JPS5883692A - 新規抗生物質ｐａ−４１７４６−ｂおよびｃならびにその製造法 - Google Patents

新規抗生物質ｐａ−４１７４６−ｂおよびｃならびにその製造法

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JPS5883692A
JPS5883692A JP56180628A JP18062881A JPS5883692A JP S5883692 A JPS5883692 A JP S5883692A JP 56180628 A JP56180628 A JP 56180628A JP 18062881 A JP18062881 A JP 18062881A JP S5883692 A JPS5883692 A JP S5883692A
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see
spectrum
magnetic resonance
nuclear magnetic
heavy water
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Application number
JP56180628A
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English (en)
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Kentaro Tanaka
田中　兼太郎
Eiji Kondo
栄二 近藤
Mikao Mayama
真山　三賀雄
Koichi Matsumoto
浩一 松本
Yoshimi Kawamura
川村　義己
Naoki Tsuji
直樹 辻
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/182—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system
    • C12P17/184—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system containing a beta-lactam ring, e.g. thienamycin

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ・　・＼ 本発明は新規抗生物質ＰＡ−１／７＆乙−ＢおよびＣな
らびにその製造法、および当該抗生物質外生菌である新
菌種ＰＡ−Ｑ／７１１を乙に関する。
本発明で提゛供する抗生物質Ｐ　Ａ−４ｔ／　７４を乙
ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ　）系抗生物質である。
本発明は、ＰＡ−４？／７４’ｇ−ＢおよびＣならびに
その製薬上許容される塩を包含する。塩としては９例え
ば、アルカリ金属（ナトリウム、カリウムなど）、アル
カリ土類金属（カルシウム、バリウムなど）などとの塩
があげられる。
ＰＡ−１／７４’４−ＢおよびＣのナトリウム塩は、下
記の物理的性状を有する。
ＰＡ−’Ａ／７グ６−Ｂ： （ａ）紫外部吸収スペクトル λＨ”２１３ｎｍ（Ｅ’％／／３）（第１図参照）ｍａ
Ｘ　　　　　　　　　　　　　／ｃｌＩＩ（ｂ）赤外部
吸収−スベクトル Ｂｒ ν　　３’ｉ３θ、／７３！；、／ｌ、／、θ、／３ざ
３．／２！；θ。
ｍａＸ Ｉ２３０．１０７θ、ｌθ≠θ、１０２０，９３！；。
？θθ、７ｔθ、６／θ、ｔ２０．ｊ♂ｊｃＩｌ（第２
図参照） （Ｃ）円偏光二色性スペクトル ＾ｎｍ（ＣθＪ）３！；０（０）、２７！；ＣＩ２／３
