JPS5892683A - ２−〔フルオロアルキルチオ〕置換ペネム類、その製造方法および該化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は特定の６−（１−とドロキシエチル）−２−（
フルオロ低級アルキルチ＊＞−−Ｓ：＊ムーカルボン酸
類、それらの薬剤学的に受容される塩類、それらの代謝
され５るエステル類およびこれらを含有する医薬組成物
に関する。

本発明の化合物類は次式Ｉを有する： 〔式中立体配置は５Ｒ，６８，８Ｒまたは５Ｒ。

６Ｒ，８ａであり、Ａは直鎖あるいは分枝鎖である炭素
原子数２−４個を有し、さらに少くとも１個の炭素原子
により２−８原子と隔離された同−羨素原子上に１−３
個のフッ素原子を有するフルオロアルキル基であり、Ｒ
は水素、薬剤掌上受容される陽イオンあるいは代置され
５るエステル基である、〕 好ましい立体配置は５Ｒ，６Ｓｔ８Ｂである。

好ましいＨの定義はナトリウムまたはカリウムである。

直鎖状フルオロアルキルラジカル類は、エチル、貢−プ
ロビルおよび賞−ブチル誘導体類である。

フルオロエチルラジカル類が好ましい。従って、最も好
ましい化合物は、（５Ｒ，６８，８Ｒ）−２−（２′−
フルオロエチルチオ）−６〜（１−ヒｒロキシエチル）
−４ネムー３−カルボン酸ナトリウムまたはカリウム塩
である。

分校状フルオロアルキルラジカル類は、イソプロピル、
第二級ブチルおよび第年級−プチル誘導体類である６分
校点は例えばイオウ原子に隣接した炭素原子あるいはイ
オウ原子から２番目の炭素原子である。

適切な分校状フルオロアルキルラジカル類は、式中Ｒ′
がメチルまたはエチルである は、ＯＨ，ＯＦ、、　０Ｈ２０Ｈ２ＣＦ、　　および上
記薬剤掌上受容される陽イオン類は、ナトリウムおよび
カリウムの如きアルカリ金属陽イオン類、アルカリ土類
金属陽イオン類、例えばカルシウム、さらに第４級アン
モニウム陽イオン類例えばＮ−メチルグルカミン、ピリ
ジニウム、トリエチルアンモニウムあるいはトリエタノ
ールアンモニウムである。ナトリウムまたはカリウム塩
類は好ましい具体例である。

用語１代謝されうるエステル”基は、体内において代謝
を受は除去されるエステル基を意味する。

式ｌの２−モノフルオＵアルキルチオ化合物は式■ の化合物〔式中、立体配置は、式■の所望された生成物
と対応し、２は直鎖または分枝鎖で炭素原子数２−４個
からなり本反応条件下にフッ素により置換され５るＬｇ
基で置換されたアルキル基であるが、この場合前記Ｌｇ
基は少くとも２個の炭素原子によって２−８原子より隔
離されており、Ｘはカルボキシ保腰基であり、さらＶＣ
イネム上の８位水酸基は、必要なら保護されている〕の
フッ素化：その後保護基・（類）の除去、さらには遊離
酸、薬剤掌上受容される塩または代謝されうるエステル
類の形成によって製造される。

Ｌｇは例えば、水酸基、臭素、ヨウー素、トリフルオロ
−メチル−スルフォニル基、）ＩＪりｏａメチルスルフ
ォニル基、アリールスルフォニル基オよびアルキルスル
フォニル基より選択されうる。

好ましくは水酸基である・ フッ素化は、非ヒドロキシ不活性溶媒中で式■の化合物
と適切なフッ素化試薬とを反応させることによって進行
される。一般にｐＨは約４から８゛　でありうる。

好ましいフッ素化試薬はジメチルアミノスルファトリフ
ルオリ）”（ＤＡＳＴ）である。他の適切なフッ素化試
薬は例えばフッ化カリウム、式中Ｒが例えばアリールま
たはアルキルラジカルであるＲ４ＮＦ、スルファチドラ
フルオリＰまたは化合である。

適切な不活性溶媒類は例えばジクロルメタン、トリクロ
ルメタンおよびヘキサンである。

本フッ素化反応は室温から一７０℃の範囲内の温度で十
分に進行する。好ましい温度範囲は、２５℃から一２０
℃である。

遊離基Ｌｇが水酸基でない場合、フッ化カリウムおよび
Ｒ４”ＮＦ−のようなフッ素化試薬が推奨される。

式中Ｌｇが水酸基である式■の不可欠な中間体類は、好
ましくは、欧州特許出願ｌｌ００５８３１７号明細書に
開示されている方法を利用した立体特異性を介する合成
法によって製造される。Ｌｇが水酸基以外の遊離基であ
る式■の中間体類は、必要ならば、通常のエステル化技
術および適当な出発物−質類を利用して式中Ｌｇが水酸
基である式■の化合物類から合成され５る。必要な鏡像
体中間体、メチル（５Ｒ，６８，８Ｒまたは５Ｒ，６Ｒ
，８５）−２−２−ジメチル−６−（１−）リゾロロエ
トキシカルボニルーオキシエチル）イナムー３−カルボ
ン酸は、上記欧州特許出願第００１３６６２号明細書で
開示されたごとく公知の製造法により製造される。

式！の化合物類のこの他の製造法は、次式ｍａおよびｍ
ｂの化合物 Ｈ Ｈ 〔式中立体配ｔｉｔハ５Ｒ、６Ｓ　、　８Ｒ’ｆ、タハ
５Ｒ。

６Ｒ，８８であり、Ｘはカルボキシ保護基でありさらに
８位の水酸基は必要なら式■の化合物Ｃ，−Ｙｌｙ この場合Ｇは直鎖あるい眸分枝鎖状で炭素原子数２−４
個を有し、かっ１−３個のフッ素原子で置換された炭素
原子を有すアルキル基であり、さらに該脚素原子は、少
く、件も１個の炭素原子により八−・１１ それ自体あるいはＹ基よ、り隔離されており、またＹは
本反応条件下に遊離する基である〕。

