JPS5892684A - ホスフイニルアルカノイルアミノ酸類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

不発明はホスフィニルアルカノイルアミノ酸類、更に詳
しくは血圧降下剤として有用な新却ホヌフイニルアルカ
ノイルアミノ酸類およびその塩類に関する。 本発明の降圧活性を有する新規ホスフィニルアルカノイ
ルアミノ酸類は次式で示される化合物およびその塩類を
包含する：　。 Ｒ２ 〔式中、Ｒ１はアルキル、アリール、了り−ルアルキル
、シクロアルキルまたはシクロアルキル（アルキル）１
：、１ 、謬 Ｒ２およびに４はそねぞれ個別に水素、アルキ＋１ ル、アリールアルキルまたは一σｌ−０−Ｃ−Ｙ　ＣＭ
中、Ｘは水素、アルキルまたはフェニル、Ｙは水素。 アルキル、フェニルまたはアルコキシであるか、）； Ｒ８は水素またはアルキル； −Ｒ５−Ｃ−０−はグリシン、アラニン、バリン、ノル
バリン、ロイシン、Ｎ−メチルロイシン、ノルロイシン
、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、セリン
、トレオニン、シヌテイン、メチオニン、アスパラギン
酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、アスパラギン
、グルタミン、ヒスチジンまたはトリプトファンから選
ばれるアミノ酸の残基； ｎはＯまたはｌを表わす。〕。 基名を表わす用語は本明細書を沖じて次の意義を有する
。 了り−ルは、それ自体もしくはそれより大なる基の一部
としてのいずれであってもフェニルまたハ置換フェニル
（置換基はハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキル
チオ、ヒドロキシ、アルカノイル、ニトロ、アミノ、ジ
アルキルアミノまたはトリフルオロイチルである。）を
包含する。アリールのうち、フェニルまたはモノ置換フ
ェニルが好ましく、フェニルが最も好ましい。 アルキルはそれ自体もしくはそれより大なる基の一部と
してのいずれであっても炭素数１〜１０（好ましくは炭
素数１〜４）の基を包含する。 シクロアルキルはそれ自体もしくはそれより大なる基の
一部としてのいずわであっても炭素数３〜７の基を包含
する。 アルコキシはそわ自体もしくはそれより大なる基の一部
としてのいずれであっても炭素数１〜８（好ましくは炭
素数１〜３）の基を包含する。 ハロゲンはそれ自体もしくはそれより犬なる基の一部と
してのいずれであってもフルオロ、クロロ、ブロモおよ
びヨード（好ましくはフルオロおよびクロロ）を包含す
る。 アルカノイルはそわ自体もしくはそれより大なる基の一
部としてのいずれであっても伏素数２〜９０基を包含す
る。 本発明化合物〔工〕およびその塩類は血圧降下剤であっ
て、デカペプチドであるアンギオテンシン■のアンギオ
テンシン■への変換を抑制し、そわ故アンギオテンシン
に関連する高血圧症を軽減または緩和するのに有用であ
る。血漿中のシュードグロブリンであるアンギオテンシ
ノーゲンに酵素レニンが作用してアンギオテンシン■を
産生ずる。アンギオテンシン■はアンギオテンシン変換
酵素ｒＡＣＥ）によりアンギオテンシン■に変換される
。アンギオテンシン■は種々の哺乳類（たとえばヒト）
における種々の類型の高血圧症の原因となる物質として
関連を有する血圧上昇活性質である。本発明化合物はア
ンギオテンシン変換酵素を抑制して血圧上昇物質である
アンギオテンシそれ数本発明化合物のいずれか１種また
はその２種ないしそれ以上の混合物を含有する組成物を
投与することにより、高血圧症を有する哺乳類（たとえ
ばヒト）のアンギオテンシン依存性高血症を軽減させる
ことができる。 血圧を降下させる１こめ、本発明化合物約０．１〜１１
００ｔＲ／＆ｑ（体重）７日、好ましくは１〜１５Ｍ１
／ｋｑｃ体重）７日の投与量を基準とし、これを１日１
回、好ましくは２〜４回に分けて投与するのが適当であ
る。本発明の活性物質はこれを経口投与するのが好まし
いが、皮下、筋肉内、静脈内または腹腔内投与のような
非経口投与法で投与してもよい。 また本発明化合物はこれを高血圧症の処置のために利尿
剤と組合わせて製剤することができる。 本発明化合物と利尿剤を含有する配合剤は、その活性化
合物約３０〜６００■／日、好ましくは約３０〜３３０
ｔ＃ｇ／日と利尿剤約１５〜３００ｔＲｇ７日、好まし
くは１５〜２００■／日から成る有効量を、投与する必
要のある哺乳類に投与することができる。本発明の活性
ペプチド体と絹合わせて使用するために企画される利尿
剤の例として、チアジド利尿剤（たとえばクロルチアジ
