JPS589102B2 - 新規ベンゾイソキサゾ−ル誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規ベンゾイソキサゾール誘導体およびその
酸付加塩に関する。

本発明の目的化合物であるベンゾイソキサゾール誘導体
は、ベンゾ−２・１−イソキサゾール環の３位にアミノ
アルキル置換されたる構造を有するが、かかる３−アミ
ノアルキル−ベンゾ−２・１−イソキサゾール構造を有
する化合物は、これまで知られていなく、いずれも本発
明者等により初めて合成されたる新規化合物である。

すなわち、３位に置換基を有しないベンゾイソキサゾー
ル環そのものは、一般名アンスラニルと称し、古く前世
紀よりその存在が知られた化合物であるが、その不安定
性もあって、その後、この化合物についての研究はあま
り進展していない状況と言える。

またその誘導体についてもこれまで文献的に僅かに散見
されるのみであった。

本発明者らは次の一般式〔■〕で示される化合物が、あ
とに詳述するように、有用なる薬理作用を有することを
見いだし本発明を完成した。

なお、ここに得た当該ベンゾイソキサゾール誘導体は、
さらに別種の有用なる新規誘導体に変換し得るため、中
間体としての有用性も認められるものである。

この発明の新規ベンゾイソキサゾール誘導体は、一般式 〔式中、Ｒ１およびＲ２は水素原子、低級アルコキシル
基もしくはハロゲン原子またはＲ１とＲ２とでメチレン
ジオキシ基を、ａｌｋはＣ２〜３のアルキレン基を表わ
し、Ａは以下のアミノ基を表わす。

基 （式中、Ｒ３およびＲ４は低級アルキル基を表わすを環
構成元素として包含しても良い５〜７員の環状アミノ基
を表わす。

）基 （式中、Ｒ５は低級アルキル基またはアリール基より選
ばれたる基を表わす。

）〕で示される。前記一般式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ
３、Ｒ４、Ｒ５で示される低級アルキル基とはメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル基等を意味し、また、
Ｒ１、Ｒ２で示されるアルコキシル基とは、メトキシ、
エトキシ、ベンジルオキシ基等を意味し、またハロゲン
原子とは、クロール、ブロム、フルオール基等を意味す
る。

ａｌｋで示されるＣ２〜３アルキレン基とは、エチレン
、トリメチレン、プロピレン基等を意味する。

また、アリール基とはフエニル基および低級アルキル基
、低級アルコキシル基、ハロゲン原子等が置換されては
いるが、実質的にはフエニル基と同等の置換フエニル基
を意味する。

かくして、一般式Ａで表わされるアミノ基の代表的なも
のとしては、Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ・Ｎ−ジエチ
ルアミノ、Ｎ・Ｎ−メチルエチルアミノ、Ｎ・Ｎ−メチ
ルイソプロピルアミノ基等の非環状第二アミノ基、ピロ
リジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ基等
の環状第二アミノ基あるいはまたＮ１−メチル−ピペラ
ジノ、Ｎ１−エチル−ピベラジノ、Ｎ１−イソプロピル
−ピペラジノ、Ｎ１−フエニル−ピペラジノ、Ｎ１−（
ｏ−メトキシフエニル）−ピペラジノ、Ｎ１−（ｏ−ク
ロールフェユル）−ピペラジノ等のＮ１−置換ピペラジ
ノ基が挙げられる。

一般式〔■〕で示される化合物の中で、次の一般式〔■
ａ〕で示される化合物が特に有用である。

〔式中、Ｒ１およびＲ２は水素原子、Ｃ１〜２の低級ア
ルコキシル基、ハロゲン原子またはＲ１とＲ２でＣ１〜
２でメチレンジオキシを表わし、Ｒ３およびＲ４はそれ
ぞれＣ１〜４の低級アルキル基をあらペリジノ基もしく
はモルホリノ基を表わし、ａｌｋはＣ２〜３のアルキレ
ン基を表わす。

