JPS5910680B2 - Ｄ−ホモステロイド - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＤ−ホモステロイドに関する。

更に詳細には、本発明は一つの観点として炎症抑制活性
を有し且つプレグナン系のＤ−ホモステロイドを含む薬
剤調製物及び該薬剤調製物の製造方法に関する。本発明
は他の観点として或る種のＤ−ホモステロイドそれ自体
及びその製造方法に関する。本発明に従えば、一般式式
中、１・２一位置における破線は任意の炭素炭素結合を
表わし；Ｒ６ｌは水素、フツ素もしくは塩素原子または
メチル基を表わし：Ｒ９ｌは水素、フツ素、塩素または
臭素原子を表わし、Ｒｌ７ｌａはヒドロキシ基またはア
シルオキシ基を表わしそしてＲｌｌｌはヒドロキシもし
くはアシルオキシ基またはフツ素もしくは塩素原子を表
わし、ただし、９・１１−ジハロ化合物の場合には、Ｒ
ｌｌｌの原子番号はＲＯｌの原子番号よりも小さいかま
たは等しくなければならないものとする、のプレグナン
系のＤ−ホモステロイドは炎症抑制活性を有することが
見出された。

一つの観点としては、本発明は上記の知見に基ずくもの
であり、炎症抑制活性を有し且つ必須の活性成分として
式１″のＤ−ホモステロイドを含む薬剤調製物並びに必
須の活性成分として式１″のＤホモステロイドを製剤上
許容し得る担体物質と混合することからなる薬剤調製物
の製造方法に関する。

次の式「のＤ−ホモステロイド、 １１β・１７ａ−ジヒドロキシ−Ｄ−ホモプレグン一４
−エン・３・２０−ジオン、１１β・１７ａ−ジヒドロ
キシ−Ｄ−ホモプレグナ一１・４−ジエン一３・２０−
オン、及び６α−フルオル−１１β・１７ａ−ジヒドロ
キシＤ−ホモプレグン一４−エン一３・２０−ジオンは
公知のものであり、その製法はペルキー特許明細書第７
９７４１２号に記載されている。

式『のＤ−ホモステロイドの中で、一般式式中、１−２
一位置における破線は任意の炭素一炭素結合を表わし；
Ｒ６は水素、フツ素もしくは塩素原子またはメチル基を
表わし；Ｒ９は水素、フツ素、塩素または臭素原子を表
わし；Ｒｌｌはヒドロキシもしくはアシルオキシ基また
はフツ素もしくは塩素原子を表わし、そしてＲｌ７ａは
ヒドロキシまたはアシルオキシ基を表わし、ただし、９
・１１−ジハロ化合物の場合には、Ｒｌｌの原子番号は
Ｒ９の原子番号よりも小さいかまたは等しくなければな
らず、Ｒ６が１１・１７ａ−ジヒドロキシ化合物におい
て水素原子を表わすかまたはＲ６が１１・１７ａ−ジヒ
ドロキシ−４−エン化合物においてフツ素原子を表わす
場合、Ｒ９はフツ素、塩素または臭素原子を表わさなけ
ればならないものとする、のＤ−ホモステロイドは新規
なものであり、その製造方法と共に本発明の一部を構成
するものである。

