JPH1045738A - 抗生物質エポキシキノマイシンｃおよびｄとその製造法ならびに抗リウマチ剤 - Google Patents
抗生物質エポキシキノマイシンｃおよびｄとその製造法ならびに抗リウマチ剤Info
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- JPH1045738A JPH1045738A JP19924996A JP19924996A JPH1045738A JP H1045738 A JPH1045738 A JP H1045738A JP 19924996 A JP19924996 A JP 19924996A JP 19924996 A JP19924996 A JP 19924996A JP H1045738 A JPH1045738 A JP H1045738A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗リウマチ活性を有し且つ新しい分子骨格を
有する新規な化合物を提供することを目的とする。 【解決手段】 一般式（Ｉ） （式中、ＲはエポキシキノマイシンＣでは水素を示し、
エポキシキノマイシンＤでは塩素を示す）で表わされる
エポキシキノマイシンＣおよびエポキシキノマイシンＤ
が新規な抗生物質としてアミコラトプシス sp. MK299-9
5F4 株の培養により得られた。エポキシキノマイシンＣ
およびＤ、あるいはそれらの塩は抗リウマチ活性を有す
る抗生物質である。また、先に得られた新規な抗生物質
であるエポキシキノマイシンＡおよびエポキシキノマイ
シンＢも抗リウマチ活性を有することが見いだされた。
有する新規な化合物を提供することを目的とする。 【解決手段】 一般式（Ｉ） （式中、ＲはエポキシキノマイシンＣでは水素を示し、
エポキシキノマイシンＤでは塩素を示す）で表わされる
エポキシキノマイシンＣおよびエポキシキノマイシンＤ
が新規な抗生物質としてアミコラトプシス sp. MK299-9
5F4 株の培養により得られた。エポキシキノマイシンＣ
およびＤ、あるいはそれらの塩は抗リウマチ活性を有す
る抗生物質である。また、先に得られた新規な抗生物質
であるエポキシキノマイシンＡおよびエポキシキノマイ
シンＢも抗リウマチ活性を有することが見いだされた。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗リウマチ活性を
示す新規化合物であるエポキシキノマイシン(Epoxyquin
omicin) ＣおよびエポキシキノマイシンＤ、あるいはこ
れらの塩に関し、またエポキシキノマイシンＣおよび
（または）エポキシキノマイシンＤの製造法に関する。
さらに本発明は、エポキシキノマイシンＣおよび（また
は）エポキシキノマイシンＤ、エポキシキノマイシンＡ
およびエポキシキノマイシンＢまたはそれらの塩のうち
の少なくとも一つの化合物を有効成分とする抗リウマチ
剤に関する。
示す新規化合物であるエポキシキノマイシン(Epoxyquin
omicin) ＣおよびエポキシキノマイシンＤ、あるいはこ
れらの塩に関し、またエポキシキノマイシンＣおよび
（または）エポキシキノマイシンＤの製造法に関する。
さらに本発明は、エポキシキノマイシンＣおよび（また
は）エポキシキノマイシンＤ、エポキシキノマイシンＡ
およびエポキシキノマイシンＢまたはそれらの塩のうち
の少なくとも一つの化合物を有効成分とする抗リウマチ
剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】種々な多数の抗菌性物質が知られてお
り、また種々な多数の抗腫瘍性物質が知られている。他
方、従来のリウマチ治療には、ステロイド剤、酸性抗炎
症剤または免疫調節剤等が使われている。
り、また種々な多数の抗腫瘍性物質が知られている。他
方、従来のリウマチ治療には、ステロイド剤、酸性抗炎
症剤または免疫調節剤等が使われている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】細菌感染症の化学療法
において、従来知られまたは使用されている既知の抗菌
性化合物とは、異なる化学構造を有し且つ優れた抗菌活
性を示す新しい化合物の発見または創製をすることは常
に望まれている。また抗腫瘍性物質は、一般に強い毒性
を有するものが多く、毒性が低く且つ新規な化学構造を
有する抗腫瘍性物質を発見または創製することが常に望
まれており、そのための研究が行われている。
において、従来知られまたは使用されている既知の抗菌
性化合物とは、異なる化学構造を有し且つ優れた抗菌活
性を示す新しい化合物の発見または創製をすることは常
に望まれている。また抗腫瘍性物質は、一般に強い毒性
を有するものが多く、毒性が低く且つ新規な化学構造を
有する抗腫瘍性物質を発見または創製することが常に望
まれており、そのための研究が行われている。
【０００４】また、従来のリウマチ治療で用いられたス
テロイド剤および免疫調節剤には、種々の副作用がある
ことが問題であり、また酸性抗炎症剤は対症療法である
等の問題から、真に有効なリウマチ治療薬の出現が望ま
れている。そこで、リウマチの治療または予防に有効で
あり且つ副作用がないまたは弱い新規な抗リウマチ剤を
提供することが要望されている。本発明の主な目的の一
つは、新規な抗リウマチ剤を提供することにある。
テロイド剤および免疫調節剤には、種々の副作用がある
ことが問題であり、また酸性抗炎症剤は対症療法である
等の問題から、真に有効なリウマチ治療薬の出現が望ま
れている。そこで、リウマチの治療または予防に有効で
あり且つ副作用がないまたは弱い新規な抗リウマチ剤を
提供することが要望されている。本発明の主な目的の一
つは、新規な抗リウマチ剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】先に、本発明者らは、抗
菌活性および抗腫瘍活性を持つ新規な抗生物質を提供す
ることを目的に、従来より有用な抗生物質の開発と実用
化の研究を促進してきた。その結果、土壌試料から新規
な微生物としてアミコラトプシス属に属する菌株を分離
することに成功し、またこの菌株について命名されたア
ミコラトプシスsp. MK 299−95F4株が新しい構造骨格を
有する複数の抗生物質を生産していることを見い出し
た。これら新規抗生物質２種を単離することに成功し、
それぞれにエポキシキノマイシンＡおよびエポキシキノ
マイシンＢと命名した。更に、これらの新規抗生物質が
薬剤耐性菌（メチシリン耐性菌等）をふくむグラム陽性
の細菌に抗菌活性を示し、また癌細胞の増殖を抑制する
抗腫瘍活性を有することを見い出した（平成７年12月 4
日出願の特願平 7−315542号明細書参照）。
菌活性および抗腫瘍活性を持つ新規な抗生物質を提供す
ることを目的に、従来より有用な抗生物質の開発と実用
化の研究を促進してきた。その結果、土壌試料から新規
な微生物としてアミコラトプシス属に属する菌株を分離
することに成功し、またこの菌株について命名されたア
ミコラトプシスsp. MK 299−95F4株が新しい構造骨格を
有する複数の抗生物質を生産していることを見い出し
た。これら新規抗生物質２種を単離することに成功し、
それぞれにエポキシキノマイシンＡおよびエポキシキノ
マイシンＢと命名した。更に、これらの新規抗生物質が
薬剤耐性菌（メチシリン耐性菌等）をふくむグラム陽性
の細菌に抗菌活性を示し、また癌細胞の増殖を抑制する
抗腫瘍活性を有することを見い出した（平成７年12月 4
日出願の特願平 7−315542号明細書参照）。
【０００６】更に、本発明者らは研究を進めたが、その
結果、アミコラトプシス属に属する前記のエポキシキノ
マイシンＡおよびＢ生産菌は、エポキシキノマイシンＡ
およびＢと化学構造骨格が共通するが別異の新規な化合
物２種を生産していることを見いだした。今回、これら
新規な化合物２種を単離することに成功し、それぞれに
エポキシキノマイシンＣおよびエポキシキノマイシンＤ
と命名した。
結果、アミコラトプシス属に属する前記のエポキシキノ
マイシンＡおよびＢ生産菌は、エポキシキノマイシンＡ
およびＢと化学構造骨格が共通するが別異の新規な化合
物２種を生産していることを見いだした。今回、これら
新規な化合物２種を単離することに成功し、それぞれに
エポキシキノマイシンＣおよびエポキシキノマイシンＤ
と命名した。
【０００７】また、本発明者らは、微生物の代謝産物の
中から抗リウマチ活性を示す物質を検索する研究を鋭意
行なっていたので、今回発見したエポキシキノマイシン
ＣおよびエポキシキノマイシンＤが抗リウマチ活性を有
するか研究した。その結果、本発明にかかわるエポキシ
キノマイシンＣおよびエポキシキノマイシンＤが慢性関
節リウマチの動物実験モデルであるコラーゲン誘発関節
炎を抑制することを見いだした。また、先に本発明者ら
が発見したエポキシキノマイシンＡおよびエポキシキノ
マイシンＢも抗リウマチ活性を有することを見いだし
た。これらの知見に基づいて、本発明が完成された。
中から抗リウマチ活性を示す物質を検索する研究を鋭意
行なっていたので、今回発見したエポキシキノマイシン
ＣおよびエポキシキノマイシンＤが抗リウマチ活性を有
