JPS589093B2 - 動物用抗ビ−ルス剤 - Google Patents
動物用抗ビ−ルス剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】
この発明は新規なＣＮ−Ｎ−ジ（高級アルキルアミノメ
チル〕ペンズアミジン、およびＣＮ−Ｎ−ジ（高級アル
キル）アミノメチル）−Ｎ−（２一プロビル）ペンズア
ミジンおよび（Ｎ−Ｎ−ジ（高級アルキル）アミノメチ
ル）−Ｎ−（Ｐ−ヒドロキシフエニル）ペンズアミジン
のような置換化合物、およびそれらの無毒性酸付加塩、
ならびにこれらの化合物を使用して脊椎動物のビールス
感染を予坊治療するための組成物に関する。
チル〕ペンズアミジン、およびＣＮ−Ｎ−ジ（高級アル
キル）アミノメチル）−Ｎ−（２一プロビル）ペンズア
ミジンおよび（Ｎ−Ｎ−ジ（高級アルキル）アミノメチ
ル）−Ｎ−（Ｐ−ヒドロキシフエニル）ペンズアミジン
のような置換化合物、およびそれらの無毒性酸付加塩、
ならびにこれらの化合物を使用して脊椎動物のビールス
感染を予坊治療するための組成物に関する。
人間を含めた動物を襲うビールス感染症は人間に多犬の
苦しみと経済的損失を与える感染性疾患である。
苦しみと経済的損失を与える感染性疾患である。
不幸にして、抗ビールス化合物の発見は抗細繭剤および
抗カビ剤の発見よりはるかに複雑かつ困難である。
抗カビ剤の発見よりはるかに複雑かつ困難である。
これは１部には、ビールスが互いに構造的に密接に近似
していることおよびリボ核酸およびデオキシリボ核酸の
ような特定の必須細胞成分の構造に帰因する。
していることおよびリボ核酸およびデオキシリボ核酸の
ような特定の必須細胞成分の構造に帰因する。
しかし、多《の非ビールス性“抗ビールス剤”、すなわ
ち“ビールス感染宿主にはつきりした保護または治療効
果を与える物質、あるいは抗体形成を有意に増し、抗体
活性を改善し、非特異的抵抗力を高め、回復のスピード
を上げまたは症状を抑制することができる材料”（Ｈｅ
ｒｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ ＳｏｃＫＥｘｐ
ｔｌ．Ｂ：ｏｌ Ｍｅｄ，、１０３、６２５（１９６０
））は文献に記載されている。
ち“ビールス感染宿主にはつきりした保護または治療効
果を与える物質、あるいは抗体形成を有意に増し、抗体
活性を改善し、非特異的抵抗力を高め、回復のスピード
を上げまたは症状を抑制することができる材料”（Ｈｅ
ｒｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ ＳｏｃＫＥｘｐ
ｔｌ．Ｂ：ｏｌ Ｍｅｄ，、１０３、６２５（１９６０
））は文献に記載されている。
報告されている抗ビールス剤を列挙すれば、インターフ
ェロンとアマンダジン塩酸塩、ピリミジン類、ビグアニ
ド類、グアニジン、プテリジン類およびメチサゾンのよ
うな合成物質である。
ェロンとアマンダジン塩酸塩、ピリミジン類、ビグアニ
ド類、グアニジン、プテリジン類およびメチサゾンのよ
うな合成物質である。
現在市販される抗ビールス剤各々によって治療できるビ
ールス感染症の範囲はせまいので、新しい合成抗ビール
ス剤力欣学技術に強力な価値ある戦力として加わること
が常に待たれている。
ールス感染症の範囲はせまいので、新しい合成抗ビール
ス剤力欣学技術に強力な価値ある戦力として加わること
が常に待たれている。
米国特許第３９０６０４４号は次式
（式中ｎはＯまたは１であり、Ａｄはアダマンチルまた
は橋頭炭素原子置換アルキルアダマンチルである。
は橋頭炭素原子置換アルキルアダマンチルである。
）の特定アダマンテルアミジン化合物の抗ｑールス活性
を開示している。
を開示している。
Ｎ−（ビスーフエニル〜（２−メトキシ−５−クロルフ
エニル）一メチル〕アセトアミジンの抗ビールス活性は
英国特許第１４２６６０３号に開示されている。
エニル）一メチル〕アセトアミジンの抗ビールス活性は
英国特許第１４２６６０３号に開示されている。
％定の新規ペンズアミジンおよびＮ一置換ペンズアミジ
ン化合物が脊椎動物のビールス感染症を予防治療するこ
とができることを発見した。
ン化合物が脊椎動物のビールス感染症を予防治療するこ
とができることを発見した。
この発明の新規化合物は次式を有する：
〔式中Ｒ１およびＲ２はｎ−ヘキサデシルであり；Ｒ３
は水素、炭素数１〜３のアルキル、炭素数７〜９のフエ
ニルアルキル、ジメチルアミノ、一ＣＨ２−Ｎ、一（Ｃ
Ｈ２）ｎ−Ｓ０３Ｈおよび−（ＣＨ２）ｎＣＦ３（ここ
でｎは１〜３の整数）、およびパラーモノ置換フエニル
（ここで置換基はヒドロキシ、メチル、メトキシ、ジメ
チルアミノ、−Ｎ（ＣＨ３）３＋ＣＩ−および一Ｓ０２
ＮＨ２から選択される。
は水素、炭素数１〜３のアルキル、炭素数７〜９のフエ
ニルアルキル、ジメチルアミノ、一ＣＨ２−Ｎ、一（Ｃ
Ｈ２）ｎ−Ｓ０３Ｈおよび−（ＣＨ２）ｎＣＦ３（ここ
でｎは１〜３の整数）、およびパラーモノ置換フエニル
（ここで置換基はヒドロキシ、メチル、メトキシ、ジメ
チルアミノ、−Ｎ（ＣＨ３）３＋ＣＩ−および一Ｓ０２
ＮＨ２から選択される。
）からなる群から選択される。）からなる群から選択さ
れる。
れる。
〕この発明は式■の新規抗ビールス化合物および抗ビー
ルス有効量の式■の化合物を必須活性成分として含有す
る医薬組成物を提供する。
ルス有効量の式■の化合物を必須活性成分として含有す
る医薬組成物を提供する。
式■の化合物は脊椎動物においてインビボで予防的抗ビ
ールス活性を示す。
ールス活性を示す。
これらの化合物は内因性インターフェロンの生産を誘導
する能力によって抗ビールス剤として機能するらしいが
、この発明はそのような理論にのみ限定されるべきもの
ではない。
する能力によって抗ビールス剤として機能するらしいが
、この発明はそのような理論にのみ限定されるべきもの
ではない。
無毒性酸付加塩という用語は投与量においては無毒性で
ある塩を意味する。
ある塩を意味する。
使用できる無毒性酸付加塩は塩酸塩、二塩酸塩、臭酸塩
、燐酸塩、二燐酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、ヘキサ
フルオル燐酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸
塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、スルホサリチル酸塩、マ
レイン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、フマール酸塩
、コハク酸塩、修酸塩、酒石酸塩、アムソネート（４・
４′−ジアミノステルベンー２・２′−ジスルホネート
）、パモエート（１・１′−メチレンーピス−２−ヒド
ロキシ−３−ナフトエート）、ステアリン酸塩、３−ヒ
ドロキシ−２−ナフトエート、Ｐ一トルエンスルホネー
ト、メタン．スルホン酸塩、乳酸塩、二乳酸塩およびス
ラミン塩である。
、燐酸塩、二燐酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、ヘキサ
フルオル燐酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸
塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、スルホサリチル酸塩、マ
レイン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、フマール酸塩
、コハク酸塩、修酸塩、酒石酸塩、アムソネート（４・
４′−ジアミノステルベンー２・２′−ジスルホネート