アシルオキシ基は好ましくは炭素原子１５個までを含む
飽和または不飽和脂肪族カルボン酸、環式脂肪族、芳香
脂肪族または芳香族カルボン酸から誘導され得る。

かかる酸の例は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ピバ
リン酸、プロピオン酸、酪酸、カプロン酸、工ナット酸
、ウンデシレン酸、オレイン酸、シクロペンチルプロピ
オン酸、シクロヘキシルプロピオン酸、フエニル酢酸及
び安息香酸である。特に好適なアシルオキシ基は炭素原
子１〜７個を含むアルカノイルオキシ基である。式１の
Ｄ−ホモステロイドの好適な群は、Ｒｌｌがヒドロキシ
基を表わすものである。更にＲ９が水素、フツ素または
塩素原子を表わす式１のＤホモステロイドが好ましい。
また１・２一位置に二重結合を含む式１ｆ）Ｄ−ホモス
テロイドも好ましい。本発明によつて提供される式１ｆ
）Ｄ−ホモステロイドの例は次のものである：１１β−
ブチルオキシ−１７ａ−ヒドロキシ−Ｄ−ホモブレグナ
一１・４−ジエン一３・２０−ジオン、１１β一トリフ
ルオロアセトキシ一１７ａ−ヒドロキシ−Ｄ−ホモプレ
グナ一１・４−ジエン一３・２０−ジオン、１７ａ−ブ
チリルオキシ一１１β一トリフルオロアセトキシ一Ｄ−
ホモプレグナ一１・４−ジエン一３・２０−ジオン、１
７ａ−ブチリルオキシ一１１β−ヒドロキシ−Ｄ−ホモ
プレグナ一１・４−ジエン一３・２０−ジオン、６α−
フルオロ−１１β・１７ａ−ジヒドロキシ−Ｄ−ホモプ
レグナ一１・４−ジエン一３・２０−ジオン、６α−ク
ロロ−１１β・１７ａ−ジヒドロキシ−Ｄ−ホモプレグ
ナ一１・４−ジエン一３・２０−ジオン、６α−フルオ
ロ−１７α−ヒドロキシ−１１β−トリフルオロアセト
キシ−Ｄ−ポモプレグナ一１・４−ジエン一３・２０−
ジオン１７ａ−ブチリルオキシ一６α−フルオロ−１１
β一トリフルオルアセトキシ一Ｄ−ホモプレグナ一１・
４−ジエン一３・２０−ジオン、１７ａ−ブチリルオキ
シ一６α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−Ｄ−ホモプ
レグナ一１・４−ジエン一３・２０−ジオン、１７ａ−
バレロイルオキシ一６α−クロロ−１１β−ヒドロキシ
−Ｄ−ホモプレグナ一１・４−ジエン一３・２０−ジオ
ン、９−フルオロ−１１β・１７ａ−ジヒドロキシ−Ｄ
−ホモプレグナ一１・４−ジエン一３・２０−ジオン９
−クロロ−１１β・１７ａ−ジヒドロキシ−Ｄ−ホモプ
レグナ一１・４−ジエン一３・２０−ジオン、９−ブロ
モ−１１β・１７ａ−ジヒドロキシ−Ｄ−ホモブレグナ
一１・４−ジエン一３・２０ジオン、９−フルオロ−１
７ａ−ヒドロキシ−１１β一プロピオニルオキシ一Ｄ−
ホモプレグナ一１・４−ジエン一３・２０−ジオン、１
７ａ−ブチリルオキシ一９−フルオロ １１β−プロピオニルオキシ一Ｄ−ホモプレグナ一１・
４−ジエン一３・２０−ジオン、９−フルオロ−１７ａ
−ヒドロキシ−１１βートリフルオルアセトキシ−Ｄ−
ホモプレグナ一１・４−ジエン一３・２０−ジオン、１
７ａ−ブチリルオキシ一９−フルオロ−１１β一トリフ
ルオルアセトキシ一Ｄ−ホモブレグナ一１・４−ジエン
一３・２０−ジオン、１７ａ−プチリルオキシ一９−フ
ルオロ１１β−ヒドロキシ−Ｄ−ホモプレグナ一１・４
−ジエン一３・２０−ジオン、９−クロロ−１１β−ヒ
ドロキシ−１７ａ−プロピオニルオキシ−Ｄ−ホモプレ
グナ一１・４ジエン一３・２０−ジオン、９−クロロ−
１１β−フルオロ−１７ａ−ヒドロキシ−Ｄ−ホモプレ
グナ一１・４−ジエン一３・２０−ジオン、１７ａ−ブ
チリルオキシ一９−クロロ−１１βーフルオロ−Ｄ−ホ
モプレグナ一１・４−ジエン一３・２０−ジオン、１１
β・１７ａ−ジヒドロキシ−６α−メチル−Ｄ−ホモプ
レグン一４−エン一３・２０−ジオン１７ａ−ブチリル
オキシ一１１β−ヒドロキシ−６α−メチル−Ｄ−ホモ
プレグン一４−エン３・２０−ジオン、１１β・１７ａ
−ジヒドロキシ−６α−メチル−Ｄ−ホモプレグナ一１
・４−ジエン一３・２０−ジオン１７ａ−ブチリルオキ
シ一１１β−ヒドロキシ６α−メチル−Ｄ−ホモプレグ
ナ一１・４−ジエン一３・２０−ジオン、６α−メチル
−１１β・１７ａ−ジプロピオニルオキシ−Ｄ−ホモプ
レグナ一１・４−ジエン３・２０−ジオン、９−フルオ
ロ−１１β・１７ａ−ジヒドロキシ−６α−メチル−Ｄ
−ホモプレグン一４−エン３・２０−ジオン、１７ａ−
ブチリルオキシ一９−フルオル−１１β−ヒドロキシ−
６α−メチル−Ｄ−ホモプレグン一４−エン一３−ジオ
ン、９−フルオロ−１１β・１７ａ−ジヒドロキシ一６
α−メチル−Ｄ−ホモプレグナ一１・４−ジエン一３・
２０−ジオン、９−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−６
α−メチル−１７ａ−バレロイルオキシ一Ｄ−ホモプレ
グナ一１・４−ジエン一３・２０−ジオン、１１β・１
７ａ−ジブチリルオキシ一９−クロロ−６α−メチル−
Ｄ−ホモプレグナ一１・４ジエン一３・２０−ジオン、
９−クロロ−６α−フルオロ−１１β・１７ａ−ジヒド
ロキシ−Ｄ−ホモプレグナ一１・４−ジ １エン一３・
２０−ジオン、６α・９−ジフルオル−１１β・１７ａ
−ジヒドロキシ−Ｄ−ホモプレグナ一１・４−ジエン一
３・２０−ジオン、６α・９−ジフルオロ−１１β−ヒ
ドロキシ−１７ａ−プロピオニルオキシ−Ｄ−ホモプレ
グナー１・４−ジエン一３・２０−ジオン、６α−クロ
ロ−９−フルオロ−１１β・１７ａ一ジバレロイルオキ
シ一Ｄ−ホモプレグナ一１・４−ジエン一３・２０−ジ
オン、９−クロロ−１１β−フルオロ−１７ａ−ヒドロ
キシ−６α−メチル−Ｄ−ホモプレグナ一１・４−ジエ
ン一３・２０−ジオン、９−クロロ−１１β−フルオロ
−６α−メチル−１７ａ−バレロイルオキシ一Ｄ−ホモ
プレグナ一１・４−ジエン一３・２０−ジオン、９・１
１β−ジクロロ−６α−メチル−１７ａープロピオニル
オキシ−Ｄ−ホモブレグン一４一エン一３・２０−ジオ
ン、９−クロロ−６α・１１β−ジフルオロ−１７ａ−
ヒドロキシ−Ｄ−ホモプレグナ一１・４−ジエン一３・
２０−ジオン、１７ａ−ブチリルオキシ一９−クロロ−
６αＩｌｌβ−ジフルオロ−Ｄ−ホモプレグナ一１・４
−ジエン一３・２０−ジオン、６α・９・１１β一トリ
クロロ一１７ａ−ヒドロキシ−Ｄ−ホモプレグナ一１・
４−ジエン一３・２０−ジオン、６α・９−ジクロロ−
１１β−フルオロ １７ａ−バレロイルオキシ一Ｄ−ホモプレグナ一１・４
−ジエン一３・２０−ジオン。