のアルキル化、さらには、保護基の除去および遊離酸、
薬剤学的に受容される塩あるいは代謝されうるエステル
としてイネム反応生成物の単離より゛　成る。

中間体類（ｆｆ１ａ　、　ｌ１ｒｂ　）は特公昭５５−
７４７６２号公報に開示された方法により製造される。

本方法は式Ｖの化合物： 〔式中Ｒ＃は、保時基１−ヒドロキシーエチル基であり
、Ｒ６は低級アルキル基およびＸはカルボキシル保護基
である〕とリチウムヘキサメチル−ジシラザンのような
塩基の存在下二硫化炭素との反応、続いてホスゲンと反
応し化合物■を生成し、その後塩素あるいは塩化スルフ
リルのようなハロゲン化試薬と化合物■ 〔式中Ｈａｊはハロゲンである〕を得るべく反応される
ことからなる。

メチルアミンあるいはエチルアミンのような塩基の存在
下に化合物■の環状化は、次式■ａおよびｍｂ Ｒ〃 ■ａ　　　　　　　　　　　　ｖＩｂ の互換異性体を与える。通常、立体特異性を有す中間体
類を出発物としてさえ、互変異性体（■ａ。

■ｂ　ｎ　：）アステレオマーの混合物でありうる。

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ第２２巻、３
４８５頁に頁に記載された５Ｓ異性体のための異性化法
により、および／または必要ならクロマトグラフィー分
割あるいは分別結晶化によって所望する立体配置を有す
事実上純粋なエナンチオマー（式ＩＸａ。

■ｂ）が分割されうる。

所望するならば、８忙のヒｒロキシ保護基は、所望する
エナンチオマーの分割前後において除去されうる。

化合物（■ａ、■ｂ）のアルキル化は、通常、化合物■
〔式中Ｙは塩素、臭素またはヨウ素のような残原子、あ
るいはアルキルスルフォニルオキシまたはアリールスル
フォニルオキシ基のような残基である〕を使用して実施
される。本反応は通常不活性溶媒中塩基の存在下に、例
えばテトラヒト。

ロフランまたはクロロホルムのようなハロゲン化炭化水
素中、ピリジンのような有機塩基または炭酸カリウムの
ようなアルカリ金−炭酸塩の存在下に実施されうる。適
切なアルキル化温度は一１０℃から１００℃の間である
。

さらに、式ｌの化番物のその他の製造法は、式Ｘの化合
物 〔式中、立体配置は３８．４Ｒ，５Ｒまたは３Ｒ。

４Ｒ，５８であり、Ａ′は直鎖まｔ−は分枝鎖で少くと
も１個の羨素原子により隣接したイオウ原子から隔離さ
れかつフッ素原子１−３個によって置換された炭素原子
を有するフルオロアルキル基であり、Ｘは、カルボキシ
保護基であり、さらに必要なら５位の゛水酸基は保鏝さ
れる。〕と３価有機リン化合物、例えばトリエチルホス
フィートあるいはトリエチルホスフィートとを反応させ
、その後、保護基あるいは保護基類を除去し、さらに遊
離酸、薬剤学的に受ｉされる塩あるいは代謝され５るエ
ステルとしてはネム反応生成物を単離することより成る
。

必要とされる式Ｘの中間体は、出願人らの欧州特許出願
第００５８！＋１７号明細書で開示した方法にて製造さ
れかつ変換されうる。

したがって式Ｘの中間体アゼチジノンは、式■のアゼチ
ジノン １ Ｘ０ＯＧ　　　Ｈａｌｏｇｅｎ の酸ハ四ゲン化合物とを、不活性溶媒例えばベンゼンま
たはトルエン中、アルカリ土類金属の炭酸塩またはアル
カリ金属の炭酸塩の存在下に例えば２０℃から、８０℃
で反応させることによって製造され５る。

上記製造工程で使用したカルボキシ保護基Ｘおよび水酸
基保護基は、イネふ化学において使用される通常の保護
基類の〜ずれかでありうる（出願人らの欧州特許出願第
００１３６６２号明細書の実施例参照）。好ましいカル
ボキシ保護基類は、アリル基類例えば２−クロルアリル
基であり、さらに量も好京しくはアリル基である。好ま
しい水酸基保護基はトリクロロエトキシカルボニル基で
ある。

仙の適゛！な水酸基保護基類は、例えばインジルオキシ
−カルボニル、Ｐ−ニトロインジルオキシカルボニル、
インクヒト０リルオキシカルボニルおよびアリルオキシ
カルボニル基である。

他の適切なカルボキシ保護基類は、例えばベンジル、Ｐ
−ニトロはンジルおよびインツヒＰリル基である。

８位−水酸基保護基の除去は、はネム技術では普通の方
法である。好ましい保護基（トリクロロエトキシカルボ
ニル）は酢酸中、亜鉛との反応で除去されうる。・ カルボキシ保護基Ｘは、同様に通常の方法にて除去され
うる。このような゛好ましい基（類）Ｘは出願人らの欧
州特許出願第００１３６６３号明細書で開示した方法を
利用し最も好都合に除去される。

例えば、アリル基類はテトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテルあるいは塩化メチレンのような不活性溶媒を利用
し、２−エチルカプロン酸カリウムまたはナトリウムあ
るいは２−エチルカプロン酸および触媒として白金化合
物およびトリアリールフォスフイン化合ｍ、例えばトリ
フェニルホスフィンとの混合物とによって好ましく除去
される。

アリル保護基の除去に対しカプロン酸を用いると、式中
Ｒが水素である式■の化合物が形成されるが：しかしカ
プロン酸ナトリウムまたはカリウムが使用されると、式
中Ｒがそれぞれナトリウムまたはカリウムである式Ｉの
化合物が形成される。

薬剤学的に受容される式■の他の塩類は、ナトリウム塩
類水溶液のイオン交換による置換のととき技術上公知の
方法にてナトリウムあるいはカリウム塩類から調製され
５る。同様に式Ｉの代謝さ１　、へ れ５るエステル類、例えばピノ之ロイルオキシーメチル
薗よびフタリジルエステル類は、公知の方法を利用しナ
トリウムあるいはカリウム塩類から調製され５る。