θ０）、２３乙（θ）、２／３．！；（−３！；グθθ
）、２０．５　（−’１３θ０Ｏ） （ｄ）’Ｈ−核磁気共鳴スベクトル（重水中、外し、ｊ
基準ＴＭＳ、）（Ｊ＝Ｈｚ） １９７（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝Ａ）、３．６Ｆ（ｌＨ，ｄ−ｄ
、Ｊ＝／／およびＩ９　）　、　３．９２（ｌＨ、ｄ−
ｄ　、　ＪニワおよびＩ９）、’Ａ３Ａ（２Ｈ，ｓ　）
、’１．４１２（ｌＨ，ｄ−ｄ、Ｊ−６および９）　、
　ｌＡ９！；　（ｌＨ，ｍ）　、！；、３１　（ｌＨ，
ｍ）ｐｐｍ（第３図参照） （ｅ）′３Ｃ−核磁気共鳴スベクトル（重水中、外部基
準ＤＳＳ　） ７７７！（ｓ　）、Ｉ７２．３（ｓ　）、、／乙Ａ、ｊ
（ｓ）、／グθ乙＼ （ｓ）、／グ０Ｏ（ｓ）、７４４０．（ｄ）、乙０２（
ｔ　）、！；９／＼（ｄ）、ｊｖ７（ｄ）、、、？θ！
；（Ｌ）、／９ｊ（ｑ）ｐｐｍＤＳＳ−２２−ジメチル
−２−シラペンタノ−ｊ−スルホン酸ナトリウム （ｆ）高圧Ｐ紙電気泳動〔東洋Ｐ紙Ｎｏ、／３／（／ｘ
２！；ｚ）＊　　／３ｏＭ３θ酸緩衝液（ｐｉ（７θ）
、１２（Ｖ　／ａｓ　）で１３時間通電〕 移動比：ｘ７＜エピチェナマイシンＡの場合ヲｌとする
。″）′　゛ （ｇ）元素分析（％） Ｃ，２７／９：Ｈ，３３ざｉＮ、、Ｒ１９ｉｓ　、　／
！４６ｉＮＩＬ　、　／３．！；！； ＰＡ−４ｔ／７４＃−Ｃ： （ａ）紫外部吸収スペクトル λ−２２１乙ｎ　ｍ　（Ｅ　”　／　２０　）　（第ｑ
図参照）０ ｎｌａ　Ｘ　　　　　　　　　　　　　／Ｉ！ｍ（ｂ）
光外部吸収スペクトル Ｂｒ ν　　３グ３０　、　／７７０　、　／６２３；　、　
／３９３　、　／３９５ａｘ ／２３０．／２３θ、ｌθ７０　、　ＩＯ’ＩＯ、７０
２店９３７．９θθ、７！θ、６２θ、ｊ♂ｊｃＩＩＩ
（第５図参照） （ｅ）円偏光二色性スペクトル λｎｍ（〔θ〕）３５θ（０）、２７３（＋２！；θθ
０　）、２３３（Ｏ）、２／！；（−乙θ２０θ）、２
０３（−３ｔ９θθ） （ｄｌ’ト核磁気共鳴スペクトル（重水中、外部基準Ｔ
ＭＳ　　）（Ｊ＝Ｈｚ） １９７（３Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝ｊ　）　、１６ざ（７Ｈ，
ｄ−ｄ、Ｊ＝／／および／９）、３．９２（／Ｈ，ｄ−
ｄ　、Ｊ−，９および／９）、弘グ、：ｌ（／Ｈ，ｄ−
ｄ、Ｊ二６および９）、’Ａ９３（／Ｈ，ｒｎ）、ＪＪ
、！ｒ（／Ｈ，ｍ）、３１ｇ（／Ｈ，ｓ）ｐｐｍ（第６
図参照゛） （ｃ）／ＪＣ−核磁気共鳴スペクトル（重水中、外部基
準ＤＳＳ） ／７Ｚ３（ｓ　）、／Ｊ４．４Ｈｇ　）　、／’１０３
　（ｓ　）、　／’１００（ｓ　）　、１６．！；　（
ｄ　）　、７３．９（ｄ　）　、！；９２（ｄ　）　、
５弘７（ｄ）、３０’１（ｔ）、／９．３（ｑ）ｐＰｍ
（ｆ）高圧濾紙電気泳動〔東洋濾紙Ｎｏ、　／３／　（
／ｘ２！；ｃＭ）　、　　／３０　Ｍリン酸緩衝液（ｐ
’ｆＩ７．０）、／２（Ｖ／ｃｕｔ　）で７３（時間）
通電〕 移ｍ比：／、９（エピチェナマイシンＡの場合を／とす
る。） 放線菌が産生ずるカルバペネム系抗生物質ハ。
種々のものが知られているが、（Ｉ）式においてＣ６位
ｃｃ−ＣＨ（Ｏ８ＯＪＨ）−０ＨＪ基を有ｔルモノトＬ
、　Ｔｊｔ　。
１・。
ＣＨ，−ＣＨ５２−ＮＨＣＯＣＨ３）　　の３化合物が
文献的に知られている。
本発明抗生物質は、上記化合物と同じ母核を有するが、
０３位の置換基（Ｒ）が異なっている。即ち。
ＰＡ−４／７’ｔｌｓ−ＢはＲ中に１個のＣＨ，を含ん
でおり、ＰＡ−グ１７グ６−ＣはＲ中に１個のＣＨを含
んでいるが、共にＮＨＣＯＣＨＪを含んでおらず。
この点で、Ｒがシスティノアミノ誘導体である既知のカ
ルバペネム系抗生物質とは全く異なる新規の抗生物質で
ある。
次にＰＡ−グ／７’ｌｌ、−ＢおよびＰ−Ａ−’１１７