ド、ヒドロクロルチアジド、フルメチアジド、ヒドロフ
ルメチアジド、ペンドロフルメチアジド、メチクロチア
ジド、トリクロルメチアジド、ポリチアジドまたはベン
ズチアジド）およびエタクリン酸、チクリナフエン、ゾ
ロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、プメタニド、
トリアムテレン、アミロリド、ヌピロノラクトンおよび
これらの化合物の塩類があげられる。 本発明化合物は、こわを血圧降下させるのに使用するた
め経口投与用の錠剤、カプセル剤、エリキシル剤のよう
な組成物または非経口投与用滅菌溶液もしくは懸濁液と
して製剤することができる。 許容される薬学的慣行に適合する単位投与剤型中に、本
発明化合物約１０〜５００■を、生理学的に許容される
媒体、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香味剤
などに組合わせる。かかる組成物または薬剤製品中に含
有せしめる活性物質の量は前記範囲の適当な投与量が投
与されるような量とせねばならない。 不発明の新規ホ７フイニルアルカノイルアミノ酸類は以
下に説明する方法で製造することができる。式：　　　
　０ ％式％］ 〔式中、Ｒ’４はアルキル、アリールアルキルま１ま たは−ＣＨ−０−Ｃ−Ｙを表わす。Ｒ５は前記と同意義
。〕 で示される化合物と式： ％式％ 〔式中、　Ｒ１、Ｒ２，Ｒ８およびｎは前記と同意義〕
で示されるホスフィニル−酢酸Ｃまたはプロピオン酸）
を反応させる。この反応操作は公知のアミド結合形成方
法により行なうことができる。たとエバこの反応操作は
、ジシクロへキシルカルボジイミドのようなカップリン
グ剤の存在下に反応させるか、あるいは酬ｒｍ）をその
混合無水物、対称性無水物、酸ハライド体

【好ましくは
酸クロリド）または酸エステル体を形成させるかもしく
はウッドワード試薬に、Ｎ−エトキシカルボニル−２−
エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、　Ｎ、Ｎ’−カ
ルボニルジイミダゾールなどで該酸〔川〕を活性化する
ことにより、上記反応を進行させることができる。これ
らの方法はたとえばメトーデン・デル・オルガニジエン
・ヘミ−（ボウペンーポヮイル〔Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄ
ｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃ’ｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ（Ｈｏ
ｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　））第ｘｖ巻第■部１頁およびそ
れ以降（１９７４年）に記載されている。 この反応により１式： 〔式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒａ、Ｒ’４、Ｋ５　およびｎは
前記と同意義。〕 で示される化合物（Ｒ４が水素以外の基である本発明化
合物〔工〕）を得ることができる。 Ｒ２が水素でよる本発明化合物〔工〕は−（ｉ）Ｒ２が
アルキルである対応する化合物〔■〕をブロモトリメチ
ルシランのようなハロシラン、次いで水で処理するか、
もしくはｏａ）Ｒ２がアリールアルキルである対応する
化合物〔■〕の接触的還元（たとえばパラジウム／炭素
を月いる水素化）により得ることができる。この反応生
成物は次式で示される： ■ Ｈ 〔式中、　Ｒ１、Ｒ８，Ｒ’４、Ｋ５およびｎは前記と
同意義。〕。 Ｋ４が水素である本発明化合物〔工〕、すなわち式： ％式％ 〔式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｋ８、Ｒ５およびｎは前記と同意
義。〕 で示される化合物は、化合’１ｍｃＴＶ〕または〔■〕
を塩基加水分解するか、もしくはＲ’４が容易に脱離さ
せ得るエヌテル基（たとえば【−ブチル］である化合物
［ＩＶ）または〔■〕をたとえばトリフルオロ酢酸とア
ニソールで処理してカルボン酸〔■〕を製造することに
より、得ることができる。 ｎが１である本発明のホヌフイニルアル力！イルアミノ
酸〔■〕は、化合物（”ＩＩＩ）と式：〔式中、ｋｌお
よびに８は前記と同意義。〕で示されるホスホランを反
応させることによっても得ることができる。この反応は
、有＠塩基（たとえはトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ
、Ｎ−ジメチルアミンなど）の存在下、アセトニトリ元