本発明の化合物類は、ダラム陽性およびダラム陰性の両
タイプに対し抗菌性を有する。最も重要なことは本化合
物類は経口投与で有効な抗菌剤であり、抗菌性を示す有
効量において良好な血中濃度を示す。標単的な微生物学
的分析法による試験では１本発明の化合物類は、麦皮ブ
ドウ球菌および枯草菌のようなダラム陽性菌、さらに大
腸菌およびサルモネラのようなダラム陰性菌に対し試験
濃度０．１から１００　ｐｆｉ７ａｄにおいて抗菌性を
有する。さらには、本化合物類は、ベータラクタメース
ｓ　例＊ハ＝ニシラナーゼおよびセファロースポ゛リナ
ーゼを産生ずる微生物に対し活性を示す、このことはこ
れら酵素に対し本化合物類の抵抗性が示される。例えば
、（５Ｒ，６８，８Ｒ）−６−（１−ヒト０ロキシエチ
ル）−２−（２’−フルオロエチルチオ）−ベネム−３
ニーカルボン酸ナトリウムおよび対応するカリウム塩は
、試験濃度０．５μＬ＾ｊでブドウ球菌７６０７０１０
に有効である。枯草菌１１１９６０１（ベータラクタメ
ース含有微生物）に対し試験するとき、これら化合物類
は０．０６μ９／−で活性を現す。

本発明は、その範囲内において、適合した薬剤学的に受
容された担体あるいは、コーティング剤と共に有効量の
式■のベネムを含む処方を抱括する。式Ｉの化合物類は
、薬剤投与剤形で唯一の抗菌剤でありうる、あるいは、
他の適合した抗菌剤類および／または酵素阻害剤と共に
混合され５る・好ましい具体例は、経口の薬剤処方およ
び本処方の経口投与に関する。特に好ましい具体例は、
特には平がナトリウムまたはカリウム、例えば（ＳＲ，
６８，８Ｒ）−６−（１−ヒト０キシエチル）−２−（
２’−フルオロエチルチオ）−ベネム−３−カルボン酸
ナトリウムである式Ｉの化合物の抗曹性示現量と適合す
る薬剤学士受容される担体とからなる抗菌性経口投与単
位である薬剤処方に関する。本処方類では固体のものが
特に有効な処方である・経口投与剤形は、経口と投与に
よっても高活性あるいは長徐放性期間と、広範囲の抗菌
スペクトルおよび効力との異例な組合せによってなって
いることを特徴とする。

本発明のベネム類の投与量は、処置される動一種の年令
・体重、投与方法および予防あるいは弱めようとする細
菌感染のタイプおよび程度に依存する。典型的な１日当
りの投与量は５から２００Ｍ９／に＃ノ範囲であ’）５
６が２０カラ８θＷＩＩｉ／ユカ好ましい。

経口投与する場合、本発明の化合物は錠剤、カプセル剤
、エリキシルあるいは類似物の剤形で処方されうる。同
様に、本化合物は、動物飼料と混合させ５る。本化合物
はまた親水性および疎水性軟膏、水性、非水性またはエ
マルジョン型のローション、あるいはクリームの剤形で
局所へ塗布し５るＯ 式Ｉの化合物類は、溶液、懸濁液および類似物のような
液剤で点耳・点［Ｋ利用され、かつ筋肉注射によって非
経口的に投与されうる。

本発明の代表的化合物類は： ｔ　　（５Ｒ，６８，８Ｒ）−２−（２’−フルオロエ
チルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）イネムー６
一カルボン酸ナトリウムまたはカリウム： ２．（５Ｒ，６８，８Ｒ）−２−（３’−フルオロプロ
ピ＃’Ｆ−＃）−６−（１−ヒト０ロキシエチル）−’
！＊Ａ−３−カルボン酸ナトリウムまたはカリウム：３
、　　（５Ｒ，６８，８Ｒ）−２−（２’　−フルオロ
プロピｋｆオ）−６−（１−とドロキシエチル）イネム
ー３−カルボン酸ナトリウムまたはカリウム：４、　　
（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−２−（１’−フルオロンチルエ
チルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）イネムー３
−カルボン酸ナトリウムまたはカリウム：５、　　（５
Ｒ，６Ｓ、、８Ｒ）−２−（１’　−フルオロンチルエ
チルチオ）−６−（１−とドロキシエチル）イネムー３
−カルボン酸ナトリウムまたはカリウム：６、　　（５
Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−２−（２’　−−ｙルオロメチルプ
ロビルチル）−６−（１−ヒドロキシエチル）イネムー
３−カルボン酸ナトリウムまたはカリウムニア、　　（
ＳＲ，６８，８Ｒ）−２（２’す２′ｓ　２’−）　リ
フに＃ロエチルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−？＊Ａ−３−カルボン酸ナトリウムまたはカリウム：
これらの遊離酸類ピパロイルオキシメチルエステル類お
よびフタリジルエステル類、同様に前記酸類、塩類およ
びエステル類の（５Ｒ，６Ｒ，８８）異性体類である。

実施例１ Ａ）　　（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（１−）リゾロロ
エトキシカルボニルオキシエチル）−３−（２−ヒ「ロ
キシエチルチオカルボチオイルチオ）−アゼチジン−２
−オン ０−５℃の温度でメチル−（５Ｒ，６８，８Ｒ）−２゜
２−ジメチル−６−（１−）リゾロロエトキシカルポニ
ルオキシエチル）−ハナムー３−カルボキシレート１０
ｇを塩化メチレン１５（ｌＩｊＫ溶解させ、塩化スルフ
リル７、３６−を添加し室温で１時間攪拌した。この反
応混合物を過剰量の炭酸水素ナトリウム水溶液に、攪拌
しながら注ぎ入れた。

二液層に分離１７、有機層を乾燥後蒸発させ残留物１１
： を得た、残留物を塩化メチレン１００ｘｊに溶解させさ
らに一７８℃でオゾンで青色が持続するまで処理し、ジ
メチルスルフィード５−を反応混合物へ室温で添加し１
時間攪拌し、その後本混合物を０℃まで冷却した５０憾
エタノール２０〇−中でベータメルカプトエタノール１
０１１ｊと水酸化力］Ｊウム６Ｉとから調製し、攪拌、
氷冷されたトリチオカーポーネート溶液へ添加した、さ
らに二値化炭−一一、 １２８−で処理した。クロロラクタムとトリチオカーボ
ネート溶液の混合物を４５分間０℃で攪拌しながら反応
させ、さらに水で希釈した。本反応物の塩化メチレン抽
出物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し硫酸マグネシ
ウムで乾燥後蒸発させ残留物を得た。本残留物について
シリカゲル上で酢酸エチル濃度を３０憾まで増加させた
塩化メチレンにてクロマトグラフィーをおこなった。薄
層クロマトメラフイーで確認した表題化合物の含有分画
をまとめ、蒸発散淡黄色油状の本工程生成物を得た。