〕その中でも、特に次の一般式〔■ｂ〕であらわされる
化合物が顕著なる血小板凝集抑制作用を持つので特に有
用である。

〔式中、Ｒ１はＣ１〜２の低級アルコキシル基を、Ｒ３
およびＲ４は、それぞれＣ１〜４の低級アルキル基を、
ａｌｋはＣ２〜３のアルキレン基を表わす。

〕また、次の一般式〔■ｃ〕であらわされる化合物は、
顕著なる中枢神経抑制作用を持つので特に有用である。

〔式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子、Ｃ１〜２
の低級アルコキシル基、ハロゲン原子またはＲ１とＲ２
でメチレンジオキシ基を表わし、Ｒ５はＣ１〜４の低級
アルキル基またはアリール基を表わし、ａｌｋはＣ２〜
３のアルキレン基を表わす。

〕この発明の新規ベンゾイソキサゾール誘導体とは、例
えば次のものがあげられる。

３−〔２′−（４″−フエニルピペラジノ）エチル〕−
５・６−ジメトキシベンゾ−２・１−イソキサゾール ３−〔２′−（４″−ｏ−メトキシフエニルピペラジノ
）エチル〕−５・６−ジメトキシベンゾ−２・１−イソ
キサゾール ３−（２′−ジエチルアミノエチル−５・６−ジメトキ
シベンゾ−２・１−イソキサゾール３−（２′−ピペリ
ジノエチル）−５・６−ジメトキシベンゾ−２・１−イ
ソキサゾール ３−（２′−モルホリノエチル）−５・６−ジメトキシ
ベンゾ−２・１−イソキサゾール ３−（３′−ジメチルアミノプロピル）−５・６−ジメ
トキシベンゾ−２・１−イソキサゾール３−〔２′−（
４″−フエニルピペラジノ）エチル〕−５・６−メチレ
ンジオキシベンゾ−２・１−イソキサゾール ３−（２′−ジエチルアミノエチル）−５・６−メチレ
ンジオキシベンゾ−２・１−イソキサゾール ３−（２′−ピペリジノエチル）−５・６−メチレンジ
オキシベンゾ−２・１−イソキサゾール３−（２′−モ
ルホリノエチル）−５・６−メチレンジオキシベンゾ−
２・１−イソキサゾール３−（２′−ジメチルアミノエ
チル）−ベンゾー２・１−イソキサゾール ３−（２′−（フエニルピペラジノ）エチル〕−ベンゾ
ー２・１−イソキサゾール ３−（２′−ピペリジノエチル）−ベンゾ−２・１−イ
ソキサゾール ３−（２′−モルホリノエチル）−ベンゾ−２・１−イ
ソキサゾール ３−（２′−ピロリジノエチル）−ベンゾ−２・１−イ
ソキサゾール ３−〔２′−（４″−フエニルピラジノ）エチル〕−６
−フルオロベンゾ−２・１−イソキサゾール３−〔２′
−（４″−メチルピラジノ）エチル〕−５・６−ジメト
キシベンゾ−２・１−イソキサゾール ３−〔２′−ジメチルアミノエチル〕−５−メトキシベ
ンゾ−２・１−イソキサゾール ３−（２′−ジメチルアミノエチル）−６−メトキシベ
ンゾ−２・１−イソキサゾール ３−〔２′−（Ｎ・Ｎ−メチル−フエネチルアミノ）エ
チル〕−ベンゾ−２・１−イソキサゾール３−〔２′−
（Ｎ−Ｎ−メチル−フエニルアミノ）エチル〕−ベンゾ
−２・１−イソキサゾール３−（２′−モルホリノエチ
ル）−６−クロールベンゾ−２・１−イソキサゾール ３−〔２′−（４″−メチルピペラジノ）エチル〕−ベ
ンゾ−２・１−イソキサゾール ３−（２′−モルホリノエチル）−５−メトキシベンゾ
−２・１−イソキサゾール ３−（２′−ジ−ｎ−プロピルアミノエチル）−５−メ
トキシベンゾ−２・１−イソキサゾール３−（２′−ジ
メチルアミノエチル）−５−エトキシベンゾ−２・１−
イソキサゾール ３−（２′−ジメチルアミノエチル）−６−フルオロベ
ンゾ−２・１−イソキサゾール ３−（２′−モルホリノエチル）−６−フルオロベンゾ
−２・１−イソキサゾール ３−（２′−モルホリノエチル）−６−メトキシベンゾ
−２・１−イソキサゾール および、これらの酸付加塩。