、ジクロロメタン、エーテル、トラヒドロフランなど△ のような不活性有機溶媒中で行なうとき、最も容易に進
行させることができる。 なお、前記ホヌフイニルー酢酸（またはプロピオン酸）
誘導体〔■〕は公知方法（たとえば米国特許第４，１６
８，２６７号（特許日：１９７９年９月１８日）参照）
により得ることができる。ホスホラン類〔■〕はジュル
ナール・オンシヘイ・キミイ（Ｚｈ、０ｂｓｈ、Ｋ１ｍ
１　３７：４１１　　（１９６７年）および同３８：２
８８　（１９６８年）に記載の方法に従って製造するこ
とができる。 アミノ酸エステル〔■〕は公知であるか、または後記実
施例中に説明するように常套のエヌテル化方法により容
易に得ることができる。 前記のような種々の製造法に加うるに本発明化合物は次
に説明する別法（本発明の実施者により容易に理解され
る方法）によっても得ることかできる。たとえば式； ％式％ 、〔式中、Ｒ５は前記と同意義。〕 で示されるアミノ酸を、たとえばそのアミン塔。 または２−ヒドロキシエチルエステル体もしくはジフェ
ニルメチルエステル体に変換することによす該酸ノカル
ホキシル基を保護し、これとホヌフイらルー酢酸（また
はプロピオン酸］〔ｍ〕を反応させ、次いで脱保護基処
理することにより化合物［ＶＩ）（Ｒ４が水素である本
発明化合物〔■〕）を得ることができる。 また化合物〔■〕をこの技術分野で認められた常套の方
法によりエステル化して対応するエヌテル生成物（Ｒ４
が水素以外の基である本発明化合物〔■〕）を得ること
ができる。 東にＲＴ４がベンズヒドリルまたは【−ブチルである化
合物〔Ｖ〕をアルキル化し、得られた化合物をトリフル
オロ酢酸とアニソールもしくはこの技術分野で認められ
た試剤でエヌテル開裂せしめることから成る方法によっ
てもに２がアルキル、アリールアルキルまたは−ＣＨ−
０−Ｃ−Ｙ　、Ｒ４が水素である対応する本発明化合物
〔工〕を得ることができる。 本発明化合物（−Ｒ５−ＣＯＯがグリシン以外のアミノ
酸の残基である化合物〔Ｉ〕）はジアステレオマー型と
して、またはそのラセミ混合物として存在し、これらは
すべて本発明化合物の範囲に包含されるが、Ｌ−異性体
が好ましい。 Ｒ２またはに４のうち少なくとも１個が水素である本発
明化合物は、種々の無機塩基または有機塩基との塩基性
塩を形成し、これらもまた本発明たとえばリチウム塩、
ナトリウム塩、カリウム塩など（これらが好ましい。）
）、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、マグ
ネシウム塩など）、有機塩基との塩（たとえばジシクロ
ヘキシルアミン塩、ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グ
ルカミン塩、ヒドラパミン塩など）、アミノ酸との塩（
たとえばアルギニン塩、リシン塩など）が例示される。 非毒性であって生理学的に許容されも る塩が好ましいが、他の埠であってたとえば生成、　　
　　　△ 物を単離または精製するために有用である。塩は常套の
技術により製造される。 次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の製造法を
具体的に例示する。 実施例１ Ｎ−（Ｃエトキシ【４−フェニルブチル）ホスフィニル
ジアセチル）−Ｌ−チロシン・メチルエステルの製造ニ
ー 〔エトキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕酢酸
０．９８Ｆのア七ト二トリル７０　ｍｌ冷（０’Ｃ）溶
ｔに、１．１′−カルボニルジイミダゾール０゜５６ｇ
を少量づつ加え、この混合物をアルゴン雰囲気下に０℃
で１．５時間攪拌する。Ｌ−チロシン・メチルエステル
塩酸塩０．８ｇをメタノールに溶解し、トリエチルアミ
ン０．３５９で中和する。この溶液を減圧下に濃縮し、
温アセトニトリル１０ｍ１に溶解し、上記活性化ホ７フ
イン酸エヌテル側の溶液に流加する。混合物をアルゴン
雰囲気下に一夜攪拌し、減圧下に濃縮する。ポット残留
物のジクロロメタン溶液を水、炭酸水素ナトリウム水溶
液１食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥。 濾過してＮ−［ニドキシ（４−フェニルブチル）ホヌフ
イニル〕アセチル〕−Ｌ−チロシン・メチルエステル１
．４ｇを得た。 実施例２ Ｎ−ＣＣヒドロキシＣ４−フェニルブチル）ホヌフイニ
ル〕アセチル〕−Ｌ−チロシン・メチルエステルの製造
ニー Ｎ−〔（エトキシ（４−フェニルブチル）ホヌフイニル
〕アセチル〕−Ｌ−千ロシン・メチルエステル１．４ｇ
（実施例］参照）のジクロロメタン５０耐冷溶液にトリ
