JPS5910512A - 徐放性マイクロカプセルおよびその製法 - Google Patents
徐放性マイクロカプセルおよびその製法Info
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- JPS5910512A JPS5910512A JP12019382A JP12019382A JPS5910512A JP S5910512 A JPS5910512 A JP S5910512A JP 12019382 A JP12019382 A JP 12019382A JP 12019382 A JP12019382 A JP 12019382A JP S5910512 A JPS5910512 A JP S5910512A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は新規徐放性マイクロカプセルおよびその製法に
関ｄ−る。 近年、医薬品製側番こつい〔は投がした薬物の副作用発
現を避け、かつ生体内で薬物の薬理作用が長く発現され
て望ましい治療効果力’？Ｓられるよう徐放性医鵡品製
剤が考案されている。か２））る医薬品製？ｊ１１とし
ては例えばスルファメチゾールを水不溶性高分子たる酢
酸セルロースでマトリックス化し１こものを芯物質とし
、エチルセルロースでマイクロカプセルとした製剤（に
ｈｅｍ、 １’ｈａｒｍ、 Ｂｕｌｌ。 ｖｏｌ、２８２８１６〜１８１９ （１９８０））が
知られているが、該製剤においては渠剤の徐放効果は得
られるものの１トリックス自体が水不溶性であるため腸
管内に至ってもマトリックス中のＦＴ？’ｌｌがなお十
分に放出されないという難点があった。 本発明者らはかかる状況に鑑み、鋭意研究を重ねた結果
、胃および腸内部において薬物の徐放効果を示し、併せ
てこれら消化管内で確実Ｉこ薬物を放出させ得る新規徐
放性マイクロカプセルを完成するに至っ１こ、Ｊ 令 即ら２本発明は医薬物質と腸溶性間畔子物質とが造粒さ
れ−Ｃ成る粒子−を芯物質とし、該芯吻質上番こエチル
セル電７−ス壁膜の形成された芯０１質含有ニーＦルセ
ルロースマイクロカプセルである。 本発明によ？！、ば、力）かるマイクロカプセルは腸溶
性訪分子物貢溶液と医薬物質とを造粒して得られる粒子
をエチルセルロース含有溶液に分散させた後、腸ｔ♂性
高分子物質の存在もしくは非存在下に該エチルセルロー
スの相分離によって芯物ｆｊ上にエチルセルロース壁膜
を形成さぜることにより製することができる。 本発明のマイクロカプセルにおいて芯物質成分の一つで
あるＭＩ溶溶性高上子物質としてはｐｌ−１５以上の水
に溶解−４る腸蛎性−分子物質であればいずれも用いる
仁とができる。具体的には例えばｐＨ５以上の水に俗解
する印多糖類アセテート、アルキル化多糖類もしくはヒ
ドロキシアルキル化多糖類の有機二塩基酸エステル、＋
ｌｌカルボキシアルアル用化多糖類のアルキルエーテル
． （１）ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテー
トもしくはポリビニルアセタールの有機二噸基酸ニス１
ル，又はｔ＋Ｖｌアクリル酸．メタクリル酸もしくはそ
れらのエステルから選ばれる２乃至３成汁系共償合木か
あげられる。（１）１こおいて多糖類アセテートの有機
二塩基酸エステルとしては具体的には例えばセルロース
・アセテート・７タ１／−ト，セルロース・アセテート
・ナタシネート，セルａ−ス・アセテート・マレエート
、スター、チ・アセテート・フタレート。 アミロース・アセ１−ト・フタレートがあ一ブられ、ア
ルキル１ヒ多塘類のａ４二塩基酸エステルとしては具体
的ヲこは例えはメチルセルロース・フタレートがあげら
れる。更にヒドロキシアルキル化多糖項の有機二塩基酸
エステルとしては具体的には例工ばヒトミキシエチル・
エチルセルロース・７タレート、ヒドロキシプロピル・
メチルセルロース・フタレートがあげられる。＋ｉｌ）
のカルボキシＴルキル化多糖類のアルキルエーテルとし
では例えはカルボキシメチルエチルセルロースがあげら
れる。（ｉｉ）＋こおいてポリビニルアルコール、ポリ
ビニルアセデート、′）シ＜はポリビニルアセタールの
有機二塩基１浚エステルとしては（１体的（こは例えば
ホリヒニル丁ルコーＩし・ツタレート、ホリヒニルアセ
テート・ ７タレート、ポリビニルアセタール・フグレ
ート、ポリビニルブチレート番７タレートがあげらｎ、
６ 、 Ｊ ｌこ（ｉ■） ｌこ３いて「クリル酸。 メタクリル酸もしくｊマそれらの、〔ステルから選ばれ
る２乃至３：戊分系共東合体としては具体的には例えば
メチルアクリレート・メタクリル酸コポリマー、メトル
丁クリレート・メタクリル酸・オエチルＹクリレートコ
ポリ７−、メチルアクリレート・メタクリル酸・メチル
メタクリレートコポリマー、メチルメタクリレ−１・・
メタクリル酸コポ水にＴ８解するヒドロキシプロピル・
メチルセルロース・フタレート、メタクリル酸・メチル
メタクリレートコポリ−２−、メタクリル酸・エチルア
クリレートコポリマー、メチルアクリレート・メタクリ
ル酸コポリマー、メトル丁クリレート・メタクリル酸コ
、１！す７−、メチルアクリレート・メタクリル酸”
’Ｐルメタクリレー（−、ｎルＪ５ ｔ−ジメチル・エ
チルセルロース、セルロース・ｙ’ｂ、−−ト・７タレ
ートを挙げることができる。 一方、これらの１゛湯溶性高分子・吻貢と共に芯物質を
形成す乙医藁物質としては侍に限定さ才］ず・経口投与
に適した医・実物貞であればいずれも用いるこイ本 とができ＊ ：ｌであってもゲル状物質であってもよい
。さらにはｉ’Ｕ状′勿質であっても用いることがイキ できる。こ１１．ら医薬物質は固令の場合は約５〜１０
００μ・ルとりわ７す約５０〜５００μｍの粒子径のも
のを用いるのが好ましい。 上記の如き医薬物質と腸溶性高分子物質からＩλ沼 る芯物質粒子はこれら２成分を不溶性溶媒を助剤として
造粒することにより製することができ、具体的１こは不
活性溶媒に腸溶性高分子−物質を溶解あるいは膨Ａ＋Ｊ
４ｉｔ Ｌめた溶液あるいはゲルに医薬物質を加えて溶
解もしくは分散し、該混合物を造粒Ｗしめること：こよ
り＊を乙ことができる。又造粒に際しては賦形剤等を用
いることもＣきる。芯物質粒’Ｔ−１１！へよ旨Ｊもこ
れら各成分の含有ネは本発明のパイクロｈ ；／’ ｂ
７しの用途、目的に応じ任意に変化さくｉ−Ｍこ七が
Ｃ′きる７Ｊ１．とりわけ腸溶・曲高分子物質の屓１は
芯物質中において約１５〜７０・にが好ｊ １．、 ＜
、史１こは；勺２０〜６０％Ｃあるｆｆ′）がよし）