ｖｇ−ｃの発酵法による製造方法をボす。ＰＡ−ｇ／７
１乙−ＢおよびＣ産生菌を栄養培地に好気的条件下に培
養し、培養終了後培養物からＰＡ−＆／７＆乙−Ｂおよ
びＣを分離採取することにより行なう。
培地組成、培地条件などは、抗生物質の生産に一般に用
いられているものを用いるとよい。培地は原則として、
炭素源、窒素源、無機塩ｆ（どを含む。必要に応じて、
ビタミノ類、先駆物質、その他を加えＰＡ−’ｌ／７４
を乙−ＢおよびＣの生産増加を図ってもよい。炭素源と
しては１例えば、グルコース゛、澱粉、デキストリン、
グリセリン、糖蜜、有機酸などが単独でまたは混合物と
して用い小麦胚芽、　硫酸アンモニウム、硝酸アンモニ
ウムなどが単独でまたは混合物として用いられる。無機
塩としては１例えば、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム
、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、塩化コバルト、各
種リン酸塩などがあげられ、必要に応じて培地に添加す
る。
培養も一般に抗生物質の製造に用いられる方法に準じて
行なえばよく、液体培養、特に大量生産を行なう場合は
、深部通気培養がよい。培地のｐｌ（は約ｊｊ〜とｊが
好ましく、培養温度は約２０〜ｔｉｏ”ｃ、特に２Ｓ〜
３２°Ｃが好ましい。培養時間は発酵の規模に大きく左
右されるが、大量生産を行なう場合の培養時間は約２θ
〜ざ０時間である。
培養終了後、培養物からＰＡ−４’／７＆Ａ−Ｂ分離、
各種イオン交換樹脂やその他の活性吸着剤ｌこよる吸脱
着やクロマトグラフィー、各種有機溶媒に上る抽出など
を適当に組み合わせるとよい。
、：Ｅた。ＰＡ−ｇｚ７ｇｇ−ＢおよびＣの分解を防ぐ
ため１分離工程中に必要に応じて適当な安定剤を使用す
ることを考慮してもよい。
本発明における菌株ＰＡ−４／７＃６ｉま、／９ざ０年
に土壌試料より分離された放線−であり、そ夙菌学的性
状は以下に示すとおりである。
ａ）形態学的性状（ペンネット寒天培地、２ざ°Ｃ１ｌ
グ日間培養） 本菌株は、ペンネット寒天培地上において良好な生育を
示し、かつ比較酌豊富に気中菌糸を形成し、胞子を若年
する。胞子着生菌糸は、気中菌糸上に着生しその主軸よ
り単純分岐し、−側枝となり。
その末端は胞子鎖となり螺旋状（スパイラル状）を呈す
る。胞子鎖は比較的短く、／胞子鎖当りの胞子数は、大
部分が２θ以下である。電子顕微鏡観察による胞子の表
面構造はおおむね平滑である″が、中には粗面のものも
勧察される。また、胞子の形状は楕円形も七くは卵形で
ある。胞子のう。
鞭毛胞子、菌核はいずれも認められず、また基底菌糸に
はフラグメンテーションによる断裂は認められない。
（以下余白） ｂ）培養上の諸性状（、ｌ”Ｃ，／１日間培養）注）色
名の表示は「色の標準Ｊ（日本色彩研究新版）による。
Ｃ）生理学的諸性状 ゲラチンの液化能　　　　　陽性 澱粉の水解能　　　　　　　陽硅 ・チロンナーゼ反応　　　　　陰性 メラノイド色素産生能　　　陰性 ミルクの凝固　　　　　　　陰性 ミルクのペプトン化　　　　陽性 ｄ）糖の利用能 生育の良好な糖 Ｄ−キシロース、Ｄ−グルコース、Ｄ−フラグ１−−ス
、スクロース、Ｌ−ラムノース。
生育のかなり良好な糖 Ｌ−アラビノース わずかに生育が認められた糖 イノシトール、ラフィ□ノース。
ｅ）生育温度（ペンネット寒天培地、ｌｔ日間培養）７
０°Ｃ：　わずかに生誉するが気中菌糸は形成入れない
。
２ｆ’Ｃ：　　生育、気中菌糸の形成ともに良好。
４７℃：　生育は良好であるが気中菌糸は形成されない
。
グｊ’ｃ：　　生育しない。
以上の諸性状からＰＡ−４ｔ／７１乙株は、ストレプト
マイセス属に属していることが明らかである。
次にＰＡ−４’／７１Ｉ乙株とその近縁種との比較を示