メチルシリルプロミド０．５　ｍｌを加える。これをア
ルゴン雰囲気下に２日間攪拌した後、減圧下に演縮する
。残留物を酢酸エチル１５０　ｍｌに溶解し、１０％リ
ン酸二水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥する。酢酸エチル溶液を２５％次酸
水素ナトリウム水溶液で３回抽出することにより出発物
質から生成物を分離する。炭酸水素す）　ＩＪウム溶液
を１０’％塩酸水溶液で酸性にし、インプロパツール５
　ｙｘｌ含有酢酸エチルで（１００ｇ＋／Ｘ２回）抽出
する。これを硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し減圧下に
濃縮して生成物純品０．９４９を得た。 元素分析、Ｃ２２Ｈ２ｓＮＯａＰとして、計算値：Ｃ，
６０，９６％；Ｈｔ６．５１％；Ｎ。 ３．２３％ｉＰ、７．１５％、 Ｃ２２Ｈ２８ＮＯ６Ｐ・０．５Ｈ２０として、計算値：
Ｃ，５９，７２％；Ｈ，６，６１％；Ｎ。 ３．１７％　ｉＰ、７．０％、 実測値：Ｃ，５９，５６％ｉＨ，６，２７％；Ｎ。 ８．００％ｉＰ、６．７％。 実施例３ Ｎ−［’Ｃヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホヌフイ
ニル〕アセチル］−Ｌ−チロシンの製造ニーＮ−ＣＣヒ
ドロキシ（４−フェニルブチル）ホヌフイニル〕アセチ
ル）−Ｌ−チロシン・メチルエヌテル０．８６（１（実
施例２参照）をメタノール１０ｓ＋２に溶解する。水酸
化ナトリウム０．２４ｇの水７　ｍｌ溶液を加え、これ
を室温で４時間攪拌する。攪拌の終時点で溶液のｐＨは
１０であった。メタノールを留去し、混合物を水で２０
ｍ１に希釈し、ミリボア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）フィル
ターに通して濾過し、炉液を１〇−硫酸水素カリウムで
酸性にする。この水溶液を塩で飽和させ、酢酸エチルで
抽出して硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下に
濃縮し、生成物純品０．５ｇを得た。 元素分析、Ｃ２１Ｈ２６ＮＯ６Ｐ　　として、計算値：
Ｃ，６０，２８％ｉＨ，６，０２％；Ｎ。 ３．３５％ｉＰ、７．４係。 Ｃ２１Ｈ２６ＮＯ６Ｐ・０，２５Ｈ２０として、計算値
：Ｃ，５９，６４％ｉ　”＋　　６．０８　％　ｉ　”
−３３１％ｉＰ、７．３係。 実測値：　Ｃ，５，９，４４％；　トＩ、６．１３％＋
Ｎ。 ３．０５％ｉＰ、７．１チ。 実施例４ Ｎ２−［主）キシ（４−フェニルブチル）ポヌフィニル
〕アセチル〕−Ｌ−アルギニンの製造ニー窒素Ｍ　ｔｉ
ｊＪ＋気下、〔エトキシ（４−フェニル７−４−ル）ホ
スフィニル〕酢酸！Ｍの乾燥ジメチルボルムアミＦ　（
ＤＭＦ）１３２ｍ１溶液に、１．Ｉ＋−カルボニルジイ
ミダゾールｒｃＤ１１２．９ｇを室温で添加する。室温
で１時間後、混合物に固杖し一アルギニン３．１ｇを１
度に加えて処理するーこれを窒素雰囲気下に一夜攪拌後
、減圧下にＤ　Ｍ　Ｆを除き、粗反応混合物を水に溶解
し、濃塩酸を加えてｐＨ２に調節し、エーテルで抽出す
る。エーテル層を通常の方法で処理して酸出発物質１．
７ｇを分離する。酸性にした水性抽出物を水中に調製し
たイオン交換カラム（ＧＡ５０Ｗ−Ｎ２・Ｈ＋）に適用
することにより所望の生成物を単離する。最初、水で溶
離して酸性物質を除く。ｐＨがほとんど中性となったと
き、水から０．０７ピリジン酢酸緩衝液（ｐＨ６，５）
までの傾斜溶離剤を適用する。 坂口反応陽性の分画を合して凍結乾燥して生成物２．１
ｇを得る。この物質を水中セファデックスＬＨ−２０樹
脂約５００ｇ＋／上で精製して標記化合物１．９ｇを得
た。融点５５〜６５℃。〔α〕０は無視してよい。 元素分析、１，４　Ｈ２Ｏ（水和物）として。 計算値：Ｃ，５１，５８％；）（、７，７５％；Ｎ。 １２．０３％；Ｐ、６．６５％、 実測値：Ｃ，５１，４９％ｉ）１，７．３０チ；Ｎ。 １１．９５％；Ｐｓ６．７０俤。 実施例５ Ｎ”−［［ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホヌフイ
ニル〕アセチル〕−Ｌ−アルギニンの製造二　− Ｎ’　ＣＣエトキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニ
ル〕アセチル〕−Ｌ−アルギニン０．６５２ｆＩＣ実施
例４参照）の４Ｎ臭化水素／酢酸１５ｇ＋／溶液を施栓
したフラヌコ中、室温で一夜保存する。反応混合物に窒
素気流を通してガスを追出して水で反応処理し、回転蒸
発器で濃縮する。残留物を凍結乾燥して粗生成物１．０