式１のＤ−ホモステロイドは、本発明に従えば、（ａ）
一般式のＤ−ホモステロイドを微生物またはそれから
生産された酵素によつて１１一位置においてヒドロキシ
ル化するか、１） 一般式 のＤ−ホモステロイドにおけるヨウ素原子を水素原子で
置換するか、ｃ）式１の１・２一飽和Ｄ−ホモステロイ
ドを１・２一位置において脱水素化するか、ｄ）一般式 のＤ−ホモステロイドの９・１１−[ワd結合にＣｌ２、
ＣｌＦ，．ＢｒＦ．ＢｒＣｌまたは次亜塩素酸もしくは
次亜臭素酸を添加するか、（ｅ） 一般式 のＤ−ホモステロイドをフツ化水素、塩化水素または臭
化水素で処理するか、（ｆ） Ｒｌ７ａ及びＲｌｌの少
なくとも一方がアシルオキシ基を表わす式１ｆ）Ｄ−ホ
モステロイドにおけるアシルオキシ基をケン化するか、
（ｇ）式１に相当する６β−（フルオル、クロルまたは
メチル）−Ｄ−ホモステロイドを６α一異性体に異性化
するか、（ｈ） 一般式 のＤ−ホモステロイドを６一位置においてフツ素化また
は塩素化するか、（１）Ｒｌｌ及びＲｌ７ａの少なくと
も一方がヒドロキシ基を表わす式１ｆ）Ｄ−ホモステロ
イドにおける１１βまたは１７ａ−ヒドロキシ基をアシ
ル化するか、（ｊ） 一般式 のＤ−ホモステロイドにおける３−ヒドロキシ−△５一
基を３−ケト−△４一基に酸化するか、Ｑ 一般式のＤ
−ホモステロイドにおける１１−ケト基を、３一及び２
０−ケト基を保護しつつヒドロキシ基に還元するか、』
）一般式 （ホ）式のＤ−ホモステロイドを６一位置においてメチ
ル化するか、（ｎ） 一般式 のＤ−ホモステロイドにおける１７β一エチニル基をア
セチル基に変えるか、或いは（０） 一般式 上記式中、Ｒ６、Ｒ９、Ｒｌｌ、Ｒｌ７ａ及び１・２一
位置における破線は前記の意味を有し、そしてＲ６ｌｌ
は水素原子またはメチル基を表わす、のＤ−ホモステロ
イドを４一位置において脱水素化する、ことによつて製
造される。

本方法の具体化例（ａ）による式のＤ−ホモステロイド
のヒドロキシル化は、ステロイドの微生物学的１１−ヒ
ドロキシル化に対するそれ自体公知の方法に従つて行う
ことができる。

この１１−ヒドロキシル化に対して、分類学的群の真菌
（Ｆｕｎｇｉ）及び分裂菌類（ＳｃｈｉｚＯｍｙｃｅｔ
ｅｓ）、特に亜群ののう子菌類（ＡＳＣＯｍｙＣ８ｔｅ
８）、藻菌類（ＰｈｙｃＯｍｙｃｅｔｅｓ）、担子菌類
（ＢａｓｉｄｉＯｍｙｃｅｔｅｓ）及び放線菌目（Ａｃ
ｔｉｎＯｍｙｃｅｔａｌｅｓ）の微生物を用いることが
できる。

また化学的方法（例えば亜硝酸塩で処理して）でまたは
物理的方法（例えば照射による）で生じた突然変異体並
びに該微生物から得られた細胞を含まぬ酵素調製物も使
用することができる。１１β−ヒドロキシル化に対して
特に適する微生物は次のものである：クルブラリア属（
Ｃｕｒｖｕｌａｒｉａ）〔例えばクルブラリア・ルナタ
（Ｃ．ｌｕｎａｔａ）ＮＲＲＬ２３８Ｏ及びＮＲＲＬ２
ｌ７８；ＡＴＣＣｌ３６３３、１３４３２、１４６７８
、ＣＭＩ７７ＯＯ７、ＩＦＯ２８ｌｌ〕、アブシデイア
属（Ａｂｓｉｄｉａ）〔例えばアブシデイア・コエルラ
（Ａ．ｃＯｅｒｕｌａ）ＩＦＯ４４３５〕、コレトトリ
クム属（ＣＯｌｌｅｔＯｔｒｉｃｈｕｍ）〔例えばコレ
トトクム・ピシイ（Ｃ．ｐｉｓｉ）ＡＴＣＣｌ２５２Ｏ
〕、ペリコラリア属（ＰｅｌｌｌｃＯｌａｒｉａ）〔例
えばペリコラリア・フイラメントサ（Ｐ．ｆｉｌａｍｅ
ｎｔＯｓａ）ＩＦＯ６６７５〕、ストレブトマイセス属
（ＳｔｒｅｐｔＯｍｙｃｅｓ）〔例えばストレプトマイ
セス・フラジアエ（Ｓ．ｆｒａｄｉａｅ）ＡＴＣＣｌＯ
７４５〕、クンニング・・メラ属（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａ
ｍｅｌｌａ）〔例えばクンニングハメラ・バイニエリ（
Ｃ．ｂａｉｎｉｅｒｉ）ＡＴＣＣ９２４４、クンニング
ハメラ・ベルテイセラタ（Ｃ．ｖｅｒｔｉｃｅｌｌａｔ
ａ）ＡＴＣＣ８９８３、クンニングハメラ・エレガンス
（Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ）ＮＲＲＬｌ３９２及びＡＴＣＣ
９２４５、クンニングハメラ・ブラケスレエアナ（Ｃ．
ｂｌａｋｅｓｌｅｅａｎａ）ＡＴＣＣ８６８８、８６８
８ａ１８６８８ｂ１８９８３並びにクンニングハメラ・
エチヌラタ（Ｃ．ｅｃｈｉｎｕｌａｔａ）ＡＴＣＣ８９
８Ｏ、ピクノスポリウム属（ＰｙｃｎＯｓｐＯｒｉｕｍ
） （例えばＳｐ．ＡＴＣＣｌ２２３ｌ）、ベルテイシ
リウム属（Ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ）〔例えばベルテ
イシリウム・テオプロマエ（Ｖ．ｔｈｅＯｂｒＯｍａｅ
）ＣＢＳ３９８５８〕、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒ
ｇｉｌｌｕｓ）〔例えばアスペルギルス・クアドリリエ
アタス（Ａ．ｑｕａｄｒｌｌｌｅａｔｕｓ）ＩＡＭ２７
６３〕、トリコテシウム属（ＴｒｉｃｈＯｔｈｅｃｉｕ
ｍ）〔例えばアカカビ（Ｔ．ｒＯｓｅｕｍ）ＡＴＣＣｌ
２５ｌ９〕並びにフオーマ属（ＰｈＯｍａ）（例えば８
ｐ．ＡＴＣＣ１３１４５）。

