JPS58891B2 - 安定な水性懸濁液の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、特定の懸濁化剤を用いることにより、良好な
懸濁状態をくり返し再現持続しうる長期間安定な水性懸
濁液を製造する方法に関する。

懸濁化剤を用いて、水性懸濁液を製造する方法は、多数
知られており、たとえば結晶セルロース、ソジウム力ル
ボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ゼラチン
、トラガント、粘土鉱物、無水ケイ酸、ポリエチレング
リコール、ポリビニルピロリドンなどを使用する方法が
知られている。

しかしながら、このような公知の方法は、懸濁粒子の沈
積や浮上などを起こしたり、分離を大きくしたりして、
特に電解質物質が共存する場合には凝集を起こし易く、
良好な懸濁状態を長期間保持することが困難であり、ま
た使用前に懸濁化剤の精製、品質の均一化またはホモゲ
ネート化などの前処理が必要な場合もあり、実用上充分
有効であるとはいえない。

本発明者等は、このような現状に鑑み種々検討した結果
、水不溶性ないし難溶性の粉末を安定な懸濁状態に保つ
のみならず、懸濁化剤の前処理が不必要であり、電解質
的作用を有しまたは有しない水溶性の薬剤が共存してい
ても凝集を起さず、安定な懸濁状態を長期間保持する方
法を見出し、これに基づいて本発明を完成したのである
。

すなわち、本発明は、水性懸濁液を製造する場合に、（
１）軽質無水ケイ酸、（２）セルロースエーテル旧よび
（３）ポリオキジアルキレンツルビクン脂肪酸エステル
またはポリオキシアルキレンオキシ脂肪酸グリセリドの
共存下に懸濁させることを特徴とする安定な水性懸濁液
の製造法に関するものである。

本発明方法で使用される軽質無水ケイ酸は、二酸化ケイ
素の粉末で気相製のものである。

通常、比容が３０〜１５０ｍ１１５ｇ好ましくは６０〜
１２０ｍ１１５Ｐのものが繁用される。

表面積は、通常２００〜１５００ｍ２／ｇ好ましくは４
００〜８００ｍ２／ｇのものが用いられ、また、粉末の
粒子径は、０．１〜１０μ好ましくは０．５〜５μであ
る。

具体的には、第８改正日本薬局方第２部収載品などが用
いられる。

セルロースエーテルは、セルロースの水酸基の一部また
は全部がエーテル化された化合物またはその塩が用いら
れる。

たとえばメチルセルロース、エチルセルロース、ベンジ
ルセルロース、トリチルセルロース、シアンエチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチ
ルセルロース、アミノエチルセルロース、オキシエチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムな
どが繁用される。

これらのセルロースエーテルは、通常、その分子量が４
０．０００〜２００，０００好ましくは約７０，０００
前後のものが用いられる。

ポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステルは、ポ
リオキジアルキレンツルビクンと脂肪酸のエステルが用
いられる。

ここにいうポリオキジアルキレンツルビクンは、ソルビ
タンとポリオキシアルキレンのエーテルが用いられ、ソ
ルビタンとしては、たとえば１，４−ソルビタン、１，
５−ソルビタン、３，６−ソルビタンなどが繁用され、
ポリオキシアルキレンとしては、たとえばポリオキシエ
チレン、ポリオキシプロピレン、ポリオキシブチレン、
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン、ポリオキシ
エチレンポリオキシブチレンなどが用いられる。

ポリオキジアルキレンツルビクンの具体例としては、た
とえばポリオキシエチレン−１，５−ソルビタン、ポリ
オキシエチレン−１，４−ソルビタン、ポリオキシエチ
レン−３，６−ソルビタン、ポリオキシプロピレン−１
，４−ソルビタン、ポリオキシプロピレン−１，５−ソ
ルビタン、ポリオキシブチレン−１，５−ソルビタン、
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン−３，６−ソ
ルビタン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン−
１，４−ソルビタン、ポリオキシエチレンポリオキシブ
チレン−１，４−ソルビタンなどが用いられる。