）、パモエート（１・１′−メチレンーピス−２−ヒド
ロキシ−３−ナフトエート）、ステアリン酸塩、３−ヒ
ドロキシ−２−ナフトエート、Ｐ一トルエンスルホネー
ト、メタン．スルホン酸塩、乳酸塩、二乳酸塩およびス
ラミン塩である。
式■の化合物の１つの好適群は式■の塩基の塩酸塩、二
塩酸塩、臭酸塩、二臭酸塩、燐酸塩、ニ燐酸塩、乳酸塩
、メタンスルホン酸塩、おびコハク酸塩からなる。
塩酸塩、臭酸塩、二臭酸塩、燐酸塩、ニ燐酸塩、乳酸塩
、メタンスルホン酸塩、おびコハク酸塩からなる。
特に価値のあるのは下記化合物である：
ｍ−（Ｎ−Ｎ−ジ（ｎ−ヘキサデシル）アミノメチル〕
−ベンズアミジン、 ｍ−（Ｎ−Ｎ−ジ（ｎ−ヘキサデシル）アミノメテル）
−Ｎ−（２−７ロピル）ベンズアミジン、ｍ−（Ｎ−Ｎ
−ジ（ｎ−ヘキサデシル）アミノメチル）一Ｎ−（２・
２・２−−Ｊフルオルエチル）ペンズアミジン、 ｍ−（Ｎ−Ｎ−ジ（ｎ−ヘキサデシル）アミノメチル）
−Ｎ−アリルベンズアミジン、 ｍ−（Ｎ．Ｎ−ジ（ｎ−ヘキサデシル）アミノメチル〕
一Ｎ−ジメチルアミノベンズアミジン、ｍ−ＣＮ−Ｎ−
ジ（ｎ−ヘキサデシル）アミノメチル〕一Ｎ−（Ｐ−ヒ
ドロキシフエニル）ペンズアミジン、 ｍ−ＣＮ−Ｎ−ジ（ｎ−ヘキサデシル）アミノメチル）
−Ｎ−（Ｐ−メトキシフエニル）ベンズアミジン、 ｍ−ＣＮ−Ｎ−ジ（ｎ−ヘキサデシル）アミノメチル〕
−Ｎ−メチルベンズアミジン、 ｍ−（Ｎ−Ｎ−ジ（ｎ−ヘキサデシル）アミノメチル）
−Ｎ−（Ｐ−ジメチルアミノフエニル）ベンズアミジン
およびそれらの無毒性酸付加塩、この発明の化合物は当
業者には周知の方法によって製造される。
−ベンズアミジン、 ｍ−（Ｎ−Ｎ−ジ（ｎ−ヘキサデシル）アミノメテル）
−Ｎ−（２−７ロピル）ベンズアミジン、ｍ−（Ｎ−Ｎ
−ジ（ｎ−ヘキサデシル）アミノメチル）一Ｎ−（２・
２・２−−Ｊフルオルエチル）ペンズアミジン、 ｍ−（Ｎ−Ｎ−ジ（ｎ−ヘキサデシル）アミノメチル）
−Ｎ−アリルベンズアミジン、 ｍ−（Ｎ．Ｎ−ジ（ｎ−ヘキサデシル）アミノメチル〕
一Ｎ−ジメチルアミノベンズアミジン、ｍ−ＣＮ−Ｎ−
ジ（ｎ−ヘキサデシル）アミノメチル〕一Ｎ−（Ｐ−ヒ
ドロキシフエニル）ペンズアミジン、 ｍ−ＣＮ−Ｎ−ジ（ｎ−ヘキサデシル）アミノメチル）
−Ｎ−（Ｐ−メトキシフエニル）ベンズアミジン、 ｍ−ＣＮ−Ｎ−ジ（ｎ−ヘキサデシル）アミノメチル〕
−Ｎ−メチルベンズアミジン、 ｍ−（Ｎ−Ｎ−ジ（ｎ−ヘキサデシル）アミノメチル）
−Ｎ−（Ｐ−ジメチルアミノフエニル）ベンズアミジン
およびそれらの無毒性酸付加塩、この発明の化合物は当
業者には周知の方法によって製造される。
第一工程は一般に適当なα一〔Ｎ−Ｎ−ジ（高級アルキ
ル）アミン〕トルオニトリルとエタンチオールまたはエ
タノールとをクロロホルムのような不活性溶媒に塩酸を
飽和させた中で縮合させて相当するエチルテオーベンズ
イミデートまたはエチルベンズイミデート二塩酸塩を形
成する：第二工程はＨ２ＮＲ３と上記イミデートとの反
応である。
ル）アミン〕トルオニトリルとエタンチオールまたはエ
タノールとをクロロホルムのような不活性溶媒に塩酸を
飽和させた中で縮合させて相当するエチルテオーベンズ
イミデートまたはエチルベンズイミデート二塩酸塩を形
成する：第二工程はＨ２ＮＲ３と上記イミデートとの反
応である。
Ｒ３が水素でなくＨ２ＮＲ３が強塩基でない場合は、こ
の第二工程はイミデートからのアミジンの標準的ピナー
（Ｐｉｎｎｅｒ）合成（Ｐａｔａｉ１Ｓ．、ｅｄ．”Ｔ
ｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｍｉｄｉｎｅｓ；
ａｎｄ Ｉｍｉｄａｔｅｓ”、Ｔｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ，、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９
７５、ＰＰ２８３一３４１）、すなわち下記のような不
活性溶媒、たとえばクロロホルム中でのエタンチオール
またはエタノールに対するーＮＨＲ３の求核置換である
：この反応生成物は所望のＮ一置換ペンズアミジンであ
る。
の第二工程はイミデートからのアミジンの標準的ピナー
（Ｐｉｎｎｅｒ）合成（Ｐａｔａｉ１Ｓ．、ｅｄ．”Ｔ
ｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｍｉｄｉｎｅｓ；
ａｎｄ Ｉｍｉｄａｔｅｓ”、Ｔｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ，、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９
７５、ＰＰ２８３一３４１）、すなわち下記のような不
活性溶媒、たとえばクロロホルム中でのエタンチオール
またはエタノールに対するーＮＨＲ３の求核置換である
：この反応生成物は所望のＮ一置換ペンズアミジンであ
る。
Ｒ３で水素でなくＨ２ＮＲ３が強塩基である場合、上記
標準的合成法を使用するとアミジンよりむしろニトリル
が生成する。
標準的合成法を使用するとアミジンよりむしろニトリル
が生成する。
しかし、ｐＨをたとえば、例２０−３３に記載したよう
に酢酸または酢酸／酢酸ナ・リウム緩衝系によって４〜
９に制御することによってアミジンの効率的生成が達成
できる。
に酢酸または酢酸／酢酸ナ・リウム緩衝系によって４〜
９に制御することによってアミジンの効率的生成が達成
できる。
Ｒ３が水素である式■の化合物は、ジオキサンのような
塩化水素飽和不活性溶媒中で適当なα−（Ｎ−Ｎ−ジ（
高級アルキル）アミン〕トルオニトリルとエタノールま
たはエタンチオールとを縮合させて相当するエチルベン
ズイミデートまたはエチルチオベンズイミデート二塩酸
塩を形成し、次いでアンモニア飽和エタノール中でエタ
ンフンまたはエタンチオールの離脱とＮＨ３による求核
置換を行うことによって製造される。
塩化水素飽和不活性溶媒中で適当なα−（Ｎ−Ｎ−ジ（
高級アルキル）アミン〕トルオニトリルとエタノールま
たはエタンチオールとを縮合させて相当するエチルベン
ズイミデートまたはエチルチオベンズイミデート二塩酸
塩を形成し、次いでアンモニア飽和エタノール中でエタ
ンフンまたはエタンチオールの離脱とＮＨ３による求核
置換を行うことによって製造される。
この反応生成物は所望の（Ｎ−Ｎ−ジ（高級アルキル）
アミノメチル〕ペンズアミジンである。
アミノメチル〕ペンズアミジンである。
Ｒ３が−（ＣＨ２）ｎＳ０３Ｈ（ここでｎは１〜６の整
数である）である化合物は、不活性溶媒、たとえば１・
２−ジクロルエタン中適当な〔Ｎ−Ｎ−ジ（高級アルキ
ル）アミノメチル〕ベンズアミジン（Ｒ３＝Ｈ）と適当
なγ−スルトンまたは適当なスルホン酸との縮合によっ
て製造される。
数である）である化合物は、不活性溶媒、たとえば１・
２−ジクロルエタン中適当な〔Ｎ−Ｎ−ジ（高級アルキ
ル）アミノメチル〕ベンズアミジン（Ｒ３＝Ｈ）と適当
なγ−スルトンまたは適当なスルホン酸との縮合によっ
て製造される。
Ｒ３適当なペンズアミジンを使用して同様の方法で製造
される。
される。
上述の各方法においてクロロホルム、ジオキサンまたは
１・２−ジクロルエタンの代りにどんな反応不活性溶媒
でも使用できる。
１・２−ジクロルエタンの代りにどんな反応不活性溶媒
でも使用できる。
適当な反応溶媒はクロロホルム、ジオキサン、■・２−
ジクロルエタン、酢酸エチルおよび塩化メチレンである
がこれらに限定されない。
ジクロルエタン、酢酸エチルおよび塩化メチレンである
がこれらに限定されない。
上記反応は室温程度で行われる。
イミデート、チオイミデート、塩化イミノイル、チオア
ミド、ニトリル、アミドまたはアミジンのような適当な