本方法の具体化例（ｂ）による式のＤ−ホモステロイド
におけるヨウ素原子の水素原子による置換は、還元剤例
えば亜硫酸水素ナトリウムで処理して行うことができる
。

本方法の具体化例（ｃ）による式１の１・２一飽和Ｄ−
ホモステロイドの１・２一説水素化は、それ自体公知の
方法において、例えば微生物学的方法で或いは脱水素化
剤例えば過酸化ヨウ素、過ヨウ素酸、二酸化セレン、２
・３−ジクロル−５・６−ジシアノベンゾキノン、クロ
ラニルまたは四酢酸鉛を用いて行うことができる。

１・２一説水素化に対して適する微生物は例えば、分裂
菌類（ＳｃｈｉｚＯｎｌｙｃｅｔｅｓ）、特に次の属の
ものである：アルスロバクテル属（ＡｒｔｈｒＯｂａｃ
ｔｅｒ）〔例えばアルスロバクテル・シムプレツクス（
ＡＪｉｍｐｌｅｘ）ＡＴＣＣ６９４６〕、桿菌属（Ｂａ
ｃｉｌｌｕｓ）〔例えばバチルス・レンタス（Ｂ．ｌｅ
ｎｔｕｓ）ＡＴＣＣｌ３８Ｏ５及びバチルス・スフアエ
リカス（Ｂ．Ｂ声ＡｅｒｉｃｕＢ）ＡＴＣＣ７Ｏ５５〕
、プソィドモナス属（ＰｓｅｕｄＯｍＯ鳳ｓ）〔例えば
緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎＯｓａ）ＩＦＯ３５Ｏ５〕
、フラボバクテリウム属（ＦｌａｖＯｂａｃｔｅｒｉｕ
ｍ）〔例えばフラボバクテリウム・フラベスセンス（Ｆ
．ｆｌｊｅｓｃｅｎｓ）ＩＦＯ３Ｏ５８〕、乳酸桿菌属
（ＬａｃｔＯｂａｃｉｌｌｕｓ）〔例えば乳酸短桿菌（
Ｌ．ｂｒｅｖｉｓ）ＩＦＯ３３４５〕、及びノカルジア
属（ＮＯｃａｒｄｉａ）〔例えばノカルジア・オパカ（
Ｎ．Ｏ声６）ＡＴＣＣ４２７６〕。

本方法の具体化何ｄ）及び（ｅ）を行う際に、式または
Ｖｆ）Ｄ−ホモステロイドを、有利には適当な溶媒（例
えばテトラヒドロフランもしくはジオキサンの如きエー
テル、塩化メチレンもしくはクロロホルムの如き塩素化
された炭化水素、またはアセトンの如きケトン）に溶解
し、そしてこれに加える試薬と反応させる。

次亜塩素酸または次亜臭素酸を、有利にはその場で、例
えばＮ−ブロムもしくはＮ−クロルアミドまたはイミド
例えばＮ−クロルコハク酸イミドもしくはＮ−ブロムコ
ハク酸イミド及び強酸好ましくは過塩素酸から生成させ
る。具体化例（５）は式１の９−フルオロ−１１−ヒド
ロキシ−Ｄ−ホモステロイドの製造に対して好適である
。本方法の具体化例（ｆ）による式１のＤ−ホモステロ
イドにおけるアシルオキシ基のケン化は、それ自体公知
の方法において、例えば水一メタノール性炭酸カリウム
溶液または炭酸水素ナトリウム溶液によつて行うことが
できる。

本方法の具体化例（ｇ）による式１に相当する６β一（
フルオロ、クロロまたはメチル）−Ｄ−ホモステロイド
、特に６β−（フルオロまたはクロロ）−Ｄ−ホモステ
ロイドの異性化は溶媒（例えばジオキサンまたは氷酢酸
）中にて、酸特に塩化水素酸の如き無機酸で処理して行
うことができる。