好ましく、約２５〜５０幅が峡も好ましい。造粒にＰ、
Ｊ７ シＣ用いらλ１．る溶媒とし°Ｃは例えばメタノ
ール、メタノールの如キ低級アルｈ／−ル、アせトン、
メチルアセトン、メチルエチルケトンの如キ低級γルカ
ノノ（、シ＜はこれらと水との、昆合物を用いることが
でき、とりわけメタノール、 ＪＺメタノールアヒトン
らしくはこれらと９゛水との混合物が好ましい。溶媒の
吏用逍は特に限定されｆλいがＩ堝た ＃； ｉｌｌ高＞）ｒ−物質を完溶、よ北は膨潤させ得
る拐を用いるのＤ（好ましい。造粒は例えば湿式造粒法
。 流動層造粒法、噴祷造粒法等を採用することにより好・
西１こ実施Ｖることができる。具体的には腸溶性１）−
５分子−ヘ勿貢ｒ８液もしくはゲル中に医薬物言を７７
１解もしくは向−１乙分散ＩＪ−Ｌ、めた俊上記の造粒
法に応じた市販造位機を用いるか、又は上記造粒法の常
？′ｔ−ｆこ従、〕で実施できろ。ついで得ら机る粒子
を乾燥し、整粒することにより所望のサイズの粒子を得
ることができる。又、賦形剤を用いるＩＩＦ、合・こけ
賦形剤（例えば乳糖、デンプン、クエン駿カルシウム、
マンニット等）を医薬物ηと共に積半肴ｉｌｌ驚溶例高
針子物質溶液中ＩＣ如え」二記同様に実施すること１こ
より芯物質粒子を得ることができるつう）＜シて得られ
た芯物質粒子は医薬物言を腸溶性高分子物胃中１こ均一
に含有し、とりわけ芯物質中番こす）けろ鵠溶性高汁子
物重の含量が、］５１１＞ｌヒであるときは当該高６）
子物質がマトリ・ンクス構造を形成し医薬物質がこの高
分子物質のマトリ・ソクス１こ包括されることになろフ
〕で、医薬物言の的確な徐放効果を得ることができる。 芯物質粒子はその粒径には特１こ制限はないが、一般的
関ｄ−る。 近年、医薬品製側番こつい〔は投がした薬物の副作用発
現を避け、かつ生体内で薬物の薬理作用が長く発現され
て望ましい治療効果力’？Ｓられるよう徐放性医鵡品製
剤が考案されている。か２））る医薬品製？ｊ１１とし
ては例えばスルファメチゾールを水不溶性高分子たる酢
酸セルロースでマトリックス化し１こものを芯物質とし
、エチルセルロースでマイクロカプセルとした製剤（に
ｈｅｍ、 １’ｈａｒｍ、 Ｂｕｌｌ。 ｖｏｌ、２８２８１６〜１８１９ （１９８０））が
知られているが、該製剤においては渠剤の徐放効果は得
られるものの１トリックス自体が水不溶性であるため腸
管内に至ってもマトリックス中のＦＴ？’ｌｌがなお十
分に放出されないという難点があった。 本発明者らはかかる状況に鑑み、鋭意研究を重ねた結果
、胃および腸内部において薬物の徐放効果を示し、併せ
てこれら消化管内で確実Ｉこ薬物を放出させ得る新規徐
放性マイクロカプセルを完成するに至っ１こ、Ｊ 令 即ら２本発明は医薬物質と腸溶性間畔子物質とが造粒さ
れ−Ｃ成る粒子−を芯物質とし、該芯吻質上番こエチル
セル電７−ス壁膜の形成された芯０１質含有ニーＦルセ
ルロースマイクロカプセルである。 本発明によ？！、ば、力）かるマイクロカプセルは腸溶
性訪分子物貢溶液と医薬物質とを造粒して得られる粒子
をエチルセルロース含有溶液に分散させた後、腸ｔ♂性
高分子物質の存在もしくは非存在下に該エチルセルロー
スの相分離によって芯物ｆｊ上にエチルセルロース壁膜
を形成さぜることにより製することができる。 本発明のマイクロカプセルにおいて芯物質成分の一つで
あるＭＩ溶溶性高上子物質としてはｐｌ−１５以上の水
に溶解−４る腸蛎性−分子物質であればいずれも用いる
仁とができる。具体的には例えばｐＨ５以上の水に俗解
する印多糖類アセテート、アルキル化多糖類もしくはヒ
ドロキシアルキル化多糖類の有機二塩基酸エステル、＋
ｌｌカルボキシアルアル用化多糖類のアルキルエーテル
． （１）ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテー
トもしくはポリビニルアセタールの有機二噸基酸ニス１
ル，又はｔ＋Ｖｌアクリル酸．メタクリル酸もしくはそ
れらのエステルから選ばれる２乃至３成汁系共償合木か
あげられる。（１）１こおいて多糖類アセテートの有機
二塩基酸エステルとしては具体的には例えばセルロース
・アセテート・７タ１／−ト，セルロース・アセテート
・ナタシネート，セルａ−ス・アセテート・マレエート
、スター、チ・アセテート・フタレート。 アミロース・アセ１−ト・フタレートがあ一ブられ、ア
ルキル１ヒ多塘類のａ４二塩基酸エステルとしては具体
的ヲこは例えはメチルセルロース・フタレートがあげら
れる。更にヒドロキシアルキル化多糖項の有機二塩基酸
エステルとしては具体的には例工ばヒトミキシエチル・
エチルセルロース・７タレート、ヒドロキシプロピル・
メチルセルロース・フタレートがあげられる。＋ｉｌ）
のカルボキシＴルキル化多糖類のアルキルエーテルとし
では例えはカルボキシメチルエチルセルロースがあげら
れる。（ｉｉ）＋こおいてポリビニルアルコール、ポリ
ビニルアセデート、′）シ＜はポリビニルアセタールの
有機二塩基１浚エステルとしては（１体的（こは例えば
ホリヒニル丁ルコーＩし・ツタレート、ホリヒニルアセ
テート・ ７タレート、ポリビニルアセタール・フグレ
ート、ポリビニルブチレート番７タレートがあげらｎ、
６ 、 Ｊ ｌこ（ｉ■） ｌこ３いて「クリル酸。 メタクリル酸もしくｊマそれらの、〔ステルから選ばれ
る２乃至３：戊分系共東合体としては具体的には例えば
メチルアクリレート・メタクリル酸コポリマー、メトル
丁クリレート・メタクリル酸・オエチルＹクリレートコ
ポリ７−、メチルアクリレート・メタクリル酸・メチル
メタクリレートコポリマー、メチルメタクリレ−１・・
メタクリル酸コポ水にＴ８解するヒドロキシプロピル・
メチルセルロース・フタレート、メタクリル酸・メチル
メタクリレートコポリ−２−、メタクリル酸・エチルア
クリレートコポリマー、メチルアクリレート・メタクリ
ル酸コポリマー、メトル丁クリレート・メタクリル酸コ
、１！す７−、メチルアクリレート・メタクリル酸”
’Ｐルメタクリレー（−、ｎルＪ５ ｔ−ジメチル・エ
チルセルロース、セルロース・ｙ’ｂ、−−ト・７タレ
ートを挙げることができる。 一方、これらの１゛湯溶性高分子・吻貢と共に芯物質を
形成す乙医藁物質としては侍に限定さ才］ず・経口投与
に適した医・実物貞であればいずれも用いるこイ本 とができ＊ ：ｌであってもゲル状物質であってもよい
。さらにはｉ’Ｕ状′勿質であっても用いることがイキ できる。こ１１．ら医薬物質は固令の場合は約５〜１０
００μ・ルとりわ７す約５０〜５００μｍの粒子径のも
