JPH01503385A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 医薬組成物 本発明は、錠剤の調製に有用であり、かつ改善された風味を有するシメチジンの 顆粒に関する。

シメチジンは、ヒスタミンＨ１−拮抗物質である。そのことが、英国特許明細書 第１３９７４３６号に記載されている。シメチジンは、十二指腸、胃、再発性お よび辺縁潰瘍、および反別性食道炎の治療ならびに上部胃腸管の出血の危険性の 高い患者の処理に有用であることが知られている。

シメチジンが、顕著な苦味を有することが知られている。用いられる投与形が、 飲み込まれ、その後、胃に到達してから分解するようにデザインされているカプ セルまたは錠剤である場合、通常、このことは問題ではない。しかしながら、多 量の活性成分を投与すること、または制酸薬またはアルギン酸塩のような比較的 巨大な第２活性成分と共同投与することが望ましい場合、かかる投与形では実行 不能である。さらに、多数の患者にとって、固体投与形を飲み込むことは困難で ある。

比較的多量の固体投与形の活性成分を投与するための従来の解決法は、咀しやく 錠、すなわち、口中において咀しやくして崩壊する錠剤を用いることである。か かる錠剤はまた、飲み込みにくい固体投与の問題を克服する。

口当たりの悪い製剤は、患者が錠剤を服用することを怠る危険性を増加させるた め、かかる投与形の主たる必要条件として、該投与形は口当たりが良くなければ ならないことが理解できるであろう。

かかる投与養生に従わないことは、治療している症状からの患者の回復を、順次 、遅延させまたは妨げる。

かかる組成物のさらなる必要条件は、崩壊した錠剤が胃に到達するや否や、実質 的にすべての活性成分が吸収されるように個々の粒子が活性成分を迅速にかつ完 全に放出する、すなわち、該製剤が生物学的利用能を有するごとである。

シメチジンの場合、かかる投与形の供給は、その苦味のためかなりの問題である ことを示す。

シメチジンの苦味の問題に対するいくつかの解決法が提案されている。１つの提 案が、日本国特許出願筒６７３７５／８０にて開示され、それには、シメチジン に対して好ましくは１５〜８５％（Ｗ／Ｗ）、特に、５０％（Ｗ／Ｗ）の範囲の エチルセルロースを含有するシメチジンの顆粒が記載されている。かかる顆粒は 、光に対して優れた安定性、良好な溶解特性を有すると記載されており、苦味を 有さないことが示されている。これらの特性は、エチルセルロース含有の顆粒に ついて特異的であると示されており、メチルセルロースはかかる特性を付与しな いことが記載されている。

もう１つの提案されている解決法が、日本国特許出願筒８６２２８７７８にて開 示されており、それは、同様に、特定の高分子物質、この場合、ポリビニルアセ タールジエチルアミ／アセテートを含有するシメチジン顆粒を記載している。日 本国特許出願筒８６２２８／７８の明細書に例示されている特定の顆粒は、高い 糖含量（顆粒の約７５重量％）を有することによって特徴付けられ、明細書中、 許容される溶解度および口当たりのよい特性を示す試験結果を備えているすべて の顆粒のうち、すべて約７５重量％の顆粒化された糖（すなわち、多分、シュー クロース）を含有することが顕著である。

日本国特許出願筒６７３７５／８０および日本国特許出願筒８６２２８／７８の 両方は、シメチジンの苦味の問題を提起しているが、いずれの場合もそこに記載 されている顆粒が、咀しやく錠の調製に適していることを示唆していない。日本 国特許出願筒８６２２８／７８に記載されている顆粒の場合、高充填シュークロ ースの使用は、歯の腐食を促進する周知のシコークロース能により、咀しやく錠 投与形では欠点を有すると思われる。

たとえ、シメチジン自体が約１０年間市場にでており、十分に確立された薬剤で あるとしても、私達の知る限り、本発明がなされるまでに、シメチジン含有の咀 しやく錠は、販売され、または有意な量まで販売されていない。

かくして、口当たりがよく、胃においてシメチジンを効率よく放出する咀しやく 錠のようなシメチジンの固形投与形に対する要求があることは明らかである。

リレートコポリマーと一緒に顆粒化することにより、口当たりがよく、胃におい て良好な溶解特性を有する顆粒、すなわち、シメチジンを迅速にかつ完全に放出 する顆粒が形成されることが見いだされた。かかる顆粒は、咀しやく錠の調製に おいて特に有用である。

したがって、第１の態様において、本発明は、シメチジンとシメチジンに対して ２〜２０％（Ｗ／Ｗ）のジメチルアミノエチルメタクリレートと中性のメタクリ ル酸エステルとのコポリマーからなる医薬顆粒を提供する。