本方法の具体化鐸ｈ）による式のＤ−ホモステロイドの
６一位置におけるフツ素化または塩素化、それ自体公知
の方法において行うことができる。式の６・７ー飽和Ｄ
−ホモステロイドはフッ素化剤または塩素化剤例えばＮ
−クロルアミドもしくはイミド（例えばＮ−クロルコハ
ク酸イミド）または塩素元素との反応によつてフツ素化
または塩素化することができる〔Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．
ＳＯｃ．Ｌヱ、４５３４（１９５０）参照〕。本方法の
この具体化例は好ましくは式の６・７ー飽和Ｄ−ホモス
テロイドを３−エノールエステルまたは３−エノール・
エーテル（例えば３−エノールアセテート）に変え、そ
して３−エノールエステルまたは３−エノールエーテル
を塩素と〔Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．Ｋ．Ｋ、１２
３０（１９６０）参照〕、Ｎ−クロルイミドと〔Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．影旦、１２３０（１９６０）：
７！．、３８２７（１９５５）参照〕またはフツ化過ク
ロリルと〔Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．旦」，、５２
５９（１９５９）；Ｃｈｅｍ．ａｎ（ＩＩｎｄ．ｌ９５
９、１３１７参照〕反応させる。またフツ素化剤として
トリフルオロメチルハイポフルオライトを用いることも
できる。上記のフツ素化または塩素化により異性体混合
物〔即ち６α一及び６β−（フルオロまたはクロロ）−
Ｄ−ホモステロイド〕を生成する限り、この混合物を公
知の方法例えばクロマトグラフイ一によつて純粋な異性
体に分離することができる。本方法の具体化例（１）に
よる式１ｆ）Ｄ−ホモステロイドにおける１１β一及び
／または１７ａ−ヒドロキシ基のアシル化は、それ自体
公知の方法において、例えば酸結合剤（例えばピリジン
またはトリエチルアミン）及び適当な触媒（例えばｐ−
ジメチルアミノピリジン）の存在下において或いは強酸
触媒（例えばｐ−トルエンスルホン酸）の存在下におい
て、アシルクロライドまたは無水物の如きアシル化剤で
処理して行うことができる。このアシル化に対する溶媒
として、ヒドロキシル基を含まない有機溶媒（例えば塩
素化された炭化水素例えば塩化メチレンまたは炭化水素
例えばベンゼン）をあげることができる。アシル化をｐ
−ジメチルアミノピリジンの存在下において塩基性媒質
中で行う場合、１１β−ヒドロキシ基を１７ａ−ヒドロ
キシ基の存在下において選択的にアシル化することがで
きる。本方法の具体化例（ｊ）による式のＤ−ホモステ
ロイドにおける３−ヒドロキシ−Ｎ 一基の酸化は、オ
ツペンアウエル（０ｐｐｅｎａｕｅｒ）法に従つて（例
えばアルミニウムイソプロピレートを用いて）、或いは
酸化剤例えば三酸化クロム〔例えばジヨンズ（ＪＯｎｅ
ｓ）試薬〕によつてまたはジメチルスルホキシド／シン
クロヘキシルカルボジイミドを用いるフイツナ一・モフ
アツト（Ｐｆｉｔｚｎｅｒ−ＭＯｆｆａｔｔ）法に従い
（最初に得られた△５−３ケトンは続いてのＡ −３−
ケトン−の異性化に必要）に従つて、またはピリジン／
三酸化硫黄によつて行うことができる。

本方法の具体化例（２）を行う際に、式のＤ−ホモステ
ロイドの３一及び２０一位置におけるケト基を最初に保
護する（例えばセミカルバゾンとして）。

１・２−[ワd結合が存在する場合、また３−ケト基をエ
ナミンの生成により保護することもできる。

この保護基を次いで酸加水分解によつて除去することが
できる。また△１゜鴫 −３−ケトンを四塩化チタンの
存在下において第二級アミンを用いて△１゛３゜５−３
−エナミンに変えることができる。かくして保護された
Ｄ−ホモステロイドの１１−ケト基の還元は錯金属水素
化物例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ナトリ
ウムまたは水素化ジイソプロピルアルミニウムを用いて
行うことができる。本方法の具体化例（１）による式Ｘ
ｆ）Ｄ−ホモステロイドにおける１７（２０）−[ワd結
合の酸化は、例えば触媒量の四酸化オスミニウムの存在
下において、Ｔｅｒｔ−ブタノール／ピリジン中の第三
級アミンＮ−オキシドパ−オキシドの如き酸化剤によつ
て行なうことができる。

この具体化例に用い得る第三級アミンＮ−オキシドパ−
オキシドの例は、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシドパ
−オキシド及びトリエチルアミンオキシドパ−オキシド
である。また１７（２０）−[ワd結合は酸化剤例えば四
酸化オスミニウムまたは過マンガン酸塩で酸化し、１７
・２０−グリコールを生成させることができ、このもの
を更にクロム酸の如き酸化剤でヒドロキシケトンに酸化
することができる。本方法の具体化例（株）による式の
Ｄ−ホモステロイドの６一位置におけるメチル化は、例
えば式のＤ−ホモステロイドを３−エノールに変え（例
えばｐ−トルエンスルホン酸の如き酸の存在下において
、必要に応じて対応するアルコールを添加して、オルト
ギ酸エステル例えばオルトギ酸エチルで処理して；また
はｐ−トルエンスルホン酸の存在下においてメタノール
／ジメチルホルムアミド中の２・２−ジメトキシプロパ
ンの如きジアルコキシプロパンで処理して）、そして３
−エノールエーテルをテトラハロメタン（例えばＣＢｒ
４、ＣＣｌ２Ｂｒ２またはＣＣｌ３Ｂｒ）と反応させ、
トリハロメチル一△４−３−ケトンを生成させることに
よつて行うことができる。

トリハロメチル一△４−３ケトンはコリシンの如き塩基
で脱ハロゲン化水素することができ、このものを温和な
条件下で接触水素添加によつて（例えばＰｄ／ＳｒｃＯ
３触媒を用いて）６α−メチル−△４−３−ケトンに変
えることができる４他のメチル化法は上記の如く式の１
・２一飽和Ｄ−ホモステロイドを３−エノールエーテル
に変え、この３−エノールエーテルをそれ自体公知の方
法で反応させて対応する６−ホルミル誘導体を生成させ
、該ホルミル基を水素化ホウ素ナトリウムでヒドロキシ
メチル基に還元し、最後に得られた生成物をエノールエ
ーテルの離脱に伴い脱水することからなり、かくして一
般式する、 の６−メチレン−Ｄ−ホモステロイドが得られる〇また
式の６−メチレン−Ｄ−ホモステロイドは式の１・２一
飽和Ｄ−ホモステロイドを３−エナミン（例えば３−ピ
ロリジニウムエナミン）に変え、この３−エナミンをホ
ルムアルデヒドでヒドロキシメチル化し、そしてｐ−ト
ルエンスルホン酸の如き酸を用いてヒドロキシメチル化
生成物から水を離脱させて得ることができる。

式の６−メチレン−Ｄ−ホモステロイドを、それ自体公
知の方法において、例えば公知の水素添加触媒を用いて
、触媒的に水素添加し、式１の対応する６−メチル−Ｄ
−ホモステロイドを生成させることができる。