のを用いるのが好ましい。 上記の如き医薬物質と腸溶性高分子物質からＩλ沼 る芯物質粒子はこれら２成分を不溶性溶媒を助剤として
造粒することにより製することができ、具体的１こは不
活性溶媒に腸溶性高分子−物質を溶解あるいは膨Ａ＋Ｊ
４ｉｔ Ｌめた溶液あるいはゲルに医薬物質を加えて溶
解もしくは分散し、該混合物を造粒Ｗしめること：こよ
り＊を乙ことができる。又造粒に際しては賦形剤等を用
いることもＣきる。芯物質粒’Ｔ−１１！へよ旨Ｊもこ
れら各成分の含有ネは本発明のパイクロｈ ；／’ ｂ
７しの用途、目的に応じ任意に変化さくｉ−Ｍこ七が
Ｃ′きる７Ｊ１．とりわけ腸溶・曲高分子物質の屓１は
芯物質中において約１５〜７０・にが好ｊ １．、 ＜
、史１こは；勺２０〜６０％Ｃあるｆｆ′）がよし）
好ましく、約２５〜５０幅が峡も好ましい。造粒にＰ、
Ｊ７ シＣ用いらλ１．る溶媒とし°Ｃは例えばメタノ
ール、メタノールの如キ低級アルｈ／−ル、アせトン、
メチルアセトン、メチルエチルケトンの如キ低級γルカ
ノノ（、シ＜はこれらと水との、昆合物を用いることが
でき、とりわけメタノール、 ＪＺメタノールアヒトン
らしくはこれらと９゛水との混合物が好ましい。溶媒の
吏用逍は特に限定されｆλいがＩ堝た ＃； ｉｌｌ高＞）ｒ−物質を完溶、よ北は膨潤させ得
る拐を用いるのＤ（好ましい。造粒は例えば湿式造粒法
。 流動層造粒法、噴祷造粒法等を採用することにより好・
西１こ実施Ｖることができる。具体的には腸溶性１）−
５分子−ヘ勿貢ｒ８液もしくはゲル中に医薬物言を７７
１解もしくは向−１乙分散ＩＪ−Ｌ、めた俊上記の造粒
法に応じた市販造位機を用いるか、又は上記造粒法の常
？′ｔ−ｆこ従、〕で実施できろ。ついで得ら机る粒子
を乾燥し、整粒することにより所望のサイズの粒子を得
ることができる。又、賦形剤を用いるＩＩＦ、合・こけ
賦形剤（例えば乳糖、デンプン、クエン駿カルシウム、
マンニット等）を医薬物ηと共に積半肴ｉｌｌ驚溶例高
針子物質溶液中ＩＣ如え」二記同様に実施すること１こ
より芯物質粒子を得ることができるつう）＜シて得られ
た芯物質粒子は医薬物言を腸溶性高分子物胃中１こ均一
に含有し、とりわけ芯物質中番こす）けろ鵠溶性高汁子
物重の含量が、］５１１＞ｌヒであるときは当該高６）
子物質がマトリ・ンクス構造を形成し医薬物質がこの高
分子物質のマトリ・ソクス１こ包括されることになろフ
〕で、医薬物言の的確な徐放効果を得ることができる。 芯物質粒子はその粒径には特１こ制限はないが、一般的
【こは概ね約５〜１０００μ 、とりｂけ約５０〜５０
０μの粒度のものを用いるのが好ま［７い。 ついで得られた粒子を壁膜剤ム二るエチルセＪレロース
含有溶液に分散させた後、工千ルセｌレロースの相分離
により該粒子上にエチ、？レセルロース壁膜を形成せし
めることによりマイクロカプセルを製づ−ることかでき
る。 エチルセルロースとしてはエトキシ含有率が約４６．５
〜５５（であって粘度（本発明においてニジ で表わす。）約各〜５ｏｏｃｐのものを用いるのが好ま
しい。エチルセルロースの使用Ｍは芯物寅番こ対し約０
．０５〜５倍社であるのが適当である。エチルセルロー
ス５：ｒ８解するためのｍ煤としては。 前記芯物質を溶解せず壁膜剤エチルトルロースを熱時溶
解、冷時不ｍ化する−ものであればいずれも用いること
ができる。具体約６こは例えばシクロヘキサン−シクロ
ヘキサンと、ｐ−へ牛サンの混液等があげられ、とりわ
けシクロヘキサンが好適に用いられる。 エチルセルロースは溶液中の一度が約０．５〜１Ｑ Ｉ
ｌｌ／Ｗ ４ 、とりわけ約１〜５ Ｗ／Ｗ％となるよ
う用いるのが好ましい。またこのｒｆＩ液に上記芯物質
を分散させる操作はかく拌下約８０’Ｃ以′ド、とりゎ
け約５５〜７５℃で実施するのが好ましい。 かくして得られる芯物質粒子分散液からのエチルセルロ
ースの相分離は該分散液を毎分０．０５〜４℃の速度で
冷却することにより実施するのが好ましい。冷却は分散
液が約３０℃に至るまで実施すればよく、これにより芯
物質粒子上に沈着したエチルセルロース壁膜は同化安定
化する。 また０本発明のマイクロカプセルにおいてはエチルセル
ロース壁膜中に腸溶性高分子物質を含有させて、芯物質
粒子中力よび壁膜の両方に腸溶性高分子物質を含むマイ
クロカプセルとすることもできる。この場合腸溶性高分
子物質としては前記した如き腸溶性高分子物質を好適に
用いることができ、これらは微粉末のものを用いるのが
好ましく、−とりわけ粒径約３００μ以下の微粉末がと
りわけ好ましい。これらの腸溶性高分子物質は壁膜、剤
に対し約０．０１倍量以上、とりわけ約０．０５〜２０
倍量を用いるのが好ましい。 エチルセルロース壁膜中に腸溶性高分子物質を含有させ
るには該高分子物質をエチルセルロース含有芯物質粒子
分散液に加えて前記と同様に相分離を生ぜしめればよい
。腸溶性高分子物質の添加は前記冷却開始前栽いは冷却
工程のいずれの段階で加えてもよいが、とりわけ冷却に
よってエチルセルロースが芯物質りに沈着する過程 即ちエチルセルロースのゲル状壁膜が芯物質上にはパ完
成し、かつ未だある程度の流動性を有する時期（具体的
にはエチルセルロース壁膜の粘度が約０．０５〜５０Ｐ
とりわけ０．５〜ＩＯＰの粘度を有する状態のとき）に
腸溶性高分子物質をかく拌Ｆ ７１０えるのが好ましい
。より具体的に説明すれば、該腸溶性高分子物質の添１
１１１時期はその実施スケール或いは冷却速度等によっ
ても識号変動するが概ね分散液の温度が約５５〜７５℃
、とりわけ約６５℃となれば芯物質上に流動性を有する
エチルセルロース壁膜が完成するので該温度を指標どし
て腸溶性高分子物質を添加するのが好ましい。この様に
して添加することにより腸溶性高分子物質はカプセル壁
膜中に好適に浸透・分散せしめられる。腸溶性高分子物
質の添加が終了すれば引続き冷却を続けることにより腸
溶性高分子物質を含有するエチルセルロース壁膜は固化
安定化する。 史には１本発明のマイクロカプセルを製するに際して壁
膜形成助剤又は界面活性剤を適宜併用することもできる
。相分離誘起剤としては例えばポリエチレン、ブチルゴ
ム、ポリイソブチレン、ポリブタジェンを用いることが
でき、壁膜形成助剤としては例えばジメチルポリシロキ
サン、メチルフェニルポリシロキサン等を、また界面活
性剤と【２ては例えばソルビタン脂肪酸エステＪし、大
豆リン脂質、卵黄リン晰質、ステアリル乳酸カルシウム
、グリセリン晰肪酸エステル、プロピレングリコール脂
肪酸エステル、シロ糖脂肪酸エステルなどを用いること
がで〜ろ。これらの添加はエチルセルロースを溶解させ
る際に共（こ加えればよく、その添＋１１１晴はエチル
セルロース含有溶液に対し相分鮪誘起剤は約０．１〜１