これらのポリオキジアルキレンツルビクン中のポリオキ
シアルキレンは、通常重合度が約２０前後のものが好ま
しい。

また、脂肪酸としては、たとえばカプリン酸、ウンデシ
ル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペン
タデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデシル酸、ステアリ
ン酸、ノナデカン酸、ウンデシル酸、オレイン酸、エラ
イジン酸、ソルビン酸、リノール酸、リルン酸、アラキ
ドン酸、ステアロール酸などが用いられる。

これら脂肪酸は、炭素数が７以上の飽和または不飽和の
ものが繁用される。

ポリオキジアルキレンツルビクン脂肪酸エステルの具体
例としては、たとえばポリオキシエチレンソルビタンモ
ノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラ
ウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエー
トなどが繁用される。

ポリオキシアルキレンオキシ脂肪酸グリセリドは、オキ
シ脂肪酸グリセリドとポリオキシアルキレンのエーテル
が用いられる。

ここにいうオキシ脂肪酸グリセリドとしては、分子内に
水酸基をもつ脂肪酸とグリセリンのエステルが用いられ
、水酸基をもつ脂肪酸の脂肪酸としては、たとえば前記
のごとき脂肪酸などが繁用される。

具体的には、たとえばグリセリルトリオキシステアレー
ト、グリセリルトリオキシラウレート、グリセリルトリ
オキシオレエート、グリセリルモノオキシパルミテート
、グリセリルジオキシリルレート、グリセリルトリオキ
シミリステートなどが用いられる。

ポリオキシアルキレンとしては、たとえば前記のごとき
ものなどが用いられる。

これらポリオキシアルキレンは、通常重合度が２０〜１
００好ましくは４０〜６０のものが繁用される。

ポリオキシアルキレンオキシ脂肪酸グリセリドの具体例
としては、たとえばポリオキシエチレングリセリルトリ
オキシオレエート、ポリオキシエチレングリセリルオキ
シラウレート、ポリオキシエチレングリセリルトリオキ
システアレートまたはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
誘導体などが用いられる。

本発明の方法において、軽質無水ケイ酸は、懸濁液全体
に対し通常０．２〜５．０Ｗ／Ｖ％好ましくは０．４〜
１．０Ｗ／Ｖ％使用される。

セルロースエーテルは、懸濁液全体に対し通常ｏ、ｉ〜
２．５Ｗ／Ｖ％好ましくは０．２〜０．５Ｗ／■係使用
される。

ポリオキジアルキレンツルビクン脂肪酸エステルまたは
ポリオキシアルキレンオキシ脂肪酸グリセリドは、懸濁
液全体に対し通常０．０１〜１．ＯＷ／Ｖ％好ましくは
０．０５〜０．ＩＷ／Ｖ％使用される。

また、軽質無水ケイ酸、セルロースエーテルおよびポリ
オキジアルキレンツルビクン脂肪酸エステルまたはポリ
オキシアルキレンオキシ脂肪酸グリセリドの合計添加量
は、懸濁液全体に対し通常０．３〜８．ＯＷ／Ｖ％好ま
しくは０．６〜２．ＯＷ／■％である。

本発明の水性懸濁液の製造法は、たとえばジアゼパム、
ノスカピン、スルフイソキサゾール、クロラムフエニュ
ールパルミテート、フセチン、ツェナセチン、アセチル
サリチル酸、安息香酸エストラジオール、エストラジオ
ール、プレドニゾロン、スルファジアジン、ジベンゾイ
ルサイアミン、サントニン、タンニン酸アルブミン、ク
ロペラスチンヒドロキシフェニルベンゾイル安息香酸塩
、次硝酸ビスマス、硫酸マグネシウム、硫酸カルシラム
、硫酸バリウム、酸化亜鉛、炭酸マグネシウム、タルク
などの水に難溶または不溶性の化合物を含む水性懸濁液
を製造する場合に適用することかできる。