するか研究した。その結果、本発明にかかわるエポキシ
キノマイシンＣおよびエポキシキノマイシンＤが慢性関
節リウマチの動物実験モデルであるコラーゲン誘発関節
炎を抑制することを見いだした。また、先に本発明者ら
が発見したエポキシキノマイシンＡおよびエポキシキノ
マイシンＢも抗リウマチ活性を有することを見いだし
た。これらの知見に基づいて、本発明が完成された。
【０００８】なお、本発明者らが今回新たに得たエポキ
シキノマイシンＣおよびエポキシキノマイシンＤは、特
定の細菌に対して弱い抗菌活性を示したが、各種の癌細
胞の増殖を抑制する活性がかなり低いことが認められ
た。
シキノマイシンＣおよびエポキシキノマイシンＤは、特
定の細菌に対して弱い抗菌活性を示したが、各種の癌細
胞の増殖を抑制する活性がかなり低いことが認められ
た。
【０００９】従って、第１の本発明においては、次の一
般式 (Ｉ） （式中、ＲはエポキシキノマイシンＣでは水素原子を示
し、またエポキシキノマイシンＤでは塩素原子を示す）
で表わされる化合物であるエポキシキノマイシンＣおよ
びエポキシキノマイシンＤ、あるいはこれらの塩が提供
される。
般式 (Ｉ） （式中、ＲはエポキシキノマイシンＣでは水素原子を示
し、またエポキシキノマイシンＤでは塩素原子を示す）
で表わされる化合物であるエポキシキノマイシンＣおよ
びエポキシキノマイシンＤ、あるいはこれらの塩が提供
される。
【００１０】エポキシキノマイシンＣおよびＤは、弱酸
性物質であり、それらの塩としては第４級アンモニウム
塩などの有機塩基との塩、あるいは各種金属との塩、例
えばナトリウムのようなアルカリ金属との塩があり、こ
れらの塩も上記の抗リウマチ活性を有する。
性物質であり、それらの塩としては第４級アンモニウム
塩などの有機塩基との塩、あるいは各種金属との塩、例
えばナトリウムのようなアルカリ金属との塩があり、こ
れらの塩も上記の抗リウマチ活性を有する。
【００１１】次に、抗生物質エポキシキノマイシンＣお
よびＤの理化学的性状を記載する。 (1) エポキシキノマイシンＣの理化学的性状 Ａ）外観及び性質：白色粉体，弱酸性物質 Ｂ）融点： 168− 172℃（分解） Ｃ）比旋光度：〔α〕D 25＋ 128°（ｃ 1.0，メタノー
ル) Ｄ）ＴＬＣのＲｆ値：0.31 シリカゲル（Art.105715，メルク社製）の薄層クロマト
グラフィーで展開溶媒としてクロロホルム−メタノール
（10：１）で展開して測定した場合 Ｅ）マススペクトル（ｍ／ｚ）： 292（Ｍ＋Ｈ）+ 290（Ｍ−Ｈ）- Ｆ）高分解能マススペクトル：実験値 292.0821（Ｍ＋Ｈ）+ 計算値 292.0804 Ｇ）分子式：Ｃ14Ｈ13ＮＯ6 Ｈ）紫外線吸収スペクトル： （ｉ）メタノール溶液中で測定したＵＶ吸収スペクトル
は添付図面の図１に実線で示す。主なピークは次のとお
りである。 λmax nm（ε）297(17430) （ii）0.01Ｎ NaOH−メタノール溶液中で測定したＵＶ
吸収スペクトルは添付図面の図１に点線で示す。主なピ
ークは次のとおりである。 λmax nm（ε） 304(18270), 364(9750) (iii) 0.01Ｎ HCl−メタノール溶液中で測定したＵＶ吸
収スペクトルは添付図面の図１に破線で示す。主なピー
クは次のとおりである。 λmax nm（ε） 296(18140) Ｉ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤法）：添付図面
の図２に示す。 νmax(cm-1) 3431, 1604, 1537, 1460, 1309, 1232, 1
065, 750 Ｊ）13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3 ＯＤ／ＴＭＳ):添
付図面の図３に示す。 Ｋ） 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3 ＯＤ／ＴＭＳ):添
付図面の図４に示す。 (2) エポキシキノマイシンＤの理化学的性状 Ａ）外観及び性質：黄かっ色粉体，弱酸性物質 Ｂ）融点： 163− 168℃（分解） Ｃ）比旋光度：〔α〕D 25＋ 142°（ｃ 1.0，メタノー
ル) Ｄ）ＴＬＣのＲｆ値：0.10 シリカゲル（Art.105715，メルク社製）の薄層クロマト
グラフィーで展開溶媒としてクロロホルム−メタノール
（10：１）で展開して測定した場合 Ｅ）マススペクトル（ｍ／ｚ）： 326（Ｍ＋Ｈ）+ 324（Ｍ−Ｈ）- Ｆ）高分解能マススペクトル：実験値 326.0431（Ｍ＋Ｈ）+ 計算値 326.0417 Ｇ）分子式：Ｃ14Ｈ12ＮＯ6 Ｃｌ Ｈ）紫外線吸収スペクトル： （ｉ）メタノール溶液中で測定したＵＶ吸収スペクトル
を添付図面の図５に実線で示す。主なピークは次のとお
りである。 λmax nm（ε）299(17590) （ii）0.01Ｎ NaOH−メタノール溶液中で測定した吸収
スペクトルは添付図面の図５に点線で示す。主なピーク
は次のとおりである。 λmax nm（ε）304(18950), 367(9230) (iii) 0.01Ｎ HCl−メタノール溶液中で測定したＵＶス
ペクトルは添付図面の図５に破線で示す。主なピークは
次のとおりである。 λmax nm（ε）297(18530) Ｉ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤法）：添付図面
の図６に示す。 νmax(cm-1) 3438, 1643, 1533, 1281, 1200 Ｊ）13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3 ＯＤ／ＴＭＳ):添
付図面の図７に示す。 Ｋ） 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3 ＯＤ／ＴＭＳ):添
付図面の図８に示す。さらに、抗生物質エポキシキノマ
イシンＣおよびＤの生物学的性状を次に記載する。
よびＤの理化学的性状を記載する。 (1) エポキシキノマイシンＣの理化学的性状 Ａ）外観及び性質：白色粉体，弱酸性物質 Ｂ）融点： 168− 172℃（分解） Ｃ）比旋光度：〔α〕D 25＋ 128°（ｃ 1.0，メタノー
ル) Ｄ）ＴＬＣのＲｆ値：0.31 シリカゲル（Art.105715，メルク社製）の薄層クロマト
グラフィーで展開溶媒としてクロロホルム−メタノール
（10：１）で展開して測定した場合 Ｅ）マススペクトル（ｍ／ｚ）： 292（Ｍ＋Ｈ）+ 290（Ｍ−Ｈ）- Ｆ）高分解能マススペクトル：実験値 292.0821（Ｍ＋Ｈ）+ 計算値 292.0804 Ｇ）分子式：Ｃ14Ｈ13ＮＯ6 Ｈ）紫外線吸収スペクトル： （ｉ）メタノール溶液中で測定したＵＶ吸収スペクトル
は添付図面の図１に実線で示す。主なピークは次のとお
りである。 λmax nm（ε）297(17430) （ii）0.01Ｎ NaOH−メタノール溶液中で測定したＵＶ
吸収スペクトルは添付図面の図１に点線で示す。主なピ
ークは次のとおりである。 λmax nm（ε） 304(18270), 364(9750) (iii) 0.01Ｎ HCl−メタノール溶液中で測定したＵＶ吸
収スペクトルは添付図面の図１に破線で示す。主なピー
クは次のとおりである。 λmax nm（ε） 296(18140) Ｉ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤法）：添付図面
の図２に示す。 νmax(cm-1) 3431, 1604, 1537, 1460, 1309, 1232, 1
065, 750 Ｊ）13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3 ＯＤ／ＴＭＳ):添
付図面の図３に示す。 Ｋ） 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3 ＯＤ／ＴＭＳ):添
付図面の図４に示す。 (2) エポキシキノマイシンＤの理化学的性状 Ａ）外観及び性質：黄かっ色粉体，弱酸性物質 Ｂ）融点： 163− 168℃（分解） Ｃ）比旋光度：〔α〕D 25＋ 142°（ｃ 1.0，メタノー
ル) Ｄ）ＴＬＣのＲｆ値：0.10 シリカゲル（Art.105715，メルク社製）の薄層クロマト
グラフィーで展開溶媒としてクロロホルム−メタノール
（10：１）で展開して測定した場合 Ｅ）マススペクトル（ｍ／ｚ）： 326（Ｍ＋Ｈ）+ 324（Ｍ−Ｈ）- Ｆ）高分解能マススペクトル：実験値 326.0431（Ｍ＋Ｈ）+ 計算値 326.0417 Ｇ）分子式：Ｃ14Ｈ12ＮＯ6 Ｃｌ Ｈ）紫外線吸収スペクトル： （ｉ）メタノール溶液中で測定したＵＶ吸収スペクトル
を添付図面の図５に実線で示す。主なピークは次のとお
りである。 λmax nm（ε）299(17590) （ii）0.01Ｎ NaOH−メタノール溶液中で測定した吸収
スペクトルは添付図面の図５に点線で示す。主なピーク
は次のとおりである。 λmax nm（ε）304(18950), 367(9230) (iii) 0.01Ｎ HCl−メタノール溶液中で測定したＵＶス
