受容体拮抗薬

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4560761A (en) * 1983-04-13 1985-12-24 Standard Oil Company (Indiana) Quaternary ammonium compounds containing an anhydride group
JPH0657703B2 (ja) * 1984-08-15 1994-08-03 ローナー アクチエンゲゼルシャフト 無水ジメチルマレイン酸の製造方法
US4644069A (en) * 1984-08-15 1987-02-17 Ciba-Geigy Corporation Process for the preparation of dimethylmaleic anhydride
TWI242000B (en) * 1998-12-10 2005-10-21 Univ Southern California Reversible aqueous pH sensitive lipidizing reagents, compositions and methods of use

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE786156A (fr) * 1971-07-13 1973-01-12 Ciba Geigy Procede de preparation de l'anhydride
DE2352216A1 (de) * 1973-10-18 1975-04-30 Bayer Ag Alkylierte maleinsaeureanhydride
FR2291198A1 (fr) * 1974-11-14 1976-06-11 Aquitaine Petrole Esters d'acides anhydro-tricarboxyliques et leur utilisation comme reticulants pour resines epoxy
US4079041A (en) * 1975-06-18 1978-03-14 Ciba-Geigy Corporation Crosslinkable polymeric compounds

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990007508A1 (fr) * 1988-12-26 1990-07-12 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Derive d'1-azaindolizine, produit intermediaire pour la synthese de ce derive, et agent antiallergique contenant le derive d'1-azaindolizine
JP2002508323A (ja) * 1997-12-17 2002-03-19 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド インテグリン受容体拮抗薬

Also Published As

Publication number Publication date
EP0078239A3 (de) 1984-03-28
DK475782A (da) 1983-04-29
EP0078239A2 (de) 1983-05-04
ES8308867A1 (es) 1983-10-01
US4480106A (en) 1984-10-30
ZA827840B (en) 1983-06-29
AU8983682A (en) 1983-05-05
ES8308868A1 (es) 1983-10-01
ES516872A0 (es) 1983-10-01
ES516873A0 (es) 1983-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6194439B1 (en) Tricyclic polyhydroxylic tyrosine kinase inhibitors
EP3466946B1 (en) Thiophene, manufacturing method thereof, and pharmaceutical application of same
EA011087B1 (ru) Соединения и фармацевтические композиции для лечения воспалительных заболеваний
SU999972A3 (ru) Способ получени производных пиридо-(1,2-а) пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей,или их оптически активных изомеров
JPS62252780A (ja) 新規なインデノチアゾ−ル誘導体及びその製造法
JPS5883687A (ja) 新規な、非対称的に置換された無水マレイン酸及び非対称的に置換された無水マレイン酸の製造方法
JP2707936B2 (ja) β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体
JPH0150698B2 (ja)
JPH049782B2 (ja)
US3851063A (en) Treatment of pain,fever or inflammation
JPH05117273A (ja) 医薬化合物
DE69319859T2 (de) Neue tetracyclische verbindungen
JPS59512B2 (ja) ピラゾ−ル −５− オンカゴウブツ ノ セイゾウホウホウ
JPS61210050A (ja) ポリプレニル系化合物
JPH04308555A (ja) フェニルアルキルアミノアルキル化合物、その製造方法およびこれらの化合物を含有する医薬品
JPS5849369A (ja) 新規のイミダゾール化合物
JPS5841863A (ja) イソインドリン−２−イル−アミノ−イミダゾリン及びイソインドリン−２−イル−グアニジン及びその製造法
JPH0373548B2 (ja)
JPH02117651A (ja) ジウレア誘導体及びその製造法
JPS63192771A (ja) ２，３，２′，３′−ビス（メチレンジオキシ）ビフエニル化合物、その製造法およびそれを含む肝疾患治療剤
JPS60260577A (ja) １，８−ナフチリジン誘導体
NL8105744A (nl) Nieuwe antiinflammatoire en immunoregulatoire pyridinen.
US4312862A (en) Therapeutically active derivatives of benzamide
EP0153678A1 (en) Cinnamic acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions
US3855230A (en) 2-(3{40 -trifluoromethylthio-anilino)-benzoic acid and salts thereof with pharmaceutically acceptable bases