この発明による新規化合物は次の一般式〔■〕（式中、
Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびＡは先と同じ意味を有し、Ｒ６は
低級アルキル基を表わす。

）で表わされるオルソ−ニトロ−ベンジルケトン誘導体
を閉環させることにより合成される。

その実施態様については各種の変化が可能である。

すなわち、当該ベンジルケトン誘導体を、たとえばカリ
ウムｔｅｒｔ−ブトキシドの様な強塩基で処理すること
により閉環させることができる。

また一方、濃硫酸の様な酸性脱水剤で処理することによ
って、閉環させることも可能である。

さらに詳しくは、強塩基の存在下、閉環させる場合は、
当該ベンジルケトン誘導体〔■〕を直接または不活性溶
媒中、当モル以上の強塩基と接触反応させることにより
達成される。

また当該反応は通常室温で進行するものであるが、当該
反応を加熱または冷却することにより、適宜反応の進行
を調節することができる。

当該反応に用いる強塩基としては各種のものが挙げられ
るが、その代表的なものとしては、カリウムｔｅｒｔ−
ブトキシド、ナトリウム エトキシドなどのアルカリ金
属アルコキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
どの水酸化アルカリ金属、リチウム トリフエニルメタ
ン、ナトリウム トリフエニルメタン、水素化ナトリウ
ム、ナトリウムアミド等が挙げられる。

また不活性溶媒としてはｔｅｒｔ−ブタノール、エタノ
ール等のアルコール類、エーテル、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ヘプ
タン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、
水、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチレンホスホロト
リアミド等が広く用いられる。

一方、当該閉環反応は、濃硫酸、ポリリン酸等の酸性脱
水縮合剤を用いることによっても達成されるが、当該ベ
ンジルケトン誘導体〔■〕を直接酸性脱水縮合剤と接触
させることも可能であるが、適当な稀釈剤を用いること
もできる。

反応は反応の進行のし易さに応じて、適宜冷却または加
熱することにより調節することができる。

この発明による化合物はまた、次の一般式〔■〕で表わ
されるオルソ−ニトロ−フエニルケトン誘導体を還元的
に閉環させることにより合成される。

その実施態様については各種の変化が可能である。

先ず、還元系としては錫、塩化錫、亜鉛等の金属と塩酸
、酢酸等の酸との組合せによる方法、ナトリウム、リチ
ウム等の金属あるいはそれらのアマルガム類と液体アン
モニウム、アルコール類との組合せによる方法、硫化ソ
ーダ、硫化アンモン等の硫化化合物による方法、あるい
は接触還元法等各種のものが挙げられる。

各種の還元系のうち、金属と酸の組合せによるものが最
も有利に行えるものの一つとして挙げられるが、この方
法においては、原料化合物〔■〕を、直接または不活性
溶媒中、当該還元系と接触させ反応を達成することがで
きる。

不活性溶媒としては水、アルコール類、ベンゼン、エー
テル等反応に関与しない溶媒が広く用いられるが、酸自
身を過剰に用いて溶媒とすることもできる。

反応は反応のし易さに応じて適宜加温または冷却するこ
とにより、反応を促進または抑制し、反応の進行を調節
することが可能である。

また、アルカリ金属による方法、硫化化合物による場合
も同様に、原料化合物〔■〕を、直接または不活性溶媒
中、上記の還元反応系に接触混和させることにより達成
される。