０蛎、壁膜形成１ＩＩＩ剤は約０゜０１〜１０＜ 、界
面活性剤は約０．００１〜１０％とするのが適当である
。 ハ＜シて生成したマイクロカプセルの分離は通常の５＋
離方法（こよって実施でき９例えばデカンテーション、
ろ過、遠心分離等を採用することができる。こわらいず
れの方法各こよるときもカプセルが互＋＋ｌこ付着しＴ
こり凝集したりすることは殆どない。この様にして得ら
れたマイクロカプセルは。 ついで必要１こ応しシクロヘキサン、石油エーテル、ｎ
−ヘキサン等により洗浄１−常法（熱風乾燥。 伝熱加熱乾燥等）により乾燥することかできる。 なおＬ配本発明の′２イクロカーｆセル及びその製法を
適用【７得る医薬品を列挙すれば９例えばビタミン類、
アミノ酸、ペプチド、化′￥療法剤、抗生物質、呼吸促
進剖、鎮咳去たん剤、抗悪性腫瘍剤、自律神経用薬削、
精神神経用薬剤１局所麻酔剤、筋弛緩剤、消化器官用薬
剤、抗ヒスタミン剤。 中毒治療剤、催眠鎮静剤、抗マんかＡノ剖、解熱鎮炎 痛消箒剖１強心剤、不整ＩＩＩを治療剤、障子利尿剤。 ＋＊１管拡張剤、抗脂而剤面滋養強壮変質剤、抗凝面割
・肝臓用率剤、血糖降下剤、 Ｉｆｌｌ Ｉ−Ｅ降下剤
などを広くあげろことがでへる。 かくして得られる本発明のマイクロカプセルは芯＠質中
【こおいて医薬物質が腸溶性イ！１守子物質中に均一番
こ分散するか或いは溶解１．てマトリックス内に包接さ
れているため１服用後胃内部においてカプセル壁膜を通
過した胃液は腸溶性高分子物質のマトリックスが障壁と
なり芯物質内部への浸透が緩慢となって、その結果、カ
プセル内部の医薬＃Ｉ質の溶解が減じ、これに、七り医
薬物質の放出が制御されることとなる。しかもこのよう
番こして放出を制御され−〕つ陽に至れば、芯物質中の
腸溶性高分子−物質が溶解することによ−】で芯物質粒
子かてより１４１やか七なり、かつ放出を完全ならしめ
ることがで入る。この場合医薬物質の放出速度は芯物質
中の腸溶性高分子物質と医薬物質の比率を変化さ井ろｒ
とに、計って任意に調節することができろ。ｙ、芯物質
中のみならずエチルセルロース壁膜１月こもｌｌ−溶性
高５Ｙ子物質を含有さゼだマイクロカプセルを投与［７
た堝今には胃内部においては上記と同様に芯物質中の腸
溶性高分子物質によってカプセルからの医薬ｔＶｔｔ（
質の１々出ｈ（抑制されるが。 １１時＋（至れば１欠薬＠質の放出はより促曲される。 即チ、 １１％ ｌｒ、 至れば、ｒ−チルセルロース
壁膜中のＰｌｓｍ性高分子物質が速みやかに溶解して、
壁膜がポーラス状とｔτり芯物質内部・＼の腸液の浸透
が一層促進され、上記同様医薬物質の溶解が加速される
。 その結果、この両者が協働して腸内での放出が壁膜中に
腸溶性高分子物質を含まないマイクロカプセルよりも更
に促進される。従って本発明のマイクロカプセルはその
目的と用途に応じて、Ｉ−、記のいずれかの手段を選択
すること（こより医薬物質に応じた放出速度を適宜得る
ことができる。 以下、実験例、実施例により本発明を更に詳細に説明す
る。 実施例 芯物質牟に腸溶性高分子物質を含む塩酸ジルチアゼム（
化学名；ｄ−３−アセトキシ−シス−２゜３−ジヒドロ
−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（Ｐ−
メトキシフェニル）１．５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オン塩酸塩）含有マイクロカプセルをｍ製し、カ
プセル収量、カプセル中の主薬含Ｉおよび弟子改正日本
薬局方の崩壊試験筒１ｆ＆と第２液（３７℃）中におけ
るカプセルからの上薬の溶出を経時的に測定し本発明の
効果を比較した。 実験方法 （１）芯物質 ヒドロキシプロピル・メチルセルロース・フタレート〔
メトキシル基台１：２２．２＜、ヒドロキシプロポキシ
ルＪ１１−ニア、５＜、カルボキシベンり練合［、て造
粒した後乾燥し粒径１０客〜３５０４ｍ、の粒子に整粒
１．た。 １２１ マイクロカプセルのｑ１製 シクロヘキ申ン７００Ｔｎ〆にシリコーン樹１１Ｍ（第
４版食品添加物公定畦の基亭に適合ｊ、たもの。２５℃
１こお（する帖変が１００〜１１００ｃＳもであるジメ
千ルボリジロキサン番こ対して二酸化ケイ素を３〜１５
＜配合またもの） ２１ ＆ 、エチルセルロース（丁
トｔシ基台％４）１．２％、粘１ｖ９Ｂ、５ｃＰ）１７
．５９および芯物質８７．５９を和え８ｏ″Ｃ１こ加熱
し溶解・分散させる。ついで４００ｒ、ｐ、ｍ、でかく
拌しながら室温（約２５℃）まで冷却し生成したマイク
ロカプセルを分離してｎ−ヘキ引ンで洗浄し乾燥する。 得られたマイクロカプセルのろち目開き５００１１ｍ−
のＪ Ｔ Ｓ ［鵡、Ａ、ろいを＋１゛６過し、目開き
１０５μｍのＪ ｒ Ｓ ５準ふるいヒ１ことどキるも
のを集めることにより弟子＋！’（ｉＩ”、日本薬局方
の細粒剤ハ学（以Ｆ、単に細粒剖基鵡と称すン＋）＋こ
適合１．た塩酸ジル千アゼム含有マイクロカプセルを得
た。 （３）結 果 結果は下記第１＃および第１１！２１＋こ示す通りであ
る。 第 １ 層 （〆＋ｌ ； ’ｆ、験煮５は芯物質粒子のみとして用
いた。 実施例 芯物質とカプセル壁膜の両者に腸溶ＶＦ−高分子物！Ｔ
を含ム塩酸ジルチアゼム含イイマイクロカプセルを調製
］１．カプセル収酪、カプセル中の主薬含袖および第」
数面Ｆ１水薬局方の崩壊試験第２液（３７℃）中におけ
るカプセル力、らの上薬の溶出を経時的に沖１７；？ｌ
木発明の何１東を比較した。 〈 実 験 ノテ ろ相 ゛〉 １Ｊ）、ド１て物質 塩やジルチアゼムの粉末５０部【こエタノール６部を！
ＩＩ＋えで静合り、た後１．こ１１．、 ｌこ予め実験
例１で用いたヒドロキシプロピル・メチルセル［ノース
・フタレートの微粉末５０部（こ水４０部を混合した湿
潤Ｍ合物を加え、常法番こよＣ）練合１．７て造粒する
。 −）いて乾燥［７て粒径］０５・〜３５０μＭｌ ｉＩ
）マトリックス時子に整粒１．た。 リコーンＩＩＩＩＦ？ ２］ ７ 、エチルセルロース
１７．５Ｆおよび芯物質７０ ｇを加え８０℃に加熱し
溶解・分散させる。ついで４００ｒ、ｐ、ｍ でかく拌
しつつ冷却し、約６５℃に至ればヒドロキシプロピル・
メチルセルロース・７タレートの微粉末を下記第２表に
示す添加置加えて当該壁膜中に含有せしめた後室温まで
冷却する。生成したマイクロカプセルを分離してｎ−ヘ
キサンで洗浄し乾燥する。得られたマイクロカプセルを
目開き５００μｍと１０５ＰのＪＩＳ標準ふるいで処理
することにより細粒剤基準に適合した塩酸ジルチアゼム