中間体から出発してアミジンを合成するための前出のＰ
ａｔａｉ，Ｓ，、ｅｄの文献に記載された方法のような
方法を使用してこの発明の化合物を生成できる。
ミド、ニトリル、アミドまたはアミジンのような適当な
中間体から出発してアミジンを合成するための前出のＰ
ａｔａｉ，Ｓ，、ｅｄの文献に記載された方法のような
方法を使用してこの発明の化合物を生成できる。
式Ｉの塩基の酸付加塩は適当な溶煤中アミジン化合物を
所望の酸と混合し、生じた塩を蒸発または塩にとって非
溶媒を加えることによる沈殿によって回収する等の従来
方法によって製造できる。
所望の酸と混合し、生じた塩を蒸発または塩にとって非
溶媒を加えることによる沈殿によって回収する等の従来
方法によって製造できる。
有機溶媒中アミジン化合物の溶液に乾燥塩化水素を通す
ことによって塩酸塩を容易に製造できる。
ことによって塩酸塩を容易に製造できる。
出発化合物として使用するα−（Ｎ−Ｎ−ジ（高級アル
キル）アミン〕トルオニトリルは炭酸カリウムの存在下
ジメチルアセトアミド中でα−ブロムトルオニトリルは
たとえばサウニ−ケミカルズ（Ｓｈａｗｎｅｅ Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌｓ）から市販されている物質である。
キル）アミン〕トルオニトリルは炭酸カリウムの存在下
ジメチルアセトアミド中でα−ブロムトルオニトリルは
たとえばサウニ−ケミカルズ（Ｓｈａｗｎｅｅ Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌｓ）から市販されている物質である。
Ｎ−Ｎ−ジ（高級アルキル）アミンはキシレンのような
適当な溶煤中で（高級アルキル）アミンを適当なカルボ
ン酸と還流し、生じたＮ−（高級アルキル）アミンをベ
ンゼンのような適当な溶媒中で水素化ビス−（２−メト
キシエトキシ）アルミニウムナトリウムと接触させて所
望のＮ．Ｎ−ジ（高級アルキル）アミンを生成すること
によって得られる。
適当な溶煤中で（高級アルキル）アミンを適当なカルボ
ン酸と還流し、生じたＮ−（高級アルキル）アミンをベ
ンゼンのような適当な溶媒中で水素化ビス−（２−メト
キシエトキシ）アルミニウムナトリウムと接触させて所
望のＮ．Ｎ−ジ（高級アルキル）アミンを生成すること
によって得られる。
水素化ビス−（２一メトキシエトキシ）アルミニウムナ
トリウムはたとえばビトライド（Ｖｉｔｒｉｄｅ）の商
標名で７０％ベンゼン溶液としてイーストマンコダック
社から市販されている。
トリウムはたとえばビトライド（Ｖｉｔｒｉｄｅ）の商
標名で７０％ベンゼン溶液としてイーストマンコダック
社から市販されている。
当業者には容易に理解できようが、この方法は２つのア
ルキル基が同じでも異なっていてもよいＮ−Ｎ−ジ（高
級アルキル）アミ．ンを製造するのに使用できる。
ルキル基が同じでも異なっていてもよいＮ−Ｎ−ジ（高
級アルキル）アミ．ンを製造するのに使用できる。
もし同じアルキル基を有するＮ．Ｎ−ジ（高級アルキル
）アミンが必要ならば、モノー（高級アルキル）アミン
をトルエンのような適当な溶媒中モノー（高級アルキル
）アミンをラネーニッケル触媒の存在下に還流して所望
のＮ−Ｎ−ジ（高級アルキル）アミンを生成させること
からなる方法を使用することもできる。
）アミンが必要ならば、モノー（高級アルキル）アミン
をトルエンのような適当な溶媒中モノー（高級アルキル
）アミンをラネーニッケル触媒の存在下に還流して所望
のＮ−Ｎ−ジ（高級アルキル）アミンを生成させること
からなる方法を使用することもできる。
この方法は所望の第二級アミン生成物から分離するのが
困難である第三級アミンがしばしば生成するので通常使
用されない。
困難である第三級アミンがしばしば生成するので通常使
用されない。
しかし、この問題は、アルキル基が高級アルキル（すな
わち炭素数１２〜２４）である場合は重大ではない。
わち炭素数１２〜２４）である場合は重大ではない。
というのはアルキル部分が犬きくがさばることによって
第三級アミン形成に対する明らかな立体障害が生じ第二
級（高級アルキル）アミンからの第三級アミンの分離が
容易となる。
第三級アミン形成に対する明らかな立体障害が生じ第二
級（高級アルキル）アミンからの第三級アミンの分離が
容易となる。
式■の化合物の抗ビールス活性は下記方法によって決定
される。
される。
被験化合物はマウスに脳心筋炎（ＥＭＣ）ビールスの致
死量を投与する１８時間ないし２４時間前に腹腔内投与
する。
死量を投与する１８時間ないし２４時間前に腹腔内投与
する。
ビールス投与後１０日間生残率を測定し、５０％生き残
るために要する投与レベル（ｍ９（化合物）／ｋｇ（体
重））ＥＤ５ｏを計算した。
るために要する投与レベル（ｍ９（化合物）／ｋｇ（体
重））ＥＤ５ｏを計算した。
ビールス注射の１８〜２４時間前にビールス注射とはは
っきり別の部位に薬物を投与して薬物とビールスの間の
局所作用を除き全身的抗ビールス反応を生じる化合物の
みを確認するようにする。
っきり別の部位に薬物を投与して薬物とビールスの間の
局所作用を除き全身的抗ビールス反応を生じる化合物の
みを確認するようにする。
式■の化合物のうち特定のものについてはＨｏｆｆｍａ
ｎ，Ｗ．Ｗ，ｅｔａｌ１ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉｏｌＡ
ｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，３、
４９８−５０１（１９７３）に記載された方法を使用し
て非経口投与後のマウスのインターフェロン循環を誘導
する能力を試験した。
ｎ，Ｗ．Ｗ，ｅｔａｌ１ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉｏｌＡ
ｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，３、
４９８−５０１（１９７３）に記載された方法を使用し
て非経口投与後のマウスのインターフェロン循環を誘導
する能力を試験した。
動物を感染性ビールスにさらす前に上記アミジン類を非
経口、外用および鼻腔内投与しておくとビールスに対し
て急速に抵抗力を生じる。
経口、外用および鼻腔内投与しておくとビールスに対し
て急速に抵抗力を生じる。
このような投与はビールスにさらす５日前程度まで有効
である。
である。
しかし、ビールスにさらす約３ないし１日前に投与する
のが好ましいが、動物種および感染性ビールスによって
いく分変化するであろう。
のが好ましいが、動物種および感染性ビールスによって
いく分変化するであろう。
非経口投与（皮下、筋肉内；腹腔内）の場合、この発明
の化合物は約１ｒ９／ｋｇ（体重）ないし約２５０ｍ９
／ｋｇ（体重）のレベルで使用される。
の化合物は約１ｒ９／ｋｇ（体重）ないし約２５０ｍ９
／ｋｇ（体重）のレベルで使用される。
好適範囲は約５ｍｇ／ｋｇないし約１００ｍｇ／ｋ？（
体重）であり、約５ｍｇないし約５０ｎ９／ｋｇ（体重
）である。
体重）であり、約５ｍｇないし約５０ｎ９／ｋｇ（体重
）である。
この投与量は処理される動物およびアミジン化合物に依
存しており、投与に対する個々の反応によって決定され
るべきである。
存しており、投与に対する個々の反応によって決定され
るべきである。
一般に、最初は少量を投与し個々の患者に最適１与レベ
ルが決まるまで除々に増していく。
ルが決まるまで除々に増していく。
注射用媒体は水、等張性生埋塩水、等張デキストリン、
リンゲル液、または植物性油脂（綿実油落花生油、とう
もろこし、ごま）のような水性媒体および他の非水性媒
体であって、製剤の効力に影響を与えず使用された量お