収ｔ−８，ＩＪ７ Ｉ　、Ｒ，（ＯＨ２ＣＩ　）　３５５０−１７７０−１
７５０ｃｍ、−１Ｂ）　　（８，４Ｒ，５Ｒ）−５−（
１−）ＩＪりｏｏ−ｃ）キシカルボニルオキシ−エチル
）−４−［２−（ｔ−、ブチルジメチルシリルオキシ）
エチルチオカルボチオイルチオ〕−アゼチジン−２−オ
ン反応工程Ａの生成物７．０７．９を塩化メチレン５０
ｄ、ピリジンｔ４１ｊ、ｔ−ブチルクロロジメチルシラ
ン２．６４９およびイミ／クール０１．９の混合物へ溶
解した。室温で本化合物を２日間攪拌し、水洗後蒸発さ
せ残留物を得た。本残留物をシリカゲル上で、ジクロー
ルメタン：ヘキサンおよび酢酸エチル濃度を増加させな
がら塩化メチレンを用いてクロマトグラフィーを実施し
た。薄層クロマトグラフィーで確認した表題化合物の含
有分画をあわせ、これを蒸発した後、淡黄色油状の化合
物を得た。

収量−８，４９ １、Ｒ０３ａｏｏ−，１７ｏｏおよび１７５０ｚ−’Ｃ
）アリル−（５Ｒ，６８，８Ｒ）−２−［２−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）エチルチオ〕−６−（１−
トリクロロエトキシカルボニルオキシエチル＞−ハネム
ー６−ガルボキシレート反応工稈Ｂの生成物８．４９を
アリル半中亨オギザリルクロライＹ２．６９９を含む塩
化メチレン５０ｍ１４！に溶解させ、さらに０−５℃に
て攪拌下にジイソプロピルエチルアミン２．３２９の塩
化メチレン１５１溶液を滴加した。本混合物をさらにロ
ー５℃にて３０分攪拌後、水、希塩酸および希炭酸水素
ナトリウム塘順次洗浄した。有機溶媒層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥、ｆ過後蒸発させ残留物を得た。本残留物を
エタノールを含まないクロロホルム１００−に溶解させ
、炭酸カルシウムｔＯＩを添加し、さらに攪拌、環流下
Ｋ）＋７工チルホスフイート５ｇを３町間以上をかけて
添加した。

本溶液をさらに１８時間環流し、今後さらにシリカゲル
上、塩化メチレン：ヘキサン、塩化メチレン、最後にエ
チルエーテル１４を含有する塩化メチレンの溶出溶媒に
てクロマトグラフィをおこなった。薄層クロマトグラフ
ィーで確認した表題化合物の含有分画をまとめ、黄色油
状物を得た。

’　ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ａ’３’）　：　０．１０　（Ｊ
Ｆ、・６）、０．９２（−？、９）。

１．５４（ｄ、３．Ｊ−７）、３．０７（ｎ、２）、３
．８４　　。

（屑、３）、４．７６（票、２）、４．７９（＃、２）
。

５．１−５．６（ｍ、　３）、　５．６４（ｄ、　１．
　Ｊ−２，５）および５．７−６．２（１，１） Ｄ）アリル−（５Ｂ、６Ｓ、８Ｒ）−２−（２−ヒドロ
キシエチルチ、ｔ）−６−（１−）リゾロロエトキシカ
ルポニルオキシエチル）−−’！＊ムー３−カルボキシ
レート 反応工程Ｃの生成物４．４６．９をテトラヒドロフラン
３２−１水４ｘｔｌおよび酢酸４１の混合液へ溶解させ
た。室温で本溶液とテトラ−貢−プチルアンモニウムフ
ルオリド２．４９とを１８時間攪拌した。本反応混合物
を塩化メチレンおよび水とからなる２層溶媒系へ攪拌し
つつ注入した。有機溶媒層を炭酸水素す）　ＩＪウム水
溶液で洗浄ｌ−だ。有機溶媒層を硫酸マグネシウムで乾
燥させ、ｒ過後、蒸発させ残留物を得た。本残留物につ
いてシリカゲルを用いエチルエテール：塩化メチレンを
溶出溶媒としてクロマトグラフィーを実施した。薄層ク
ロマトグラフィー→確認した表題化合物含有分画を集め
、さらに蒸発させ黄色油状の表題化合物を得た。

収量−２，９ｇ ／ＨＮＭＲ（ＣＤＯＡ！３）　：　Ｉ４９（ｄ、　３、
Ｊ−７，２，１７（ｍ、１、ａｘｃＡ　ｂｙ　Ｄ２０）
、３．１２（ｙａ、Ｚ）、３．７０−４．０（７１，３
）　　４．７２（ｍ、　２）、４．７６　（Ｊ、　２　
）５．１−５．６（ｍ、３）、５．６７Ｃｄ、２、Ｊ−
２，５）および５．７−４２（，４，１） Ｅ）　アリル（５Ｂ、６８．８Ｒ）−２−（２−フルオ
ロエチルチオ）−６−（１−トリクロロエトキシカルボ
ニルオキシエチル）−４ネル−３−カルボキシレート 一７８℃で反応工程りの生成物４００ＷＩ９を塩化メチ
レン２５１４へ溶解させ、更に、炭酸カルシウム１ｇを
懸濁させた。ジエチルアミノスルファ−）　１３７にオ
ＩＪ　Ｆ’　（ＤＡＳＴ）０．３５　Ｔｌ１ｌヲ添加１
．３０　分間攪拌後、・酢酸エチルで希釈１７た。０℃
にて水とともに攪拌した。二層に分離させ、さらに有機
溶媒層を水で洗浄した。有機層を蒸発させ残留物を得、
さらにエチルエーテルニー塩化メチレンを溶出溶媒とＩ
２てシリカゲル上でクロマトグラフィーを実施した。薄
層クロマトグラフィーで確認した表題化合物を含有する
分画をまとめさらに溶媒を蒸発させた。