ペクトルは添付図面の図５に破線で示す。主なピークは
次のとおりである。 λmax nm（ε）297(18530) Ｉ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤法）：添付図面
の図６に示す。 νmax(cm-1) 3438, 1643, 1533, 1281, 1200 Ｊ）13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3 ＯＤ／ＴＭＳ):添
付図面の図７に示す。 Ｋ） 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3 ＯＤ／ＴＭＳ):添
付図面の図８に示す。さらに、抗生物質エポキシキノマ
イシンＣおよびＤの生物学的性状を次に記載する。
【００１２】Ａ）コラーゲン誘発関節炎抑制作用 コラーゲン誘発関節炎に対する効果を１群５〜８のDBA/
1J雄性マウスを用いて調べた。すなわち、タイプIIコラ
ーゲンを等容量のフロイントのコンプリートアジュバン
トと共に乳化して１mg／mlの投与液を作製した。これを
マウスの尾根部の皮内に 0.1ml接種して感作した。３週
間後に同様の操作方法で乳化したタイプIIコラーゲンの
0.1mlをマウスの腹腔内に投与して追加免疫を行ない関
節炎を誘発させた。
1J雄性マウスを用いて調べた。すなわち、タイプIIコラ
ーゲンを等容量のフロイントのコンプリートアジュバン
トと共に乳化して１mg／mlの投与液を作製した。これを
マウスの尾根部の皮内に 0.1ml接種して感作した。３週
間後に同様の操作方法で乳化したタイプIIコラーゲンの
0.1mlをマウスの腹腔内に投与して追加免疫を行ない関
節炎を誘発させた。
【００１３】エポキシキノマイシンのＡおよびＣの２mg
／kgまたは４mg／kg、ならびにエポキシキノマイシンＢ
の１mg／kgまたは２mg／kgを最初のコラーゲン接種の日
より１週間に３回、合計６週間腹腔内投与した。コラー
ゲン誘発関節炎の抑制効果は前肢および後肢の発赤、腫
脹および強直の程度による０〜４のスコア（４肢の合計
の最高点は16）により評価した。スコア０は全く症状が
みられない場合、スコア１は四肢の指など小関節が１本
のみ発赤、腫脹を示す場合、スコア２は小関節が２本以
上、あるいは手首、足首などの比較的大きな関節が発
赤、腫脹を示す場合、スコア３は１本の手や足全体が発
赤、腫脹を示す場合、さらにスコア４は１本の手や足の
全体的な腫脹が最大限に達し、しかも関節の強直を伴っ
ていると判断した場合をそれぞれ示す。結果を表１に示
す。
／kgまたは４mg／kg、ならびにエポキシキノマイシンＢ
の１mg／kgまたは２mg／kgを最初のコラーゲン接種の日
より１週間に３回、合計６週間腹腔内投与した。コラー
ゲン誘発関節炎の抑制効果は前肢および後肢の発赤、腫
脹および強直の程度による０〜４のスコア（４肢の合計
の最高点は16）により評価した。スコア０は全く症状が
みられない場合、スコア１は四肢の指など小関節が１本
のみ発赤、腫脹を示す場合、スコア２は小関節が２本以
上、あるいは手首、足首などの比較的大きな関節が発
赤、腫脹を示す場合、スコア３は１本の手や足全体が発
赤、腫脹を示す場合、さらにスコア４は１本の手や足の
全体的な腫脹が最大限に達し、しかも関節の強直を伴っ
ていると判断した場合をそれぞれ示す。結果を表１に示
す。
【００１４】
【００１５】エポキシキノマイシンＡの２mg／kg、４mg
／kg、エポキシキノマイシンＢの１mg／kg、２mg／kg、
およびエポキシキノマイシンＣの４mg／kgは有意に関節
炎のスコアを抑制した。
／kg、エポキシキノマイシンＢの１mg／kg、２mg／kg、
およびエポキシキノマイシンＣの４mg／kgは有意に関節
炎のスコアを抑制した。
【００１６】Ｂ）抗菌活性 本発明による抗生物質エポキシキノマイシンＣおよびＤ
の各種細菌に対する最低発育阻止濃度は、次の表２にし
めす通りである。この抗菌スペクトルは日本化学療法学
会標準法に基ずき、ミュラーヒントン寒天培地で倍数希
釈法により測定した。
の各種細菌に対する最低発育阻止濃度は、次の表２にし
めす通りである。この抗菌スペクトルは日本化学療法学
会標準法に基ずき、ミュラーヒントン寒天培地で倍数希
釈法により測定した。
【００１７】
【００１８】Ｃ）癌細胞増殖抑制活性 各種の癌細胞を用いて癌細胞の増殖を50％抑制するエポ
キシキノマイシンＣおよびエポキシキノマイシンＤの濃
度（IC50値）を、ＭＴＴ法（「Journal ofImmunologica
l Methods 」65巻，55−60頁(1983)参照）で測定した。
その結果を表３に示す。
キシキノマイシンＣおよびエポキシキノマイシンＤの濃
度（IC50値）を、ＭＴＴ法（「Journal ofImmunologica
l Methods 」65巻，55−60頁(1983)参照）で測定した。
その結果を表３に示す。
【００１９】
【００２０】Ｄ）毒性 ICR系雄性マウスにエポキシキノマイシンＣおよびエポ
キシキノマイシンＤの100mg／kgを腹腔内単回投与した
が死亡個体はなく、また毒性症状も見られなかった。ま
た、エポキシキノマイシンＣの４mg／kg／日を１週間に
３回、合計６週間腹腔内に投与したが死亡個体および毒
性症状を示す個体は見られなかった。エポキシキノマイ
シンＣの温血動物に対する毒性は非常に低い。
キシキノマイシンＤの100mg／kgを腹腔内単回投与した
が死亡個体はなく、また毒性症状も見られなかった。ま
た、エポキシキノマイシンＣの４mg／kg／日を１週間に
３回、合計６週間腹腔内に投与したが死亡個体および毒
性症状を示す個体は見られなかった。エポキシキノマイ
シンＣの温血動物に対する毒性は非常に低い。
【００２１】表２の結果から明らかなように、本発明に
よるエポキシキノマイシンＣおよびＤは、特定の細菌に
対して弱い抗菌活性を有するから抗菌剤として有用であ
る。しかし、表３の結果から明らかなように、エポキシ
キノマイシンＣおよびＤは各種の癌細胞の増殖を 100μ
ｇ／mlで抑制しなかった。
よるエポキシキノマイシンＣおよびＤは、特定の細菌に
対して弱い抗菌活性を有するから抗菌剤として有用であ
る。しかし、表３の結果から明らかなように、エポキシ
キノマイシンＣおよびＤは各種の癌細胞の増殖を 100μ
ｇ／mlで抑制しなかった。
【００２２】さらに第２の本発明によれば、アミコラト
プシス属に属する、前記の一般式（Ｉ）のエポキシキノ
マイシンＣおよびＤの生産菌を栄養培地に培養し、その
培養物からエポキシキノマイシンＣおよび（または）エ
ポキシキノマイシンＤを採取することを特徴とする、抗
生物質エポキシキノマイシンＣおよび（または）エポキ
シキノマイシンＤの製造法が提供される。
プシス属に属する、前記の一般式（Ｉ）のエポキシキノ
マイシンＣおよびＤの生産菌を栄養培地に培養し、その
培養物からエポキシキノマイシンＣおよび（または）エ
ポキシキノマイシンＤを採取することを特徴とする、抗
生物質エポキシキノマイシンＣおよび（または）エポキ
シキノマイシンＤの製造法が提供される。
【００２３】第２の本発明の方法で使用できるエポキシ
キノマイシンＣおよびＤの生産菌の一例としては、アミ
コラトプシス sp. MK299-95F4 株がある。この菌株は平
成６年10月、微生物化学研究所において、宮城県仙台市
の土壌より分離された放線菌で、MK299-95F4の菌株番号
が付された微生物である。
キノマイシンＣおよびＤの生産菌の一例としては、アミ
コラトプシス sp. MK299-95F4 株がある。この菌株は平
成６年10月、微生物化学研究所において、宮城県仙台市
の土壌より分離された放線菌で、MK299-95F4の菌株番号
が付された微生物である。
【００２４】このMK299-95F4株の菌学的性状を次に記載
する。 １．形態 基生菌糸はよく分枝し、ジクザグ状を呈する。また分断
が認められる。気菌糸は直状あるいは不規則な曲状で、
円筒形〜長円形の断片または胞子様の構造に分断する。
その表面は平滑であり、大きさは約 0.4〜 0.6× 1.1〜
1.6ミクロンである。輪生枝、菌束糸、胞子のう及び運
動性胞子は認められない。
する。 １．形態 基生菌糸はよく分枝し、ジクザグ状を呈する。また分断
が認められる。気菌糸は直状あるいは不規則な曲状で、
円筒形〜長円形の断片または胞子様の構造に分断する。
その表面は平滑であり、大きさは約 0.4〜 0.6× 1.1〜
1.6ミクロンである。輪生枝、菌束糸、胞子のう及び運
動性胞子は認められない。
【００２５】２．各種培地における生育状態 色の記載について〔 〕内に示す標準は、コンティナー
・コーポレーション・オブ・アメリカのカラー・ハーモ
ニー・マニュアル（Container Corporation ofAmerica
のcolor harmony manual）を用いた。 (1) シュクロース・硝酸塩寒天培地（27℃培養） 無色の発育上に、白の気菌糸をうっすらと着生して、溶
解性色素は認められない。 (2) グルコース・アスパラギン寒天培地（27℃培養） うす黄〔２ea，Lt Wheat〜２gc，Bamboo〕の発育上に、
白の気菌糸を着生し、溶解性色素は黄を帯びる。 (3) グリセリン・アスパラギン寒天培地（ＩＳＰ−培地