含有マイクロカプセルを得た。 （３）結 果 結果はＦ記第２表および第２図に示す通りであり、腸溶
性ポリマーをカプセル壁膜に含有させた場合、第２液中
蓼こおいて主薬の溶出が一層促進された。 第 ２ 表 実施例１ 塩酸トリメトキ／−ル（化学名； ／ −１−（３，４
゜５−トリメトキシベンジル）−６，７−・ジヒドロキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン・塩酸
塩・ｌ水和物）６０部をメタクリル酸・メチルメタクリ
レートコポリマー（モル比１：１）４０部をルセルロー
ス（エトキシａｌｔ４ｓ、ｚ％、粘度９Ｂ、５ 、）Ｐ
） １７．５ Ｓ’および先に整粒した芯物質５２゜
５ｇを加え８０℃に加熱し溶解・分散させる。ついで４
００ｒ、Ｐ、ｍでかき混ぜながら冷却し約６５℃に至れ
ばメタクリル酸・メチルメタクリ１／−トコポリマー（
１：１ ）の微粉末３５７を添加して壁膜に含有させた
後、室温まで冷却する。生成したマイクロカプセルを分
離して石油エーテルで洗浄し乾燥する。得られたマイク
ロカプセルを目開き５００μｍと１０５μ・１のＪＩＳ
標準ふるいで処理することにより細粒剤基糸に適合した
徐放性塩酸トリメトキ／−ル含有マイクロカプセル９６
グを得た。本マイクロカプセル中の主薬含隣は３１．５
鴫であった。 実施例 ２〜８ 以下、芯物質として上記と同様の整粒した塩酸トリメト
キノールを用い壁膜剤および溶媒として下記第３表中に
示す腸溶性高分子−内質、溶媒を用いて実施例１と同様
に実施することにより下記第３表１こ示す塩酸トリメト
キノール含有徐放性マイクロカプセルを得た。 第 ３ 表 実施例 ９ で用いたもの）２０部を水・エタノール（２：８）混液
３０部に溶解した溶液中に加え練合してスラリーとする
。ついで糸状に延伸して乾燥した後。 破砕して粒径１０５〜２１０１１ｍの粒子に整粒して芯
物質とする。 シクロヘキ廿ン７００−にエチルセルロース（エトキシ
基台量８９．５％、粘度３］ａｐＨ４グ。 芯物質９８りおよび下記第４表に示す相分離誘起側（又
は壁膜形成助剤）１４ｆＩを加え８０℃に加熱し溶解・
分散させる。ついて４００ｒ、ｐ、ｍ でかき混ぜなが
ら室温まで冷却する。生成し１ニマイクロカプセルを９
戸ａｉｌ； Ｌ、てｎ−ヘキサンで洗浄し乾燥すル。得
られたマイクロカプセルのうち目開き３５０ ｔｍのＪ
ＩＳ標阜ふるいを通過するものを集めることにより弟子
改正日本薬局方の散剤基準に適合した塩酸トリメトキノ
ール含有マイクロカプセルを得た。 第 ４ 表 実施例 １０ ０部ζこ溶解した液１こタルク３０部を分散させる。 この分散液を１００℃にて３００００ｒ、ｐｌｍの高速
回転円板で噴霧乾燥して１粒径７４〜１２５ ｐｒｒＬ
の粒子に整粒し芯物質ヲ得る。ついでシクロヘキサン７
００ＷＪ、ｌこシリコーン樹脂（実験例５で用いたもの
）１４Ｓ’、エチルセルロース（実験例１で用いたもの
）２１部詔よび上記で得た芯物質１０５Ｖを加え８０℃
に加熱し分散液とする。４ ｔ） Ｏｒ。 Ｐｌｍでかき混ぜながら約２５℃まで冷却「る。生成し
たマイクロカブビルを分離しｎ−ヘキサンで洗浄した後
乾燥する。得ら；？１．たマイクロカブビルを目開き３
５０μｍのＪＩＳ［準ふるいで処理すること番こより第
七改正日本薬局方の散剤基準に４合した塩酸ジル千アビ
ム含何マイクロカプセル１１８７を得た。
０μの粒度のものを用いるのが好ま［７い。 ついで得られた粒子を壁膜剤ム二るエチルセＪレロース
含有溶液に分散させた後、工千ルセｌレロースの相分離
により該粒子上にエチ、？レセルロース壁膜を形成せし
めることによりマイクロカプセルを製づ−ることかでき
る。 エチルセルロースとしてはエトキシ含有率が約４６．５
〜５５（であって粘度（本発明においてニジ で表わす。）約各〜５ｏｏｃｐのものを用いるのが好ま
しい。エチルセルロースの使用Ｍは芯物寅番こ対し約０
．０５〜５倍社であるのが適当である。エチルセルロー
ス５：ｒ８解するためのｍ煤としては。 前記芯物質を溶解せず壁膜剤エチルトルロースを熱時溶
解、冷時不ｍ化する−ものであればいずれも用いること
ができる。具体約６こは例えばシクロヘキサン−シクロ
ヘキサンと、ｐ−へ牛サンの混液等があげられ、とりわ
けシクロヘキサンが好適に用いられる。 エチルセルロースは溶液中の一度が約０．５〜１Ｑ Ｉ
ｌｌ／Ｗ ４ 、とりわけ約１〜５ Ｗ／Ｗ％となるよ
う用いるのが好ましい。またこのｒｆＩ液に上記芯物質
を分散させる操作はかく拌下約８０’Ｃ以′ド、とりゎ
け約５５〜７５℃で実施するのが好ましい。 かくして得られる芯物質粒子分散液からのエチルセルロ
ースの相分離は該分散液を毎分０．０５〜４℃の速度で
冷却することにより実施するのが好ましい。冷却は分散
液が約３０℃に至るまで実施すればよく、これにより芯
物質粒子上に沈着したエチルセルロース壁膜は同化安定
化する。 また０本発明のマイクロカプセルにおいてはエチルセル
ロース壁膜中に腸溶性高分子物質を含有させて、芯物質
粒子中力よび壁膜の両方に腸溶性高分子物質を含むマイ
クロカプセルとすることもできる。この場合腸溶性高分
子物質としては前記した如き腸溶性高分子物質を好適に
用いることができ、これらは微粉末のものを用いるのが
好ましく、−とりわけ粒径約３００μ以下の微粉末がと
りわけ好ましい。これらの腸溶性高分子物質は壁膜、剤
に対し約０．０１倍量以上、とりわけ約０．０５〜２０
倍量を用いるのが好ましい。 エチルセルロース壁膜中に腸溶性高分子物質を含有させ
るには該高分子物質をエチルセルロース含有芯物質粒子
分散液に加えて前記と同様に相分離を生ぜしめればよい
。腸溶性高分子物質の添加は前記冷却開始前栽いは冷却
工程のいずれの段階で加えてもよいが、とりわけ冷却に
よってエチルセルロースが芯物質りに沈着する過程 即ちエチルセルロースのゲル状壁膜が芯物質上にはパ完
成し、かつ未だある程度の流動性を有する時期（具体的
にはエチルセルロース壁膜の粘度が約０．０５〜５０Ｐ
とりわけ０．５〜ＩＯＰの粘度を有する状態のとき）に
腸溶性高分子物質をかく拌Ｆ ７１０えるのが好ましい
。より具体的に説明すれば、該腸溶性高分子物質の添１
１１１時期はその実施スケール或いは冷却速度等によっ
ても識号変動するが概ね分散液の温度が約５５〜７５℃
、とりわけ約６５℃となれば芯物質上に流動性を有する
エチルセルロース壁膜が完成するので該温度を指標どし
て腸溶性高分子物質を添加するのが好ましい。この様に
して添加することにより腸溶性高分子物質はカプセル壁
膜中に好適に浸透・分散せしめられる。腸溶性高分子物
質の添加が終了すれば引続き冷却を続けることにより腸