一方、接触還元法で行なう場合には、原料化合物〔■〕
を、不活性溶媒中触媒の存在下に、ガス状水素と接触さ
せることにより達成される。

触媒としては、白金、パラジウム、ニッケル、コバルト
等の金属を主体として調製されたる各種の触媒を使用す
ることができるが、還元反応の行過ぎを避ける意味で、
各種触媒中、その触媒活性の比較的温和なもの、あるい
は触媒毒で被毒されたる触媒を用いるのが得策である。

この様な触媒系としては、例えば硫酸バリウムや炭酸バ
リウムを担体とするパラジウム触媒、あるいはキノリン
、ジメチルスルフイド、ジエチルスルフイド等の各種触
媒毒で被毒した触媒等が挙げられる。

接触還元法における反応温度、水素圧等は反応のし易さ
に応じて、適宜決めることができるが、一般には室温以
下において常圧水素下に、円滑に進行する。

この様にして得られる本発明の目的化合物である新規ベ
ンゾイソキサゾール誘導体〔■〕は通常の有機化学的な
方法により、分離、精製することができる。

また、当該目的化合物〔■〕は、その分子内にアミン部
分を有するため、所望に応じて、生理的に無害の各種の
無機酸および有機酸、たとえば、塩酸、硫酸、臭化水素
酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、フ
マール酸、コハク酸、乳酸などと酸附加塩を形成させる
ことができる。

一般式〔■〕であらわされるベンゾイソキサゾール誘導
体、およびその酸付加塩は、様々な薬理作用を有し、医
薬的価値の高い化合物である。

つまり、中枢神経抑制作用、抗喘息作用、血管拡張作用
、筋弛緩作用、抗けいれん作用、鎮痛作用、抗麻酔作用
、抗不整脈作用、局所麻酔作用、血小板凝集抑制作用等
の有用なる薬理作用を有する。

例えば、一般式〔■〕において、Ａがピベラジン環のと
き、中枢神経抑制作用、筋弛緩作用、血管拡張作用およ
び抗喘息作用を有し、また向精神病薬として有用である
。

よって、これらの化合物はメージャー・トランキライザ
ーまたは抗喘息薬として有用である。

さらに例えば、一般式〔■〕において、Ｒ１が低級アル
コキシル基を、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ低級アルキル
基を示すときは、一般にイン・ビトロｉｎ ｖｉｔｒｏ
でＡＤＰおよびコラーゲンにより誘導される血小板凝集
に効能ある阻害作用を示す。

よって、これらの化合物は血小板凝集抑制作用があるの
で、抗血栓症剤として有用である。

本発明の新規ベンゾイソキサゾール誘導体およびこれら
の酸付加塩は各種製剤形で、例えば錠剤、カプセル剤、
懸濁状、乳化状、溶液状等の形態で経口または非経口的
方法によりヒトに投与することができる。

次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明
はもとよりこれらによってなんら限定されない。

実施例１ ｔｅｒｔ−ブタノール３６ｍｌとトルエン１８ｍｌの混
合溶媒にカリウム１．８ｇを加え、加温して溶解させた
。

これに１−（２′−ニトロ−４′・５′−ジメトキシフ
エニル）−１−〔２′−（４″−フエニルピペラジノ）
エチル〕プロパン−２−オン１２．６ｇを水冷下加える
と発熱し、内温４５℃まで上昇した。

次いで、室温で４時間攪拌し、終了後、反応液を氷水に
加え、クロロホルムで抽出した。

クロロホルム抽出液を水洗後、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥した。

次にクロロホルムを留去し、残油状物を酢酸エチルに溶
解させ、これにシリカゲル１０ｇを加えて３０分間攪拌
した。

シリカゲルをロ去した後、溶媒を留去して得られた油状
物をメタノール−エーテルの混合溶媒で結晶化させて３
−〔２′−（４″−フエニルピペラジノ）エチル〕−５
・６−ジメトキシベンゾ−２・１−インキサゾールを７
．０ｇを得た。