４ｇを佳る。これを弱酸性カルボキシメチルセルローヌ
ＣＭ−５２（）（＋）樹脂上、クロマトグラフィーに付
して生成物（微量分析で示されるようにまた臭化水素０
．７５当量を含有）を得る。生成物をイオン交換樹脂（
ＡＧ５０Ｗ−Ｎ２　（Ｉ（１に通１．Ｔ初メニ水テ溶離
して臭化水素を除き１次いで５％ピリジン水溶液で溶離
し、凍結乾燥後、白色固体生成物として標記化合物０．
１７Ｅｌを得た。生成物は０．７水溶媒和物であった。 実施例６ Ｎ−ＣＣ（２−フェニルエチル）（フェニルメトキシ］
ホヌフイニル〕アセチル〕−Ｌ−トリプトファン・フェ
ニルメチルエステルのＦ　造＊−氷浴上乾燥アセトニト
リル５０ｇｔ中、〔（２−フェニルエチル）（フェニル
メトキシ）ホスフィニル）ｉ［８，２９ト１．１’−カ
ルボニルジイミダゾール１．６Ｆを１時間攪拌する。少
量のアセトニトリル中Ｌ−）リプトファン・ベンジルエ
ステル（その塩酸塩４．８ｆを用いエーテル／炭酸水素
ナトリウムから誘導される遊離塩基）をかえる。０℃で
１時間攪拌後、混合物を室温で一夜放置し、エーテルに
溶解して５％硫酸水素ナトリウム、食塩水、飽和法酸水
素す）　ＩＪウム、食塩水（２回）で洗い、硫酸す）　
ＩＩウムで乾燥し、蒸発乾個して生成物５．７ｇを得る
。この物質をＬＰ−］シリカゲル４００　ｍｅ上、フラ
ッシュクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶離し
、わずかに着色した油状物として生成物８．６ｇを得た
。 元素分析、Ｃ８６Ｈ８ｔＮ２０ｓＰとして、計算値：Ｃ
，７０，６９％；ＨＩ３．９３％；Ｎ。 ４．７１％　＋Ｐ＊５．２１％、 実測値：Ｃ，７０，５５％１ｆＬ５．９８％ｉＮ。 ４．６５％　ｉＰ、５．２８％。 実施例７ Ｎ−ＣＣヒドロキシ（２−フェニルエチル）ホヌフイニ
ル〕アセチル’］−Ｌ−）リプトファン・アンモニア塩
の製造ニー Ｎ−Ｃ［（２−フェニルエチル）（フェニルメトキシ）
ホヌフイニル〕アセチル１−Ｌ−）リプトファン・フェ
ニルメチルエステルｓ、３ｇＣ実ｍ例６参照）をメタノ
ールに溶解し、水酸化リチウム・１水和物０．４６６ｆ
の水（少量）溶液を加える。混合物を室温で２時間攪拌
し、１０チパラジウム／炭素ｌｆを加λて混合物を１気
圧で２時間水素化する。セライトに通して触媒を沖去し
、炉液を蒸発乾性する。残渣を水に溶解し、ミリポアフ
ィルタ−に通して凍結乾１燥し、生成物２．１９を・　
　　　Ｄ 得る。融点３５０℃以ｆ上、〔α）Ｒ，＋８．９°（水
中ト１゜ 、　元素分析、　Ｃ２１）１２１Ｎ２０６Ｐ−Ｌｉ２・
３１１２０として、計算値：Ｃ，５２，５１％ｉＨ，５
，６７％；Ｎ。 ５．８３％；Ｐ−６，４５％；　Ｌｉ、　２．８９％、
実測値：Ｃ，５２，４４％；　Ｈ，５，０３％　ｉ　Ｎ
−５，６４％；Ｐ、６．４０％；　Ｌｔ、　ａ、１％。 生成物は電気泳動分析により２成分を含むことが示され
る。この物質をＤＥＡＥセファデックス（６０耐、ＯＨ
型、Ｊ）Ｈ７，４１上、クロマトグラフィーに付し、炭
酸水素アンモニウム傾斜溶離剤（０，００５〜Ｑ、５Ｍ
１で溶離する。純分画（電気泳動分析によるｌ成分）を
合して蒸発させる。残渣を水に溶解し、ミリポア濾過を
行なって２回凍結乾燥し、標記生成物０．２Ｌｆを得た
。〔α〕□□＋３°Ｃ水中、０゜５チ）。 元素分析、　Ｃ２ｔＨ２ａＮ２０ｓＰ（ＮＨａ、Ｈ２Ｏ
）とシテ。 計算値：Ｃ，５６，１２％ｉｎ、６．２８％ＨＮ。 ９．３５チｉＰ、６．８７％、 実測値：Ｃ，５５，９５％　；Ｈ，５，９０％、Ｎ。 ９．４３％ｉＰ、６．６０％。 実施例８シ２６ 前記実施例４および５の処理におけるし一アルギニンの
代わりに下記（Ｉ）欄に示す化合物を用い、同様に処理
して下記１）欄に示す化合物を得た。実施例２１におい
て、保護リジン誘導体を使用する必要がまる。 （実施例８）（Ｉ）Ｌ−アラニン、（ＩＩＩＮ２−〔〔
とドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニルコアセ
チル）−Ｌ−アラニン、 （実施例９）（Ｉ）Ｌ−ロイシン、（ＩＩ）Ｎ２−〔〔
ヒドロキシ（４−フェニ、ルブチル）−ホヌフイニル〕
アセチル］−Ｌ−ロイシン。 （実施例１０）（Ｉ）Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン、（Ｉ
Ｉ）Ｎ２−　ＣＣヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホ
スフィニル〕−アセチル〕−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン
、 （実施例１１）（■）グリシン、（■）Ｎ２−〔〔ヒド
ロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕アセチル
〕グリシン、 Ｃ実施例１２）ＣＩ）Ｌ−バリン、（ｌＴｉＮ２−〔〔
ヒドロキシＣ４−フェニルブチル）ホスフィニルコアセ
チル）−Ｌ−バリン、 （実施例１３）（Ｉ）Ｌ−インロイシン、（■）Ｎ２−
　［（”ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ボスフィニ
ル〕アセチル〕−Ｌ−インロイシン。 （実施例１４）（■）Ｌ−フェニルアラニン、（ＨＥＮ
２−ＣＣヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホヌフィニ
ル〕アセチル］−Ｌ−フェニルアラニン、 Ｃ実施例］　５）（■）Ｌ−セリン、ｔ■）Ｎ２−〔〔
ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ボスフィニルコアセ
チル−し一セリン、 （実施例１６１　　（Ｉ）Ｌ−）レオニン、（■）Ｎ”
−ＣＣヒドロキシ（４−フェニルブチル）ボスフィニル
コアセチル）−Ｌ−）レオニン。 （実施例１７）（■）Ｌ−シヌティン、（１１）Ｎ２−
〔〔ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ポスフィニルコ
アセチル）−Ｌ−シヌティン。 （実施例１８）ＣＩ）Ｌ−メチオニン、（■）Ｎ２−　
〔〔ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ボスフィニル〕
アセチル〕−Ｌ−メチオニン、（実竿例］９１（ＩＬＬ
−アスパラギン酸、Ｃ■）Ｎ−〔〔ヒドロキシ（４−フ
ェニルブチル）ホスフィニル〕アセチル〕−Ｌ−アスパ
ラギン酸。 Ｃ実施例２０）（Ｉ）Ｌ−グルタミン酸、　（■Ｉ　Ｎ
２−　［［ヒドロキシ（，４−フェニルブチル）ポスフ
ィニル〕アセチル〕−Ｌ−グルタミン酸。 （’Ｊｍ例２１　）　　（Ｉ　）ε−【−ブトキシカル
ボニル−Ｌ−リジン、Ｉ）Ｎ２−（４ヒドロキシ（４−
フェニルブチル）ボスフィニル〕アセチル〕−Ｌ−リシ
ン、 （実施例２２）’ＣＩ）Ｌ−アスパラギン、（■）Ｎ２
−〔〔ヒドロキシｃ４−フェニルブチル）ボアフィニル
シアセチル−Ｉ、−アスパラギン。 （実施例２３）ｆＴＩ　Ｌ−グルｌ；ｌミノ、　（Ｉｌ
）Ｎ２−〔〔ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ボスフ
ィニルコアセチル）−Ｌ−グルタミン、（実施例２４）
（Ｉ）Ｌ−ヒスチジン、（■）Ｎ”−ＣＣヒドロキシ（
４−フェニルブチル）ボスフィニル〕アセチル〕−Ｌ−
ヒヌチジン、（実施例２５）（ＩＩ　Ｉ、−ノルバリン
、（ＩＪ）。 Ｎ”−（Ｃ′ヒドロキシｃ４−フェニルブチル）ポスフ
ィニルコアセチル）−Ｌ−ノルバリン、【実施例２６１
（Ｉ）Ｌ−ノルロイシン、（■１Ｎ２−（１ヒドロキシ
【４−フェニルブチル）ボスフィニル〕アセチル〕〜Ｌ
−ノルロイシン、実施例２７ Ｎ−ｒ　ＣＣ（，２，２−ジメチル−］−オキソプロポ
キン）メトキシ）（４，−フェニルブチル）ボスフィニ
ル〕アセチル’］−Ｌ−フェニルアラニンの製造ニー Ａ・〔ヒドロキシ（４−フェニルブチＪ）ポヌフイニル
）酢酸フェニルメチルエヌテルの’ＪＪ造：　−〔ヒド
ロキシ（４−フェニルブチル）ボヌフィニル〕酢酸２．
５５ｆ（ＩＯＳリモル）とトリエチルアミン２．０　ｍ
ｅ　（１４，５ミリモル）の乾燥テトラヒ）’　ｏ　７
５　ン３０ｍｌ溶液（０℃）’に、クロロキ酸ヘンシル
１．８　ｍｅ　（１２，６ミリモル）の乾燥テトラ、　
　ヒドロフラン５　ｍｌ溶液を流加する。流加終了後、
混合物を０℃で３０分間、室温で１時間攪拌する。これ
を酢酸エチルと５％硫酸水素カリウムの間に分配し、酢
酸エチル層を蒸発させて残留物を得る。残留物を炭酸水
素ナトリウム水溶液に溶解し、酢酸エチルで洗い、水溶
液をｐＨｌに調節して酢酸エチルで抽出する。抽出物を
硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させ、粗生成物をペンタン
で摩砕処理して固体生成物３．３０ｇを得る。融点６４
〜６７℃。 Ｂ、ＣＣ２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メ
トキシ〕（４−フェニルブチル）ホヌフイニル〕酢酸フ
ェニルメチルエヌテルの製造ニー〔ヒドロキシ（４−フ
ェニルブチル）ホスフィニル１Ｍフェニルメチルエヌテ
ル８．３０ｆ（９゜５ミリモル）を乾燥ジメチルホルム
アミド１０露ｌに溶解し、トリエチルアミン２．７厘／