ｔ。近縁種の検索は９．ジ・アクチンＥ（’テス（Ｔｈ
ｅ　Ａｃｔｉｎｏｍｙａｓｔｅｓ）第２巻（１９６１年
）、インターナショナル費ジャーナル・オブ・システマ
テイック・バクテリオロジー（ＩｎｔｅｒｎａＬｉｏｎ
ａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌｏｒ　Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ　Ｂ
ａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ）第１Ｉ巻（１９６１年）、第
１９巻（７９６９年）、第２２巻（１９７２年）、バー
シーズ・マニュアル・オブ・ディターミネイティｊ−バ
クテリオｏ　シー　（Ｂｅｒｇｅｙ’ｓ　Ｍａｎｕａｌ
ｏｆ　Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｖｅ　Ｂａｃｔｅｒｉｏ
ｌｏｇｙ）第を版（７９７１１年）、その他の放線菌新
種発表文献により行なった。その結果、ＰＡ−弘／？ｌ
Ａ株の近縁種として、ストレプトマイセス・ダゲスタニ
ツカス（ＳＬｒｅｐＬｏｍｙｅｅｓ　ｄａｇｅｓＬｍｎ
ｊｃｕｓ）　〔バーシーズ−マニュアル・オブ・デイタ
ーミネイティブ・バクテリオロジー（第を巻、ｒ／ＩＩ
頁〕およびインターナショナル・ツヤ−ナル・オブ・シ
ステマティック・バクテリオロジー第７ｇ巻、（ＩＯ’
１頁）〕が得られた。以下にＦＡＩ’／７ｇ乙株とスト
レプトマイセス・ダゲスタニツカスの同時比較実験の相
異点を示す。
上記の相違点を有することから、ＰＡ−Ｆ／７４’乙株
とその近縁種ストレプトマイセス・タゲスタニッカスと
は別種であると判断される。
以上の点からＰＡ−４４／７４’６株は、ストレプトマ
イセス属に属する新菌種と断定された。。
なお９本菌株の標準株は茨木県筑波郡谷田部町、の微生
物工業技術研究所に昭和５６年弘月ｌｑ日から微工研菌
寄第５９ＡＱ号として奇託しである。
本発明においては、上記のＰＡ−１Ｉ／７＃６株は勿論
のこと、ストレプトマイセス属に属し、抗生物質ＰＡ−
弘／７４Ｚ６−Ｂおよび／またはＣを産生する全ての菌
曾用いることができる。
本発明抗生物質ＰＡ−ｔｉｔ７ｕ６−ＢおよびＣは広い
抗菌スペクトルを有しており′、ダラム陽性菌にもダラ
ム陰性菌にも有効であり、また１強いβ−ラクタマーゼ
阻害活性を有するため、医薬。
−動物薬、消毒薬として有用である。以下にＰＡ−４’
／”７４’、４−Ｂおよび９の抗菌スペクトルとβ〜ラ
クタマーゼ阻害試験の結果を示す。
（以下余白） （Ｂ）　　β−ラクタマーゼ阻害試験 Ｕ　セファロスポリナーゼ型β−ラクタマーゼ産生※２
ペニシリナーゼ型β゛−ラクタマーゼ産生（以下余白） 従ってＰＡ−＋／７＋６−ＢおよびＣは、経口的に、ま
た非経口的に大または動物に投与される。
汎用される賦形剤、安定化剤、保存剤、湿潤剤。
界面活性剤などを用いて９錠剤、カプセル剤、粉剤など
として経口投与することもできるし、注射剤、塗布剤、
坐剤などとして非経口で投与することもできる。ＰＡ−
＋／７＋４−Ｂ清よびＣの投与量は治療目的により異な
るが、一般にセファロチンの約′／、０から数倍量程度
０例えば皮下投与の場合成人１日量は″約０／〜３０１
であ、る。
なお、・ＰＡ−グ１７ダ４−ＢおｊびＣはβ−ラクタマ
ーゼ阻止作用を有するため、β−ラクタム系抗生物質の
β−ラクタマーゼ生産細菌に対するジルペニンリン、フ
ェノキンメチルペニシリン。
カルベニシリン、アンピシリン、アモキシリンなどのペ
ニシリン系抗生物質、セファロリジン、セファロチン、
セファゾリン、セファレキンノ、セホキシチン、セフア
セドリル、セファマンドール。
セファビリノ、セフラジノ、セファログリンン。