５、27℃培養） うす黄茶〔３ie，Camel 〜３le，Cinnamon〕の発育上
に、白の気菌糸を着生して、溶解性色素は黄茶を帯び
る。 (4) スターチ・無機塩寒天培地（ＩＳＰ−培地４、27℃
培養） 無色の発育上に、白の気菌糸をうっすらと着生して、溶
解性色素は認められない。
・コーポレーション・オブ・アメリカのカラー・ハーモ
ニー・マニュアル（Container Corporation ofAmerica
のcolor harmony manual）を用いた。 (1) シュクロース・硝酸塩寒天培地（27℃培養） 無色の発育上に、白の気菌糸をうっすらと着生して、溶
解性色素は認められない。 (2) グルコース・アスパラギン寒天培地（27℃培養） うす黄〔２ea，Lt Wheat〜２gc，Bamboo〕の発育上に、
白の気菌糸を着生し、溶解性色素は黄を帯びる。 (3) グリセリン・アスパラギン寒天培地（ＩＳＰ−培地
５、27℃培養） うす黄茶〔３ie，Camel 〜３le，Cinnamon〕の発育上
に、白の気菌糸を着生して、溶解性色素は黄茶を帯び
る。 (4) スターチ・無機塩寒天培地（ＩＳＰ−培地４、27℃
培養） 無色の発育上に、白の気菌糸をうっすらと着生して、溶
解性色素は認められない。
【００２６】(5) チロシン寒天培地（ＩＳＰ−培地７、
27℃培養） うす黄茶〔２lg，Mustard Tan 〕〜灰味黄茶〔３lg，Ad
obe Brown 〕の発育上に、白の気菌糸を着生し、溶解性
色素はうす黄茶を呈する。 (6) 栄養寒天培地（27℃培養） うす黄〔２ea，Lt Wheat〕の発育上に、白の気菌糸をう
っすらと着生し、溶解性色素は認められない。 (7) イースト・麦芽寒天培地（ＩＳＰ−培地２、27℃培
養） うす黄茶〔３ic，Lt Amber〕の発育上に、白の気菌糸を
うっすらと着生し、溶解性色素は認められない。 (8) オートミール寒天培地（ＩＳＰ−培地３、27℃培
養） 無色〜うす黄〔１ 1/2ca，Cream 〕の発育上に、白の気
菌糸をうっすらと着生し、溶解性色素は認められない。 (9) スターチ寒天培地（27℃培養） 無色の発育上に、白の気菌糸をうっすらと着生して、溶
解性色素は認められない。 (10) リンゴ酸石灰寒天培地（27℃培養） 無色の発育上に、白の気菌糸をうっすらと着生して、溶
解性色素は認められない。
27℃培養） うす黄茶〔２lg，Mustard Tan 〕〜灰味黄茶〔３lg，Ad
obe Brown 〕の発育上に、白の気菌糸を着生し、溶解性
色素はうす黄茶を呈する。 (6) 栄養寒天培地（27℃培養） うす黄〔２ea，Lt Wheat〕の発育上に、白の気菌糸をう
っすらと着生し、溶解性色素は認められない。 (7) イースト・麦芽寒天培地（ＩＳＰ−培地２、27℃培
養） うす黄茶〔３ic，Lt Amber〕の発育上に、白の気菌糸を
うっすらと着生し、溶解性色素は認められない。 (8) オートミール寒天培地（ＩＳＰ−培地３、27℃培
養） 無色〜うす黄〔１ 1/2ca，Cream 〕の発育上に、白の気
菌糸をうっすらと着生し、溶解性色素は認められない。 (9) スターチ寒天培地（27℃培養） 無色の発育上に、白の気菌糸をうっすらと着生して、溶
解性色素は認められない。 (10) リンゴ酸石灰寒天培地（27℃培養） 無色の発育上に、白の気菌糸をうっすらと着生して、溶
解性色素は認められない。
【００２７】３．生理的性質 (1) 生育温度範囲 グルコース・アスパラギン寒天培地（グルコース 1.0
％、Ｌ−アスパラギン0.05％、リン酸水素二カリウム
0.05％、ひも寒天 3.0％、 pH7.0）を用い、10℃、20
℃、24℃、27℃、30℃、37℃および50℃の各温度で試験
した結果、10℃、50℃での生育は認められず、20℃〜37
℃の範囲で生育した。生育至適温度は27℃付近と思われ
る。 (2) スターチの加水分解（スターチ・無機塩寒天培地、
ＩＳＰ−培地４及びスターチ寒天培地、いずれも27℃培
養） 21日間の培養で、いずれの培地においても陰性である。 (3) メラニン様色素の生成（トリプトン・イースト・ブ
ロス、ＩＳＰ−培地１：ペプトン・イースト・鉄寒天培
地、ＩＳＰ−培地６；チロシン寒天培地、ＩＳＰ−培地
７；いずれも27℃培養） いずれの培地においても陰性である。
％、Ｌ−アスパラギン0.05％、リン酸水素二カリウム
0.05％、ひも寒天 3.0％、 pH7.0）を用い、10℃、20
℃、24℃、27℃、30℃、37℃および50℃の各温度で試験
した結果、10℃、50℃での生育は認められず、20℃〜37
℃の範囲で生育した。生育至適温度は27℃付近と思われ
る。 (2) スターチの加水分解（スターチ・無機塩寒天培地、
ＩＳＰ−培地４及びスターチ寒天培地、いずれも27℃培
養） 21日間の培養で、いずれの培地においても陰性である。 (3) メラニン様色素の生成（トリプトン・イースト・ブ
ロス、ＩＳＰ−培地１：ペプトン・イースト・鉄寒天培
地、ＩＳＰ−培地６；チロシン寒天培地、ＩＳＰ−培地
７；いずれも27℃培養） いずれの培地においても陰性である。
【００２８】(4) 炭素源の利用性（プリドハム・ゴドリ
ーブ寒天培地、ＩＳＰ−培地９；27℃培養） Ｄ−グルコース、Ｄ−フルクトース、イノシトール、Ｄ
−マンニトールを利用して発育し、Ｌ−アラビノース、
シュクロース、ラムノース、ラフィノースは利用しな
い。Ｄ−キシロースの利用の有無は判然としない。 (5) リンゴ酸石灰の溶解（リンゴ酸石灰寒天培地、27℃
培養） 培養後１０日目頃よりリンゴ酸石灰の溶解が認められ、
その作用は中等度である。 (6) 硝酸塩の還元反応(0.1％硝酸カリウム含有ペプトン
水、ＩＳＰ−培地８、27℃培養） 陰性である。
ーブ寒天培地、ＩＳＰ−培地９；27℃培養） Ｄ−グルコース、Ｄ−フルクトース、イノシトール、Ｄ
−マンニトールを利用して発育し、Ｌ−アラビノース、
シュクロース、ラムノース、ラフィノースは利用しな
い。Ｄ−キシロースの利用の有無は判然としない。 (5) リンゴ酸石灰の溶解（リンゴ酸石灰寒天培地、27℃
培養） 培養後１０日目頃よりリンゴ酸石灰の溶解が認められ、
その作用は中等度である。 (6) 硝酸塩の還元反応(0.1％硝酸カリウム含有ペプトン
水、ＩＳＰ−培地８、27℃培養） 陰性である。
【００２９】以上の性状を要約すると、MK299-95F4株
は、その形態上、基生菌糸はよく分枝し、ジグザク状を
呈し、分断を認める。気菌糸は直状あるいは不規則な曲
状で、円筒形〜長円形の断片または胞子様の構造に分断
する。輪生枝、菌束糸、胞子のう及び運動性胞子は認め
られない。種々の培地で、無色〜うす黄〜うす黄茶の発
育上に白の気菌糸を着生する。一部の培地で溶解性色素
は黄あるいは黄茶を帯びる。メラニン様色素の生成、ス
ターチの水解性及び硝酸塩の還元反応はいずれも陰性で
ある。
は、その形態上、基生菌糸はよく分枝し、ジグザク状を
呈し、分断を認める。気菌糸は直状あるいは不規則な曲
状で、円筒形〜長円形の断片または胞子様の構造に分断
する。輪生枝、菌束糸、胞子のう及び運動性胞子は認め
られない。種々の培地で、無色〜うす黄〜うす黄茶の発
育上に白の気菌糸を着生する。一部の培地で溶解性色素
は黄あるいは黄茶を帯びる。メラニン様色素の生成、ス
ターチの水解性及び硝酸塩の還元反応はいずれも陰性で
ある。
【００３０】ところで、MK299-95F4株の菌体成分は、細
胞壁にメソ型の２，６−ジアミノピメリン酸、アラビノ
ース及びガラクトースを含み、細胞壁タイプIV型を示し
た。全菌体中の還元糖はアラビノース、ガラクトースを
含むＡ型であった。グリコレートテストの結果はアセチ
ル型であった。また、ミコール酸は含有せず、リン脂質
はＰII型（ホスファチジルエタノールアミンを含みホス
ファチジルコリン及び未知のグルコサミン含有リン脂質
を含まない）、主要なメナキノンはＭＫ−９（Ｈ4 ）で
あった。脂肪酸は16：０，ｉ−15：０，16：１，ｉ−1
6：０及び17：０を主成分とした。
胞壁にメソ型の２，６−ジアミノピメリン酸、アラビノ
ース及びガラクトースを含み、細胞壁タイプIV型を示し
た。全菌体中の還元糖はアラビノース、ガラクトースを
含むＡ型であった。グリコレートテストの結果はアセチ
ル型であった。また、ミコール酸は含有せず、リン脂質
はＰII型（ホスファチジルエタノールアミンを含みホス
ファチジルコリン及び未知のグルコサミン含有リン脂質
を含まない）、主要なメナキノンはＭＫ−９（Ｈ4 ）で
あった。脂肪酸は16：０，ｉ−15：０，16：１，ｉ−1
6：０及び17：０を主成分とした。
【００３１】以上の結果よりみて、MK299-95F4株はアミ
コラトプシス(Amycolatopsis) 属（文献：「Internatio
nal Journal of Systematic Bacteriology」36巻，29−
37頁， 1986年) に属するものと考えられる。アミコラ
トプシス属の既知菌種を検索すると、アミコラトプシス
・スルフレア(Amycolatopsis sulphurea)（文献１：同
上；および文献２:「International Journal of Systema
