JPS589082B2 - 小粒剤の製造法 - Google Patents

小粒剤の製造法

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JPS589082B2
JPS589082B2 JP6595975A JP6595975A JPS589082B2 JP S589082 B2 JPS589082 B2 JP S589082B2 JP 6595975 A JP6595975 A JP 6595975A JP 6595975 A JP6595975 A JP 6595975A JP S589082 B2 JPS589082 B2 JP S589082B2
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lactose
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正幸 山田
直 北崎
純一 佐藤
貴雄 近藤
藤一郎 松崎
次雄 島本
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Takeda Chemical Industries Ltd
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    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬剤の製造法に関する。
更に詳しくは有効成分の胃中での滞留時間が改善された
小粒剤の製造法に関する。
胃中での滞留時間が持続化されることによってより強力
な薬効を奏する医薬，獣医薬が種々存在し、特に胃中に
おいて作用する医薬，獣医薬にその傾向が著しい。
従来知られている胃中滞留時間持続化を意図した製剤と
しては、親水コロイドを混合した錠剤，カプセル剤があ
る。
しかしながら、これらは現実には胃内滞留時間の持続化
はほとんど認められない。
本発明者らは、かかる現状に鑑み鋭意研究を重ねた結果
、有効成分に水の存在下で高粘性を呈する水溶性高分子
物質を共存させた小粒を調整し、この小粒をさらに胃内
崩解性コーティング剤でコーティングすると有効成分の
胃中での滞留時間が持続化されることを見出し本発明を
完成するに至った。
すなわち本発明は有効成分と水の存在下で高粘性を呈す
る水溶性高分子物質を含む薬剤を小粒となした後、胃内
崩解注コーティング剤でコーティングすることによる有
効成分の胃中での滞留時間が改善された小粒剤の製造法
に関する。
本発明で使用される有効成分としては、胃中に長時間滞
留することが好ましい医薬，獣医薬であればいずれでも
よい。
かかる有効成分としては、たとえば、少量で胃内で作用
しうるまたは少量胃内に滞留することで薬効を奏しうる
抗ペプシン薬，制酸薬，抗コリン薬などの抗潰瘍薬；ビ
タミンＢ２＋ビタミンＢ］２などのビタミン薬；クロル
フエニラミンなどの抗ヒスタミン薬；ベンゾジアゼピン
類などの向神経薬などがあげられ、特に好ましいものと
して抗潰瘍剤なかんず《抗ペプシン薬があげられる。
好ましい抗ペプシン薬としてはオリゴペプタイド系抗ペ
プシン薬、たとえばペプシノストレプチン類，ペプスタ
チン類，Ｓ−ＰＩ（アグリカルチュアル・バイオロジカ
ル・ケミストリー，３５，１３１０（１９７１）〕など
があげられる。
本発明で使用される水の存在下で高粘性を呈する水溶性
高分子物質としては、その５幅水溶性が２５℃において
１００センチポアーズ以上、好ましくは２００センチポ
アーズ以上の粘度を示すものがあげられ、具体的にはポ
リアクリル酸のアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩
など）好ましくはそれらの分子量２０万以上のもの、ポ
リエチレングリコール好まし《はそれらの分子量１０万
以上のものがあげられる。
本発明で使用される胃内崩解注コーティング剤としては
、胃内においてたとえば溶解することにより崩れるもの
、亀裂を生ずることにより崩れるもの等胃内において崩
解するものであればいずれでもよい。
かかるコーティング剤としては、たとえば有機溶媒可溶
性（望まし《は溶媒１００ｍｌ中に１ｇ以上溶解するも
の）で融点３５〜６５℃、好ましくは３７〜４５℃のも