収１ｋ２００′ｍｇ ＮＭＲ６，２−５，８（ＩＨ，ｍ）：５．７（ＩＨ，ｃ
Ｌ　　Ｊ−１ｅｐｚ）：５．５−５．３（３Ｈ）：４．
８５ＣＩＨ，Ｊ　−６ｃｐｓおよび５Ｑ　ｃｐｓ）　：
　（Ｆ−ＯＨカップリング）：３．９５（ＩＨ，ｒｔ、
　ｄ、　Ｊ−１ｃｐｓ’）−９ｅｐｚ：　３．２５（ｔ
　ｔ　（Ｓ−ＣＨ２））　：、１．４　（３Ｈ，ｄｅ　
Ｊ寓９　ｃｐｓ）Ｉ、Ｒ，１７９５ｃｍ□　、　１７６
５ｚ　、　１６９５ｍ−”Ｆ）　アリル（５Ｒ，６Ｓ、
８Ｒ）−２−（２−フルオロエチルチオ）−６−（１−
ヒドロキシエチル）−イネムー６−カルボキシレート 反応工程Ｅの生成物２００１１９を１０１のテトラヒド
ロフランに溶解させた。亜鉛６００η、酢酸０．５−お
よび水０．５−を添加した。本混合物を一５℃から０℃
で１−３０分間攪拌した。酢酸エチルで抽出後、抽出物
を炭酸カルシウムで洗浄しｒ過した。酢酸エチル溶液を
濃縮し残留物を得た後１０憾酢酸エチル溶液を用いてシ
リカゲルカラム上でクロマトグラフィーを実施ｌ２、さ
らに１０憾酢酸エチル／塩化メチレンを溶出溶媒と１７
て用いシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーを実施
した。薄層クロマトグラフィーにて確認した表題化合物
を含む分画を集めた。溶媒を蒸発させた化合物を得た。

収量　１００■ ＮＭＲ６，２−５，８（ＩＨ，ｍ）　：５．７（ＩＨ，
ｃＬ、　Ｊ　−１ＩＣｐＩ）：５．５−５．３（２Ｈ）
；　ＩＨ，Ｊ−７および５０ｅｙ）：４．３５（ＩＨｔ
、　Ｊ−ｓｏ’Ｐす：！１．７５（ＩＨ，ｃａｒｔ、　
Ｊ−１５および９　ｃｐｓ　’）３．３　（２Ｈｔ　ｍ
　）　：１−４（３Ｈ，ｄ、　Ｊ−９ｃｐｚ） １、Ｒ，３４００ｆｆｉ−”、１７９５ｚ−’、１７２
０ｃＲ−”および１６９５ｃＩＬ″″１ Ｇ）　（５Ｒ，６８，８Ｒ）−２−（２−フルオロエチ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−イネ五−３
−カシポン酸ナトリウム 反応工程Ｆの生成物８６■を塩化メチレン１０ｍ１（溶
解させた。ナトリウムヘキサノエート４８〜、テトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）白金２８■およびトリフ
ェニルホスフィン３０■を添加した。窒素ガス下に本反
応混合物を３０分間攪拌させた。塩化メチレンを水で抽
出し、二層に分離した。有機層を酢酸エチルで抽出、水
で洗浄し水層な８ＷＩｇの炭酸水素ナトリウムで処理し
、さらに本水層を先の水層に加えて凍結乾燥させた。こ
こで得たイネム塩を水３．　Ｑ　ｍｌに溶解し、圧力下
に水層と０１８シリカゲルを通しついで水洗した。カラ
ムの水性溶出液を凍結乾燥しさらに表題化合物を得るべ
く洗浄した。

収量　３０■ ＝６ 〔α）、　−＋１５０．８’［Ｈ２０〕ＮＭＲ，Ｄ２０
５．７５．　ＩＩ（、’　ｄ（Ｊ−ＩＨｚ）　：５．０
５および４．４（２三重線−０Ｈ２−Ｆ　２Ｈ，（Ｊ−
１８Ｈｚ、　９Ｈｚ　）　：４．３．　ＩＨ，ｍ：　３
．９５．　ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ、、１お↓びＨｚ：３．３．２Ｈｍ：２．２．
　ＩＨ（交換可能−０Ｈ）　：　１．５．３Ｈ，ｔｔ、
　Ｊ−９Ｈｚ同様に、実施例１、反応工程Ｇのカプロン
酸ナトリウムの代用としてカプロン酸を用いると対応す
るイネムカルボン酸すなわち（５Ｒ，５８，８Ｒ）−２
−（２’−フルオロエチルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−イネムー３−カルボン酸が製造される。

他の薬剤学的に受容されるアルカリ金属塩類（例えばカ
リウム）は、ナトリウム塩の水溶液のイオン交換あるい
は所望する陽イオンを有した塩基によるイネムカをボン
酸の処理による置換法のような技術上周知の方法によっ
てナトリウム塩より製造しうる。いずれの方法において
も、薬剤宇土受容される塩類は好ましくは凍結乾燥によ
り分離される。対応するフタリジルおよびピパロイルオ
キシメチルの代謝され５るエステル類も欧州特許出願第
００１３６６２号明細書、実施例２で開示した方法に類
似した方法、たとえばヨウ化ナトリウムの存在下乾燥テ
トラヒドロフラン中でナトリウムあるいはカリウム塩類
と塩・化フタリジルあるいはピノぐロイルオキシメチル
クロリド０とを反応させる方法で製造し５る。

同様に適切な中間体から出発することで以下の化合物類
が製造される： （５Ｒ，６８，８Ｒ）−２−（３／　−フルオロプロピ
ルチオ）−６−（１−ヒト０ロキシエチル＞−＝ネムー
３−カルボン酸ナトリクムまたはカリウム：（５Ｒ，６
８，８Ｒ）−２−（２’　−フルオロプロピルチオ）−
６−（１−ヒドロキシエチル）４ネムー３−カルボン酸
ナトリウムまたはカリウム： （５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−２−（１’　−フルオロメチル
エチル’Ｆ−，ｔ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ハ
ネムー６−カルボン酸ナトリウムまたはカリウム：（５
Ｒ，６８，８Ｂ）−２−（１’−フルオロメチルプロピ
ルチオ）−６−（１−ヒト０ロキシエチル＞−＝＊エム
−−カルボン酸ナトリウムまたはカリウム：（ＳＲ，６
８，８Ｒ）−２−（２’−フルオロメチルプロピルチオ
）−６−（１−ヒト９０キシエチル）ハネムー３−カル
ボン酸ナトリウムまたはカリウム：同様にこれらの対応
する遊離酸類、フタリジルおよびピノ１１１２イルオキ
シ　メチルエステル類。

