JPS589105B2 - ２− （ ４’− クロルフエニル ） −３− チカン −４− メタチアザノン −１．１− ジオキサイドルイノ セイゾウホウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 〔ＲはＣｎＨ２ｎ＋１：ｎ＝１〜４あるいはＣｎＨ２ｎ
−１：ｎ＝３〜４を表わす。

〕で示される２−（４′−クロルフエニル）−３−置換
−４−メタチアザノン−１・１−ジオキサイド類の新規
な製造法に関するものである。

これら化合物は静穏筋弛緩剤として極めて有用な物質で
あり、本発明物質は 一般式 （Ｒは前記と同じ。

）で示されるメタチアザノン類を酸化することによって
容易に得られる。

このメタチアザノン類の合成に関しては従来からいくつ
かの方法が既に知られているが、あるものは原料が高価
であり、またあるものは収率が低く、工業的製造法とし
ては決して有利ではなかった。

例えば、特公昭３５−６３２号公報によればパラクロル
ベンズアルデヒドにメチルアミンを加えシツフ塩基とし
β−メルカプトプロピオン酸と縮合せしめてメタチアザ
ノンを合成しているがこの方法では収率が低い。

また特公昭４５−２６４９５号公報によればパラクロル
ベンズアルデヒドにＮ−メチル−β−メルカプトプロピ
オンアミドを作用させ、Ｎ−メチル−β−（α−ハイト
ロオキシ−ｐ−クロルベンジル）−チオプロピオンアミ
ドとし次いで脱水閉環してメタチアザノンを得ているが
、この方法では原料のＮ−メチル−β−メルカプトプロ
ピオンアミドの製造工程が長く、高価である。

さらに特公昭４８−３３７５２号公報によれば、ｐ−ク
ロルペンザールクロリドとＮ−メチル−β−メルカプト
プロピオンアミドとをピリジンの存在下反応せしめメタ
チアザノンを得ているが、この方法にしても原料、溶媒
とも高価であり収率も５１％にすぎない。

とりわけ上記方法で不利な点はメタチアザノンを純粋に
得られないことである。

本発明者らはメタチアザノンの経済的に有利な製造方法
について倹討した結果、これまでに工業的製造に有利な
方法をいくつか既に提案した。

（特願昭４７−７８７５５号（特開昭４９−３５３８９
号）、特願昭４８−２９３７５号（特開昭４９−１１６
０７９号）、特願昭４８−１４２４ １５号）（特開昭
５０〜９３９８２号）しかし、これらの製造工程は生成
メタチアザノンの純度においていまだ不允分であった。

本発明者らは工業的に有利に高純度、高収率のメタチア
ザノンを得るべく鋭意研究の結果、下記の反応式に示す
如く一般式（■Ｉ）のチオアセタールをアミド化しｐ−
クロルベンズアルデヒドチオアセタールアミド（■）と
なしこれを等モルのｐ−クロルベンズアルデヒドと酸触
媒の存在下反応せしめればメタチアザノンを定量的な収
率で純度よく得られることを見出し、有利な工業的製法
である本発明に到達した。

〔ＲはＣｎＨ２ｎ＋１：ｎ＝１〜４、あるいはＣｎＨ２
ｎ−１：ｎ＝３、４を表わし、Ｒ′は水素原子又はＣｎ
Ｈ２ｎ＋１：ｎ＝１〜８あるいはアリール基を表わす。

〕なおこのメタチアザノン類を酸化して本発明の化合物
であるメタチアザノン−１・１−ジオキサイド類を得る
には、一般に有機サルファイドをスルフオン化合物とす
るのに用いられる酸化剤例えば過マンガン酸カリ、過酸
化水素、等を用いて酸化してもよいが好ましくは、本発
明者らの出願した特願昭４８−１４２４１５号に記載の
酸化方法、即ち過酸化水素とタングステン酸又はその塩
類、あるいは過酸化水素とモリブデン酸又はその塩類を
用いて酸化するのがよい。

更に本発明を詳細に説明する。

原料として使用するチオアセタールエステル（■）は公
知の方法によっても合成できるが（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ
．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ、４５ ９１３（１９７２））、
本発明者は別法としてｐ−クロルベンズアルデヒドとβ
−メルカプトプロピオン酸の等モルアルコール溶液に酸
を少量加えるだけでチオアセタールエステルを定量的（
９５〜９８％収率）に得ることができることを確認した
。

このようにして容易に得られたチオアセタールエステル
（■）は、これをそのまま、あるいは有機溶媒、好まし
くはメタノール、エタノール、ベンゼン等の溶媒に溶解
したのち、一級アミンをチオアセタールエステルに対し
て１〜２倍モル、好ましくは１５〜２．０倍モル加え、
５〜６０℃の温度で反応させることによって、チオアセ
タールアミド（■）を製造することができる。