コポリマーは、シメチジンに対して約５〜１５％（Ｗ／Ｗ）の量含まれているこ とが好ましく、約ｌＯ％（Ｗ／Ｗ）の量のコポリマーを有することが最も好まし い。

本発明の使用に適する型のコポリマーは、ダルムシ二タット（Ｄ　ａｒｍｓｔａ ｄｔ）のレームーファーマ（Ｒｏｈｍ−Ｐｈａｒａ＋ａ）により製造され、かつ 市販されているオードラギットＥ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ　Ｅ）である。

本発明の顆粒の優れた口当たりのよさおよび良好な溶解特性ニ加えて、さらなる 利点は、該顆粒が高充填の糖を含有する必要がなく、典型的には、全く糖を含有 しないことである。該顆粒は本質的にはシメチジンとコポリマーのみからなるこ とが好ましい。

本発明の顆粒は、典型的には、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中、オード ラギノドＥの溶液をシメチジンに加え、得られた混合物を混合し、顆粒を形成さ せる湿式顆粒化法により調製される。

溶媒は、顆粒化工程つづいて乾燥工程の間の蒸発により喪失する。

かかる方法において、オードラギットは顆粒化剤として作用することを理解する であろう。

また、ポリメタクリレートコポリマーは、顆粒化剤としてよりもむしろコーティ ング剤として用いることができる。かかる場合、シメチジンは、従来法、例えば 、ポリビニルピロリドン（ＰｖＰ）のような通常の結合剤を用いることにより顆 粒化することができ、ついで得られた顆粒を公知方法にしたがってポリメタクリ レートコポリマーでコーティングする。かかる方法は、コーティングパンにおい て顆粒をコポリマー溶液と一緒にタンプリングすること、または流動床装置にお いて顆粒にコポリマーの溶液を噴霧することを包含する。

顆粒は、微粉末および凝集物のない、すなわち、圧縮前に該顆粒を１．４ｍｍの シーブに通し、０．２ｍｍのシーブでは通過しないことが好ましい。

本発明の顆粒は、特に、咀しやく錠の使用に適しており、したがって、かかる顆 粒を含有する咀しやく錠は本発明の好ましい態様を示す。

本発明の錠剤は、通常、少なくとも、７５１のシメチジンを含有する。最大でも 、錠剤は、通常、８００！＋１以上のシメチジンを有さない。１００または２０ ０−ｇのシメチジンを含有することが好ましい。

本発明の錠剤はまた、水酸化物または炭酸塩の制酸薬を含有することができる。

例えば、適当な制酸薬は、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグ ネシウム、炭酸カルシウムおよび共同乾燥ゲル、例えば、水酸化アルミニウムー 炭酸マグネシウムの共同乾燥ゲルを包含する。実際問題として、制酸薬の量は、 １錠剤当たり５１当量と５ｏ−５当量の間、典型的には約１４哨３当量である。

錠剤はまた、糖および糖アルコール、例えば、ラクトース、キシリトール、ソル ビトールおよびマンニトールのような固形希釈剤を含有しうる。所望により、添 加甘味剤、例えば、グリシルリジン酸アンモニウム、シフラミン酸ナトリウムお よびサッカリン酸ナトリウムならびにフレーバーおよび風味マスク剤、例えば、 塩化ナトリウムおよびコントラマルム（Ｃｏｎｔｒａ＠ａｒｕｎ＋）、および錠 剤によい味覚を与える錠剤化澱粉を添加することができる。

錠剤はまた、他の標準的錠剤化賦形剤、例えば、架橋ポリマー崩壊剤、特定の例 としては架橋ポリビニルピロリドンおよび架橋カルボキシメチルセルロースのよ うな崩壊剤を含有してもよい。

錠剤が制酸薬を有する場合、例えば、英国特許出願番号第８７１０９６５号から の優先権を主張する共に係属している出願（参考番号１１９３９）に記載され、 かつ本出願の実施例４および５に記載されているように、制酸薬をシメチジン顆 粒と混合する前に、該制酸薬を予め圧縮するか、または顆粒化することが好まし い。

該顆粒をシーブし、微粒子およびより大きな粒子を除去することができる。顆粒 は１　、４　ａ＋ａ＋のシーブを通るが、０．：２＋ｍのシーブでは通過しない ことが好ましい。

制酸薬は、標準方法によりプレ圧縮するか、または顆粒化させることができる。

本発明にしたがって調製された錠剤はまた、アルギン酸塩を含有することができ る。該アルギン酸塩の目的は、胃の内容物上を浮動しうる多量の粘滑剤を形成さ せ、反別性食道炎を予防することにある。

典型的にはアルギン酸塩はアルギン酸形であり、かかる場合、錠剤はまた、通常 、炭酸水素ナトリウムのような炭酸塩を有し、アルギン酸と反応し、アルギン酸 塩を形成し、二酸化炭素を放出する。