前記したごとく、本発明の化合物類はグラム陽性および
陰性の両系統細菌（嫌気性菌を含む）に対し抗菌性を示
す。下記の実施例２から８は、本発明の化合物類の投与
に用いうる投与剤形のいくつかを指示している。処方例
における用語１薬物”は（ＳＲ，６８，８Ｒ）−６−（
１−ヒドロキシエチル）−２−（２’−フルオロエチル
チオ）−−？＊ムー３−カルボン酸あるいは（５Ｂ、６
８．８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（３
’−フルオロ−ｎ−プロピルチオ）−３−カルボン酸の
ナトリウムまたはカリウム塩類あるいは、これらと等量
の遊離３−カルボン酸化合物、あるいはフタリジルまた
はピパロイルオキシメチルエステル類を意味する。

しかしながら、これら化合物類は、式■で定義ｌ、た、
特には実施例で記載した化合物のこれらと同じ効果量に
よって代用しうろことを認識すべきである。

実施例２ 注射剤処方 １バイアル：薬物（滅菌粉末） 典型的投与単位は、１２５■、２５０１に９，５００■
、１ｇおよび２．９でありうる。米国薬局方注射用滅菌
水あるいは、米国薬局方注射用滅菌水を溶解のため拳加
させる。

実施例・３ １　薬物　　　　２５０　　５００ ２　　微結晶性セルロース　　　３０　　　　６０３　
　乾燥コーンスターチ　　　　１５　　　　３０４　　
シリカゲル　　　　　　　　４．５９３００．０■　　
６００■ 調製法 適当な混合機中で品目１．２．３および４を１０−１５
分間混合する。品目５を加えてさらに１−３分間混合す
る。上記混合物を必要とする大きさの硬ゼラチンカプセ
ル（２分割）Ｋ充填する。

別法として、品目１．２．３および４を適当な混合機で
１０−１５分間混合する。その後品目５の半量を加え１
−３分間混合する。本混合物を適当な□ 圧縮機で処理する。この圧縮された混合物を１６メツシ
３−スクリーンを装備した適当な粉砕機で処理をする。

品目５の残分を添加し、再び混合する。

１−３分間混合する。上記混合物を必要とする大きさの
２分割硬ゼラチンカプセルへ充填する。

実施例４ 錠剤処方 品目ム　　成　分　　　　　　■／錠剤　　■／７錠剤
　薬物　　　　２５０　５００ ２　　微結晶性セルロース　　　１００　　　２００３
　　乾燥コーンスターチ　　　　４０　　　８０４　　
シリカゲル　　　　　　　　　６　　　１２５　　　ス
テアリΔ駿マグネシウム　　　　４　　　　　　８４０
ω師　　　８００■ 調製法 適当な混合機中、品目１．６および４の半量を１０−１
５分間混合する。品目５の半量を加えて１−３分間混合
する。本混合物を適当な圧縮機で処理する。（別法とし
ては、本混合物を１“の浅い傘形の打ち抜き型を装備し
た回転打錠機により打ち抜く）。圧縮された材料は粉砕
されるか、あるいは１６メツシユのスクリーンを装着し
た適当な粉砕機を用いてイでラバラにされる。再混合さ
れる０品目２および品目４の残量を加える。１〇−１５
分間混合する。品目５の安定化剤を加えさらに１−３分
間混合する。回転打錠機を使用し、本混合物を所望した
形および大きさの錠剤に圧縮する。錠剤は積重的なコー
ティング法によってコーティングされうる。

実施例５ 外用剤処方 品目屋　　　成　　分　　　　　　　　　　　■／９１
　薬物　　　　　　２５ ２　　　エチルアルコール　　　　　　　　４００３　
　　　ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　１５
４　　　　ポリエチレングリコール４００　　　　　５
６０品目１．２および４を適当な混合機中で混合する激
しく攪拌しさらに品目３を加える。均一になるまで攪拌
を続ける。

実施例６ １　　薬物　　　４６．３ ２　　香料　　　適量 ３　　　着色剤　　　　　　適量 ４　　　　防腐剤　　　　　　適量 ５　　　緩衝剤　　　　　　適量 ６　　　　サッカリン　　　　　　２８．３合せて　　
　　　１０ｇ 品目１．２．３．４．および５を完全に混合、品目６を
加えて均一になるまで混合が続けられる。

パートＢ（再構成） 上記処方された粉末５１１を適当な容器へ入れさらに十
分量の水を加えて１００ｄとする。水を添加後十分に振
とうする。５直−さじ１杯）は薬物１２５ｇの相当量を
含有しうる。

実施例７ １　　薬物　　２５．０ ２　　　　甘味剤　　　　　適量 ３　　香料　　　適量 ４　　　　着色剤　　　　　適量 ５　　　　植物油　　　　　適量 合せて　　　　ｔＯＲｔ 品目５の必要量の９０憾を適当な容器へ入れる。

品目１．２．３および４を加えさらに十分混合する。

品目５の残分によって最終規定量にする。

実施例８ 坐薬 品目層　　成　分　　　　　　　　重量比１　　薬物　
　　　１２５．０ ２　　　　　　ウィトプゾルＨ−１５１８６８品目２を
融解した後品目１．１を均一になるまで混合する。型へ
注入し、冷蔵庫中で冷却する。坐薬を型よ、り取り出す
。