本発明方法により水性懸濁液を製造するには、軽質無水
ケイ酸、セルロースエーテルの１種または２種以上、お
よびポリオキジアルキレンツルビクン脂肪酸エステルま
たはポリオキシアルキレンオキシ脂肪酸グリセリドから
選択された１種または２種以上の共存下に懸濁させる。

懸濁させる方法は、任意の懸濁液製造手段および配合順
序を用いて行なうことができる。

たとえば適量の水に不溶、難溶または（および）可溶の
懸濁液成分を加えた後、軽質無水ケイ酸およびセルロー
スエーテルの１種または２種以上を加えて攪拌分散し、
次にポリオキジアルキレンツルビクン脂肪酸エステルま
たはポリオキシアルキレンオキシ脂肪酸グリセリドから
選択された１種または２種以上を加えて攪拌するとか、
適量の水に水溶性懸濁液成分を溶解し、その液に不溶性
懸濁液成分、軽質無水ケイ酸、セルロースエーテルの１
種または２種以上、およびポリオキジアルキレンツルビ
クン脂肪酸エステルまたはポリオキシアルキレンオキシ
脂肪酸グリセリドから選択された１種または２種以上を
適量の水に加えて攪拌した水性懸濁液を加えて後十分に
攪拌するなどにより水性懸濁液を製造することもできる
。

また、製造の適宜の段階に必要に応じてたとえば攪拌、
加熱、冷却、沢過、篩過、乾燥または練合などの処理を
することもできる。

本発明の水性懸濁液は、水溶性成分が共存していても安
定な懸濁液が得られる。

たとえば塩酸メチルエフェドリン、アミノピリン、スル
ピリン、マレイン酸クロルフェニラミン、カフェイン、
塩酸ノスカピン、アスコルビン酸、グアヤコールスルホ
ン酸カリウム、安息香酸ナトリウムカフェイン、塩化ア
ンモニウム、硫酸鉄、塩酸ピリドキシン、ニコチン酸ア
ミド、リン酸コディン、リン酸ジヒドロコディン、塩酸
エフェドリン、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、デヒドロ
酢酸ナトリウム、塩酸チアミン、塩酸ジプカイン、グル
タミン酸ナトリウム、塩酸プロカイン、ソルビン酸カリ
ウムサリチル酸ナトリウムなどの水溶性成分を添加した
場合でも安定な懸濁液が得られる。

また、たとえばゼラチン、でんぷん、トラガント、ベン
トナイト、ケイソウ土または必要に応じそれらを水に懸
濁させた懸濁液などの安定剤、グリセリン、ソルビット
などの多価アルコール、クラニュー糖、デキストリンな
どの糖、色素、香料などを適宜使用することもできる。

かくして得られる水性懸濁液は、良好な懸濁状態を３年
以上に渡る長期間持続し得かっ、電解質的成分が共存す
る場合にもほとんど凝集を起さない安定な懸濁液である
。

また、この懸濁液は、冷所の保存にも凍結が起りに＜＜
、万一凍結した場合でも必要に応じて緩和な攪拌を行な
うことにより、容易に懸濁粒子の沈積や浮上しない良好
な懸濁状態をくり返し再現することができる長所を有し
ている。