セフテゾール、セファトリジン、セフメタゾールなどの
セファロスポリン系抗生物質と併用してもよい。
次に本発明の目的化合物ＰＡ−１１／７’ｌ乙−Ｂおよ
びＣの製造例を示すが、下記実施例はなんら本発明を限
定するものではない。
実施例 （ａ）発酵工程：可溶性澱粉θｊ％、グルコースＯｊ％
、ポリペプトンＯ５％、牛肉エキスＯ５％。
酵母エキ７０２５％９食塩θ２ｊ％、脱イオン水（ｐＨ
７０，殺菌前）よりなる培地ざＯθｍｌを含む’２　Ｊ
　容三角フラスコにストレプトマイセス惨エスピーＰＡ
−１１１７グ６（ＦＥＲＭ−Ｐ３９１．ｌＩ　）の種培
養スラントを接種１／　）毎分／ｌθ回転で、２１”Ｃ
。
グ♂時間振盪培養を行なう。この培養液１ｒ００ｍｌづ
つを、トマトペースト二り％、デ犬ストリン２．ｔ％、
乾燥酵母／２％、塩化コバルト６水和物θＯｏ、ｏｔ％
、水（ｐＨ７０，殺菌前）よりなる培地２０１　ｆｔ含
ム３０＃　容ジャーファーメンタ−に植菌し。
通気量２０１７分、内圧θ、ｌ　ｋｇ　／ｃｙｒ’Ｇ　
、攪拌数／　！；　０〜３　！；　Ｏｒｐｍで、２１’
Ｃ，乙！ｒ時間培養する。
伽）分離工程：上記工程で得られた培養液（／乙θりに
、ｔＭ化ベンジルジメチル−ｎ−ヘキサデシルアンモニ
ウム（７２％）を含む塩化メチレン（１１０１）を加え
、活性物質を塩化メチレン層に移行させ、この塩化メチ
レン層をヨウ化ナトリウム水溶液（３ｊ）で逆抽出し、
凍結乾燥すると活性物質の粗標品（６０ｇ）を得る。こ
の粗標品粉末（２０１１＞を１．００＋１１のバイオゲ
ルＰ−，２（パイオーラッド社製）で水を移動相として
ゲル濾過し。
大腸菌に活性を示す分画を集め、凍結乾燥すると。
活性物質標品（１７７ｆ）を得る。この活性分画標品（
ま３１１）を、ＱＡＥ−セファデックスＡ−２３（ファ
ルマシャ社製）を用いて、Ｏθ５％塩化アンモニウムを
加えｐＴ（ＺＯとした食塩のグラディエンド（００３％
〜０３％）に付すと、Ｃ分画（２９０ｍｌ）、Ｂ分画（
／３０ｇ／）、Ａ分画（３３０ｍｌ　）の順に溶出され
てくる。
（ｃ）精製工程：Ａ分画を減圧下、　ｐＨ６，５で濃縮
し。
２！；ＯｘｌのバイオゲルＰ−２のカラムで脱塩して。
ｐＨ６，！；で濃縮後、凍結乾燥すると、ＰＡ−グ１７
グ６−Ａめ粗粉末（２３０１１ｆｌ）を得る。Ｂ分画を
減圧濃縮し、バイオゲルＰ−，２のカラムで脱塩し、活
性分画を凍結乾燥する。これを、１０％塩化ナトリウム
で処理した１３θ禦ｌのダイヤイオンＨＰ−２０ＡＧ　
（三菱化成社製）のカラムを用いたｌθ％塩化ナトリウ
ムによるクロマトグラフィーに付し、活性部分を濃縮し
、バイオゲルＰ−２のカラムで脱塩後凍結乾嘱すると、
ＰＡ−１／７Ｖ６−Ｂナトリウム塩の粉末（２θ＃）を
得る。Ｃ分画をバイオゲルｐ−２のカラムで脱塩し、　
ｐＨ４ｇとした後、減圧濃縮し凍結乾燥すると活性物質
（ン７２ＭＩ）が得られる。これを、Ｂ分画と同様に。
ダイヤイオンｈ　？　−，２Ｑ　Ａ　Ｇのカラムを用い
たｌθ％塩化ナトリウムによる多ロマトグラフイーに付
す。Ｃを含む分画（約３０ｍ１）をバイオゲルｐ　−２
のカラムで脱塩し、活性分質を含む分画を集めてｐＨ６
，ｕとし、減圧濃縮後、凍結乾燥すると。
ＰＡ−１／７４’６−Ｃナトリウム塩の粉末（／３ダ）
を得る。
【図面の簡単な説明】
第１図は、ＰＡ−ＩＪ／７ｇｇ−Ｂナトリウム塩の紫外
部吸収スペクトルを示す。 第２図は゛、ＰＡ−４Ｚ／７１Ａ−Ｂナトリウム塩の赤
外部吸収スペクトルを示す。 第３図は、ＰＡ−４／９１４−Ｂナトリウム塩の′Ｈ−
核磁気共鳴スベクトルを示す。 第を図は、ＰＡ−４／７４’６−Ｃナトリウム塩の紫外
部吸収スペクトルを示す。 第５図は、ＰＡＴグ／７’１１．−Ｃナトリウム塩め赤
外部吸収スペクトルを示す。 第６図は、ＰＡ−１ｔ／７’ｌ乙−Ｃナトリウム塩の′