本方法の具体化例（ｎ）による式ＭのＤ−ホモステロイ
ドにおける１７β一エチニル基のアセチル基への転化は
、ｐ−トルエンスルホンアミド−水銀の如き適当な触媒
の存在下において、または水銀塩で活性化された酸イオ
ン交換体によつて行うことができる。

本方法の具体化ＮＯ）によれば、式のＤ−ホモステロイ
ドを４一立置または１・４一位置において臭素化し、次
いで脱臭化水素することにより脱水素化することができ
る。

上記方法に用いた出発物質仄これらが公知の 二もので
ないとも或いはその製法が以下に記載されていなくとも
、公知の方法と同様にして、または後記の実施例に述べ
た方法で製造することができる。

式１のＤ−ホモステロイドは炎症抑制活性を有 ３し、
従つて例えば湿疹（Ｅｃｚｅｍａｓ）の如き炎症々状の
処置に用いることができる。

式１ｆ）Ｄ−ホモステロイドの炎症抑制活性は、マウス
の耳の浮腫の抗炎症アツセイにおいてＥＣ，Ｏ値、すな
わち対照群と比較して５０％の浮こ腫抑制を与える供試
化合物の濃度を測定することにより明らかである。

式１の代表的なＤ−ホモステロイドのＥＤ５Ｏ値は次の
とおりである：１７ａ−ブチリルオキシ一９−フルオロ
１１β−ヒドロキシ−Ｄ−ホモプレグナ一１・４４一ジ
エン一３・２０−ジオン、ＥＣ５Ｏ＝０．００３ｍｆ／
Ｍｔ：１７ａ−ブチリルオキシ一１１β−ヒドロキシ−
Ｄ−ホモプレグナ一１・４−ジエン一３・２０−ジオン
、ＥＣ５Ｏ−０．００８ｍｆ／ＷＬｔ；１７ａ−ブチリ
ルオキシ一６α・９−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ
−Ｄ−ホモプレグナ一１・４−ジエン一３・２０−ジオ
ン、ＥＣ５Ｏ＝０．０１即／ＴＩＬＩ；１７ａ−アセト
キシ−９−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−Ｄ−プレグ
ナ一１・４−ジエン一３・２０−ジオン、ＥＣ，Ｏ＝０
．０１３ｍｆ／ｄ：９−フルオロ−１１β−ヒドロキシ
−１７ａ一プロピオニルオキシ一Ｄ−ホモプレグナ一１
・４一ジエン一３・２０−ジオン、゛ＥＣ，Ｏ＝０．０
０３７ｆ９／Ｔｎｔ；９−フルオロ−１１β−ヒドロキ
シ−１７ａ−バレリオニルオキシ一Ｄ−ホモプレグナ一
１・４−ジエン一３・２０−ジオン、ＥＣ，Ｏ＝０．０
０８ｍ９／Ｔ！Ｌｌｌ：９−フルオロ−１１β−ヒドロ
キシ−１７ａ−イソブチリルオキシ一Ｄ−ホモプレグナ
一１・４−ジエン一３・２０−ジオン、ＥＣ５Ｏ＝０．
０１ｍｖ／ｍｌ；１１β・１７ａ−ジヒドロキシ−９−
フルオロ−Ｄ−ホモプレグナ一１・４−ジエン一３・２
０−ジオン、ＥＣ５Ｏ＝０．００２〜／ｄ；１１β・１
７ａ−ジヒドロキシ−６α−フルオロ−Ｄ−ホモプレグ
ナ一１・４−ジエン一３・２０−ジオン、ＥＣ５Ｏ＝０
．００７１Ｉ１ｆ！／ＷＬＩ！；１７ａ−ブチリルオキ
シ一６ｄ−フルオロ１１β−ヒドロキシ−Ｄ−ホモプレ
グナ一１・４−ジエン一３・２０−ジオン、ＥＣ，Ｏ＝
０．０１７ｆ９／ｄ：６α・９−ジフルオロ−１１β・
１７ａ−ジヒドロキシ−Ｄ−ホモプレグナ一１・４−ジ
エン一３・２０−ジオン、ＥＣ，Ｏ＝０．０１Ｗ９／ｄ
；１７ａ−アセトキシ−１１β−ヒドロキシ−Ｄーホモ
プレグナ一４−エン一３・２０−ジオン、ＥＣ，Ｏ（ラ
ツトの耳のアツセイ）＝１．６ｍｆ／ＷＬｔＯなお、上
記２番目の化合物の毒性値ＬＤ，。

は５０００即／ｋ！？（マウス）より大である。一般に
内部投与に対する薬剤調製物は式１ｆ）Ｄ−ホモステロ
イドを０．０１％〜５．０％含有することができる。１
日当りの投薬量は、処理する条件及び所望の処置期間に
依存して、０．０５７！１ｆ及び１０．０７！１ｆ間の
範囲で変り得る。

局部用調剤における式１ｆ）Ｄ−ホモステロイドの量は
一般に０．０００１重量％〜５重量％、有利には０．０
０１重量％〜０．５重量％、そして好ましくは０．０１
重量％〜０．２５重量％の範囲にある。式１のＤ−ホモ
ステロイドは、これらを適合し得る薬剤上の担体物質と
の配合物として含む薬剤調製物の形態で薬剤として用い
ることができる。

この担体物質は経腸、皮下または非経腸投与に適する有
機または無機の不活性担体物質、例えば水、ゼラチン、
アラビアゴム、ラクトース、殿粉、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、
黄色ワセリン等であることができる。該薬剤調製物は例
えば軟膏、または溶液、懸濁剤もしくは乳剤にすること
ができる。該薬剤調製物は無菌にすることができそして
／または補助剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤もしく
は乳化剤、浸透圧を変えるための塩または緩衝剤を含ま
せることができる。また該薬剤調製物には他の治療上価
値ある物質を含ませることができる。以下の実施例は式
１ｆ）Ｄ−ホモステロイドを製造し得る方法をさらに説
明するものである。