このアミド化反応では少量のアルカリ例えば苛性ソーダ
、苛性カリ、炭酸ナトリウム、金属アルコラートを加え
ることによって反応時間が短縮され工業的に、有利に行
うことができる。

なお前記アルカリは通常０．５〜１０％が使用されるが
、反応時間の好みによって反応温度との組合せによって
自由に選択することができる。

ついてチオアセタールアミド（■）とｐ−クロルベンズ
アルデヒドの反応工程は、（■）を有機溶媒、例えばベ
ンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、ジクロル
エタン等の溶媒、好ましくはベンゼン、トルエンに溶解
し酸触媒、例えばｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、硫酸、塩酸、亜硫酸カリウム、好ましくはｐ
−トルエンスルホン酸を加え１〜２４時間、８０〜１３
０℃で加熱し、反応後水洗して溶媒留去後メタチアザノ
ン類（■）を定量的に得る。

このようにして得たメタチアザノン類は、核磁気共鳴ス
ペクトルから不純物が全く認められない高純度のものが
一般に得られる。

例えば、Ｒがメチル基である２−（４′−クロルフエニ
ル）−３−メチル−４−メタチアザノンは文献に結晶の
記録がないが、上記方法で得たメタチアザノン（■）（
Ｒ＝ＣＨ３）は精製工程を必要とせずに結晶化し融点４
９〜５１℃を与える。

このようにして簡単な反応で極めて純粋なメタチアザノ
ンを高収率で得ることができる。

以上のようにして得られた２−（４′−クロルフエニル
）−３−置換−４−メタチアザノン類を酸化ｔレハ２−
（４′−クロルフエニル）−３−置換−４−メタチアザ
ノン−１・１−ジオキシド類（Ｖ）が得られる。

好ましい酸化方法はメタチアザノン類（■）をベンゼン
類、アルコール類又は低級ハロゲン化アルキル類に溶解
し、３０〜３５％過酸化水素水２〜１０倍モル（対メタ
チアザノン）、タングステン酸又はモリブデン酸あるい
はそれらの塩類１〜５０％（対メタチアザノン）の溶液
に攪拌しながら滴下し２０〜８０℃で０．５〜５時間反
応させ、反応終了後水不溶性溶媒を使用した場合は水層
を分離し、アルコール類を使用した場合は濃縮して、水
不溶性溶媒を抽出し水洗した後溶媒を濃縮し、冷却して
析出結晶を濾取すれば容易に得ることができる。

なお本発明に於てはメタチアザノン（■）が高純度で得
られるので、閉環反応後、メタチアザノン（■）の反応
液から単離する必要がなく、連続して酸化工程に移るこ
とができ、工業的に非常に有利である。

以下に実施例を示す。

実施例１ （ａ）エステルチオアセタール（■、Ｒ′＝ＣＨ３）１
９ｇ（０．０５２ｍｏｌ）をメタノール５０ｍｌに溶解
し、苛性ソーダ０．５ｇ、メタノール１０ｍｌの溶液を
加える。

さらに、４０％メチルアミン水溶液２０ｍｌを加えて室
温３日間攪拌する。

この反応溶液を２５０ｍｌの水に攪拌しながら加え結晶
を析出させる。

結晶を濾過し、乾燥してＮ−メチル−チオアセタールア
ミド（■）１８．９ｇ（１００％）を得る。

純品はこれをベンゼンで再結晶して得られる。

融点１１５．５〜１１６．５℃（ｂ）Ｎ−メチルーテオ
アセタールアミド（■、Ｒ＝ＣＨ３）６．０ｇ（１６．
６ｍｍｏｌ）とｐ−クロルベンズアルデヒド２．３５ｇ
（１６．６ｍｍｏｌ）をトルエン３０ｍｌに溶解し、ｐ
−トルエンスルホン酸０．２ｇを加え８時間加熱還流す
る。

反応液を冷却後飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、次
に水で洗浄する。

トルエンを減圧下留去し、粘稠な油状物を得る。

これを１日室温放置しておくと全て結晶の２−（４′−
クロルフエニル）−３−メチル−４＝メタチアザノン（
■、Ｒ＝ＣＨ３）を得る。

収量７．７ｇ（９６％） さらにエーテル−ｎ・ヘキサンで再結晶し融点４９〜５
１℃を得る。

（ｃ）３０％過酸化水素水８．５ｍｌにタングステン酸
ナトリウム・２水物６２ｍｇを加え、６０℃で攪拌しな
がら、２−（４′−クロルフエニル）−３−メチル−４
−メタチアザノン（■、Ｒ＝ＣＨ３）６．０ｇを２０ｍ
ｌのベンゼンにとかした溶液を３０分間で滴下した。