Ｈ−核磁気共鳴スペクトＪしを示す。 手続補正書４Ｉλ １澱り代ｊｊ、工 昭和古７年２月２日 ２発明の名称 ３補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　大阪府大阪市東区道修町３丁目１２番地名称　（
１９２）塩野義製薬株式会社 代表者　　　吉−利　−雄 弘代理人 住所　大阪市福島区鷺洲ｊ丁目１２番を号塩野義製薬株
式−社特許部 よ補正の対象 明細書の特許請求の範囲および発明の詳細な説明の欄。 ６、補正の内容 （１）特許請求の範囲を別紙のとおりに訂正する。 （２）同書１頁下から２行目１ＭＭ／７７１０」をｒＭ
Ｍ　／　７　Ｉｔ　ＯＪ　ニ訂正スル。 （３）ｆｍ書ヲ頁７行目の１システイノアミノ」を「シ
ステアミン」に訂正する。 （４）同書同頁９行目「・・・・である。」の次に「Ｐ
Ａ−グ１７グ、ｇ−ＢおよびＰＡ−！／７４’４−Ｃの
構造は下記のとおりである。」を挿入する。 （５）同書同頁ＩＯ行目の構造式の次に下記の記載を挿
入する。　　　　　　　。 ｒＰＡ−Ｉ１１７≠６−Ｂ　　　Ｒ＝−８−ＣＨ，Ｃ０
ＯＨ無水の条件下では一’！１−ＣＨＯ）　Ｊ（６）同
書１２頁弘行目「勧察」を「観察」に訂正する。 （７）同書７５頁下から３行目ｒ’ｓＬｒｅｐｔｏｍｙ
ｃｅｓ　ｄａｇｃ−ｓＬａｎｉｃｕｓ　Ｊ　　を　［５
Ｌｒ９１ルｏｍｙｃｃｓ　ｄａｇｈｅｓｔａｎｉｃｕｓ
　Ｊ　　に訂正する。 （８）同書／６頁の表山−行目「近縁種」を「ストレプ
トマイ・セス・ダゲスタニツカス」に訂正する。 （９）同書１７頁３行目の「新菌種と断定された。」を
「新種と断定し、ストレプトマイセス・プルラシドマイ
セテイカス・エスピー・ノボ（Ｓｔｒｅｐｔｏ−ｍｙｃ
ｅｓ　ｐｌｕｒａｃｉｄｏｍｙｃｅｔｉｃｕｓ　ｓｐ、
　ｎｏｖ、　）　ＰＡ−’Ｉ／７４’６と命名した。」
に訂正する。 ＱＯ同同書同頁６目目寄託」を「寄託」に訂正する。 Ｑｌ）同書ｉｔ頁頁中中下ら３行目［Ｅｎｔｅｒｏｂａ
ｃｔｏｒＪをｌ’ｍｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒＪに訂正す
る。 （６）同書同頁同表中下から２行目および１行目の「〉
↓をそれぞれ「〉ｌＯθ」に訂正する。 α埠同書１９頁表中、エンテロバクタ−・クロア”ｊＪ
−Ｌ９２（８行（７）Ｂ欄ｒａ０６２Ｊ　を「ｏｏｏｌ
」に訂正する。 Ｑ４１同書２２頁３；−Ａ行目［塩化ベンジルジメチル
−ｎ−ヘキサデシルアンモニウム」ヲ「ベンジルセチル
ジメチルアンモニ々ムークロライド」に訂正する。 （至）同書同頁を行目「ヨウ化ナトリウム」の前に「３
チ」を挿入する。 ０・同書２３頁下から２行目の「活性分類ｊ８Ｕ活性物
質」に訂正す′る。 ７添付書類の目録 別紙　　　７通 以上 （別紙） λ、特許請求の範囲 坦にのナトリウム塩が下記の性状を有するｌＦ請求の範
囲第７項のＰＡ−４（／７＃ｇ−Ｂ　およびその製薬上
許容される塩。 （ａ）紫外部吸収スペクトル ６ λ２　２１ｒ３ｎｍ（Ｅ”　　／／３）（第１図参照）
ｍａＸ　　　　　　　　　　　　　／α（ｂ）赤外部吸
収スペクトル Ｂｒ λ　　３グ３θ、／７！；！；、１乙１０．１３ｇ！；
、／２３；０゜１１８　Ｘ ７２３θ、ｌθ７θ、ｌθｌθ、／θ２θ、９３ｊ。 ９００　、７１０　、１．ｌｒＯ、６２θ、５ざ３ｃｍ
　　’（第２図参照） （Ｃ）円偏光二色性スペクトル λ　（［０］　）　　３ｓｏ（θ）、２７！；Ｃ＋、ｕ
ｓθＯ）。 １ｍ ２３６ＣＯ）、２／３．！；Ｃ−３！；ＩＩＯθ）。 ２θｊ（−グ３０θθ） （山′Ｈ−核磁気共鳴スベクトル（重水中、外部基準Ｔ
ＭＳ　）　（Ｊ＝Ｈｚ　） ／、９７Ｃ３Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝Ａ　’）　、　３．６ｇ
（７Ｈ，ｄ−ｄ、Ｊ＝／／および／？）　、３．９２Ｃ