実施例 １９−フルオル−１１β・１７ａ−ジヒドロキ
シ２１−ヨード−Ｄ−ホモプレグナ一１・４−ジエン一
３・２０−ジオン４．９ｔ１エーテル８０ｍ１、ベンゼ
ン８０ｍ１、水４０ｍ１及び飽和亜硫酸水素ナトリウム
溶液４０ｍ１を２５℃で３０時間攪拌した。

この混合物を酢酸エチルで希釈した。水相を分離し、酢
酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル溶液を塩化ナトリ
ウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そ
して蒸発させた。シリカゲル上で沢過し、アセトン／ヘ
キサンから再結晶し、９−フルオロ−１１β・１７ａ−
ジヒドロキシＤ−ホモプレグナ一１・４−ジエン一３・
２０ジオンを得た：融点２６８−−２６９℃；ＵＶ：ε
２３，−１５２００；〔α〕。＝＋６７Ｕ（ｃ＝０．１
％、メタノール中）。出発物質は９−フルオロ−Ｄ−ホ
モプレドニソロン〔融点２４１ル〜２４６℃；〔α〕。

＋１０１点（ｃ−０．１％、ジオキサン中）；ＵＶ：ε
２３８−１４５４０〕をピリジン中でメタンスルホニル
クロライドと反応させて９−フルオロ１１β・１７ａ−
ジヒドロキシ−２１−メタンスルホニルオキシ−Ｄ−ホ
モプレグナ一１・４−ジエン一３・２０−ジオンを生成
させ、そしてこのものをアセトン中のヨウ化ナトリウム
と反応させて９−フルオロ−１１β・１７ａ−ジヒドロ
キシ−２１−ヨード−Ｄ−ホモプレグナ一１・４−ジエ
ン一３・２０−ジオンを生成させることにより製造でき
た：融点１９０℃（分解）；〔α〕Ｄ一＋１１８た（ｃ
＝０．１％、ジオキサン中）；ＵＶ：ε２３８＝１５７
５００上記同様の方法で、 ６α−フルオロ−１１β・１７ａ−ジヒドロキシ−２１
−ヨード−Ｄ−ホモプレグナ一１・４−ジエン一３・２
０−ジオン〔融点１７５１１７７一ｃ；ＵＶ：ε２４３
＝１５８３０；〔α〕Ｄ一＋１２１；（ｃ−０．１％、
ジオキサン中）〕から、６α−フルオロ−１１β・１７
ａ−ジヒドロキシ−Ｄ−ホモプレグナ一１・４−ジエン
一３・２０−ジオンを得た：融点１８３−−１８４℃；
ＵＶ：ε２４２−１４４００：〔α〕Ｄ−＋５６（ｃ−
０．１％、ジオキサン中）、及び６α・９−ジフルオロ
−１１β・１７ａ−ジヒドロキシ−２１−ヨード−Ｄ−
ホモプレグナ一１・４−ジエン一３・２０−ジオン〔融
点１８９一１９０℃；ＵＶ：ε２３８＝１６７５０；〔
α〕Ｄ＝＋１１５Ｕ（ｃ−０．１％、ジオキサン中）〕
から、６α・９−ジフルオロ−１１β・１７ａ−ジヒド
ロキシ−Ｄ−ホモプレグナ一１・４−ジエン３・２０−
ジオンを得た：融点２３０４２３１℃：ＵＶ：ε２３８
−１６０００；〔α〕Ｄ＋５７℃（ｃ−０．１％、ジオ
キサン中）。

実施例 ２９・１１β一エポキシ一１７ａ−ヒドロキシ
Ｄ−ホモ−９β−プレグナ一１・４−ジエン一３・２０
−ジオン６０〜を氷酢酸１．５ｍ１及び３７％塩酸０．
１５Ｗ１１中にて２５℃で１５分間攪拌した。

この混合物を希釈炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、塩
化メチレンで３回抽出した。塩化メチレン溶液を希釈塩
化ナトリウム溶液で２回洗浄し、乾燥し、そして蒸発さ
せた。アセトンから、９−クロロ−１１β・１７ａ−ジ
ヒドロキシ−Ｄ−ホモプレグナ一１・４−ジエン一３・
２０−ジオンが得られた：融点２６５エ〜２７０℃（分
解）；ＵＶ：ε２４０−１５０８０；〔α〕Ｄ−＋９４
Ｖ（ｃ一０．１％、ジメチルスルホキシド中）。実施例
３ ９・１１β一エポキシ一１７ａ−ヒドロキシ−Ｄ−ホモ
−９β−プレグナ一１・４−ジエン一３・２０−ジオン
１００〜を、尿素１部及びフツ化水素１．３部の溶液２
ＴｆＬ１中にて２５℃で１時間攪拌した。

−この混合物を水に注ぎ、常法の如く塩化メチレンで抽
出した。粗製の生成物をシリカゲル上でクロマトグラフ
にかけ、９−フルオロ−１１β・１７ａ−ヒドロキシ−
Ｄ−ホモプレグナ一１・４−ジエン一３・２０−ジオン
を得た：融点２６８一２６９℃；ＵＶ：ε２３９＝１５
２００；〔α〕Ｄ＝＋６７：（ｃ＝０．１％、メタノー
ル中）出発物質、９・１１β一エポキシ一１７ａ−ヒド
ロキシ−Ｄ−ホモ−９β−プレグナ一１・４−ジエン一
３・２０−ジオン〔融点１７９１〜１８０℃；ＵＶ：ε
２４８＝１６０６０；〔α〕Ｄ＝−１５；（ｃ−０．１
８％、ジオキサン中）〕はアルコール中の９−ブロム−
１１β・１７ａ−ジヒドロキシ−Ｄ−ホモプレグナ一１
・４−ジエン一３・２０−ジオン及び酢酸カリウムから
、還流下に数時間加熱した後に得られた。実施例 ４ ６α−フルオロ−１１β・１７ａ−ジヒドロキシ−Ｄ−
ホセプレグン一４−エン一３・２０−ジオン１ｒ及び二
酸化セレン６６０ｍｇをＴｅｒｔ−ブタノール５０ａ及
び氷酢酸０．５ｍ１中にてアルゴン下で２４時間還流下
にて攪拌した。