のがあげられ、具体的にはたとえばワノクス類〔グリセ
リンモノステアレート，鯨ろう，木ろう，みつろう，カ
ーボワックス（分子量１５００〜２００００），パラフ
ィンワックスなど〕などがあげられる。
本発明の方法はまず有効成分および水の存在下で高粘性
を呈する高分子物質を自体公知の手段で小粒となし、か
くして得られた小粒を自体公知の手段により胃内崩解注
コーティング剤でコーティングすることによって行われ
る。
該小粒の調整に際して、所望により賦形剤（たとえば乳
糖，マンニット，精製白糖，ソルビット，コーンスター
チなど），崩壊剤（カルボキシメチルセルロースカルシ
ウム，結晶セルロースなど），結合剤（ハイドロキシプ
ロビルセルロース，デキストリンなど），その他補助剤
を添加してもよい。
また有効成分はあらかじめ多孔註吸着剤に吸着させたも
のを用いてもよい。
該多孔性吸着剤としては有効成分を吸着しやすくかつ吸
着された有効成分を容易に背中で放出するものであれば
いずれでもよい。
望ましい多孔注吸着剤としては、たとえば１００ｍｇ／
ｇ以上好ましくは２００ｍｇ／ｇ以上の有効成分を吸着
し、かつ採取した胃液中で３７℃の条件下でゆるやかに
攪拌した場合０．５〜２時間、好ましくは０．５〜１時
間以内に５０係以上の有効成分を放出するものがあげら
れる。
かかる多孔注吸着剤中特に好ましいものの例としては、
たとえば活性炭，多孔註ポリスチレン等があげられる。
胃内崩解性コーティング剤による小粒のコーティングは
通常該コーティング剤の一種または二種以上を有機溶媒
（たとえばアルコール類，トリクレン，ジクロルエタン
など）に溶解し自体公知の手段によって行われる。
該コーティング剤によるコーティング層の厚さは有効成
分の種類、水の存在下で高粘性を呈する高分子物質の種
類その他によって異るが、通常１〜１００μ，好ましく
は１〜１０μであることが望ましい。
該胃内崩解性コーティング剤でのコーティングに先立ち
、小粒をケイ酸化合物であらかじめコーティングしてお
いてもよい。
該ケイ酸化合物としては結晶の層間位置に水分子層を有
しないケイ酸化合物が好まし《、かかるものの例として
はたとえば軽質無水ケイ酸，タルク，合成ケイ酸アルミ
ニウム，合成メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどを
あげることができ、なかでも軽質無水ケイ酸が特に好ま
しい。
かくして製造された小粒剤の望ましい粒度は通常１５０
０〜１０μ，とりわけ好ましくは５００〜７０μである
。
参考例 １ カプセル剤 処方（ｌカプセル） ペプシノストレプチン ５０（ｍｇ）乳糖
２００ ステアリン酸マグネシウム ０．４ 製法 ペプシノストレプチン，乳糖およびステアリン酸マグネ
シウムを均質に混合し、この混合物を２号カプセルに充
填してカプセル剤とした。
胃内滞留性試験 雄性ビーグル犬（体重約１０ｋｇ）３頭を１群とし、絶
食下カプセル１個を水１５ｍｌと共に投与した。
投与して３時間後にベントバルビタールを静注し麻酔し
た。
麻酔下胃カテーテルを挿入し、緩衝液で胃を洗浄して全
洗液中のべプシノストレプチンの含量を測定した。
本方法によるビーグル犬の胃からのべプシノストレプチ
ンの回収率は少くとも９０係以上あることを別の試験で
確かめている。
結果 投与後３時間で、６頭のビーグル犬のうち１頭のみに０
．９ｍｇのべプシノストレプチンが認められ、残りの５
頭には全く認められなかった。
（１／６：３時間） 参考例 ２ 錠剤 処方（１錠） ペプシノストレｔ‘ン ５０（ｍｇ）乳糖
１５０ ポリエチレングリコール ｌ００ （分子量６０万） カルボキシメチルセルロー スカルシウム ２００ 製法 ペプシノストレプチン，乳糖およびポリエチレングリコ
ール（分子量６０万）を均質に混合し、エタノール溶液
を加えて造粒した。
造粒物を乾燥したのち、これにカルボキシメチルセルロ
ースカルシウムを加えて混合し、加圧成型して錠剤とし
た。
胃内滞留性試験 参考例１に示す方法と同様に試験した。
ただし胃内滞留量は製剤投与後２時間のちにしらべた、
（製剤の投与量錠剤１個） 結果 投与後２時間で、６頭いずれにもペプシノストレプチン
は認められなかった。
（０／６：２時間：参考例 ３ 細粒剤 処方（５００ｍｇ） ペプシノストレプチン ５０（ｍｇ）乳糖