よび割合で無毒性であるもの（グリセリン、エタノール
、プロピレングリコール、ソルビトール）である。
リンゲル液、または植物性油脂（綿実油落花生油、とう
もろこし、ごま）のような水性媒体および他の非水性媒
体であって、製剤の効力に影響を与えず使用された量お
よび割合で無毒性であるもの（グリセリン、エタノール
、プロピレングリコール、ソルビトール）である。
さらに、投与直前に溶液を調製するのに適した組成物を
製造すると好都合である。
製造すると好都合である。
そのような組成物は液体希釈剤、たとえば、プロピレン
グリコール、炭酸ジエチル、グリセリン、ソルビトール
を含有する。
グリコール、炭酸ジエチル、グリセリン、ソルビトール
を含有する。
この発明の化合物を投与するときは、適当な担体に分散
させた形で使用するのがもつとも容易で経済的である。
させた形で使用するのがもつとも容易で経済的である。
この場合分数とは粒子が分子レベルの大きさで、適当な
溶媒中に真の溶液として担持されるか、粒子がコロイド
の大きさで液体相に懸濁液または乳剤の形で分散してい
ることを意味する。
溶媒中に真の溶液として担持されるか、粒子がコロイド
の大きさで液体相に懸濁液または乳剤の形で分散してい
ることを意味する。
また分散とは粒子が固体担体と混合あるいは固体担体中
に拡散して混合物が粉末またはダストの形になっている
ことを意味する。
に拡散して混合物が粉末またはダストの形になっている
ことを意味する。
この用語はまた、この発明の化合物の溶液、懸濁液また
は乳剤を含む噴霧剤として使用するのに適当な混合物を
も意味する。
は乳剤を含む噴霧剤として使用するのに適当な混合物を
も意味する。
この発明の化合物の鼻腔内投与を行うにあたり，抗ビー
ルス剤を動物の呼吸管と接触させるどんな方法も使用で
きる。
ルス剤を動物の呼吸管と接触させるどんな方法も使用で
きる。
効果的な方法は鼻腔内または咽頭内点滴および噴霧器ま
たはエアゾールによる吸入である。
たはエアゾールによる吸入である。
そのような投与方法は容易、安全かつ効果的な方法なの
で重要である。
で重要である。
通常適当な担体中薬剤を鼻腔内投与するには、ｌ，Ｑｍ
９／ｍｌないし１００ｍ９／ｍｌの薬剤濃度がよい。
９／ｍｌないし１００ｍ９／ｍｌの薬剤濃度がよい。
約３０ないし５０ｍ９／ｍｌの濃度範囲において好都合
な容量を投与できる。
な容量を投与できる。
外用のために適当な担体中で抗ビールス剤を使用すると
塗布が容易で良く吸収させることができる。
塗布が容易で良く吸収させることができる。
この場合、約１，Ｑｍｙ／ｒｌないし約２５０ｍ９／ｍ
ｌの範囲の濃度がよい。
ｌの範囲の濃度がよい。
一般に上記２つの投与方法において約１．０ｍ９／ｋｇ
ないし約２５０ｍс／ｋｇ（体重）、好ましくは、約５
．０ｍｙ／ｋｇないし約５０ｎｇ／ｋｇ（体重）の投与
量が投与されよう。
ないし約２５０ｍс／ｋｇ（体重）、好ましくは、約５
．０ｍｙ／ｋｇないし約５０ｎｇ／ｋｇ（体重）の投与
量が投与されよう。
この発明で使用される化合物は単独で、すなわち本明細
書で述べた１つ以上の化合物の混合物のように他の薬剤
と組合せることなしに、あるいは鎮痛剤、麻酔薬、鎮静
剤、充血除去剤、抗生物質、ワクチン、緩衝剤および無
機塩のような他の薬剤と組合せて使用して所望の薬埋特
性を得ることができる。
書で述べた１つ以上の化合物の混合物のように他の薬剤
と組合せることなしに、あるいは鎮痛剤、麻酔薬、鎮静
剤、充血除去剤、抗生物質、ワクチン、緩衝剤および無
機塩のような他の薬剤と組合せて使用して所望の薬埋特
性を得ることができる。
さらに、これらの化合物はヒアルロニダーゼと組合せて
投与して局所刺激を避けあるいは最小にし、化合物の吸
収速度を増大させることができる。
投与して局所刺激を避けあるいは最小にし、化合物の吸
収速度を増大させることができる。
少くとも約１５０（米国薬局方）単位のヒアルロニダー
ゼレベルが有効であるが、もちろんもつと高いか低いレ
ベルでも使用できる。
ゼレベルが有効であるが、もちろんもつと高いか低いレ
ベルでも使用できる。
この発明の化合物のうち低水溶性あるいは難溶性てある
ものを含めて水に不溶性であるものは、約２０μ以下の
粒子サイズの形成を許容する懸濁液、乳剤等の配合物と
して投与すると最良の結果をもたらす。
ものを含めて水に不溶性であるものは、約２０μ以下の
粒子サイズの形成を許容する懸濁液、乳剤等の配合物と
して投与すると最良の結果をもたらす。
これらの配合物の粒子サイズを上記のようにすれば活性
材料の吸収が良くなり、生物活性に明らかに影響を与え
る。
材料の吸収が良くなり、生物活性に明らかに影響を与え
る。
これらの化合物を配合する際、種々の表面活性剤および
保護コロイドが使用できる。
保護コロイドが使用できる。
適当な表面活性剤はラウリン酸、オレイン酸、ステアリ
ン酸のような通常の脂肪酸とソルピトールから得られた
ヘキシトール無水物との部分エステルおよびそのような
エステル生成物のポリオキシエチレン誘導体である。
ン酸のような通常の脂肪酸とソルピトールから得られた
ヘキシトール無水物との部分エステルおよびそのような
エステル生成物のポリオキシエチレン誘導体である。
そのような生成物はデラウエア州、ウイルミントンのＩ
ＣＩユナイテッド・ステート社から各々スパン（Ｓｐａ
ｎ）およびトウィーン（Ｔｗｅｅｎ）の商標名で市販さ
れている。
ＣＩユナイテッド・ステート社から各々スパン（Ｓｐａ
ｎ）およびトウィーン（Ｔｗｅｅｎ）の商標名で市販さ
れている。
セルロースエーテル、特にセルロースメチルエーテル（
商標名メトセルＭｅｔｈｏｃｅｌ、ミシガン州、ミッド
ランドのダウ・ケミカル社から市販）はこの発明の化合
物を含有する乳剤に使用するのに保護コロイドとして非
常に有効である。
商標名メトセルＭｅｔｈｏｃｅｌ、ミシガン州、ミッド
ランドのダウ・ケミカル社から市販）はこの発明の化合
物を含有する乳剤に使用するのに保護コロイドとして非
常に有効である。
この発明の化合物のうち水溶性のものは、水溶液として
投与するのが最良の結果をもたらす。
投与するのが最良の結果をもたらす。
通常、燐酸塩緩衝生埋水の溶液として投与する。
水不溶性化合物は上記タイプの配合物または従来からの
他の種々の配合物として投与する。
他の種々の配合物として投与する。
ジメチルスルオキシドは水不溶性化合物に適した渫体で
ある。
ある。
そのような化合物の代表的配合物は２５〜１００ｒ９の
薬物を等量のポリソルベート８０およびグリセリンと融
解混合し、これをはげしく混合しながら熱水（８０℃）
を加えることによって得る乳剤である。
薬物を等量のポリソルベート８０およびグリセリンと融
解混合し、これをはげしく混合しながら熱水（８０℃）
を加えることによって得る乳剤である。
塩化ナトリウムを濃厚溶液として最終濃度が０．１４Ｍ
となるまで加え、燐酸ナトリウム（ｐＨ ７）を最終濃
度０．０１Ｍとなるまで加えると下記のような代表的組
成物を得る。
となるまで加え、燐酸ナトリウム（ｐＨ ７）を最終濃
度０．０１Ｍとなるまで加えると下記のような代表的組
成物を得る。
ｒｇ／ｍｌ
薬物 ５０．０ポリソルベ
ート８０ ５０．０グリセリン
５０．０燐酸ナトリウムー塩基性水和物
１．４塩化ナトリウム ７．９
水 ８４２．０１００１．
３ 薬物の粒子が塊になったような特定の場合、音波処理を
使用して均一系を得る。
ート８０ ５０．０グリセリン
５０．０燐酸ナトリウムー塩基性水和物
１．４塩化ナトリウム ７．９
水 ８４２．０１００１．
３ 薬物の粒子が塊になったような特定の場合、音波処理を
使用して均一系を得る。
下記例はこの発明を説明するものであって限定するもの
ではない。
ではない。
例１
エチル−ｍ−ＣＮ−Ｎ−ジ（ｎ−ヘキサデシル：アミノ