tic Bacteriology」37 巻， 292− 295頁，1987年）が、
近縁の種としてあげられた。そこで、MK299-95F4株とア
ミコラトプシス・スルフレアの当研究所保存菌株とを実
地に比較検討中である。現時点ではMK299-95F4株をアミ
コラトプシス・エスピー(Amycolatopsis sp.) MK299-95
F4とする。なお、MK299-95F4株を工業技術院生命工学工
業技術研究所に寄託申請し、平成７年10月17日、寄託番
号がFERM P-15243として受託された。
コラトプシス(Amycolatopsis) 属（文献：「Internatio
nal Journal of Systematic Bacteriology」36巻，29−
37頁， 1986年) に属するものと考えられる。アミコラ
トプシス属の既知菌種を検索すると、アミコラトプシス
・スルフレア(Amycolatopsis sulphurea)（文献１：同
上；および文献２:「International Journal of Systema
tic Bacteriology」37 巻， 292− 295頁，1987年）が、
近縁の種としてあげられた。そこで、MK299-95F4株とア
ミコラトプシス・スルフレアの当研究所保存菌株とを実
地に比較検討中である。現時点ではMK299-95F4株をアミ
コラトプシス・エスピー(Amycolatopsis sp.) MK299-95
F4とする。なお、MK299-95F4株を工業技術院生命工学工
業技術研究所に寄託申請し、平成７年10月17日、寄託番
号がFERM P-15243として受託された。
【００３２】第２の本発明の方法を実施するに当って
は、アミコラトプシス属に属するエポキシキノマイシン
ＣおよびＤの生産菌を栄養培地に接種し、この培地中で
培養する。ここで用いる栄養培地は、前記の生産菌が資
化できる炭素源と窒素源を栄養成分として含有するもの
である。
は、アミコラトプシス属に属するエポキシキノマイシン
ＣおよびＤの生産菌を栄養培地に接種し、この培地中で
培養する。ここで用いる栄養培地は、前記の生産菌が資
化できる炭素源と窒素源を栄養成分として含有するもの
である。
【００３３】その栄養源としては、通常微生物の栄養源
として通常使用されるもの、例えば炭素源、窒素源、無
機塩などの同化できる栄養源を使用できる。例えば、ぶ
どう糖、麦芽糖、糖蜜、デキストリン、グリセリン、澱
粉などの炭水化物や、大豆油、落花生油などの油脂のご
とき炭素源、ならびにペプトン、肉エキス、綿実粉、大
豆粉、酵母エキス、カゼイン、コーン・スチープリカ
ー、ＮＺ−アミン、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウ
ム、塩化アンモニウムなどの窒素源、さらに燐酸二カリ
ウム、燐酸ナトリウム、食塩、炭酸カルシウム、硫酸マ
グネシウム、塩化マンガンなどの無機塩が使用でき、必
要により微量金属例えばコバルト、鉄などを添加するこ
とができる。栄養源としては、その他、抗生物質エポキ
シキノマイシンＣおよびＤを生産するのに使用菌が利用
しうるものであればいずれの公知の栄養源でも使用でき
る。
として通常使用されるもの、例えば炭素源、窒素源、無
機塩などの同化できる栄養源を使用できる。例えば、ぶ
どう糖、麦芽糖、糖蜜、デキストリン、グリセリン、澱
粉などの炭水化物や、大豆油、落花生油などの油脂のご
とき炭素源、ならびにペプトン、肉エキス、綿実粉、大
豆粉、酵母エキス、カゼイン、コーン・スチープリカ
ー、ＮＺ−アミン、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウ
ム、塩化アンモニウムなどの窒素源、さらに燐酸二カリ
ウム、燐酸ナトリウム、食塩、炭酸カルシウム、硫酸マ
グネシウム、塩化マンガンなどの無機塩が使用でき、必
要により微量金属例えばコバルト、鉄などを添加するこ
とができる。栄養源としては、その他、抗生物質エポキ
シキノマイシンＣおよびＤを生産するのに使用菌が利用
しうるものであればいずれの公知の栄養源でも使用でき
る。
【００３４】培地における上記のごとき栄養源の配合割
合は特に制約されるものでなく、広範囲に亘って変える
ことができ、使用するエポキシキノマイシンＣおよびＤ
生産菌によって、最適の栄養源の組成及び配合割合は、
当事者であれば簡単な小規模実験により容易に決定する
ことができる。また、上記の栄養源からなる栄養培地
は、培養に先立ち殺菌することができ、この殺菌の前ま
たは後で、培地のｐＨを６−８の範囲、特にpH 6.5−
7.5の範囲に調節するのが有利である。
合は特に制約されるものでなく、広範囲に亘って変える
ことができ、使用するエポキシキノマイシンＣおよびＤ
生産菌によって、最適の栄養源の組成及び配合割合は、
当事者であれば簡単な小規模実験により容易に決定する
ことができる。また、上記の栄養源からなる栄養培地
は、培養に先立ち殺菌することができ、この殺菌の前ま
たは後で、培地のｐＨを６−８の範囲、特にpH 6.5−
7.5の範囲に調節するのが有利である。
【００３５】かかる栄養培地でのエポキシキノマイシン
ＣおよびＤ生産菌の培養は、一般の放線菌による抗生物
質の製造において通常使用されている方法に準じて行な
うことができる。通常は好気条件下に培養するのが好適
であり、攪拌しながら及び／または通気しながら行なう
ことができる。また、培養方法としては静置培養、振と
う培養、通気攪拌をともなう液内培養のいずれも使用可
能であるが、液体培養がエポキシキノマイシンＣおよび
Ｄの大量生産に適している。
ＣおよびＤ生産菌の培養は、一般の放線菌による抗生物
質の製造において通常使用されている方法に準じて行な
うことができる。通常は好気条件下に培養するのが好適
であり、攪拌しながら及び／または通気しながら行なう
ことができる。また、培養方法としては静置培養、振と
う培養、通気攪拌をともなう液内培養のいずれも使用可
能であるが、液体培養がエポキシキノマイシンＣおよび
Ｄの大量生産に適している。
【００３６】使用しうる培養温度はエポキシキノマイシ
ンＣおよびＤ生産菌の発育が実質的に阻害されず、該抗
生物質を生産しうる範囲であれば、特に制限されるもの
ではなく、使用する生産菌に応じて適宜選択できるが、
特に好ましいのは25−30℃の範囲内の温度を挙げること
ができる。培養は通常はエポキシキノマイシンＣおよび
Ｄが十分に蓄積するまで継続することができる。その培
養時間は培地の組成や培養温度、使用温度、使用生産菌
株などにより異なるが、通常は72− 120時間の培養で目
的の抗生物質を得ることができる。培養中の培地内のエ
ポキシキノマイシンＣおよびＤの蓄積量はスタヒロコッ
カス・アウレウス・スミスを使用して、通常の抗生物質
の定量に用いられる円筒平板法により定量することがで
きる。
ンＣおよびＤ生産菌の発育が実質的に阻害されず、該抗
生物質を生産しうる範囲であれば、特に制限されるもの
ではなく、使用する生産菌に応じて適宜選択できるが、
特に好ましいのは25−30℃の範囲内の温度を挙げること
ができる。培養は通常はエポキシキノマイシンＣおよび
Ｄが十分に蓄積するまで継続することができる。その培
養時間は培地の組成や培養温度、使用温度、使用生産菌
株などにより異なるが、通常は72− 120時間の培養で目
的の抗生物質を得ることができる。培養中の培地内のエ
ポキシキノマイシンＣおよびＤの蓄積量はスタヒロコッ
カス・アウレウス・スミスを使用して、通常の抗生物質
の定量に用いられる円筒平板法により定量することがで
きる。
【００３７】かくして培養物中に蓄積されたエポキシキ
ノマイシンＣおよびＤは、これを培養物から採取する。
培養後、必要により、濾過、遠心分離などのそれ自体公
知の分離方法によって培養物から菌体を除去した後に、
その培養濾液を酸性(pH ２-４）に調整し有機溶媒、特
に酢酸エチルなどを用いた溶媒抽出や、吸着やイオン交
換能を利用したクロマトグラフィー、ゲルろ過、向流分
配を利用したクロマトグラフィーを単独でまたは、組み
合わせて使用することにより単離精製して目的の抗生物
質を採取することができる。吸着やイオン交換能を有す
るクロマトグラフィー用担体としては、活性炭、シリカ
ゲル、多孔性ポリスチレン−ジビニルベンゼン樹脂もし
くは各種のイオン交換樹脂を用いることができる。ま
た、分離した菌体からは、適当な有機溶媒を用いた溶媒
抽出法や菌体破砕による溶出法により菌体から目的の抗
生物質を抽出し、上記と同様に単離精製することができ
る。かくして、前記した特性を有する新規化合物エポキ
シキノマイシンＣおよびＤが得られる。
ノマイシンＣおよびＤは、これを培養物から採取する。
培養後、必要により、濾過、遠心分離などのそれ自体公
知の分離方法によって培養物から菌体を除去した後に、
その培養濾液を酸性(pH ２-４）に調整し有機溶媒、特
に酢酸エチルなどを用いた溶媒抽出や、吸着やイオン交
換能を利用したクロマトグラフィー、ゲルろ過、向流分
配を利用したクロマトグラフィーを単独でまたは、組み
合わせて使用することにより単離精製して目的の抗生物
質を採取することができる。吸着やイオン交換能を有す
るクロマトグラフィー用担体としては、活性炭、シリカ