４４５ ヒドロキシグロピルセルロ ース ５ 製法 ペプシノストレプチンと乳糖を均質に混合し、これに水
に溶解したヒドロキシグロビルセルロースを加えて造粒
した。
造粒物を乾燥して３２号ふるいを通過させたものを細粒
剤とした。
胃内滞留性試験 参考例１に示す方法と同様に試験した。
（製剤の投与量５００ｍｇ） 結果 投与後３時間で９頭のうち５頭にペプシノストレプチン
が認められ５頭の平均ペプシノストレプチン滞留量は０
．１ｍｇであった。
参考例 ４ 細粒剤 処方（５００ｍｇ） ペプシノストレグチン ５０（ｎ９）アルギン
酸ナトリウム ５０ 乳糖 ４００ 製法 ペプシノストレプチン，アルギン酸ナトリウムおよび乳
糖を均質に混合したのちエタノールを加えて造粒した。
造粒物を乾燥して３２号ふるいを通過したものを細粒剤
とした。
胃内滞留性試験 参考例１に示す方法と同様に試験した。
（製剤の投与量５００ｍｇ） 結果 投与後３時間で３頭のうち１頭にペプシノストレプチン
が認められ、１頭の平均ペプシノストレプチン滞留量は
０．３ｍｇであった。
実維例 １ 細粒剤 処方（６００ｍｇ） ペプシノストレプチン ５０（ｍｇ）ポリアク
リル酸ナトリウム ３００ 乳糖 ２５０ グリセリルモノステアレー ト 微量 製法 ペプシノストレプチン，ポリアクリル酸ナトリウムおよ
び乳糖を均質に混合し、これに水を加えて造粒した。
造粒物を乾燥後これに、エタノールに溶解したグリセリ
ルモノステアレートをスプレーして被膜をほどこした。
３２号ふるいを通過したものを細粒剤とした。
胃内滞留性試験 参考例１に示した方法と同様に試験した。
また製剤投与後４時間のちの胃内滞留量もしらべた。
（製剤の投与量６００ｍｇ） 結果 投与後３時間で、３頭全部に平均４２ｍｇのべプシノス
トレプチンが認められた。
（３／３：３時間）またさらに４時間も、３頭全部に２
．３ｍｇのべプシノストレプチンが認められた。
（３／３：４時間） 実施例 ２ 細粒剤 処方（１ｇ） ペプシノストレプチン ５０（ｍｇ）ポリアクリ
ル酸ナトリウム ６９０ 軽質無水ケイ酸 ２６０ グリセリルモノステアレー ト 微量 製法 ペプシノストレプチン，ポリアクリル酸ナトリウムおよ
び軽質無水ケイ酸のレセ量を均質に混合し、これにエタ
ノールを加えて造粒した。
造粒物にさらに残りの軽質無水ケイ酸を加えて混合し再
びエタノールで造粒した。
造粒物を乾燥したのち、これにエタノールに溶解したグ
リセリルモノステアレートをスプレーして被膜をほどこ
した。
３２号ふるいを通過したものを細粒剤とした。
胃内滞留性試験 参考例ｌに示す方法と同様に試験した。
けた製剤投与後４時間のちの胃内滞留量もしらべた。
（製剤の投与量１ｇ） 結果 投与後３時間で、６頭全部に平均４．６ｍｇのべプシノ
ストレプチンが認められた。
（６／６：３時間）また投与後４時間で、６頭全部に平
均２。
８ｍｇのべプシノストレプチンが認められた。
（６／６：４時間） 実施例 ３ Ｍ粒剤 処方（１ｇ） ペプシノストレブチン ５０（ｍ９）酸化マ
グネシウム １５０ 硫酸アトロピン １．５ ポリアクリル酸ナトリウム ６００ 乳糖 １９８．５ みつろう 微量 製法 ペプシノストレプチン，酸化マグネシウム，硫酸アトロ
ピン，ポリアクリル酸ナトリウムおよび乳糖を均質に混
合し、エタノールを加えて造粒した。
造粒物を乾燥したのちこれにトリクレンに溶解したみつ
ろうをスプレーして被膜をほどこし、３２号ふるいを通
過させたものを細粒剤とした。
胃内滞留性試験 参考例１で示した方法と同様に試験した。
また製剤投与後４時間のちの胃内滞留量もしらべた。
（製剤の投与量１ｇ） 結果 投与後３時間で３頭全部に平均４ｍｇのべプシノストレ
プチンが認められた。
（３／３：３時間）また投与後４時間で３頭全部に平均
２ｍｇのべプシノストレプチンが認められた。
（３／３：４時間）実施例 ４ 細粒剤 処方（７００ｍｇ） ペプシノストレプチン ５０（ｒｎ）ポリエチ
レングリコール ３５０ （分子量４００万） 乳糖 ３００ パラフィンワックス 微量 製法 ペプシノストレプチン，ポリエチレングリコール（分子
量４００万）および乳糖を均質に混合し、これにエタノ
ールを加えて造粒した。
造粒物を乾燥したのち、これにトリクレンに溶解したパ
ラフィンワックスをスプレーして被膜をほどこした。
３２号ふるいに通過したものを細粒剤とした。