（９，５ミリモル）およびピパリン酸クロロメチル２．
８露１（１９４ミリモル）で処理し、アルゴン雰囲気下
に室温で１６時間撹拌する。清合物を酢酸エチルで希釈
し、水、５％硫酸水素カリウムおよび飽和炭酸水素す）
　ＩＪウムで洗い、次いで硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し
、蒸発させて得られた残渣をシリカゲル上、フラッシュ
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチルーへキサン溶離
剤で溶離して精製し、無色油状物として標記ジエヌテル
８．６５　ｙ　ｒｓ３ｓ）を得る。酢酸エチル／ヘキサ
ン（１：　１１を用いるＴＬＣのＲ（値０．３９゜ Ｃ・ＣＣ，、、、（２，２−ジメチル−１−オキソプロ
ポキン）メトキシ〕（４−フェニルブチル）ホスフィニ
ル〕酢酸の製造ニー 酢酸エチル７５　ｍｅ中−［（２，２−ジメチル−１−
オキソプロポキシ）メトギン〕（４−フェニルブチル１
ホスフイニル〕酢酸フエニルメチルエヌテル２．９５ｆ
　（６，４ミリモル］に、１０％パラジウム／伏素触媒
０．４ｇを加えて４８ｐｓｉの圧力の下に１時間水素化
する。混合物をセライトに通して濾過して蒸発乾個し、
無色油状物として得られた酸生成物を固化する。融点４
８〜５０℃。 Ｄ−ＣＣＣ２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）
メチル〕（４−フェニルブチル）ホヌフイニル〕酢酸Ｎ
−ヒドロキシヌクシンイミドエステルの創造ニー 乾燥テトラヒドロッジン（０℃）ｌこ、（（Ｃ２゜２−
ジメチル−１−オキソプロポキシ）メトキシ〕（４−フ
ェニルブチル）ホスフィニル）　酢酸２゜２２ｇ（６ミ
リモル）、Ｎ−ヒドロキシヌクシンイミド０．６９ｇ（
６ミリモル）およびジシクロへキシルカルボジイミド１
．２４ｇ（６ミリモル）を溶解する。混合物を室温で一
夜攪拌し、濾過して炉液を減圧下に濃縮し、得られた油
状残留物をジイソプロピルエーテルで摩砕処理して固体
生成物２、Ｉｆを得る。融点１０２〜１０５℃。 Ｅ、Ｎ　−（ＣＣ（２，２−ジメチル−１−オキソプロ
ポキシ）メトキシ〕（４−フェニルブチル）ホヌフイニ
ル〕アセチル〕−Ｌ−フェニルアラニンの製造ニー 乾燥ジメチルホルムアミド５０ｇ／に、Ｌ−フェニルア
ラニン１．６ｓｙｔ１ｏミリモル）−１）　ＩＪエチル
アミン２．８ｍ１（２０ミリモル）および〔〔（２，２
−ジメチル−１−オキ□”ツゾロボキシ）メトキシ〕（
４−フェニルブチル）ホヌフイニル〕酢酸Ｎ−ヒドロギ
シスクシンイミドエステル４゜６’１（ｌＯミリモル）
を溶解し、アルゴン雰囲気下に室温で一夜攪拌する。反
応混合物をジクロロメタンと５％硫酸水素カリウムの間
に分配し、有機層を水および食塩水で洗い、乾燥、蒸発
させて所望の生成物を得た。 実施例２８〜３４ 上層実施例２７の処理における〔ヒドロキ（４八 一フェニルブチル）ホスフィニル〕酢酸の代ワリに下記
（Ｉ）欄に示す化合物を用い、ピノくリン酸クロロメチ
ルの代わりにｆＨ１欄に示す化合物を用い、Ｌ−フェニ
ルアラニンの代わりに（Ｉ［Ｔ）欄に示す化合物を用い
、同様に処理して（ＩＩ欄【こ示す化合物を得た。 （実施例２８）ＣＩ）〔ヒドロキシ（４−フェニルブチ
ル）〕ホホスフィニル酢酸　（］Ｔ）ピノ＜リン酸クロ
ロメチル−（ＴＩＩ）Ｌ−アラニン、（ＴＶＩＮ−ＣＣ
ＣＣ２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メトキ
シ〕Ｃ４−フェニルブチル）ホヌフィニル〕アセチル〕
−Ｌ−アラニン、 （実施例２９１　　（Ｉ）Ｃヒドロキシ（４−フェニル
ブチル）ホスフィニル）酢酸、　　ＣＴｌＮ１ｆ４２１
−クロロエチルエヌテル、（ＩＩ）Ｌ−フェニルアラニ
ン、（ＩＶ）Ｎ−ＣＣＣ１−（アセチルオキシ）工Ｙキ
シ〕【４−フェニルブチル）ホヌフイニル〕アセチル］
−Ｌ−フェニルアラニン、（実施例３０）（■）〔ヒド
ロキシＣ２−フェニルブチル）ホスフィニル）ｉｌ［２
、Ｃ１１）イ：／酪酸ゾロロメチルエヌテル、（１）Ｌ
−）ＩＪフ０トファン、Ｃ■）Ｎ−ＣＣＣＣ２−メチル
−１−オキソプロポキシ）メトキシ〕（４−フェニル）
゛チル）ホヌフイニル〕アセチル〕−Ｌ−）すブトファ
ン （実施例３１）ＣＩ）〔ヒドロキシ（４−フェニルブチ
ル〕ホスフィニル〕酢酸、（ＪＴ）／ｇ酸−１−チルク
ロロメチルシエヌテル、（Ｉ［１）Ｌ−フェニルアラニ
ン−（ＩＮ）（ＣＣＣエトキシカルＨζニルオキシ）メ
トキシ〕（４−フェニルブチル）ホスフィニル）アセチ
ル〕−Ｌ−フェニルアラニン、（実施例３２）（Ｔ）〔