ゲル、多孔性ポリスチレン−ジビニルベンゼン樹脂もし
くは各種のイオン交換樹脂を用いることができる。ま
た、分離した菌体からは、適当な有機溶媒を用いた溶媒
抽出法や菌体破砕による溶出法により菌体から目的の抗
生物質を抽出し、上記と同様に単離精製することができ
る。かくして、前記した特性を有する新規化合物エポキ
シキノマイシンＣおよびＤが得られる。
【００３８】さらに、第３の本発明では、前記の一般式
（Ｉ） （式中、ＲはエポキシキノマイシンＣでは水素原子を示
し、またエポキシキノマイシンＤでは塩素原子を示す）
で表わされる化合物である抗生物質エポキシキノマイシ
ンＣおよびエポキシキノマイシンＤ、ならびに次の一般
式（II） （式中、ＲはエポキシキノマイシンＡでは塩素原子を示
し、またエポキシキノマイシンＢでは水素原子を示す）
で表わされる化合物である抗生物質エポキシキノマイシ
ンＡおよびエポキシキノマイシンＢ、あるいはこれらの
塩から選ばれる少なくとも一つの化合物を有効成分とし
て含有することを特徴とする抗リウマチ剤が提供され
る。
（Ｉ） （式中、ＲはエポキシキノマイシンＣでは水素原子を示
し、またエポキシキノマイシンＤでは塩素原子を示す）
で表わされる化合物である抗生物質エポキシキノマイシ
ンＣおよびエポキシキノマイシンＤ、ならびに次の一般
式（II） （式中、ＲはエポキシキノマイシンＡでは塩素原子を示
し、またエポキシキノマイシンＢでは水素原子を示す）
で表わされる化合物である抗生物質エポキシキノマイシ
ンＡおよびエポキシキノマイシンＢ、あるいはこれらの
塩から選ばれる少なくとも一つの化合物を有効成分とし
て含有することを特徴とする抗リウマチ剤が提供され
る。
【００３９】第３の本発明による抗リウマチ剤において
は、有効成分としてのエポキシキノマイシン類あるいは
その製薬学的に許容できる塩は製薬学的に許容できる常
用の固体または液体担体、例えばエタノール、水、でん
粉等と混和されている形の組成物であることができる。
は、有効成分としてのエポキシキノマイシン類あるいは
その製薬学的に許容できる塩は製薬学的に許容できる常
用の固体または液体担体、例えばエタノール、水、でん
粉等と混和されている形の組成物であることができる。
【００４０】第３の本発明による抗リウマチ剤で有効成
分として用いられるエポキシキノマイシンＡおよびエポ
キシキノマイシンＢは新規な物質であってこれらの物理
化学的性質の詳細は特願平 7−315542号明細書に記載さ
れており、またこの明細書には、前記のアミコラトプシ
ス sp. MK 299−95F4株の培養によるそれらの製造法も
記載されてある。
分として用いられるエポキシキノマイシンＡおよびエポ
キシキノマイシンＢは新規な物質であってこれらの物理
化学的性質の詳細は特願平 7−315542号明細書に記載さ
れており、またこの明細書には、前記のアミコラトプシ
ス sp. MK 299−95F4株の培養によるそれらの製造法も
記載されてある。
【００４１】エポキシキノマイシンＡおよびＢの物理化
学的性質の主なところを次に記載する。 （１）エポキシキノマイシンＡの理化学的性状 Ａ）外観および性質：淡黄色粉体，弱酸性物質 Ｂ）融点： 168− 173℃（分解） Ｃ）比旋光度：〔α〕D 25＋44.6°（ｃ 0.51，メタノ
ール） Ｄ）ＴＬＣのＲｆ値：0.28 シリカゲル（Art.105715, メルク社製）の薄層クロマト
グラフィーで展開溶媒としてクロロホルム−メタノール
（10:1）で展開して測定した場合。
学的性質の主なところを次に記載する。 （１）エポキシキノマイシンＡの理化学的性状 Ａ）外観および性質：淡黄色粉体，弱酸性物質 Ｂ）融点： 168− 173℃（分解） Ｃ）比旋光度：〔α〕D 25＋44.6°（ｃ 0.51，メタノ
ール） Ｄ）ＴＬＣのＲｆ値：0.28 シリカゲル（Art.105715, メルク社製）の薄層クロマト
グラフィーで展開溶媒としてクロロホルム−メタノール
（10:1）で展開して測定した場合。
【００４２】Ｅ）分子式：Ｃ14Ｈ10ＮＯ6 Ｃｌ Ｆ）紫外線吸収スペクトル：メタノール溶液中で測定し
たＵＶ吸収スペクトルの主なピークは次のとおりであ
る。 λmax nm（ε）236(sh. 8900), 255(sh. 5900), 325(80
00),370(sh, 2700) Ｇ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤法） νmax(cm-1) 3450, 1710, 1670, 1600, 1520, 1460, 1
340, 1230
たＵＶ吸収スペクトルの主なピークは次のとおりであ
る。 λmax nm（ε）236(sh. 8900), 255(sh. 5900), 325(80
00),370(sh, 2700) Ｇ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤法） νmax(cm-1) 3450, 1710, 1670, 1600, 1520, 1460, 1
340, 1230
【００４３】(2) エポキシキノマイシンＢの理化学的性
状 Ａ）外観及び性質：淡黄色粉体，弱酸性物質 Ｂ）融点： 178− 184℃（分解） Ｃ）比旋光度：〔α〕D 25＋32.2°（ｃ 0.51，メタノ
ール) Ｄ）ＴＬＣのＲｆ値：0.52 シリカゲル（Art.105715，メルク社製）の薄層クロマト
グラフィーで展開溶媒としてクロロホルム−メタノール
（10：１）で展開して測定した場合。
状 Ａ）外観及び性質：淡黄色粉体，弱酸性物質 Ｂ）融点： 178− 184℃（分解） Ｃ）比旋光度：〔α〕D 25＋32.2°（ｃ 0.51，メタノ
ール) Ｄ）ＴＬＣのＲｆ値：0.52 シリカゲル（Art.105715，メルク社製）の薄層クロマト
グラフィーで展開溶媒としてクロロホルム−メタノール
（10：１）で展開して測定した場合。
【００４４】Ｅ）分子式：Ｃ14Ｈ11ＮＯ6 Ｆ）紫外線吸収スペクトル：メタノール溶液中で測定し
たＵＶ吸収スペクトルの主なピークは次のとおりであ
る。 λmax nm（ε）237(6100), 253(sh, 5400), 326(6300) Ｇ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤法） νmax(cm-1) 3430, 1710, 1660, 1610, 1530, 1340, 1
230
たＵＶ吸収スペクトルの主なピークは次のとおりであ
る。 λmax nm（ε）237(6100), 253(sh, 5400), 326(6300) Ｇ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤法） νmax(cm-1) 3430, 1710, 1660, 1610, 1530, 1340, 1
230
【００４５】第３の本発明による抗リウマチ剤で有効成
分として用いられるエポキシキノマイシンＣおよびＤな
らびにエポキシキノマイシンＡおよびＢは、前記のとお
り、慢性関節炎リウマチの動物実験モデルであるコラー
ゲン誘発関節炎を抑制する活性を有する。エポキシキノ
マイシンＣおよびＤならびにエポキシキノマイシンＡお
よびＢは特に抗リウマチ剤として使用される場合に、そ
れらの投与量は症状により異なるが一般に成人一日量10
〜2000mg、好ましくは20〜 600mgであり、症状に応じて
必要により１〜３回に分けて投与するのがよい。投与方
法は投与に適した形態をとることができ、特に経口的投
与あるいは静脈的投与が望ましい。
分として用いられるエポキシキノマイシンＣおよびＤな
らびにエポキシキノマイシンＡおよびＢは、前記のとお
り、慢性関節炎リウマチの動物実験モデルであるコラー
ゲン誘発関節炎を抑制する活性を有する。エポキシキノ
マイシンＣおよびＤならびにエポキシキノマイシンＡお
よびＢは特に抗リウマチ剤として使用される場合に、そ
れらの投与量は症状により異なるが一般に成人一日量10
〜2000mg、好ましくは20〜 600mgであり、症状に応じて
必要により１〜３回に分けて投与するのがよい。投与方
法は投与に適した形態をとることができ、特に経口的投
与あるいは静脈的投与が望ましい。
【００４６】エポキシキノマイシンＡ〜Ｄは、前記に示
すとおり、コラーゲン誘発関節炎に対する抑制作用を有
するから、慢性関節リウマチのみならず、自己免疫軽減
または抑制剤として、全身性エリテマトーデス、全身性
硬化症、結節性動脈周囲炎、潰瘍性大腸炎および若年性
糖尿病などの自己免疫疾患の予防または治療にも有効に
適用することが期待できる。
すとおり、コラーゲン誘発関節炎に対する抑制作用を有
するから、慢性関節リウマチのみならず、自己免疫軽減
または抑制剤として、全身性エリテマトーデス、全身性
硬化症、結節性動脈周囲炎、潰瘍性大腸炎および若年性
糖尿病などの自己免疫疾患の予防または治療にも有効に
適用することが期待できる。
【００４７】
【発明の実施の形態】次に実施例により本発明を更に詳
細に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるも
のでない。