メチル〕ペンズイミデート二塩酸塩α−（Ｎ−Ｎ−ジ（
ｎ−ヘキサデシレ）アミノニ一ｍ一トルオニトリル（２
９．０Ｓ、０．０５モル）、エタノール（４０ｍｌ，０
．６７モル）およびジオキサン（１００ｍｌ）の混合物
を乾燥塩化水素ガスで１５−２５℃で４０分間飽和させ
た。
メチル〕ペンズイミデート二塩酸塩α−（Ｎ−Ｎ−ジ（
ｎ−ヘキサデシレ）アミノニ一ｍ一トルオニトリル（２
９．０Ｓ、０．０５モル）、エタノール（４０ｍｌ，０
．６７モル）およびジオキサン（１００ｍｌ）の混合物
を乾燥塩化水素ガスで１５−２５℃で４０分間飽和させ
た。
次いで施栓し、一晩室温に置いた。
薄層クロマトグラフイー（シリカゲル上ベンゼン：エタ
ノール４：１の混合物で展開）による分析の結果、ニト
リルが完全に反応したことを示した。
ノール４：１の混合物で展開）による分析の結果、ニト
リルが完全に反応したことを示した。
この混合物を真空蒸発して表題の生成物を定量的に泡状
物として得た。
物として得た。
（３５．１ｇ、収率〜１００％、ＲｆＯ．８７（シリカ
ゲル上、展開剤ベンゼンとエタノール４：１の混合物）
〕 例２ ｍ−（Ｎ−Ｎ−ジー（ｎ−ヘキサデシル）アミノメチル
〕ペンズアミジン エチル−ｍ−（Ｎ−Ｎ−ジ（ｎ−ヘキサデシル）アミノ
メチル〕ペンズアミデート塩酸塩（３５．０グ、０．０
５モル）をエタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、混合物
を２０℃でアンモニアガスで飽和した。
ゲル上、展開剤ベンゼンとエタノール４：１の混合物）
〕 例２ ｍ−（Ｎ−Ｎ−ジー（ｎ−ヘキサデシル）アミノメチル
〕ペンズアミジン エチル−ｍ−（Ｎ−Ｎ−ジ（ｎ−ヘキサデシル）アミノ
メチル〕ペンズアミデート塩酸塩（３５．０グ、０．０
５モル）をエタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、混合物
を２０℃でアンモニアガスで飽和した。
この混合物を３時間２０℃に保持し、再び２０℃でアン
モニアガスで飽和し、次いで施栓し一晩室温に保持した
。
モニアガスで飽和し、次いで施栓し一晩室温に保持した
。
この混合物を真空蒸発させて固体を得、これをアセトン
（２００＋Ｊ）で摩砕し、口過し、水１００ｍｌずつで
４回洗い、再びアセトン１００ｍＡずつで２回摩砕し、
口過し、一晩真空乾燥して２２．０Ｐの生成物を得た。
（２００＋Ｊ）で摩砕し、口過し、水１００ｍｌずつで
４回洗い、再びアセトン１００ｍＡずつで２回摩砕し、
口過し、一晩真空乾燥して２２．０Ｐの生成物を得た。
〔収率７４％、ＲｆＯ．４２、珪酸上ベンゼンとエタノ
ール４：１の混合物により展開。
ール４：１の混合物により展開。
〕粗生成物を熱アセトンから再結晶した。
（２０．９Ｐ、収率７０％、融点（８４℃でゲル形成）
） 例３ ｍ−（Ｎ−Ｎ−ジ（ｎ−ヘキサデシル）アミノメチル〕
−Ｎ−（ｎ−７ロパン）スルホン酸ベンズアミジン ｍ−（Ｎ−Ｎ−ジ（ｎ−ヘキサデシル）アミノメチル〕
ペンズアミジン（１．１９６？、２．０ミリモル）を１
・２−ジクロルエタン（１５１ｌ）Ｋ溶解した３−ヒド
ロキシ−１−プロパンースルホン酸−α−スルトン（２
４１ｍｇ、２．０ミリモル）の溶液に加えた。
） 例３ ｍ−（Ｎ−Ｎ−ジ（ｎ−ヘキサデシル）アミノメチル〕
−Ｎ−（ｎ−７ロパン）スルホン酸ベンズアミジン ｍ−（Ｎ−Ｎ−ジ（ｎ−ヘキサデシル）アミノメチル〕
ペンズアミジン（１．１９６？、２．０ミリモル）を１
・２−ジクロルエタン（１５１ｌ）Ｋ溶解した３−ヒド
ロキシ−１−プロパンースルホン酸−α−スルトン（２
４１ｍｇ、２．０ミリモル）の溶液に加えた。
この混合物を１８時間室温に保持し、酢酸エチルとエー
テル（２：１）の混合物で３００ｍＡに希釈し、ＩＮＨ
ｃｌ５０ｍｌずつで３回洗い、飽和塩化ナトリウム水溶
液５０ｍｌずつで３回洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真
空蒸発させて油状物とした。
テル（２：１）の混合物で３００ｍＡに希釈し、ＩＮＨ
ｃｌ５０ｍｌずつで３回洗い、飽和塩化ナトリウム水溶
液５０ｍｌずつで３回洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真
空蒸発させて油状物とした。
この油状物を１・２−ジメトキシエタンとアセトニトリ
ルの混合物から再結晶して生成物を得た。
ルの混合物から再結晶して生成物を得た。
〔５３１ｍｇ、収率３５％、ＲｆＯ．３５（珪酸上ベン
ゼンとエタノール（４：１）の混合物で展開）、融点（
８７−９５℃でゲル形成）Ｌ。
ゼンとエタノール（４：１）の混合物で展開）、融点（
８７−９５℃でゲル形成）Ｌ。
例４
ｍ−（Ｎ−Ｎ−ジ（ｎ−ヘキサデシル）アミノメチル）
−Ｎ−オキソ酢酸ペンズアミジン例３に記載された方法
に従い、出発化合物として修酸クロリドを使用して反応
時間１．５時間でｍ−（Ｎ−Ｎ−ジー（ｎ−へキサテシ
ル）アミノメチル〕−Ｎ−オキノ酢酸ペンズアミジンを
製造した。
−Ｎ−オキソ酢酸ペンズアミジン例３に記載された方法
に従い、出発化合物として修酸クロリドを使用して反応
時間１．５時間でｍ−（Ｎ−Ｎ−ジー（ｎ−へキサテシ
ル）アミノメチル〕−Ｎ−オキノ酢酸ペンズアミジンを
製造した。
この油状物を１・２−ジメトキシエタンから結晶化して
生成物を得た。
生成物を得た。
〔収率３４％、ＲｆＯ．３１（珪酸上ベンゼンとエタノ
ール４：１の混合物で展開）、融点（９７−１０５℃で
ゲル形成〕Ｊ例５ エチル−ｍ−（Ｎ−Ｎ−ジ（ｎ−へキサテシル）アミノ
メテル〕チオベンズイミテート二塩酸塩α−（Ｎ−Ｎ−
ジ（ｎ−ヘキサデシル）アミン〕−ｍ−トルオニトリル
（２３．２グ、０．０４モル）、エタンチオール（６．
ｏｍｌ、０．０８モル）およびクロロホルム（１００ｍ
ｌ）の混合物を乾燥塩化水素で３０分間２０−２５℃で
飽和した。
ール４：１の混合物で展開）、融点（９７−１０５℃で
ゲル形成〕Ｊ例５ エチル−ｍ−（Ｎ−Ｎ−ジ（ｎ−へキサテシル）アミノ
メテル〕チオベンズイミテート二塩酸塩α−（Ｎ−Ｎ−
ジ（ｎ−ヘキサデシル）アミン〕−ｍ−トルオニトリル
（２３．２グ、０．０４モル）、エタンチオール（６．
ｏｍｌ、０．０８モル）およびクロロホルム（１００ｍ
ｌ）の混合物を乾燥塩化水素で３０分間２０−２５℃で
飽和した。
次いで施栓し、６日間５℃に保持した。
この混合物を真空蒸発して包状物とし、これを１・２−
ジメトキシエタンで摩砕して結晶化した。
ジメトキシエタンで摩砕して結晶化した。
この粗生成物を１・２−ジメトキシエタンとクロロホル
ムの熱混合物から再結晶した。
ムの熱混合物から再結晶した。
〔２４．９？、収率８８％、ＲｆＯ．７９（珪酸上ベン
センとエタノール４：１の混合物）、融点１０９−１１
１℃〕 例６ ｍ−（Ｎ−Ｎ−ジ（ｎ−ヘキサデシル）アミノメチル）
−Ｎ−（Ｐ−メトキシフエニル）ベンズアミジン エチル−ｍ−（Ｎ−Ｎ−ジ（ｎ−ヘキサテシル）アミノ
メチル〕−チオベンズイミデート二塩酸塩（１．０７４
グ、１．５ミリモル）、Ｐ−アニンジン（３６９ｍｇ、
３．０ミリモル）およびクロロホルム（ｌ０ｍｌ）の混
合物を室温に１６時間保持した。
センとエタノール４：１の混合物）、融点１０９−１１
１℃〕 例６ ｍ−（Ｎ−Ｎ−ジ（ｎ−ヘキサデシル）アミノメチル）
−Ｎ−（Ｐ−メトキシフエニル）ベンズアミジン エチル−ｍ−（Ｎ−Ｎ−ジ（ｎ−ヘキサテシル）アミノ
メチル〕−チオベンズイミデート二塩酸塩（１．０７４
グ、１．５ミリモル）、Ｐ−アニンジン（３６９ｍｇ、
３．０ミリモル）およびクロロホルム（ｌ０ｍｌ）の混
合物を室温に１６時間保持した。
次いでクロロホルム４００ｍＡに希釈し、ＩＮＨｃ１５