ヒドロキシ（オクチル１　ホスフィニル１ｆｆｉ？［Ｗ
、　　（ＴＩ）７°ロ１オン酸１−クロロエチルエヌテ
ル、（Ｎ）Ｌ−チロシン＋　（ＴＶ）ＣＣオクチルＣＩ
−（１−オキソプロポキシ）エトキシ〕ホヌフイニル〕
アセチル〕−Ｌ−チロシン、 （実施例３３）（Ｉ）〔ヘキシルＣヒドロキシ）ホスフ
ィニル〕酢酸、（■）ピパリン酸】−クロロエチル、（
ｌ［）Ｌ−メチオニン、、（■１Ｎ−ＣＣＣ１−（る２
−ジメチル−１−オキソプロポキシ）エトキシ〕〔ヘキ
シル］ホスフィニル〕アセチル］−Ｌ−メチオニン、 （実施例３４）（Ｉ）〔ヒドロキシ（４−フェニルブチ
ル）ホヌフイニル〕−α−メチルプロピオン酸、　　（
■）ピバリンｅ】−クロロエチル、（１１１）Ｌ−アル
ギニン、ＣＮ）Ｎ−Ｃ２−メチル−１−オキソ−ＣＣＩ
−ＣＩ−オキソプロポキシ）エトキシ〕ｆ４−フェニル
ブチル）ホスフィニル〕ゾロピル’］−Ｌ−アルギニン
。 特許出願人　イー・アール・スクイブ・アンド・サンス
°・インコーホレイテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： で示される化合物およびその塩類 〔式中、Ｒ１はアルキル、アリール、アリールアルキル
   、シクロアルキルまたはシクロアルキルげルキシ］　； に２およびＲ４はそれぞれ個別に水素、アルキ１ ル、アリールアルキルまたは−ＣＨ−０−Ｃ−Ｙ（基中
   、Ｘは水素、アルキルまたはフェニル、Ｖは水素、アル
   キル、フェニルまたはアルコキシであるか、Ｒ８は水素
   またはアルキル； １ −Ｒｒ、−Ｃ−０−にＪグリシン、アラニン、バリン。 ノルバリン、ロイシン、Ｎ−メチルロイシン、ノルロイ
   シン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、セ
   リン、トレオニン、シヌテイン、メチオニン、アスパラ
   ギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、アヌパラ
   ギン、グルタミン、ヒスチジンまたはトリプトファンか
   ら選ばれるアミノ酸の残基； ｎは０または１を表わす。〕。 ２、ｎが１ヤある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒ２とに４がそれぞれ水素である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 １ ４、に２とＲ４の一方が水素、他方が−ＣＩ（−０−Ｃ
   −Ｙである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、Ｎ−ＣＣエトキシ【４−フェニルブチル）ホヌフイ
   ニル〕アセチル丁−Ｌ−チロシン・メチルエヌテルであ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、Ｎ−Ｃ’Ｃヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホヌ
   フイニル〕７セチル〕−Ｌ−チロシン・メチルエヌテル
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７、Ｎ−［：ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフ
   ィニルコア七チル〕−Ｌ−チロシンである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ８、Ｎ２−　ＣＣエトキシ（４−フェニルブチル）ホヌ
   フイニル〕テセチル〕−Ｌ−アルギニンである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ９、Ｎ２−　ＣＣヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホ
   ヌフイニル〕アセチル〕−Ｌ−アルギニンであ・る特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 １０、Ｎ−ＣＣ（２−フェニルエチル）（フェニルメト
   キシ］ホヌフイニル〕アセチル１−Ｌ−）リプトファン
   ・フェニルメチルエヌテルである特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 １１、Ｎ−［ヒドロキシ（２−フェニルエチル］ホスフ
   ィニル〕アセチル）−Ｌ−）リプトファン・アンモニア
   塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。