（５Ｂ、６８．８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−酸ナトリウム Ａ、１０℃に冷却した（３Ｓ、４Ｒ，５Ｒ）−３−（１
−２で２−２’）リゾロロエトキシカルボニルオキシエ
チル）−４−（２’−フルオロエチルチオ）−カルボッ
チオイルチオ）−アゼチジン−２−オン（０，６５４９
＞の塩化メチレンＣ６１１１’）溶液に脚酸カルシウム
０．６ｇ続いてアリルネキ中吋ギザリルクロリド０．２
６３ｇ（１，２等量）を攪拌しなから添加した。その後
ジイソプロピルエチルアミン（０，３２１１ξｔ２等量
）の塩化メチレン（１′ＩＬｔ）溶液を５分以上を資し
て滴下した、このときの温度は１０℃の範囲内に保持し
た。

１５分後、薄層クロマトグラフィーが出発原料の残留が
ないことを示した（温度は１５℃である）時、本混合物
をエタノールを含まないクロロホルムを使用し分液ロー
トへ移した。生じた混合物を冷水で２度洗浄し、過剰の
炭酸カルシウムを除くべくｆ過し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、さらに１００ｄ容量の３頚フラスコへ移した
。本溶液ノ体積をクロロホルムで約５０１に調整し、さ
らに２０−のクロロホルムに溶解したトリエチルホスフ
ィ−）（０，６１１Ｊ、２等量）を３時間を要して添加
する開環流した。

本混合物をさらに１８時間環流させ、・蒸発させさらに
２５４エテールーヘキサンを用いて１４ｇのシリカゲル
上でクロマトグラフィーな実施した・溶出液を集めさら
に蒸発させアリル（５Ｒ，６Ｓ。

８Ｒ）−６−（１−トリクロロエトキシカルボニルオキ
シエチル）−２−（２’−フルオロエチルチオ）−２−
−！ネムー６−カルボキシレート（４２０■、収率５８
４）の残留物を得た。エーテル−ヘキサンからの結晶化
による精製は、前記アリルエステルの結晶形を６３０１
の収量（収率４６４）で得た。

Ｂ４反応工程人の生成物を実施例１の反応工程Ｆさらに
はＧで説明した方法にて表題化合物を得るべく処理した
。

同様に、適当な中間体類から下記の化合物類が調製され
５る： （５Ｒ，６８，８Ｆ？）−２−（３’　−フルオロプロ
ピルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−！ネムー
３−カルボン酸ナトリウムまたはカリウム：（５Ｒ，６
３，８Ｒ）−２−（２’　−フルオロプロピルチオ）−
＜Ｓ−（１−ヒドロキシエチル）４ネムー３−カルボン
酸ナトリウムまたはカリウム：（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−
２−（１’　−フルオロメチルエチルチオ）−６−（１
−ヒドロキシエチル）イネムー３−カルボン酸ナトリウ
ムまたはカリウム：（５Ｒ，，６Ｓ、８Ｒ）−２−（１
’　−フルオロメチルプロピルチオ）−６−（１−ヒト
９０キシエチル）−”ネムー３−カルボン酸ナトリウム
またはカリウム：（５Ｒ，６８，８Ｒ）−２−（２’−
フルオロメチルプロピルチオ）−６−（１−ヒドロキシ
エチル＞−ｓネム７３−カルボン酸ナトリウムま避はカ
リウム：（５Ｒ−６Ｓ　＃　８　Ｒ）　−２−（２−２
ｊ２−　）　’）　７　ルオｏ　エチルチオ）−６−（
１−（ヒト９０キシエチル）イネムー３−カルボン酸ナ
トリウムまたはカリウム：および対応する遊離酸類、さ
らには７タリジルお、［Ｆピバロイルオキシメチルエス
テル類は実施例１の最終部分で記述した方法によって調
製され５る。

実施例１０ Ａ、アリル（５Ｒ，６８，８Ｒ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−２−チオンはネムー３−カルボン酸塩およ
びアリル（５Ｒ，６Ｓ、８Ｂ）−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−２−チオール−ベネム−３−カルボン酸塩の
等量混合物約２５０４をテトラヒドロフラン３ｓｔに溶
解した。２．２．２−）リフロロエチルートリフルオロ
メダンスルホネート（ＣＦ３Ｓ０２Ｇ）Ｉ−２０Ｆ、）
　　１．５等量を加えた。その後、粉末の炭酸カリウム
１等量を本混合物へ加え室温で２時間攪拌した。反応混
合物を１過しり（′・でリン酸の２憾塩化メチレン溶液
で洗浄した。塩化メチレン溶液を蒸発させて、半結晶性
の残留物を得た。本残留物を温めたトリ冬１０ロメタン
および石油エーテルの５０：５０混合液へ溶解し、冷却
しさらに最初の白色結晶を得た。さらに冷却し白色結晶
を得た。母液についてシリカゲルカラム上で９５僑塩化
メチレン１５憾酢酸エチルを用いてクロマトグラフィー
を実施した。該当分画を集め、溶媒を蒸発させると全量
１６０■の純アリル（５Ｒ，６Ｓ。

８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）　−２−（２，
’２−２′−トリフルオロエチルチオ）−！ネムー６−
カルポン酸塩を得た。

Ｂ０反応工程Ａのアリルエステル１６０〜を２ｄの塩化
メチレンに溶解した。生じた溶液に約５０■のトリフェ
ニルホスフィートを、ついで１０鳴過剰のピリジンを含
有する１ｄのピリジニウムギ酸エステル（４等量）を添
加した。本反応混合物へ（トリフェニル）ホスフィン白
金−（Ｏ）の飽和塩化メチレン溶液２５０献を分割して
加えた。反応が完結するまでの３時間反応を続けた。本
反応混合物を２　％　１７ン酸水溶液で洗浄した。

リン酸溶液（ｐＨ，；１）を酢酸エチルで４度抽出しつ
いで蒸発させると５９〜の（５Ｒ，６Ｓ、８Ｂ）−６−
（１−ヒト９０キシエチル＞　−２−＜　２：２グ２′
−トリフルオロエチルチオ）イネムー６−カルボン酸を
得た。

Ｃ０本遊離酸をテトラヒドロフランおよび水の５０：５
０混液５１に溶解し、上記混液に溶解した１等量の炭酸
水素ナトリウムを加え、さらに凍結乾燥すると（５Ｂ、
６８．８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（
２ζ２ζ２′−トリフルオロエチルチオ）−！ネムー３
−カルボン酸塩を得た。