０ｍｌずつで２回洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空蒸
発させて泡状物とした。
０ｍｌずつで２回洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空蒸
発させて泡状物とした。
この砲状物を１．２−ジメトキシエタンから結晶化した
。
。
（８６８ｍｇ、収率７３％、Ｒｆ０．６４（珪酸上ベン
ゼンとエタノール４：１の混合物で展開）、融点（８４
一８６℃でゲル形成）〕 例７−１７ 例６の方法に従い、Ｐ−アニシジンの代りに適当な反応
体（Ｈ２Ｎ−Ｒ３）を使用して下記化合物を製造した： 例１８ ｍ−ＣＮ−Ｎ−ジ（ｎ−ヘキサデシル）アミノメチル）
−Ｎ−シクロペンチルベンズアミジンエチルーｍ一（Ｎ
−Ｎ−ジ（ｎ−ヘキサデシル）アミノメチル〕チオベン
ズイミデート二塩酸塩（１．０７４Ｐ、１．５ミリモル
）をシクロペンチルアミン（２５５ｍ９、３，０ミリモ
ル）、氷酢酸（０．３ｍｌ，５．３ミリモル）およびク
ロロホルム（１０ｍＡ）の溶液に加えた。
ゼンとエタノール４：１の混合物で展開）、融点（８４
一８６℃でゲル形成）〕 例７−１７ 例６の方法に従い、Ｐ−アニシジンの代りに適当な反応
体（Ｈ２Ｎ−Ｒ３）を使用して下記化合物を製造した： 例１８ ｍ−ＣＮ−Ｎ−ジ（ｎ−ヘキサデシル）アミノメチル）
−Ｎ−シクロペンチルベンズアミジンエチルーｍ一（Ｎ
−Ｎ−ジ（ｎ−ヘキサデシル）アミノメチル〕チオベン
ズイミデート二塩酸塩（１．０７４Ｐ、１．５ミリモル
）をシクロペンチルアミン（２５５ｍ９、３，０ミリモ
ル）、氷酢酸（０．３ｍｌ，５．３ミリモル）およびク
ロロホルム（１０ｍＡ）の溶液に加えた。
混合物を７２時間室温に保持し、クロロホルムで３００
ｍｌに希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０ｍｌず
つで３回洗い、飽和塩化ナトＪウム水溶液５０ｍｌずつ
で３回洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、口過した。
ｍｌに希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０ｍｌず
つで３回洗い、飽和塩化ナトＪウム水溶液５０ｍｌずつ
で３回洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、口過した。
口液をｌＯ％無水塩化水素ジオキサン溶液（５ｍｌ）で
酸性化し、次いで真空蒸発して油状物とした。
酸性化し、次いで真空蒸発して油状物とした。
この油状物を温１・２−ジメトキシエタンから結晶化し
た〔８５０ｍｇ、収率７７％、Ｒｆｏ．３ｏ（珪酸Ｌベ
ンゼンとエタノール４：１の混合物で展開）、融点（７
８Ｃでゲル形成）〕。
た〔８５０ｍｇ、収率７７％、Ｒｆｏ．３ｏ（珪酸Ｌベ
ンゼンとエタノール４：１の混合物で展開）、融点（７
８Ｃでゲル形成）〕。
例１９−２４
例１８の方法と同様にして、シクロペンチルアミンの代
りに、適当な反応体（Ｈ２Ｎ−Ｒ３）を使用することに
よって下記化合物を製造した：例２５ ｍ−（Ｎ−Ｎ−ジ（ｎ−ヘキサデシル）アミノメチル）
一Ｎ−（２・２・２−トリフルオルエチル）ベンズアミ
ジン エチル−ｍ−（Ｎ−Ｎ−ジ（ｎ−ヘキサデシル）アミノ
メチル〕チオベンズイミデートニ塩酸塩（１．０７４ｇ
、１．５ミリモル）をクロロホルムｌＯｍｌ中２・２・
２−トリフルオルエチルアミン塩酸塩（４０６ｍｇ、３
０ミリモル）と無水の酢酸ナトリウム（２４６ｒｇ、３
．０ミリモル）のスラリ一に加えた。
りに、適当な反応体（Ｈ２Ｎ−Ｒ３）を使用することに
よって下記化合物を製造した：例２５ ｍ−（Ｎ−Ｎ−ジ（ｎ−ヘキサデシル）アミノメチル）
一Ｎ−（２・２・２−トリフルオルエチル）ベンズアミ
ジン エチル−ｍ−（Ｎ−Ｎ−ジ（ｎ−ヘキサデシル）アミノ
メチル〕チオベンズイミデートニ塩酸塩（１．０７４ｇ
、１．５ミリモル）をクロロホルムｌＯｍｌ中２・２・
２−トリフルオルエチルアミン塩酸塩（４０６ｍｇ、３
０ミリモル）と無水の酢酸ナトリウム（２４６ｒｇ、３
．０ミリモル）のスラリ一に加えた。
この混合物を室温で１２時間保持した。
次いでこれをクロロホルムで３００ｍｌに希釈し、飽和
重炭酸ナトリウム水溶液５０ｍｌずつで２回先い、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥し、口過した。
重炭酸ナトリウム水溶液５０ｍｌずつで２回先い、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥し、口過した。
口液を１０％無水塩化水素ジオキサン溶液５ｍｌで酸性
化し、真空蒸発して泡状物とした。
化し、真空蒸発して泡状物とした。
この泡状物を１・２−ジメトキシエタンから結晶化して
生成物を得た〔９７４ｍｇ、収率８６％、ＲｆＯ．３９
（珪酸上ベンゼンとエタノール４：１の混合物で展開）
、融点（１２５−１２７℃でゲル形成）〕 例２６−２９ 例２５に記載した方法により、２・２・２−トリフルオ
ルエチルアミン塩酸塩の代りに適当な反応体（Ｈ２Ｎ−
Ｒ３・Ｈｃｌ）を使用することによって下記化合物を製
造した： 例３０ ｍ−（Ｎ．Ｎ−ジ（ｎ−ヘキサテシルアミンメチル）−
Ｎ−アリルベンズアミジンニ塩酸塩各群１０匹の雌白子
マウス（体重２０−２５ｆ）３群に表題化合物１，５、
５および１５ｍｇ／ｋｇ（体重）の投与量を谷々腹腔内
注射した。
生成物を得た〔９７４ｍｇ、収率８６％、ＲｆＯ．３９
（珪酸上ベンゼンとエタノール４：１の混合物で展開）
、融点（１２５−１２７℃でゲル形成）〕 例２６−２９ 例２５に記載した方法により、２・２・２−トリフルオ
ルエチルアミン塩酸塩の代りに適当な反応体（Ｈ２Ｎ−
Ｒ３・Ｈｃｌ）を使用することによって下記化合物を製
造した： 例３０ ｍ−（Ｎ．Ｎ−ジ（ｎ−ヘキサテシルアミンメチル）−
Ｎ−アリルベンズアミジンニ塩酸塩各群１０匹の雌白子
マウス（体重２０−２５ｆ）３群に表題化合物１，５、
５および１５ｍｇ／ｋｇ（体重）の投与量を谷々腹腔内
注射した。
第四対照群には何も注射しなかった。
１８〜２４時間後、四群すべてにＬＤ５ｏ（１０日間の
うちに死亡率を５０％とする投与量）の２０〜３０倍の
脳心筋炎ビールス（ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｏｃａｒｄ
ｉｔｉｓ（ＥＭＣ）ｖｉｒｕｓ）を含有する液０．２ｍ
ｌを皮下注射した。
うちに死亡率を５０％とする投与量）の２０〜３０倍の
脳心筋炎ビールス（ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｏｃａｒｄ
ｉｔｉｓ（ＥＭＣ）ｖｉｒｕｓ）を含有する液０．２ｍ
ｌを皮下注射した。
続く１０日間の生残りテータを記録した：
抗ビールス活性は相対的生残率として表わす。
ビールス侵襲後１０日目に、処理群のＳｒを対照脳と比
較した。
較した。
Ｓｒは次式で定義される。Ｓｒ＝相対的生残数
Ｓｘ＝処理群の１０日後の生残％
Ｘｉ一処理群のｉ日目の生残数
ｅｘ一対照群の１日目の生残数
ＥＤ５ｏ〔生残噌５０％を得るに要する投与量（ｒ９（
化合物）／ｋｇ（体重）〕は投与量（横座標）に対して
Ｓｒ（縦座標〕をプロソトし．最小二乗法によって決め
た勾配の線をひくことによって得たグラフから決定され
るこの線上縦座標５０の投与量がＥＤ５ｏに等しい。
化合物）／ｋｇ（体重）〕は投与量（横座標）に対して
Ｓｒ（縦座標〕をプロソトし．最小二乗法によって決め
た勾配の線をひくことによって得たグラフから決定され
るこの線上縦座標５０の投与量がＥＤ５ｏに等しい。
このグラフ的方法を使用して表題化合物のＥＤ５ｏは４