／Ｈ，ｄ−ｄ　、Ｊ−９および１９）、’Ａ３６Ｃ２Ｈ
，Ｓ）、１Ａ１１．２（ＩＨ，ｄ−ｄ、ＪＪ、および９
）　５４４５’ｔ（／Ｈ５ｍ）　、ｊＪＪ’（ＩＨ，ｍ
）ｐｐｍ（第３図参照） （ｅ）′ｊＣ−核磁気共鳴スベクトル（重水中、外部基
準ＤＳＳ　） ／７７５（Ｓ）、／７．２．３（Ｓ）、／、４７４（Ｓ
）、／！０６（ｓ）、／＃０Ｏ（ｓ）、７４４０（ｄ）
、６０２（ｔ）、ｊ９．／（ａ）、、ｔｌ（ｄ）、３θ
５（ｔ）　、１５！Ｊ（ｑ）ｐｐｍ（ｆ）高圧Ｐ紙電気
泳動［東洋濾紙ｍ　１３／　（／×２！；ｃｓ）　。 ′ろｉリン酸緩衝液（ｐＨ７０）　、　／、　２　（Ｖ
／ＣＭ）で／、ｊ時間通電］ 移動比＝２．７（エピチェナマイシンＡの場合をｌとす
る。） （−元素分析（俤） Ｃ，２７，Ｉ？、Ｈ，３，３ざｉＮ、Ｊ、＆９ｉＳ、／
コ乙乙；Ｎａ　、　／３．！；！； びその製薬上許容される塩。 −１１１２−−闇一一−１膳□□−ル替−一一鹸一一一
□□□□である。） （４）そのナトリウム塩が下記の性状を有する狭」請求
の範囲第３項のＰＡ−！／７１−Ｃおよびその製薬上許
容される塩。 （ａ）紫外部吸収スペクトル λヱ２ざ乙旧直Ｅ″　１２０）（第を図参照）／ｃＭ （ｂ）赤外部吸収スペクトル ／、ｚ３０．　／２３０．ｉ０７θ、／θグθ、ｌθ２
３゜９３７　、９００　、７ざθｌ６２０．！；／ｒ３
ＣＩ１１　’（第５図参照） （ｅ）円偏光二色性スペクトル λｎｍ（［θ］）　　３ｊＯＣＯ＞、２７！；Ｃ＋２３
；θθθ）。 ２６３ＣＯ）、２／３；Ｃ−１，θ２θＯ）。 ２０３（−３ざワθ０） （ｄ）４ｎ−核磁気共鳴スペクトル（重水中、外部基準
ＴＭ８　）（Ｊ＝Ｈｚ） ／、９７Ｃ３Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝４）　、　３．６ＩＣＩ
Ｈ，ｄ−ｄ　、　Ｊ−／／および／９　）　、　３．９
２（ＩＨ、ｄ　−ｄ　、　Ｊ＝９および１９）、帽＜２
（ＩＨ，ｄ−ｄ、Ｊ＝、＜および９）、１Ａ９３Ｃ／Ｈ
，ｍ）、ｊＪＪ’（ＩＨ，ｍ）、ｊ：ざ乙（７Ｈ，ｓ）
ｐｐｍ（第６図参照） （ｅ）′ＪＣ−核磁気共鳴スベクトル（重水中、外部基
準ＤＳ５） ／７７ｊ（Ｓ）、／ＡＡ、４’（Ｓ）、／ｌ！ｊ（ｓ）
、／１１００（Ｓ）、ざ６．、ｔ（ｄ）　、７ｊ、？（
ｄ）　＋ｊり２（ｄ）、ｊ弘７（ｄ）、ＪＯ＋（ｔ）、
１９．３（ｑ）ｐｐｍ（０高圧炉紙電気泳動［東洋濾紙
Ｎａ／３／Ｃ／×２！；Ｃ１１ｌ　）　ｓ　’／３６　
　Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７０＞　、／−２（Ｖ／［）で
／、　ｊ　（時間）通電］移動比：ｉ、ｑ（エビ２２ナ
マイシンＡの場合を特徴とする特許 （５）ストレプトマイセス属に属するＰＡＩ／７！４−
ＢおよびＣ産生菌を培地に培養し、得られる培養物から
Ｐｌ／７グ乙−ＢおよびＰＡ−ダ１７１１６−Ｃ（７）
うち少なくとも１種を採取することを特徴とするＰＡ−
’１１７ダ乙−Ｂ　またはＣの製造法。 （６）ストレプトマイセス・エスピーＰＡ−１／７＃４
゜（以　上）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （ｌ）そのナトリウム塩が下記の性状を有するＰＡ−＜
    ｚ１７ｇｇ’ｉおよびその製薬上許容され゛る塩。 （ａ）紫外部吸収スペクトル に−２２１！ｎｒｎ（Ｅ””　／／、？）（第１図参照
    ）　０ ｍ１ｘ　　　　　　　　　　　　　１０１１（ｂ）赤外
    部吸収スペクトル ／２３θ、／θ７θ、／θグ０．／θ２０．９３！。 ９００．７１０．１．♂θ、６２θ、ｊ１３；ｃｙｇ’
    （第２図参照） （ｅ）円偏光二色性スペクトル −ｍ（〔θ〕）　３ｊθ（θ・）、２７３（＋、２ｔｓ