細に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるも
のでない。
【００４８】実施例１ 抗生物質エポキシキノマイシン
ＣおよびＤならびにエポキシキノマイシンＡおよびＢの
製造 （Ａ）グリセリン 0.5％、シュークロース ２％、大豆
粉 １％、乾燥酵母１％、コーン・スチープ・リカー
0.5％、塩化コバルト 0.001％を含む液体培地(pH7.0に
調整) を三角フラスコ(500ml容) に 110mlずつ分注し、
常法により 120℃で20分滅菌した。これらの培地に、寒
天斜面培地に培養したアミコラトプシスsp. MK299-95F
4 株（FERM P-15243）を接種し、その後30℃で５日間
回転振とう培養した。これにより種母培養液を得た。
ＣおよびＤならびにエポキシキノマイシンＡおよびＢの
製造 （Ａ）グリセリン 0.5％、シュークロース ２％、大豆
粉 １％、乾燥酵母１％、コーン・スチープ・リカー
0.5％、塩化コバルト 0.001％を含む液体培地(pH7.0に
調整) を三角フラスコ(500ml容) に 110mlずつ分注し、
常法により 120℃で20分滅菌した。これらの培地に、寒
天斜面培地に培養したアミコラトプシスsp. MK299-95F
4 株（FERM P-15243）を接種し、その後30℃で５日間
回転振とう培養した。これにより種母培養液を得た。
【００４９】グリセリン ２％、デキストリン ２％、
バクト−ソイトン １％、粉末酵母エキス 0.3％、硫酸
アンモニウム 0.2％、炭酸カルシウム 0.2％、シリコー
ンオイル１滴を含む液体培地(pH7.4に調整) を三角フラ
スコ(500ml容) に 110mlずつ分注し、常法により 120℃
で20分滅菌した。その後、これら培地に、上記種母培養
液をそれぞれ２mlずつ接種し、27℃で４日間回転振とう
培養した。
バクト−ソイトン １％、粉末酵母エキス 0.3％、硫酸
アンモニウム 0.2％、炭酸カルシウム 0.2％、シリコー
ンオイル１滴を含む液体培地(pH7.4に調整) を三角フラ
スコ(500ml容) に 110mlずつ分注し、常法により 120℃
で20分滅菌した。その後、これら培地に、上記種母培養
液をそれぞれ２mlずつ接種し、27℃で４日間回転振とう
培養した。
【００５０】このようにして得られた培養液を遠心分離
して菌体を除去した。培養ろ液 1.8リットル（Ｌ）は、
６Ｎ−HCl によりpH２にした後に酢酸ブチル 1.8Ｌで抽
出して、酢酸ブチル層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥
した。酢酸ブチル層を減圧下で濃縮乾固し、残渣をメタ
ノール50mlに溶かしヘキサン50mlで２回洗浄した。メタ
ノール層を減圧下で濃縮乾固すると茶色の油状物（ 980
mg）が得られた。この油状物をシリカゲルカラム(Merc
k,Kieselgel 60, 120ml）に付し、トルエン−アセトン
系（10：１，５：１，３：１）で順次溶出するとエポキ
シキノマイシンＡが18mg、エポキシキノマイシンＢが19
mg、エポキシキノマイシンＣおよびＤの混合物が 170mg
得られた。この混合物の51mgをシリカゲルＴＬＣ（Merc
k,Art.105715，クロロホルム−10％含水メタノール＝1
0：１で３回展開）で分離精製すると白色固体のエポキ
シキノマイシンＣが13mg得られ、また黄かっ色粉末のエ
ポキシキノマイシンＤが23mg得られた。すなわちエポキ
シキノマイシンＣが融点 168〜172℃（分解）の白色粉
末として13mgの収量で得られ、またエポキシキノマイシ
ンＤが融点 163〜 168℃（分解）の黄かっ色粉末として
23mgの収量で得られた。 （Ｂ）なお、前記の（Ａ）項と同様にして得られた培養
液を濾過して菌体を分離した。培養ろ液2.55リットル
（Ｌ）を、６Ｎ−HCl によりpH２にした後に酢酸ブチル
2.55Ｌで抽出し、酢酸ブチル層を無水硫酸ナトリウムに
より乾燥した。酢酸ブチル層を減圧下で濃縮乾固し、残
渣をメタノール50mlに溶かしヘキサン50mlで２回洗浄
し、メタノール層を減圧下で濃縮乾固した。得られた残
渣をクロロホルム−メタノール−水(50 ：10：40,100m
l) で分配し、下層を減圧下で濃縮乾固すると、茶色の
油状物(0.515ｇ) が得られた。この油状物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（Kieselgel 60，メルク社
製，50ml）に付し、トルエン−アセトン混合溶媒（10：
１，７：１，５：１，３：１，２：１）で順次溶出し
た。得られた活性画分を同条件のシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、トルエン−アセトン混合溶媒
（50：１，20：１，10：１，７：１）で順次溶出した。
エポキシキノマイシンＡおよびＢの混合物が 124mg得ら
れた。この混合物の35mgをシリカゲルＴＬＣ（展開溶
媒：クロロホルム−メタノール，20：１）にかけて分離
精製した。エポキシキノマイシンＡが融点 168〜 173℃
（分解）の淡黄色粉末として20mgの収量で得られ、また
エポキシキノマイシンＢが融点 178〜 184℃（分解）の
淡黄色粉末として10mgの収量で得られた。
して菌体を除去した。培養ろ液 1.8リットル（Ｌ）は、
６Ｎ−HCl によりpH２にした後に酢酸ブチル 1.8Ｌで抽
出して、酢酸ブチル層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥
した。酢酸ブチル層を減圧下で濃縮乾固し、残渣をメタ
ノール50mlに溶かしヘキサン50mlで２回洗浄した。メタ
ノール層を減圧下で濃縮乾固すると茶色の油状物（ 980
mg）が得られた。この油状物をシリカゲルカラム(Merc
k,Kieselgel 60, 120ml）に付し、トルエン−アセトン
系（10：１，５：１，３：１）で順次溶出するとエポキ
シキノマイシンＡが18mg、エポキシキノマイシンＢが19
mg、エポキシキノマイシンＣおよびＤの混合物が 170mg
得られた。この混合物の51mgをシリカゲルＴＬＣ（Merc
k,Art.105715，クロロホルム−10％含水メタノール＝1
0：１で３回展開）で分離精製すると白色固体のエポキ
シキノマイシンＣが13mg得られ、また黄かっ色粉末のエ
ポキシキノマイシンＤが23mg得られた。すなわちエポキ
シキノマイシンＣが融点 168〜172℃（分解）の白色粉
末として13mgの収量で得られ、またエポキシキノマイシ
ンＤが融点 163〜 168℃（分解）の黄かっ色粉末として
23mgの収量で得られた。 （Ｂ）なお、前記の（Ａ）項と同様にして得られた培養
液を濾過して菌体を分離した。培養ろ液2.55リットル
（Ｌ）を、６Ｎ−HCl によりpH２にした後に酢酸ブチル
2.55Ｌで抽出し、酢酸ブチル層を無水硫酸ナトリウムに
より乾燥した。酢酸ブチル層を減圧下で濃縮乾固し、残
渣をメタノール50mlに溶かしヘキサン50mlで２回洗浄
し、メタノール層を減圧下で濃縮乾固した。得られた残
渣をクロロホルム−メタノール−水(50 ：10：40,100m
l) で分配し、下層を減圧下で濃縮乾固すると、茶色の
油状物(0.515ｇ) が得られた。この油状物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（Kieselgel 60，メルク社
製，50ml）に付し、トルエン−アセトン混合溶媒（10：
１，７：１，５：１，３：１，２：１）で順次溶出し
た。得られた活性画分を同条件のシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、トルエン−アセトン混合溶媒
（50：１，20：１，10：１，７：１）で順次溶出した。
エポキシキノマイシンＡおよびＢの混合物が 124mg得ら
れた。この混合物の35mgをシリカゲルＴＬＣ（展開溶
媒：クロロホルム−メタノール，20：１）にかけて分離
精製した。エポキシキノマイシンＡが融点 168〜 173℃
（分解）の淡黄色粉末として20mgの収量で得られ、また
エポキシキノマイシンＢが融点 178〜 184℃（分解）の
淡黄色粉末として10mgの収量で得られた。
【図１】エポキシキノマイシンＣのメタノール溶液中、
0.01Ｎ NaOH−メタノール溶液中および0.01Ｎ HCl−メ
タノール溶液中のそれぞれの紫外線吸収スペクトルであ
る。
0.01Ｎ NaOH−メタノール溶液中および0.01Ｎ HCl−メ
タノール溶液中のそれぞれの紫外線吸収スペクトルであ
る。
【図２】エポキシキノマイシンＣのＫＢｒ錠剤法で測定
した赤外線吸収スペクトルである。
した赤外線吸収スペクトルである。
【図３】エポキシキノマイシンＣの重メタノール溶液
（内部標準：トリメチルシラン）にて測定したプロトン
核磁気共鳴スペクトルである。
（内部標準：トリメチルシラン）にて測定したプロトン
核磁気共鳴スペクトルである。
【図４】エポキシキノマイシンＣの重メタノール溶液
（内部標準：トリメチルシラン）にて測定した炭素13核
磁気共鳴スペクトルである。
（内部標準：トリメチルシラン）にて測定した炭素13核