．７ｎ９（二塩酸塩として）／ｋｇであることが決定し
た。
．７ｎ９（二塩酸塩として）／ｋｇであることが決定し
た。
例３１〜５６
例３０と同じ方法で下記化合物について抗ビールス活性
が決定された： 例 化合物の製造 ＥＤ５０（ｍ９／ｋｙ）”
実施例番号 ３１ ２ ４．７ ３２ ３ ８．０ ３３ ４ ９．９ ３４ ６ ５．３ ３５ ７ １２．３ ３６ ８ １６．０ 例 化合物０製造 ＥＤ５０（ｍｇ／ｋｇ）ａ
実施例番号 ３７ ９ ７．７ ３８ １０ ３５．７ ３９ １１ ４．９ ４０ １２ ２１．６ ４１ １３ ８．０ ４２ １４ ３８．０ ４３ １５ ７．０ ４４ １６ １７．９ ４５ １７ ８．９ ４６ １８ ２７．３ ４７ １９ ７．８ ４８ ２０ ５．０ ４９ ２２ ２．８ ５０ ２３ ７．６ ５１ ２４ ５．７ ５２ ２５ ３．８ ５３ ２６ ６．９ ５４ ２７ ７、７ ５５ ２８ ７．４ ５６ ２９ ３７．２ ａ 例３２が遊離塩基である外はすべ べて二塩酸塩としてのｍｇ。
が決定された： 例 化合物の製造 ＥＤ５０（ｍ９／ｋｙ）”
実施例番号 ３１ ２ ４．７ ３２ ３ ８．０ ３３ ４ ９．９ ３４ ６ ５．３ ３５ ７ １２．３ ３６ ８ １６．０ 例 化合物０製造 ＥＤ５０（ｍｇ／ｋｇ）ａ
実施例番号 ３７ ９ ７．７ ３８ １０ ３５．７ ３９ １１ ４．９ ４０ １２ ２１．６ ４１ １３ ８．０ ４２ １４ ３８．０ ４３ １５ ７．０ ４４ １６ １７．９ ４５ １７ ８．９ ４６ １８ ２７．３ ４７ １９ ７．８ ４８ ２０ ５．０ ４９ ２２ ２．８ ５０ ２３ ７．６ ５１ ２４ ５．７ ５２ ２５ ３．８ ５３ ２６ ６．９ ５４ ２７ ７、７ ５５ ２８ ７．４ ５６ ２９ ３７．２ ａ 例３２が遊離塩基である外はすべ べて二塩酸塩としてのｍｇ。
例５７
循環インターフェロンを生ぜしめるｍ−（Ｎ・Ｎ−ジ（
ｎ−ヘキサデシル）アミノメチル〕一Ｎ−（Ｐ−ヒドロ
キシフエニル）ペンズアミジン 表題化合物のある量を等重量のポリソルベート８０およ
びグリセリンと溶融した。
ｎ−ヘキサデシル）アミノメチル〕一Ｎ−（Ｐ−ヒドロ
キシフエニル）ペンズアミジン 表題化合物のある量を等重量のポリソルベート８０およ
びグリセリンと溶融した。
この混合物をｐＨ７の０．０ＩＮ燐酸ナトリウムを含有
する熱０．１４ＭＮａｃｌ（ＰＢＳ）中でホモジナイズ
した，得られた水中油乳剤はＰＢＳによって容易に希釈
できた。
する熱０．１４ＭＮａｃｌ（ＰＢＳ）中でホモジナイズ
した，得られた水中油乳剤はＰＢＳによって容易に希釈
できた。
雌のスイスマウス（体重２０−２５？）に表題化合物２
５ｍ９／ｋｇ（体重）を含有する希釈された乳剤を腹腔
内注射した。
５ｍ９／ｋｇ（体重）を含有する希釈された乳剤を腹腔
内注射した。
注射後８、１２、ｌ６および２４時間して血漿サンプル
をマウスから採取した。
をマウスから採取した。
次いでこれらのサンプルを滅菌的に希釈した。
Ｌ−９２９マウスの線維芽細胞を滅菌的に希釈した血漿
の種々のサンプルの部分とともに微量滴板上で３７℃で
１８時間インキユベートした。
の種々のサンプルの部分とともに微量滴板上で３７℃で
１８時間インキユベートした。
線維芽細胞単一層を蛋白質を含まない媒体で洗い、ＴＣ
ＩＤ５ｏすなわち小水泡性口内炎ビールス（ＶＳＶ）に
よって５０％の培養物が感染を受けるビールス量の１０
〜４０倍を侵襲せしめた。
ＩＤ５ｏすなわち小水泡性口内炎ビールス（ＶＳＶ）に
よって５０％の培養物が感染を受けるビールス量の１０
〜４０倍を侵襲せしめた。
０．２ｍｌに維持培地添加前に３７℃で１時間ビールス
を吸収せしめた。
を吸収せしめた。
培養物に点数をつけ、約２４時間ないし４８時間後に分
析し、血漿インターフェロンレベル、すなわち培養物の
５０％が保護される血漿希釈の逆数を決定した。
析し、血漿インターフェロンレベル、すなわち培養物の
５０％が保護される血漿希釈の逆数を決定した。
下記の結果が得られた。
血漿ＣンターフェロンレベルＣ単位／ｍｌ）注射後の時
間（時間） ８ １２ １６ ２０１０２
２７６ １４３ ７６例５８−６３ 例５７の方法に従い、循環インターフェロンを誘導する
能力を下記化合物について測定した。
間（時間） ８ １２ １６ ２０１０２
２７６ １４３ ７６例５８−６３ 例５７の方法に従い、循環インターフェロンを誘導する
能力を下記化合物について測定した。
例 ６４
Ｒ４とＲ２が両者ともｎ−（ヘキサデシル）でなくおよ
び／または式Ｉのフエニル環がメタ置換されていない化
合物は適当な出発化合物を使用することにより相当する
ｍ一〔Ｎ−Ｎ−ジ（ｎ−ヘキサデシル）〕化合物につい
ての例１−２９の方法と同様の方法で製造でき、例３０
の方法によって抗ビールス活性を試験した。
び／または式Ｉのフエニル環がメタ置換されていない化
合物は適当な出発化合物を使用することにより相当する
ｍ一〔Ｎ−Ｎ−ジ（ｎ−ヘキサデシル）〕化合物につい
ての例１−２９の方法と同様の方法で製造でき、例３０
の方法によって抗ビールス活性を試験した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式の化合物およびその無毒性酸付加塩。 〔式中Ｒ１とＲ２はｎ−ヘキサデシルであり；Ｒ３は水
素、炭素数１〜３のアルキル、アリル、炭素数７〜９の
フエニルアルキル、ジメチルアミノ、一ＣＨ２Ｋ、一（
ＣＨ２）ｎ−Ｓ０３Ｈおよび−（ＣＨ２）ｎＣＦ３（こ
こでｎは１〜３の整数）、およびパラーモノ置換フエニ
ル（ここで置換基はヒドロキシ、メチル、メトキシ、ジ
メチルアミノ、−Ｎ（ＣＨ３）３＋ＣＩ−およびーＳＯ
２ＮＨ２からなる群より選択される）からなる群から選
択される〕２ Ｒ３が水素である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ３ Ｒ３がジメチルアミノである特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ４ Ｒ３がアリルである特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ５ Ｒ３が２−プロビルである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ６ Ｒ３がｐ−ヒドロキシフエニルである特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 ７ Ｒ３が２・２・２−トリフルオルエチルである特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ Ｒ３がｐ−ジメチルアミノフエニルである特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ９ 次式の化合物またはその無毒性酸付加塩からなる脊
椎動物のビールス感染予防および治療用組成物。 〔式中Ｒ１とＲ２はｎ−ヘキサデシルであり；Ｒ３は水
素、炭素数１〜３のアルキル、アリル、炭素数７〜９の
フエニルアルキル、ジメチルアミノ、−ＣＨ２＜、−（
ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３Ｈおよび−（ＣＨ２）ｎＣＦ３（こ
こでｎは１〜３の整数）およびパラーモノ置換フエニル
（ここで置換基はヒドロキシ、メチル、メトキン、ジメ
チルアミノ−Ｎ（ＣＨ３）３＋ＣＩ−およびーＳ０２Ｎ
Ｈ２からなる群より選択される）からなる群から選択さ
れる