    ００）。 ２Ｊ６（０）、２／３．３；（−３３；１１０θ）。 ２０３；Ｃ−１１３０００） （ｄ）’Ｈ−核磁気共鳴スベクトル（重水中、外部基準
    ＴＭＳ）（Ｊ’二Ｈｚ） １９７（３Ｈ，（Ｊ　、Ｊ−′、６　）’＋３，６♂（
    ’／Ｈ，ｄ−ｄ、Ｊ〜／／および／９　）　、　３．９
    ；ｌ（ｔＨ、ｄ−ｄ、　Ｊ二９および／９）、’Ａ３Ａ
    （２Ｈ，ｓ　）、’Ａ’１２（／Ｈ，（１−ｄ　、　Ｊ
    Ｓ−６および？）、＜４９５（／Ｈ，ｍ）、ＪＪｔ（／
    Ｈ，ｍ）ｐｐｍ（第３図参照） （ｅ）／Ｊｃ−核磁気共鳴スペクトル（重水中、外部基
    準ＤＳＳ） ／７７３（８’）、／７２３（ｓ）、／６６、！；（ｓ
    ）、／’１０／＝（ｓ）、ｌｑθθ（ｓ　）、７弘θ（
    ｄ　）　、４θ２（Ｌ　）　、、５９．／＜ａ）、ｓｔ
    ｉ、７ｔａ＞、３ｏｓ＜＊’Ｓ、／９３＜９）　ｐ　ｐ
    　Ｉｌ＋（ｒ）高圧Ｐ紙電気泳動。〔東洋Ｐ紙Ｎｏ’、
    　／３／Ｃ／Ｘ２．３（：１１１）。 ′ろ、Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７０）、　１２　（Ｖ／ｃ
    ｍ）で／ｊ時間通電〕 移動比：２７（エピチェナマインノＡの場合を／とする
    。） （ｇ１元素分析（％） Ｃ，２７／９−、Ｈ，３，３ざ；Ｎ、３．＆９；Ｓ、７
    ２乙乙；’Ｎ　ａ　、　／　３３３ （２）そのナトリウム塩が下記の性状を有するＰＡ−’
    Ｉ／７先１．−Ｃおよびその製薬上許容される塩。 （ａ）紫・外部吸収スペクトル λＨｎ；０２！ｌｈｎｍ（Ｅ、、　／２θ）（第を図参
    照）１％ （ｂ）赤寿部吸収スペクトル Ｂｒ シｍａＸ３’１３θ、／７７θ、　Ｉ６２３　、　ｔ！
    ；９３　、　／３９！；　。 ／２！；０　、　Ｉ２３０　、１０７０　、　ＩＯ’Ｉ
    Ｏ、１０２３。 ９３７．９θθ、７♂θ、乙２θ、ｊざ３ｃｍ　’（第
    ５図参照） （ｃ）円偏光二色性スペクトル λｎｍ（〔θ〕）　　３ｊθ（のン、２７３（＋２！；
    θ０θ）。 ２３３（０）、２／！；（−６０２００＞。 ２θｊ（−３♂２θθ） （ｄ）′ト核磁気共鳴スペクトル（重水中、外部基準Ｔ
    ＭＳ　）（Ｊ＝Ｈｚ） １９７（３Ｈ，ｄ　、Ｊ＝６＞　、３．６！（７Ｈ，ｄ
    　−ａ　、Ｊ’＝／／およびＩ９）　、　ｓ、ｑ２ｃ　
    ｌＨ，ｄ−ｄ、　：ｒ＝９およびＩ９）、ｌＡグ、２（
    ｌＨ，ｄ−ｄ、Ｊ＝４および９）、１Ａ９３（ｌＨ，ｍ
    ）　、　！；、３ｔ　（ｌＨ，ｍ）　、ＪＪ’ｌｒ（ｌ
    Ｈ，ｓ　）ｐｐｍ（第６図参照） （ｅ）／ＪＣ−核磁気共鳴スペクトル（重水中、外部基
    準ＤＳＳ　） Ｉ７７３（ｓ　＞、／ｇ乙’ｌ（ｓ　）　、　／ｌｌＯ
    ！；　（ｈ　）、　／’ｌθθ（ｓ　）　Ｉ６．３　（
    ｄ　）、７３．９（ｄ　）、３９．２（ｄ　）、ＪＶ、
    ７（ｄ’）、３０グ（Ｌ　）、１ｌ（ｑ　）ｐｐｍ（ｆ
    ）？ｉＫ圧瀘紙電気泳動〔東洋沖紙Ｎ（＋、　／　３　
    ／　（／　Ｘ、２５ＣＩ１１）、／ヨ。Ｍリン酸緩衝液
    （ｌ１ｌ（７θ）、Ｉ２（Ｖ／ｃ肩）で１ｊθ時間、）
    通電〕 移ｍ比：／、９（・エビチオエナマイシンＡ（７４合を
    ｌとする。） （３）ストレプトマイセス属に属するＰＡ−４Ｆ７ｇｇ
    −ＢおよびＣ産生菌を培地に培養し、得られる培養物か
    らＰＡグ／７ｇ４−ＢおよびＰＡ−ｇ／７！乙−Ｃのう
    ち少なくとも７種を採取することを特徴とするＰＡ、−
    ４１７７４を乙−ＢまたはＣの製造法。 （４）ストレフ′トマイセス・エスピーＰＡ−１１７７
    グ６゜
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