滴下終了後、６０℃で１時間攪拌し、分液し、６０℃の
温水で洗浄した。

有機層を室温以下に冷却して結晶を析出させ、濾過して
白色結晶６．９ｇを得た。

この結晶は１／２分子のベンゼンを結晶溶液として含む
。

収率９０％。

これを約６０℃に溶融しながらベンゼンを追い出し、イ
ソプロパノールで再結晶し、２−（４′−クロルフエニ
ル）−３−メチル＝４−メタチアザノン−１・１−ジオ
キサイド（Ｖ，Ｒ＝ＣＨ３）５．６ｇを得た。

融点１１５．５℃。

収率８２％。実施例２ （ａ）エステルチオアセタノール（■、Ｒ′＝ＣＨ３）
３．６ｇをメタノール１０ｍｌに溶解し、ソジウムメチ
ラートの２８％メタノール溶液０．５ｍｌ及び７０％エ
チルアミン水溶液２ｍｌを加え、実施例１（ａ）と同様
にしてＮ−エチルチオアセタール（■、Ｒ＝Ｃ２Ｈ５）
を得る。

ベンゼン又はイソプロパノールで再結晶後収量３．１ｇ
（収率８１％）。

融点１１７〜１１９℃。

（ｂ）Ｎ−エチル−チオアセタールアミド（■、Ｒ＝Ｃ
２Ｈ５）１．００ｇ（２．５６ｍｍｏｌ）とｐ−クロル
ベンズアルデヒド０．３６ｇ（２．５６ｍｍｏｌ）から
実施例１（ｂ）と同様にして２−（４′−クロルフエニ
ル）−３−エチル−４−メタチアザノン１．３０ｇ（■
、Ｒ＝Ｃ２Ｈ５）を得る。

収率９９％。

融点１１０℃。（ｃ）２−（４′−クロルフエニル）−
３−エチル−４−メタチアザノン（■、Ｒ＝Ｃ２Ｈ５）
１．２８ｇと３０％過酸化水素水２．１ｍｌ及びタング
ステン酸ナトリウム・２水物１６ｍｇから実施例１（ｃ
）と同様にして、２−（４′−クロルフエニル）−３−
エチル−４−メタチアザノン−１・１−ジオキサイド（
Ｖ，Ｒ＝Ｃ２Ｈ５）１．１４ｇを得た。

融点１５７℃。

収率７９％。実施例３ （ａ）エステルチオアセタール（■、Ｒ′＝ＣＨ３）３
．６ｇを１０ｍｌのメタノールに溶解し、ソジウムメチ
ラートの２８％メタノール溶液０．５ｍｌ及びアリルア
ミン１．７ｇを加え、実施例１（ａ）と同様にしてＮ−
アリル−チオアセタール（■、Ｒ＝−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ
２）を得る。

ベンゼン再結晶後収量２．８ｇ（収率７０％）、融点９
８〜１００℃。

（ｂ）Ｎ−アリル−チオアセタールアミド（■、Ｒ＝Ｃ
Ｈ２ＣＨ＝ＣＨ２）０．５ｇとｐ−クロルベンズアルデ
ヒド０．２ｇから実施例１（ｂ）と同様にして２−（４
′−クロルフエニル）−３−アリル−４−メタチアザノ
ン（■、Ｒ＝ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）を得る。

ベンゼンから再結晶後の収量０．５ｇ（７８％）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （ＲはＣｎＨ２ｎ＋１：ｎ＝１、２、３、４あるいはＣ
   ｎＨ２ｎ−１：ｎ＝３、４を表わす。 ）で示される化合物にバラクロルベンズアルデヒドを作
   用せしめて 一般式 （Ｒは前記に同じ。 ）で示される２−（４′−クロルフエニル）−３−４換
   −４−メタチアザノン類となし、次いでこれを酸化する
   ことを特徴とする 一般式 （Ｒは前記に同じ。 ）で示される２−（４′−クロルフエニル）−３−置換
   −４−メタチアザノン−１・１−ジオキサイド類の製造
   方法。 ２ 一般式 （Ｒ′は水素原子又はＣｎＨ２ｎ＋１：ｎ＝１〜８、あ
   るいはアリール基を表わす。 ）で示される化合物に 一般式 （ＲはＣｎＨ２ｎ＋１：ｎ＝１〜４、あるいはＣｎＨ２
   ｎ−１：ｎ＝３、４を表わす。 ）で示される一級アミンを作用させ、 一般式 （Ｒは前記に同じ。 ）で示される化合物を生成せしめ、該化合物にバラクロ
   ルベンズアルデヒドを作用せしめて 一般式 （Ｒは前記と同じ。 ）で示される２−（４′−クロルフエニル）−３−置換
   −４−メタチアザノン類となし、次いでこれを酸化する
   ことを特徴とする 一般式 （Ｒは前記に同じ。 ）で示される２−（４′−クロルフエニル）−３−置換
   −４−メタチアザノン−１・１−ジオキサイド類の製造
   方法。