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/708,180 US4025555A (en) | 1976-07-23 | 1976-07-23 | Aromatic amidines as antiviral agents in animals |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5312834A JPS5312834A (en) | 1978-02-04 |
| JPS589093B2 true JPS589093B2 (ja) | 1983-02-18 |
Family
ID=24844709
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52085948A Expired JPS589093B2 (ja) | 1976-07-23 | 1977-07-18 | 動物用抗ビ−ルス剤 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4025555A (ja) |
| JP (1) | JPS589093B2 (ja) |
| BE (1) | BE857029A (ja) |
| CA (1) | CA1071203A (ja) |
| DE (1) | DE2732839A1 (ja) |
| DK (1) | DK328477A (ja) |
| ES (2) | ES460833A1 (ja) |
| FR (1) | FR2359122A1 (ja) |
| GB (1) | GB1541777A (ja) |
| IE (1) | IE45429B1 (ja) |
| LU (1) | LU77816A1 (ja) |
| NL (1) | NL176257C (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60245474A (ja) * | 1984-05-18 | 1985-12-05 | Meidensha Electric Mfg Co Ltd | 正弦波発生回路 |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4166132A (en) * | 1977-08-18 | 1979-08-28 | Pfizer Inc. | Antiviral amine derivatives of glycerol and propanediols |
| JPS5785351A (en) * | 1980-11-18 | 1982-05-28 | Ube Ind Ltd | Preparation of amidinecarboxylic acid |
| JPS60130561A (ja) * | 1983-12-16 | 1985-07-12 | Torii Yakuhin Kk | アミジン誘導体およびそれを含む強心剤 |
| US6368324B1 (en) | 1999-09-24 | 2002-04-09 | Medtronic Xomed, Inc. | Powered surgical handpiece assemblies and handpiece adapter assemblies |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5246949B2 (ja) * | 1973-10-19 | 1977-11-29 | ||
| JPS5331154B2 (ja) * | 1973-11-14 | 1978-08-31 |
-
1976
- 1976-07-23 US US05/708,180 patent/US4025555A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-02-18 US US05/769,854 patent/US4066696A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-07-08 CA CA282,346A patent/CA1071203A/en not_active Expired
- 1977-07-16 ES ES460833A patent/ES460833A1/es not_active Expired
- 1977-07-18 NL NLAANVRAGE7708000,A patent/NL176257C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-18 JP JP52085948A patent/JPS589093B2/ja not_active Expired
- 1977-07-19 DK DK328477A patent/DK328477A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-07-20 DE DE19772732839 patent/DE2732839A1/de not_active Ceased
- 1977-07-21 LU LU77816A patent/LU77816A1/xx unknown
- 1977-07-22 GB GB30935/77A patent/GB1541777A/en not_active Expired
- 1977-07-22 FR FR7722623A patent/FR2359122A1/fr active Granted
- 1977-07-22 IE IE1527/77A patent/IE45429B1/en unknown
- 1977-07-22 BE BE179536A patent/BE857029A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-30 ES ES461973A patent/ES461973A1/es not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60245474A (ja) * | 1984-05-18 | 1985-12-05 | Meidensha Electric Mfg Co Ltd | 正弦波発生回路 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5312834A (en) | 1978-02-04 |
| NL7708000A (nl) | 1978-01-25 |
| NL176257C (nl) | 1985-03-18 |
| DE2732839A1 (de) | 1978-03-02 |
| GB1541777A (en) | 1979-03-07 |
| ES461973A1 (es) | 1978-06-01 |
| US4066696A (en) | 1978-01-03 |
| LU77816A1 (fr) | 1979-03-26 |
| IE45429L (en) | 1978-01-23 |
| FR2359122B1 (ja) | 1980-12-05 |
| ES460833A1 (es) | 1978-04-16 |
| FR2359122A1 (fr) | 1978-02-17 |
| NL176257B (nl) | 1984-10-16 |
| BE857029A (fr) | 1978-01-23 |
| DK328477A (da) | 1978-01-21 |
| US4025555A (en) | 1977-05-24 |
| IE45429B1 (en) | 1982-08-25 |
| CA1071203A (en) | 1980-02-05 |
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