胃内滞留性試験 参考例１に示す方法と同様に試験した。
また製剤投与後４時間のうちの胃内滞留量もしらべた。
（製剤の投与量７００〜） 結果 投与後３時間で、６頭全部に平均４．２ｍｇのべプシノ
ストレプチンが認められた。
（６／６：３時間）また投与後４時間で６頭全部に平均
１、９ｍｇのペプシノストレブチンが認められた。
（６／６：４時間） 実施例 ５ 処方 ペプシノストレプチン ５０（ｎ９）ポリアク
リル酸ナトリウム ２００ 乳糖 １５０ 軽質無水ケイ酸 １００ グリセリルモノステアレー ト 微量 製法 ペプシノストレプチン，ポリアクリル酸ナトリウムおよ
び乳糖を均質に混合し、これにエタノールを加えて造粒
した。
造粒物にさらに軽質無水ケイ酸を加えて再びエタノール
で造粒した。
造粒物を乾燥したのちこれにエタノールに溶解したグリ
セリルモノステアレートをスプレーして被膜をほどこし
た。
３２号ふるいを通過したものを細粒剤とした。
胃内滞留性試験 参考例１に示す方法と同様に試験した。
また製剤投与後４時間のちの胃内滞留量もしらべた。
（製剤の投与量５００ｍｇ） 結果 投与後３時間で３頭全部に平均３．８ｍｇのべプシノス
トレプチンが認められた。
（３／３：３時叩）また投与後４時間で３頭全部に平均
２．２ｍｇのペプシノストレプチンが認められた。
（３／３：４時間） 実癩例 ６ 処方 ペプシノストレプチン ５０（ｒｕ）活性炭
１００ ポリエチレングリコール ３００ （分子量４００万） 乳糖 １５０ みつろう 微量 製法 ペプシノストレプチンを水に溶解し、これに活性炭を加
えて攪拌した。
ペプシノストレプチンが活性炭に吸着されたことを確認
したのち、活性炭を濾取し乾燥した。
得られた活性炭とポリエチレングリコール（分子量４０
０万）および乳糖を均質に混合しこれに水を加えて造粒
した。
造粒物を乾燥後これにエタノールに溶解したみつろうを
スプレーして被膜をほどこした。
３２号ふるいを通過したものを細粒剤とした。
胃内滞留性試験 参考例ｌに示した方法と同様に試験した。
（製剤の投与量６００〜） 結果 投与後３時間で３頭全部に平均４ｎ９のべプシノストレ
プチンが認められた。
（３／３：３時間）実施例 ７ 処方（５００ｍｇ） リン酸リボフラビンナトリウ ５０（ｍｇ）ム（ビタ
ミンＢ２） ポリアクリル酸ナトリウム ２００ 乳糖 ２５０ パラフィンワックス 微量 製法 リン酸リボフラビンナトリウム，ポリアクリル酸ナトリ
ウムおよび乳糖を均質に混合し、これにエタノールを加
えて造粒した。
造粒物を乾燥したのちこれにトリクレンに溶解したパラ
フィンワックスをスプレーして被膜をほどこした。
３２号ふるいを通過したものを細粒剤とした。
胃内滞留性試験 参考例１に示す方法と同様に試験した。
（製剤の投与量５００ｍｇ） 結果 投与後３時間で３頭全部に平均４１ｍ９のリン酸リボフ
ラビンナトリウムが認められた。
（３／３：３時間）

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. １ 胃中に長時間滞留することが好ましい有効成分と水
    の存在下で高粘性を呈する水溶性高分子物質とを含む薬
    剤を小粒となした後、胃内崩解注コーティング剤でコー
    ティングすることを特徴とする有効成分の胃中での滞留
    時間が持続化された小粒剤の製造法。
JP6595975A 1975-05-30 1975-05-30 小粒剤の製造法 Expired JPS589082B2 (ja)

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JPS51142523A JPS51142523A (en) 1976-12-08
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JPH0774151B2 (ja) * 1987-10-12 1995-08-09 三井東圧化学株式会社 薬物の好ましくない官能的性質を隠蔽した散剤の製造方法
JP2591235B2 (ja) * 1989-03-30 1997-03-19 吉富製薬株式会社 アルキルシステインまたはその酸付加塩を含有する安定な錠剤

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