融点１１５〜１１７℃ 赤外線吸収スペクトル（ヌジョール）νｃｍ−１：１６
４５、１５９５、１４９５ｃｍ−１ 実施例２ 濃硫酸２０ｍｌに、攪拌しながら室温で１−（２′−ニ
トロ−４′・５′−ジメトキシフエニル）−１−〔２′
（４″−フエニルピペラジノ）エチル〕−プロパン−２
−オン２ｇを加えると発熱し内温５５℃まで上昇した。

次いで、室温で４時間攪拌後、反応液を氷水に加え、ア
ンモニア水で中和後クロロホルムで抽出した。

この抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した
後、さらに活性炭処理を行ない溶媒を留去した。

得られた油状物をメタノール−エーテル混合溶媒で結晶
化させ３−〔２′−（４”−フエニルピペラジノ）エチ
ル〕−５・６−ジメトキシベンゾ−２・１−イソキサゾ
ールを得た。

このものは実施例１で得られたものと完全に一致した。

実施例３ 塩化第一スズニ水和物９．０３ｇを濃塩酸７２ｇに溶解
し、これに１−（２′−ニトロフエニル）−３−ジメチ
ルアミノ−プロパン−１−オン塩酸塩２．５９ｇを濃塩
酸１８ｇに溶解したものを加え、室温で３時間かくはん
反応させた。

次に冷水で反応液を希釈して数分かくはんし、冷却下苛
性ソーダ水溶液２２５ｇを加えた。

これをクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を水洗後
、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。

得られた残さをエタノールに溶解させ、さらに当量のシ
ュウ酸をエタノールに溶解したものを加え、生じた結晶
をエタノールより再結晶して、白色板状の３−（２′−
ジメチルアミノエチル）−ベンゾ−２・１−イソキサゾ
ール シュウ酸塩の結晶が２．２ｇ得られた。

融点１４５〜６．５℃、赤外吸収スペクトル（流動パラ
フィンペースト法）ν：１６４５ｃｍ−１、１７１５ｃ
ｍ−１ 実施例４ １−（２′−ニトロフエニル）−３−ピペリジノプロパ
ン−１−オン塩酸塩２．９９ｇを実施例３と同様に塩化
第一スズ二水和物９．０３ｇと濃塩酸により反応させ目
的とする３−（２′−ピペリジノエチル）−ベンゾ−２
・１−イソキサゾールシュウ酸塩を針状晶として２．４
ｇを得た。

融点１５４〜５℃、赤外吸収スペクトルν：１６４０ｃ
ｍ−１、１７１０ｃｍ−１ 実施例５ １−（２′−ニトロフエニル）−３−ジメチルアミノプ
ロパン−１−オン０．８ｇをメタノール４５ｍｌ中、硫
化ナトリウム４．５ｇと加熱還流した。

反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した残さをクロロホル
ムに溶解させ、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して
溶媒を留去し、残さをクロマトグラフイーにより精製し
、ついでシュウ酸塩とすると目的の３−（２′−ジメチ
ルアミノエチル）−ベンゾ−２・１−イソキサゾールシ
ュウ酸塩が得られた。

このものは実施例３で得られたものと完全に一致した。

実施例６ １−（２′−ニトロフエニル）−３−ジメチルアミノプ
ロパン−１−オン０．８ｇを酢酸１２ｍｌ中、５％−パ
ラジウム−硫酸バリウム１２０ｍｇ触媒によって水素ガ
スを吸収させ反応させた。

２モル当量の水素ガスを吸収させた後、触媒を濾去し、
減圧濃縮した。

残さをクロロホルムに溶解させ、２％−苛性ソーダ水溶
液ついで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶
媒を留去し、残さをクロマトグラフイーにより精製して
、シュウ酸塩とすると目的の３−（２′−ジメチノレア
ミノエチル）−ベンゾ−２・１−イソキサゾールシュウ
酸塩が得られた。