また、本発明の方法は、懸濁化剤を使用前に品質の均一
化、精製およびホモゲネート化する必要がなく、工業化
上に非常に有利な方法である。

次に本発明の方法による効果を示す実験例を掲げる。

実験例１ 約３０ｍ１の水に水溶性粉末として、カフェイン０．２
１および安息香酸ナトリウム０．２ｇを添加して溶解さ
せる。

この水溶液に軽質無水ケイ酸（第１成分）１．Ｏｇおよ
び軽質無水ケイ酸に対する配合比を表−１に示すように
カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはメチルセ
ルロース（第２成分）を加え、さらに白糖ｉｏ、ｏｇを
添加溶解させ、次に軽質無水ケイ酸に対する配合比を表
−１に示すような量のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
誘導体またはポリオキシエチレンソルビクンモノステア
レート（第３成分）、ブセチン０．３ｇを添加攪拌しな
がら分散させ、次に適量の水を添加し攪拌して全量を１
００．０ｍｌとした。

このようにして得られた懸濁液を適量保存ビンに移し、
２５℃で１０日間放置した後に観察を行なった。

実験例２ 実験例１に準じて、第２成分および／または第３成分の
みを用いて実験した。

すなわち、約３０ｍ１の水に水溶性粉末として、カフェ
イン０．２ｇおよび安息香酸ナトリウム０．２ｇを添加
して溶解させる。

この水溶液に表−２に示すようにカルボキシメチルセル
ロースナトリウムまたはメチルセルロース（第２成分）
を加え、さらに白糖１０．Ｏｇを添加溶解させ、次に表
−２に示すような量のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
誘導体またはポリオキシエチレンソルビクンモノステア
レート（第３成分）、ブセチン０．３ｇを添加攪拌しな
がら分散させ、次に適量の水を添加し攪拌して全量を１
００．０ｍｌとじた。

このようにして得られた懸濁液を適量保存ビンに移し、
２５℃で１０日間放置した後に観察を行なった。

実験例３ 実施例１〜３で得られた組成物をガラス瓶に入れ、密栓
して２５℃±１℃で１０日間静置した後の不溶性物質の
懸濁性と懸濁液の流動性を観察した。

その結果は次の通りであった。実施例１ 軽質無水ケイ酸 ０．６Ｗ／ｙ％カル
ボキシメチルセルロース ナトリウム ０．３精製白糖
５５・０マレイン酸クロールフエ
ニラミン ０．００６塩酸メチルフエトリン
０．０２７５リン酸ジヒドロコデイン ０．
０１カフエイン ０．１２５ブセ
チン ０．９１７グアヤコール
スルホン酸カリウム ０．１３３安息香酸ナトリウム
０．１２５クエン酸
０．０８クエン酸ナトリウム ０．５
２ポリオキシエチレン硬化 ヒマシ油誘導体 ０．１０着色料
適量 水 加えて全量１００ｍ１実施
例２ 軽質無水ケイ酸 ０．６Ｗ／ｙ％メチ
ルセルロース ０．３精製白糖
５５．０マレイン酸クロールフエニラ
ミン ０．００６塩酸メチルエフエドリン ０
．０２７５カフエイン ０．１２
５ブセチン ０．９１７フスタ
ゾールＰＨＢ塩 ０．０５８グアヤコールス
ルホン酸カリウム ０．１３３安息香酸ナトリウム
０．１２５クエン酸
０．０８クエン酸ナトリウム ０．５２
ポリオキシエチレンソルビクン モノステアレート ０．１着色料
適量 着香料 適量 水 加えて全量１０〇ｍｌ実施
例３ 軽質無水ケイ酸 ０．６Ｗ／ｙ％メチ
ルセルロース ０．３精製白糖
５０．０ジアセ゛パム
０・５プロピレングリコール １５．
０パラオキシ安息香酸メチル ０．１パラオキシ
安息香酸プロピル ０．０２クエン酸
０．１７香料
適量 ポリオキシエチレンソルビクン

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 水性懸濁液を製造する場合に、（１）軽質無水ケイ
   酸、（２）セルロースエーテルおよび（３）ポリオキジ
   アルキレンツルビクン脂肪酸エステルまたはポリオキシ
   アルキレンオキシ脂肪酸グリセリドの共存下に懸濁させ
   ることを特徴とする安定な水性懸濁液の製造法。