放出されたガスを分散させ、粘滑剤中に捕らえ、かくして粘滑剤の体積を増加さ せ、濃度を減少させる。

アルギン酸は、Ｄ〜マンヌロン酸残基とＬ−グルロン酸残基からなるポリウロン 酸である。アルギン酸は、選択された海藻から抽出された天然生成物であるため 、組成および純度においていくらかの変形に付される。マンヌロン酸とグルロン 酸モノマーとの割合を変えた種々のグレードのアルギン酸を利用することができ る。本発明の錠剤においては、非常に弱いゲルを形成する高マンヌロン酸グレー ドに対立するものとして、高グルロン酸のグレードは、酸媒体の粘着性ゲルを形 成するため、高グルロン酸のグレードを用いることが好ましい。

以下の実施例は本発明を説明する。

実施例１ シメチジン　１００　９０．９ オードラギノトＥ１００＊　１０　９．１＊ジクロロメタンの４０％Ｗ／Ｖ溶液 として添加した咀しゃ（錠　ｍｇ／錠剤 プレ混合顆粒　１１０．０ 直接圧縮グレードのソルビトール　７９０．０直接圧縮グレードのラクトース： 結晶　５００．０ 噴霧乾燥　５００．０ クロスカルメロース・ナトリウム・タイプＡ　６０．０（Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌ ｌｏｓｅ　Ｓｏｄｉｕｍ　Ｔｙｐｅ　Ａ）サッカリン・ナトリウム（乾燥微粉末 ）２．Ｏアスパルテーム（Ａ　ｓｐａｒｔａｍｅ）　２　、０フレーバ剤（Ｆ　 ｌａｖｏｕｒｉｎｇｓ）　１６．０ステアリン酸マグネシウム　４５．０ 合計：　２０２５．０ 実施例２ シメチジン　２００　９０．９ オードラギツトＥ１００＊　２０　９．１＊ジクロロメタンの４ｏ％Ｗ／Ｖ溶液 として添加した咀しやく錠　ｍｇ／錠剤 プレ混合顆粒　２２０．０ 直接圧縮グレードのソルビトール　７９０．０直接圧縮グレードのラクトース： 結晶　４５０．０ 噴霧乾燥　４５０．０ クロスカルメロース・ナトリウム・タイプＡ　６０．０サツカリン・ナトリウム （乾燥微粉末）　１０．０アスパルテーム　１．０ フレーバ剤　１７．５ ステアリン酸マグネシウム　４５．０ 合計：　２０４３．５ 実施例１および２の処方は、以下のように調製した：シメチジンを、ジクロロメ タン中、オードラギットＥ１００の溶液と一緒に湿式顆粒化し、得られた顆粒を 適当な乾燥器で乾燥し、ついで１　、４　ｒｎｍメツシュのスクリーンを介して スクリーンした。ついで、顆粒を残りの成分と混合し、得られた混合物を圧縮し 、錠剤を形成させた。

実施例３ シメチジン　２００．０ アルギン酸　５００．０ 他の要素 炭酸水素ナトリウム　１７０ オードラギソトＥ１００　２０ ソルビトール　６８０ 予めゼラチン化した澱粉　３０ クロスカルメロース・ナトリウム・タイプＡ　６０ラクトース　３３０ アスパルテーム　５ サツカリン・ナトリウム　５ ステアリン酸マグネシウム　３５＊ フレーバ剤　５０ ＊１５〜３５ｍｇの範囲のステアリン酸マグネシウムを用いることができる。

シメチジンを、ジクロロメタン中、オードラギノトＥ１００の４０％ｗ／ｖ溶液 と一緒に顆粒化した。ラクトースを、結合剤として予めゼラチン化した澱粉を用 い、半分のアルギン酸と一緒に湿式顆粒化した。顆粒化後、該顆粒を流動床乾燥 機または棚型乾燥機のいずれかを用いて乾燥した。錠剤混合物は、遊星形ミキサ ーまたは他の適当な装置にて、２種の顆粒化成分を残りの材料と一緒に混合する ことにより調製し、得られた混合物を回転式錠剤機を用いて圧縮した。

実施例４ １００ｍｇの咀しやく錠 シメチジン　１００．０ オードラギノトＥ１００＊　１０．０　１１０．０工キストラ顆粒 アスパルテーム　３．０ ペパーミント　１５．０ ツノチ・フルッチ（Ｔｕｔｔｉ　Ｆｒｕｔｔｉ）　５．０スペア−ミント　５． ０ ラクトース　２００．０ クロスカルメロース・ナトリウム　３０．０・タイプＡ ステアリン酸マグネシウム　１５．０　２７３．０制酸薬類粒化： 直接圧縮ソルビトール　５９０．０ 直接圧縮ラクトース 結晶　３２５．０ 噴霧乾燥　３２５．０ クロスカルメロース・ナトリウム　３０．０・タイプＡ 乾燥水酸化アルミニウムゲル＊＊２５０．０水酸化マグネシウム　２００．０ ステアリン酸マグネシウム　１５．０　１７３５．０２１１８．０　２１１８． ０ ＊　塩化メチレン中、４０％ｗ／ｖ溶液として、顆粒化までシメチジンに添加し た。溶媒は処理加工中に喪失した。