溶性高分子物質を含有するエチルセルロース壁膜は固化
安定化する。 史には１本発明のマイクロカプセルを製するに際して壁
膜形成助剤又は界面活性剤を適宜併用することもできる
。相分離誘起剤としては例えばポリエチレン、ブチルゴ
ム、ポリイソブチレン、ポリブタジェンを用いることが
でき、壁膜形成助剤としては例えばジメチルポリシロキ
サン、メチルフェニルポリシロキサン等を、また界面活
性剤と【２ては例えばソルビタン脂肪酸エステＪし、大
豆リン脂質、卵黄リン晰質、ステアリル乳酸カルシウム
、グリセリン晰肪酸エステル、プロピレングリコール脂
肪酸エステル、シロ糖脂肪酸エステルなどを用いること
がで〜ろ。これらの添加はエチルセルロースを溶解させ
る際に共（こ加えればよく、その添＋１１１晴はエチル
セルロース含有溶液に対し相分鮪誘起剤は約０．１〜１
０蛎、壁膜形成１ＩＩＩ剤は約０゜０１〜１０＜ 、界
面活性剤は約０．００１〜１０％とするのが適当である
。 ハ＜シて生成したマイクロカプセルの分離は通常の５＋
離方法（こよって実施でき９例えばデカンテーション、
ろ過、遠心分離等を採用することができる。こわらいず
れの方法各こよるときもカプセルが互＋＋ｌこ付着しＴ
こり凝集したりすることは殆どない。この様にして得ら
れたマイクロカプセルは。 ついで必要１こ応しシクロヘキサン、石油エーテル、ｎ
−ヘキサン等により洗浄１−常法（熱風乾燥。 伝熱加熱乾燥等）により乾燥することかできる。 なおＬ配本発明の′２イクロカーｆセル及びその製法を
適用【７得る医薬品を列挙すれば９例えばビタミン類、
アミノ酸、ペプチド、化′￥療法剤、抗生物質、呼吸促
進剖、鎮咳去たん剤、抗悪性腫瘍剤、自律神経用薬削、
精神神経用薬剤１局所麻酔剤、筋弛緩剤、消化器官用薬
剤、抗ヒスタミン剤。 中毒治療剤、催眠鎮静剤、抗マんかＡノ剖、解熱鎮炎 痛消箒剖１強心剤、不整ＩＩＩを治療剤、障子利尿剤。 ＋＊１管拡張剤、抗脂而剤面滋養強壮変質剤、抗凝面割
・肝臓用率剤、血糖降下剤、 Ｉｆｌｌ Ｉ−Ｅ降下剤
などを広くあげろことがでへる。 かくして得られる本発明のマイクロカプセルは芯＠質中
【こおいて医薬物質が腸溶性イ！１守子物質中に均一番
こ分散するか或いは溶解１．てマトリックス内に包接さ
れているため１服用後胃内部においてカプセル壁膜を通
過した胃液は腸溶性高分子物質のマトリックスが障壁と
なり芯物質内部への浸透が緩慢となって、その結果、カ
プセル内部の医薬＃Ｉ質の溶解が減じ、これに、七り医
薬物質の放出が制御されることとなる。しかもこのよう
番こして放出を制御され−〕つ陽に至れば、芯物質中の
腸溶性高分子−物質が溶解することによ−】で芯物質粒
子かてより１４１やか七なり、かつ放出を完全ならしめ
ることがで入る。この場合医薬物質の放出速度は芯物質
中の腸溶性高分子物質と医薬物質の比率を変化さ井ろｒ
とに、計って任意に調節することができろ。ｙ、芯物質
中のみならずエチルセルロース壁膜１月こもｌｌ−溶性
高５Ｙ子物質を含有さゼだマイクロカプセルを投与［７
た堝今には胃内部においては上記と同様に芯物質中の腸
溶性高分子物質によってカプセルからの医薬ｔＶｔｔ（
質の１々出ｈ（抑制されるが。 １１時＋（至れば１欠薬＠質の放出はより促曲される。 即チ、 １１％ ｌｒ、 至れば、ｒ−チルセルロース
壁膜中のＰｌｓｍ性高分子物質が速みやかに溶解して、
壁膜がポーラス状とｔτり芯物質内部・＼の腸液の浸透
が一層促進され、上記同様医薬物質の溶解が加速される
。 その結果、この両者が協働して腸内での放出が壁膜中に
腸溶性高分子物質を含まないマイクロカプセルよりも更
に促進される。従って本発明のマイクロカプセルはその
目的と用途に応じて、Ｉ−、記のいずれかの手段を選択
すること（こより医薬物質に応じた放出速度を適宜得る
ことができる。 以下、実験例、実施例により本発明を更に詳細に説明す
る。 実施例 芯物質牟に腸溶性高分子物質を含む塩酸ジルチアゼム（
化学名；ｄ−３−アセトキシ−シス−２゜３−ジヒドロ
−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（Ｐ−
メトキシフェニル）１．５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オン塩酸塩）含有マイクロカプセルをｍ製し、カ
プセル収量、カプセル中の主薬含Ｉおよび弟子改正日本
薬局方の崩壊試験筒１ｆ＆と第２液（３７℃）中におけ
るカプセルからの上薬の溶出を経時的に測定し本発明の
効果を比較した。 実験方法 （１）芯物質 ヒドロキシプロピル・メチルセルロース・フタレート〔
メトキシル基台１：２２．２＜、ヒドロキシプロポキシ
ルＪ１１−ニア、５＜、カルボキシベンり練合［、て造
粒した後乾燥し粒径１０客〜３５０４ｍ、の粒子に整粒
１．た。 １２１ マイクロカプセルのｑ１製 シクロヘキ申ン７００Ｔｎ〆にシリコーン樹１１Ｍ（第
４版食品添加物公定畦の基亭に適合ｊ、たもの。２５℃
１こお（する帖変が１００〜１１００ｃＳもであるジメ
千ルボリジロキサン番こ対して二酸化ケイ素を３〜１５
＜配合またもの） ２１ ＆ 、エチルセルロース（丁
トｔシ基台％４）１．２％、粘１ｖ９Ｂ、５ｃＰ）１７
．５９および芯物質８７．５９を和え８ｏ″Ｃ１こ加熱
し溶解・分散させる。ついで４００ｒ、ｐ、ｍ、でかく
拌しながら室温（約２５℃）まで冷却し生成したマイク
ロカプセルを分離してｎ−ヘキ引ンで洗浄し乾燥する。 得られたマイクロカプセルのろち目開き５００１１ｍ−
のＪ Ｔ Ｓ ［鵡、Ａ、ろいを＋１゛６過し、目開き
１０５μｍのＪ ｒ Ｓ ５準ふるいヒ１ことどキるも
のを集めることにより弟子＋！’（ｉＩ”、日本薬局方
の細粒剤ハ学（以Ｆ、単に細粒剖基鵡と称すン＋）＋こ
適合１．た塩酸ジル千アゼム含有マイクロカプセルを得
た。 （３）結 果 結果は下記第１＃および第１１！２１＋こ示す通りであ
る。 第 １ 層 （〆＋ｌ ； ’ｆ、験煮５は芯物質粒子のみとして用
いた。 実施例 芯物質とカプセル壁膜の両者に腸溶ＶＦ−高分子物！Ｔ
を含ム塩酸ジルチアゼム含イイマイクロカプセルを調製
］１．カプセル収酪、カプセル中の主薬含袖および第」
数面Ｆ１水薬局方の崩壊試験第２液（３７℃）中におけ
るカプセル力、らの上薬の溶出を経時的に沖１７；？ｌ
木発明の何１東を比較した。 〈 実 験 ノテ ろ相 ゛〉 １Ｊ）、ド１て物質 塩やジルチアゼムの粉末５０部【こエタノール６部を！
ＩＩ＋えで静合り、た後１．こ１１．、 ｌこ予め実験
例１で用いたヒドロキシプロピル・メチルセル［ノース
・フタレートの微粉末５０部（こ水４０部を混合した湿