このものは実施例３で得られたものと完全に一致した。

上記実施例１、２、３、５、６に従って次のベンゾ−２
・１−イソキサゾール誘導体が得られた。

３−（２′−ジエチルアミノエチル）−５・６−ジメト
キシベンゾ−２・１−イソキサゾールシュウ酸塩融点１
６０〜１６２℃ ３−（２′−ピペリジノエチル）−５・６−ジメトキシ
ベンゾ−２・１−イソキサゾールシュウ酸塩融点１９９
〜２００℃ ３−（２′−モルホリノエチル）−５・６−ジメトキシ
ベンゾ−２・１−イソキサゾールシュウ酸塩融点１８３
〜１８５℃ ３−（３′−ジメチルアミノプロピル）−５・６−ジメ
トキシベンゾ−２・１−イソキサゾールシュウ酸塩融点
１４５〜１４７℃ ３−〔２′−（４″−フエニルピペラジノ）エチル〕−
５・６−メチレンジオキシベンゾ−２・１−イソキサゾ
ール融点１２６〜１２７．５℃ ３−（２′−ピペリジノエチル）−５・６−メチレンジ
オキシベンゾ−２・１−イソキサゾール融点９７．５〜
９９．５℃ ３−（２′−ジエチルアミノエチル）−５・６−メチレ
ンジオキシベンゾ−２・１−イソキサゾールシュウ酸塩
融点１６８．５〜１６９．５℃３−（２′−モルホリノ
エチル）−５・６−エチレンジオキシベンゾ−２・１−
イソキサゾール融点１１６．５〜１１９℃ ３−〔２′−（４″−フエニルピペラジノ）エチル〕ベ
ンゾ−２・１−イソキサゾールシュウ酸塩融点１９４〜
１９６℃ ５−（２′−モルホリノエチル）ベンゾ−２・１−イソ
キサゾールシュウ酸塩融点１７４〜１７５℃ ３−（２′−ピロリジノエチル）ベンゾ−２・１−イソ
キサゾールシュウ酸塩融点１５２〜１５３℃ ３−〔２′−（４″−メチルピペラジノ）エチル〕ベン
ゾ−２・１−イソキサゾール二シュウ酸塩融点２２９〜
２３２℃（分解） ３−（２′−ジメチルアミノエチル）−５−メトキシベ
ンゾ−２・１−イソキサゾールシュウ酸塩 融点１５９
〜６０℃ ３−（２′−モルホリノエチル）−５−メトキシベンゾ
−２・１−イソキサゾールシュウ酸塩融点１７８〜８０
℃ ３−（２′−ジメチルアミノエチル）−６−フルオロベ
ンゾ−２・１−イソキサゾールシュウ酸塩融点１５０〜
１℃ ３−（２′−モルホリノエチル）−６−フルオロベンゾ
−２・１−イソキサゾールシュウ酸塩融点１７６〜７℃ ３−（２−モルホリノエチル）−６−メトキシベンゾ−
２・１−イソキサゾールシュウ酸塩融点１４７〜８℃ ３−（２′−ジ−ｎ−プロピルアミノエチル）−５−メ
トキシベンゾ−２・１−イソキサゾールシュウ酸塩融点
１４６〜１４８℃ ３−（２′−ジメチルアミノエチル）−５−エトキシベ
ンゾ−２・１−イソキサゾールシュウ酸塩融点１５３〜
１５５℃ ３−（２′−ジメチルアミノエチル）−６−メトキシベ
ンゾ−２・１−イソキサゾールシュウ酸塩融点１７２〜
１７４℃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、Ｒ１およびＲ２は水素原子、低級アルコキシル
   基もしくはハロゲン原子またはＲ１とＲ２とでメチレン
   ジオキシ基を、ａｌｋはＣ２〜３のアルキレン基を表わ
   し、Ａは以下のアミノ基を表わす。 基 （式中、Ｒ３およびＲ４は低級アルキル基を表すが、構
   成元素として包含しても良い５〜７員の環状アミノ基を
   表わす。 ）基 （式中、Ｒ５は低級アルキル基またはアリール基より選
   ばれたる基を表わす。 ）〕で示される化合物およびその酸付加塩。