磁気共鳴スペクトルである。
【図５】エポキシキノマイシンＤのメタノール溶液中、
0.01Ｎ NaOH−メタノール溶液中および0.01Ｎ HCl−メ
タノール溶液中のそれぞれの紫外線吸収スペクトルであ
る。
0.01Ｎ NaOH−メタノール溶液中および0.01Ｎ HCl−メ
タノール溶液中のそれぞれの紫外線吸収スペクトルであ
る。
【図６】エポキシキノマイシンＤのＫＢｒ錠剤法で測定
した赤外線吸収スペクトルである。
した赤外線吸収スペクトルである。
【図７】エポキシキノマイシンＤの重メタノール溶液
（内部標準：トリメチルシラン）にて測定したプロトン
核磁気共鳴スペクトルである。
（内部標準：トリメチルシラン）にて測定したプロトン
核磁気共鳴スペクトルである。
【図８】エポキシキノマイシンＤの重メタノール溶液
（内部標準：トリメチルシラン）にて測定した炭素13核
磁気共鳴スペクトルである。
（内部標準：トリメチルシラン）にて測定した炭素13核
磁気共鳴スペクトルである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 飯沼 寛信 神奈川県横浜市緑区白山４丁目61番17号 (72)発明者 澤 力 神奈川県綾瀬市綾西四丁目６番７号 (72)発明者 長縄 博 東京都大田区田園調布本町３番17号 (72)発明者 濱田 雅 東京都新宿区内藤町１番地26 秀和レジデ ンス405号 (72)発明者 平野 伸一 神奈川県茅ケ崎市本村５丁目８番１−207 (72)発明者 松本 直樹 神奈川県横浜市旭区さちが丘11番地３ 第 １グリーンコーポ102 (72)発明者 石塚 雅章 静岡県三島市西若町６番５号 パストラル ハイム壱番館411
Claims (3)
- 【請求項１】 次の一般式（Ｉ） （式中、ＲはエポキシキノマイシンＣでは水素原子を示
し、またエポキシキノマイシンＤでは塩素原子を示す）
で表わされる化合物である抗生物質エポキシキノマイシ
ンＣおよびエポキシキノマイシンＤ、またはそれらの
塩。 - 【請求項２】 アミコラトプシス属に属する、請求項１
に記載のエポキシキノマイシンＣおよびＤの生産菌を栄
養培地に培養し、その培養物からエポキシキノマイシン
Ｃおよび（または）Ｄを採取することを特徴とする、抗
生物質エポキシキノマイシンＣおよび（または）エポキ
シキノマイシンＤの製造法。 - 【請求項３】次の一般式（Ｉ） （式中、ＲはエポキシキノマイシンＣでは水素原子を示
し、またエポキシキノマイシンＤでは塩素原子を示す）
で表わされる化合物である抗生物質エポキシキノマイシ
ンＣおよびエポキシキノマイシンＤ、ならびに次の一般
式（II） （式中、ＲはエポキシキノマイシンＡでは塩素原子を示
し、またエポキシキノマイシンＢでは水素原子を示す）
で表わされる化合物である抗生物質エポキシキノマイシ
ンＡおよびエポキシキノマイシンＢ、あるいはこれらの
塩から選ばれる少なくとも一つの化合物を有効成分とし
て含有することを特徴とするリウマチ剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19924996A JPH1045738A (ja) | 1996-07-29 | 1996-07-29 | 抗生物質エポキシキノマイシンｃおよびｄとその製造法ならびに抗リウマチ剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19924996A JPH1045738A (ja) | 1996-07-29 | 1996-07-29 | 抗生物質エポキシキノマイシンｃおよびｄとその製造法ならびに抗リウマチ剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1045738A true JPH1045738A (ja) | 1998-02-17 |
Family
ID=16404657
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19924996A Pending JPH1045738A (ja) | 1996-07-29 | 1996-07-29 | 抗生物質エポキシキノマイシンｃおよびｄとその製造法ならびに抗リウマチ剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1045738A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001012588A1 (en) * | 1999-08-11 | 2001-02-22 | Mercian Corporation | Salicylamide derivatives |
| JP2003516389A (ja) * | 1999-12-08 | 2003-05-13 | アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | アミコマイシン、その製造方法および医薬品としてのその使用 |
| US7626042B2 (en) | 2002-06-06 | 2009-12-01 | Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. | O-substituted hydroxyaryl derivatives |
| US7671058B2 (en) | 2006-06-21 | 2010-03-02 | Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. | N-(3,4-disubstituted phenyl) salicylamide derivatives |
| US7700655B2 (en) | 2002-06-06 | 2010-04-20 | Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. | Antiallergic agents |
| US8263657B2 (en) | 2000-12-18 | 2012-09-11 | Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. | Inhibitors against the production and release of inflammatory cytokines |
-
1996
- 1996-07-29 JP JP19924996A patent/JPH1045738A/ja active Pending
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001012588A1 (en) * | 1999-08-11 | 2001-02-22 | Mercian Corporation | Salicylamide derivatives |
| JP4691295B2 (ja) * | 1999-08-11 | 2011-06-01 | 株式会社シグナル・クリエーション | サリチル酸アミド誘導体 |
| JP2003516389A (ja) * | 1999-12-08 | 2003-05-13 | アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | アミコマイシン、その製造方法および医薬品としてのその使用 |
| JP4750993B2 (ja) * | 1999-12-08 | 2011-08-17 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | アミコマイシン、その製造方法および医薬品としてのその使用 |
| US8263657B2 (en) | 2000-12-18 | 2012-09-11 | Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. | Inhibitors against the production and release of inflammatory cytokines |
| US7626042B2 (en) | 2002-06-06 | 2009-12-01 | Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. | O-substituted hydroxyaryl derivatives |
| US7700655B2 (en) | 2002-06-06 | 2010-04-20 | Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. | Antiallergic agents |
| US7671058B2 (en) | 2006-06-21 | 2010-03-02 | Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. | N-(3,4-disubstituted phenyl) salicylamide derivatives |
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