潤Ｍ合物を加え、常法番こよＣ）練合１．７て造粒する
。 −）いて乾燥［７て粒径］０５・〜３５０μＭｌ ｉＩ
）マトリックス時子に整粒１．た。 リコーンＩＩＩＩＦ？ ２］ ７ 、エチルセルロース
１７．５Ｆおよび芯物質７０ ｇを加え８０℃に加熱し
溶解・分散させる。ついで４００ｒ、ｐ、ｍ でかく拌
しつつ冷却し、約６５℃に至ればヒドロキシプロピル・
メチルセルロース・７タレートの微粉末を下記第２表に
示す添加置加えて当該壁膜中に含有せしめた後室温まで
冷却する。生成したマイクロカプセルを分離してｎ−ヘ
キサンで洗浄し乾燥する。得られたマイクロカプセルを
目開き５００μｍと１０５ＰのＪＩＳ標準ふるいで処理
することにより細粒剤基準に適合した塩酸ジルチアゼム
含有マイクロカプセルを得た。 （３）結 果 結果はＦ記第２表および第２図に示す通りであり、腸溶
性ポリマーをカプセル壁膜に含有させた場合、第２液中
蓼こおいて主薬の溶出が一層促進された。 第 ２ 表 実施例１ 塩酸トリメトキ／−ル（化学名； ／ −１−（３，４
゜５−トリメトキシベンジル）−６，７−・ジヒドロキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン・塩酸
塩・ｌ水和物）６０部をメタクリル酸・メチルメタクリ
レートコポリマー（モル比１：１）４０部をルセルロー
ス（エトキシａｌｔ４ｓ、ｚ％、粘度９Ｂ、５ 、）Ｐ
） １７．５ Ｓ’および先に整粒した芯物質５２゜
５ｇを加え８０℃に加熱し溶解・分散させる。ついで４
００ｒ、Ｐ、ｍでかき混ぜながら冷却し約６５℃に至れ
ばメタクリル酸・メチルメタクリ１／−トコポリマー（
１：１ ）の微粉末３５７を添加して壁膜に含有させた
後、室温まで冷却する。生成したマイクロカプセルを分
離して石油エーテルで洗浄し乾燥する。得られたマイク
ロカプセルを目開き５００μｍと１０５μ・１のＪＩＳ
標準ふるいで処理することにより細粒剤基糸に適合した
徐放性塩酸トリメトキ／−ル含有マイクロカプセル９６
グを得た。本マイクロカプセル中の主薬含隣は３１．５
鴫であった。 実施例 ２〜８ 以下、芯物質として上記と同様の整粒した塩酸トリメト
キノールを用い壁膜剤および溶媒として下記第３表中に
示す腸溶性高分子−内質、溶媒を用いて実施例１と同様
に実施することにより下記第３表１こ示す塩酸トリメト
キノール含有徐放性マイクロカプセルを得た。 第 ３ 表 実施例 ９ で用いたもの）２０部を水・エタノール（２：８）混液
３０部に溶解した溶液中に加え練合してスラリーとする
。ついで糸状に延伸して乾燥した後。 破砕して粒径１０５〜２１０１１ｍの粒子に整粒して芯
物質とする。 シクロヘキ廿ン７００−にエチルセルロース（エトキシ
基台量８９．５％、粘度３］ａｐＨ４グ。 芯物質９８りおよび下記第４表に示す相分離誘起側（又
は壁膜形成助剤）１４ｆＩを加え８０℃に加熱し溶解・
分散させる。ついて４００ｒ、ｐ、ｍ でかき混ぜなが
ら室温まで冷却する。生成し１ニマイクロカプセルを９
戸ａｉｌ； Ｌ、てｎ−ヘキサンで洗浄し乾燥すル。得
られたマイクロカプセルのうち目開き３５０ ｔｍのＪ
ＩＳ標阜ふるいを通過するものを集めることにより弟子
改正日本薬局方の散剤基準に適合した塩酸トリメトキノ
ール含有マイクロカプセルを得た。 第 ４ 表 実施例 １０ ０部ζこ溶解した液１こタルク３０部を分散させる。 この分散液を１００℃にて３００００ｒ、ｐｌｍの高速
回転円板で噴霧乾燥して１粒径７４〜１２５ ｐｒｒＬ
の粒子に整粒し芯物質ヲ得る。ついでシクロヘキサン７
００ＷＪ、ｌこシリコーン樹脂（実験例５で用いたもの
）１４Ｓ’、エチルセルロース（実験例１で用いたもの
）２１部詔よび上記で得た芯物質１０５Ｖを加え８０℃
に加熱し分散液とする。４ ｔ） Ｏｒ。 Ｐｌｍでかき混ぜながら約２５℃まで冷却「る。生成し
たマイクロカブビルを分離しｎ−ヘキサンで洗浄した後
乾燥する。得ら；？１．たマイクロカブビルを目開き３
５０μｍのＪＩＳ［準ふるいで処理すること番こより第
七改正日本薬局方の散剤基準に４合した塩酸ジル千アビ
ム含何マイクロカプセル１１８７を得た。
第１図は実験例１のＡ１〜５で得たマイクロカプセルの
第七改正日本薬局方の崩壊試験第１液および第２液（い
ずれも３７℃）中；こおける塩酸ジルチアゼムの溶出率
を表わしたものごあり、同図顔中、実線は第１ 夜中の
、又破線は下２ ｉ１＆中の溶出率をそオ］、ぞれ示「
。 第２図は実締例２の麗１〜４で得たマイクロカプセルの
第ト改正日木薬局かの崩壊試鹸第２液中１する （３７℃）に１（千≦塩酸ジ・ルチ丁ゼムの溶出率を表
わしたものである。
第七改正日本薬局方の崩壊試験第１液および第２液（い
ずれも３７℃）中；こおける塩酸ジルチアゼムの溶出率
を表わしたものごあり、同図顔中、実線は第１ 夜中の
、又破線は下２ ｉ１＆中の溶出率をそオ］、ぞれ示「
。 第２図は実締例２の麗１〜４で得たマイクロカプセルの
第ト改正日木薬局かの崩壊試鹸第２液中１する （３７℃）に１（千≦塩酸ジ・ルチ丁ゼムの溶出率を表
わしたものである。
Claims (10)
- （１）医薬物質と腸溶性高分子物質とが造粒されて成る
粒子を芯物質とし、該芯物質上にエチルセルロース壁膜
の形成された芯物質含有エチルセルロースマイクロカプ
セル。 - （２）芯物質中の腸溶性高分子物質の含量が１５〜７０
Ｗ／Ｗ＜である特許請求の範囲第１項記載のマイクロカ
プセル。 - （３）医薬物質と腸溶性高分子物質とが不活性溶媒を助
剤として造粒されてなる粒子を特徴とする特許請求の範
囲第１項又は２項記載のマイクロカプセル。 - （４）腸溶性高分子物質をエチルセルロース壁膜中に含
有させてなる特許請求の範囲第１項、第２項又は第３項
記載のマイクロカプセル。 - （５）腸溶性高分子物質がＰＨ５，０以上の水に溶解す
る（い多糖類子セテート、゛了ルキｌし化多糖類もしく
はヒドロキシアルキル化多糖類の有機二塩基酸エステル
、 ＋ｉｉｌカルボキシアルキル化多糖類のγルキルエ
ーテル、 ｆｉｉＩ＋ポリビニルアルコール、ポリビニ
ルアセテートもしくはポリビニルアセタール有機二塩基
酸エステル又は＋Ｍアクリル酸．メタクリル酸もしくは
それらのエステルから選ばれる２乃至３成分系共重合体
である特許請求の範囲第１項又は第２項記載のマイクロ
カプセル。 - （６） 腸溶性高分子物質がｐ）（ ５．０以上の水
に溶解するヒドロキシプロピル・メチルセルロース・フ
タレート、メタクリル酸・メチルメタクリレートコポリ
マー、メタクリル酸．°エチルアクリレートコポリマー
、メチルアクリレート・メタクリル酸コポリマー、メチ