同様に、適当な中間体類から下記化合物類が調製されう
る： （５Ｆ１．６Ｓ、８Ｒ）−２−（３’−フルオロプロピ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−！ネムー３
−カルボン酸ナトリウムまたはカリウム： （５Ｒ，６３，８Ｒ）−２−（２’　−フルオロプロぜ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）イネムー３−
カルボン酸ナトリウムまたはカリウム： （５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−２−（１／　−フルオロメチル
エチルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）イネムー
３−カルボン酸ナトリウムまたはカリウム；（５Ｒ，６
Ｓ、８Ｒ）−２−（１／−フルオロメチルプロピルチオ
）−６−（１−ヒドロキシエチル）ハネムー６−カルボ
ン酸ナトリウムまたはカリウム：（５Ｒ，６８，８Ｒ）
−２−（２’　−フルオロメチルプルピルチオ）−６−
（１−ヒト０ロキシエチル）イネムー３−カルボン酸ナ
トリウムまたはカリウム：（ＳＲ，６８，８Ｂ）−２−
（２−フルオロエチルチオ）−６−（１−とドロキシエ
チル）イネムー３−カルボン酸ナトリウムまたはカリウ
ム およびこれらに対応する遊離酸類、フタリジルおよびピ
バロイルオキシメチルエステル類。

ｐＨ７，４におけるミュラー−ヒントン寒天上での化合
物１の抗菌性試験は、表１に示した下記細菌類の生育抑
制に必要とする最小濃度（μ、９　ＡＩ）を示す。

表　　２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｔ　立体配置５Ｒ，６３，８Ｒあるいは５Ｒ。 ６Ｒ，８８を有する次式■で示される化合物。 Ｉ 〔式中 Ａは直鎖あるいは分枝鎖である炭素原子数２−４個を有
   し、少くとも１個の炭素原子により２−８原子と隔離さ
   れた同−炭素原子上に１−３個のフッ素原子を有するフ
   ルオロアルキル基であり：Ｒは水素、薬剤宇土受容され
   る陽イオンあるいは代−等れうるエステル基である。〕 〕、　　（ＳＲ，６Ｓ、８Ｒ）−６−（１−ｔ：ｆｏｅ
   ジエチル）−２−（２’　−フルオロエチルチオ＞−−
   ネムー３−カルボン酸ナトリウムあるいはカリウム。 ３、　　（５Ｒ，＋ＳＳ、８Ｒ）−８−（１−ヒドロキ
   シエチル）−２−（３’　−フルオロ−プロピルチオ）
   ＋’ｄネムー６−カルボン酸ナトリウムあるいはカ　−
   リウム。 ４、　（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−６−（１−ヒト９０キシ
   エチル）−２−（２’　−フルオーエチルチオ）−はネ
   ムー６−カルボン酸フタ１）ジルあるいはピバロイルオ
   キシメチルエステル。 ５、　　（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−６−（１−ヒト９０キ
   シエチル）−２−（り’　−フルオロ−プロピルチオ）
   −イネムー６−カルボン酸フタリジルあるいはピバロイ
   ルオキシメチルエステル。 ６、　（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−（−（１−ヒドロキシエ
   チル）−２−（２’　−フルオロエチルチオ）−２ネム
   ー３−カルボン酸。 ７、　　（５Ｒ，６８，８Ｒ）−６−（１−ヒｒｏ＃シ
   ｘチル）−２−１’　−フルオロ−プロピルチオ）−ベ
   ネムー６−カルボン酸。 ８、薬剤学的に受容される無毒性担体と前記特許請求の
   範囲第１項〜第７項のいずれかに記載した−化合物の抗
   菌作用量とからなる医薬組成物。 ９　薬剤学的に受容される担体と特許請求の範囲第１−
   ７項のいずれかに記載したー化合物の抗菌作用量とから
   なる経口投与剤形。 １０、％許請求の範囲第１項に記載した式■の化合物の
   製造方法であって、該化合物が下記より選択された製造
   方法により調製されることを特徴とする： Ａ、　　（式中人がモノフルオロアルキル基である式■
   の化合物類を製造する場合）式■を有す化合物のフッ素
   化 １式中、立体配置１［ｔ５Ｂ　、６Ｓ　、８Ｒｆたは５
   Ｒ。 ６Ｒ，８Ｓであり、２は、直鎖まｈは分枝鎖で炭素原子
   数２−４個からなり本皮−条件下で、フッ素で置換され
   うる原子またはＬｇ基で置換されたアルキル基であるが
   この場合前記原子またはＬｇ基は少くとも２個の炭素原
   子によって２−８原子より隔離されている′：ｘはカル
   ボキシ保瞳基であり、さらにイネムの８位水酸基は必要
   なら保護されている〕： Ｂ。式ＩＩｒａおよびｍｂを有する化合物Ｈ ａ Ｈ 〔式中、立体配置は５Ｒ，６Ｓ、８Ｒまたは５Ｒ。 ６Ｒ，８Ｓであり、Ｘは、上記定義の通り、およ、、：
   ” びイネムの８位水酸基は、任基に式■の化合物で保護さ
   れる〕を式■の化合物 Ｇ−Ｙ［％Ｆ ｃ式中、Ｇは直鎖または分子鎖で炭素原子数２−４個を
   有し、かつ１−３個のフッ素で置換された炭素原子を有
   すアルキル基であるが、この場合前記原子は、少くとも
   １個の炭素原子によってそれ自体あるいはＹ基から融離
   されており、さらにＹは本反応条件下に遊離する原子ま
   たは基である〕でアルキル化する： Ｃ０式Ｖの化合物 〔式中、立体配置は３Ｓ、４Ｒ，５Ｒ，または３Ｒ，４
   Ｒ，５Ｓであり、Ａ′は直鎖または分枝鎖で少くとも１
   個の炭素原子により隣接したイオウ原子から隔離されか
   つフッ素原子１−３個によって置換された炭素原子を有
   するフルオロアルキル基であり、Ｘはパー）Ａで定義し
   た通りであり５位の水酸基は必要あるいは所望するなら
   保護される。〕と３価有機リン化合物との反応：その後
   、必要に応じ、または、所望により、製造法Ａ、Ｂまた
   はＣの反応生成物を処理して保護基を除去するか、さら
   に生成物は遊離酸、あるいは薬剤学的に受容される塩ま
   たは代謝され５るエステルとして単離する。