＊＊　用いる量は、原料の強度に対して調整した：標準量の乾燥水酸化アルミニ ウムゲルは、ＡＩ、０．１錠当たり１１７．５ｎ＋ｇまたは水酸化アルミニウム （ＡＩ（ＯＨ）、）１錠当たり１８０ｍｇに相当する。

方法記載 塩化メチレン中、オードラギットＥ１００の４０％Ｗ／Ｖ溶液を、シメチジンに 混合しながら添加し、顆粒を形成するまで混合する。

得られた顆粒を乾燥し、ついで１６メツシユのスクリーンを介してシープする。

水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウムおよび制酸薬顆粒用の他の成分を、１ ２メツシユ（１、４１１１０１）のスクリーンを介してシーブし、−緒に混合す る。得られた混合物を回転式錠剤プレス上で圧縮し、得られた圧縮物を１２メソ シユのスクリーンを用いてミル化する。

シメチジン顆粒、制酸薬顆粒およびエキストラ成分をコーンブレンダーに入れ、 十分に混合する。得みれた混合物を該ブレンダーから取り出し、適当なパンチを 備えた適当な回転式錠剤プレス上で圧縮する。

実施例５ シメチジンプレ混合顆粒 シメチジン　２００．０　９０．９ オードラギノトＥ１００＊　２０．０　９．１制酸薬（Ａｌ／Ｍｇ）顆粒 ｍｇ／錠剤　％ｗ／ｗ ソルビトール：直接圧縮グレード　２９５．０　３４．０１ラクトース：直接圧 縮グレード 噴霧乾燥　１６２．５　１８．７３ 結晶　１６２．５　１８．７３ 乾燥水酸化アルミニウムゲル　１２５．０　１４．４１水酸化マグネシウム　１ ００．０　１１．５３クロスカルメロース・ナトリウム　１５．０　１．７３８ ６７．５　１００．０ ｍｇ／錠剤 制酸薬（Ａｌ／Ｍｇ）顆粒　８６７．５乾燥水酸化アルミニウムゲル　１２５． ０水酸化マグネシウム　１００．０ ソルビトール：直接圧縮グレード　２９５．０ラクトース：直接圧縮グレード 噴霧乾燥　１６２．５ 結晶　１６２．５ クロスカルメロース・ナトリウム　４５．０・タイプＡ アスパルテーム　・３．０ アニス　２０．０ バタースコツチ　２０．０ ステアリン酸マグネシウム　２２．５　または３７．５合計　２０４８．０　２ ０６３．０ ＊　塩化メチレン中、４０％Ｗ　／　Ｖ溶液として、顆粒化までシメチジンに添 加した。溶媒は処理加工中に喪失した。

方法記載 シメチジンプレ混合顆粒および制酸薬顆粒は、実施例１に記載された方法にした がって調製した。ついで、シメチジン顆粒および制酸薬顆粒を残りの成分と一緒 に混合し、適当な錠剤パンチおよびダイを備えた回転式プレス上で圧縮した。

国際調査報告 ｍ閂ｍｍｌ　＾ｅ−ｏ＋ｍａ　１１４　Ｐ　ＣＴ　／　ＧＢ　８８　／　ＯＯ３ ４Ｓ

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．シメチジンとシメチジンに対して２〜２０％（ｗ／ｗ）のジメチルアミノエ チルメタクリレートおよび中性のメタクリル酸エステルのコポリマーとからなる 医薬顆粒。
2. ２．コポリマーが、シメチジンに対して約５〜１５％（ｗ／ｗ）の量存在する前 記請求項１の顆粒。
3. ３．コポリマーが、約１０％（ｗ／ｗ）の量存在する前記請求項２の顆粒。
4. ４．シメチジンとコポリマーとからのみなる前記請求項１〜３いずれか１つの顆 粒。
5. ５．コポリマーが顆粒化剤および結合剤として作用し、シメチジンとの混合物で ある前記請求項１〜４いずれか１つの顆粒。
6. ６．前記請求項１〜５いずれか１つの顆粒からなる固形医薬投与形。
7. ７．さらに、制酸薬を含有する前記請求項６の投与形。
8. ８．さらに、アルギン酸塩を含有する前記請求項６の投与形。
9. ９．咀しゃく錠である前記請求項６〜８いずれか１つの投与形。