ルアクリレート・メタクリル酸コポリマー、メチルアク
リレート・メタクリル酸・メチルペタクリレート、カル
ボキシメチル・エチルセルロース、セルロース・アセテ
ート・フタレートである特許請求の範囲第１項．第２項
．第３項．第４項又は第５項記載のマイクロカプセル。 - （７）腸溶性高ン）子物質溶液と医薬物質とを造粒（７
て懲１′）れる粒須をエチルセルロース含有溶液に分散
さ４Ｊ・た後、ｎ″！Ｊ溶性高分子物質の存在もしくは
非存在下に該エチルセルロースの相分離によって薄物゛
ｌ上（こエチルセルロース壁膜を形成させることを特数
とするマイクロカプセルの製法。 - （８）医薬物置を腸溶性高５を子物貢含有不活性溶媒溶
液に溶Ｍ＋！もしくは分散させた０）し、造粒して得ら
れる粒子を芯物質として用いる特許請求の範囲第７項、
？＋２戊の方法。 - （９）不活性溶媒として低級アルθノール、低級１’
Ｊレカノン、デトラヒドワフランもしくはそれらの混合
１刃、或いはそれらと水との混合物を用いる特許請求の
範囲第８偵記載の方法。 - （１０）壁膜剤たるエチルセルロース含有溶液に芯物質
を分散させた後、該エチルスルロースの相分離により芯
物質上にエチルセルロース壁膜を形成さψるｌこ際し相
分離誘起剤、壁膜形成助剤又は界面活性剤を１種又は２
種以上用いる特許請求の範囲第７項、第８項又は第９項
記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12019382A JPS5910512A (ja) | 1982-07-09 | 1982-07-09 | 徐放性マイクロカプセルおよびその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12019382A JPS5910512A (ja) | 1982-07-09 | 1982-07-09 | 徐放性マイクロカプセルおよびその製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5910512A true JPS5910512A (ja) | 1984-01-20 |
| JPS6353966B2 JPS6353966B2 (ja) | 1988-10-26 |
Family
ID=14780208
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12019382A Granted JPS5910512A (ja) | 1982-07-09 | 1982-07-09 | 徐放性マイクロカプセルおよびその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5910512A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4721619A (en) * | 1983-12-22 | 1988-01-26 | Elan Corporation P.L.C. | Controlled absorption diltiazen pharmaceutical formulation |
| US4992277A (en) * | 1989-08-25 | 1991-02-12 | Schering Corporation | Immediate release diltiazem formulation |
| US5000962A (en) * | 1989-08-25 | 1991-03-19 | Schering Corporation | Long acting diltiazem formulation |
| US5364620A (en) * | 1983-12-22 | 1994-11-15 | Elan Corporation, Plc | Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration |
| US5800836A (en) * | 1992-08-05 | 1998-09-01 | F. H. Faulding & Co. Limited | Pelletized pharmaceutical composition |
-
1982
- 1982-07-09 JP JP12019382A patent/JPS5910512A/ja active Granted
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4721619A (en) * | 1983-12-22 | 1988-01-26 | Elan Corporation P.L.C. | Controlled absorption diltiazen pharmaceutical formulation |
| US5364620A (en) * | 1983-12-22 | 1994-11-15 | Elan Corporation, Plc | Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration |
| US5616345A (en) * | 1983-12-22 | 1997-04-01 | Elan Corporation Plc | Controlled absorption diltiazen formulation for once-daily administration |
| US4992277A (en) * | 1989-08-25 | 1991-02-12 | Schering Corporation | Immediate release diltiazem formulation |
| US5000962A (en) * | 1989-08-25 | 1991-03-19 | Schering Corporation | Long acting diltiazem formulation |
| US5800836A (en) * | 1992-08-05 | 1998-09-01 | F. H. Faulding & Co. Limited | Pelletized pharmaceutical composition |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6353966B2 (ja) | 1988-10-26 |
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