この混合物を沢過し、そして蒸発させた。残渣を酢酸エ
チルに溶解し、順次炭酸水素ナトリウム溶液、水、氷冷
した硫化アンモニウム溶液、希釈アンモニア、水、希塩
酸及び水で洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、真空下で蒸発させた。シリカゲル上でクロ
マトグラフにかけ、６α−フルオロ−１１β−１７ａ−
ヒドロキシ−Ｄ−ホモプレグナ一１・４−ジエン一３・
２０−ジオンを得た：融点１８３−〜１８４℃；ＵＶ：
ε２４２一１４４００；〔α〕Ｄ−＋５６Ｕ（ｃ＝０．
１％、ジオキサン中）。実施例 ５ １１β・１７ａ−ジヒドロキシ−Ｄ−ホモプレグナ一１
・４−ジエン一３・２０−ジオン１．１７を−１０℃で
ピリジン６．２ｍ１及びトリフルオロ酢酸無水物０．４
７４ｍ１に溶解し、アルゴン下にてＯ℃で５０分間攪拌
した。

この混合物を希塩酸に注ぎ、塩化メチレンで３回抽出し
た。塩化メチレン溶液を炭酸水素ナトリウム溶液及び塩
化ナトリウム溶液で洗浄して中性にし、乾燥し、そして
蒸発させた。シリカゲル上でクロマトグラフにかけ、非
結晶性の純粋な１７ａ−ヒドロキシ−１１βートリフル
オロアセトキシ−Ｄ−ホモプレグナ一１・４−ジエン一
３・２０−ジオンを得た：ＵＶ：ε２，，＝１４２００
；〔α〕Ｄ−＋８４Ｖ（ｃ＝０．１％、ジオキサン中）
。１７ａ−ヒドロキシ−１１β一トリフルオロアセトキ
シ一Ｄ−ホモプレグナ一１・４−ジエン一３・２０−ジ
オン１．２ｔを酪酸１２ｍ１及びトリフルオロ酢酸無水
物４．８ｍ１の混合物に溶解し、５０℃で４時間攪拌し
た。

この混合物を水性ピリジンに注ぎ、１０分間攪拌し、２
Ｎ塩酸で酸性にし、塩化メチレンで３回抽出した。塩化
メチレン溶液を炭酸水素ナトリウム溶液及び塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄して中性にし、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上でクロマト
グラフにかけ、泡状物として純１７ａ−ブチリルオキシ
一１１β一トリフルオロアセトキシＤ−ホモプレグナ一
１・４−ジエン一３・２０−ジオンを得た：ＵＶ：ε２
４０−１３９００；〔α〕Ｄ−＋４１Ｕ（ｃ−０．１％
、ジオキサン中）。１７ａ−ブチリルオキシ一１１β一
トリフルオロアセトキシ一Ｄ−ホモプレグナ一１・４−
ジエン一３・２０−ジオン１．１ｔをメタノール５５ｍ
１及び水４．２ｍ１中にて飽和炭酸水素ナトリウム溶液
４，２ｍ１で処理し、２５℃で４８時間攪拌した。

メタノールを蒸発させ、残渣を塩化メチレン及び水に採
り入れた。塩化メチレン溶液を希釈塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。泡状物として１
７ａ−ブチリルオキシ一１１βヒドロキシ−Ｄ−ホモプ
レグナ一１・４−ジエン一３・２０−ジオンが得られ、
このものは薄層クロマトグラフによれば純粋な物質であ
つた。ＵＶ：ε２４４−１３９４０；〔α〕。＝＋２２
。（ｃ＝０．１％、ジオキサン中）。実施例 ６ 実施例５の方法と同様にして、 ９−フルオロ−１１β・１７ａ−ジヒドロキシ−Ｄ−ホ
モプレグナ一１・４−ジエン一３・２０−ジオンから、
１７ａ−ブチリルオキシ一９−フルオロ−１１β−ヒド
ロキシ−Ｄ−ホモプレグナ一１・４−ジエン一３・２０
−ジオンが得られた：融点１８７し−１８８℃；ＵＶ：
ε２４０＝１４０００；〔α〕Ｄ−＋１３Ｕ（ｃ−１％
、ジオキサン中）；及び６α・９−ジフルオロ−１１β
・１７ａ−ジヒドロキシ−Ｄ−ホモプレグナ一１・４−
ジエン一３・２０−ジオンから、１７ａ−ブチリルオキ
シ６ａ・９−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−Ｄ−ホ
モプレグナ一１・４−ジエン一３・２０ジオンが得られ
た：融点２２４エ−２２５℃；ＵＶ：ε２３８−１６４
００：〔α〕Ｄ＝＋１４（ｃ＝０．１％、ジオキサン中
）。

実施例 ７ 実施例５の方法と同様にして、 ６α−フルオロ−１１β・１７ａ−ジヒドロキシ−Ｄ−
ホモプレグナ一１・４−ジエン一３・２０−ジオンから
、１７ａ−ブチリルオキシ一６α−フルオロ−１１β−
ヒドロキシ−Ｄ−ホモプレグナ一１・４−ジエン一３・
２０−ジオンを得た：融点１６８−〜１６９℃；ＵＶ：
ε２４２１６６００；〔α〕ｏ＝＋１３；（ｃ−０．１
％、ジオキサン中）。

実施例 ８ 実施例５において、酪酸の代りに酢酸、プロピオン酸ま
たはバレリアン酸を用いた場合、９−フルオロ−１１β
・１７ａ−ジヒドロキシ−Ｄ−ホモプレグナ一１・４−
ジエン一３・２０−ジオンから次のものを得た：１７ａ
−アセトキシ−９フルオロ−１１β−ヒドロキシ−Ｄ−
ホモプレグナ一１・４−ジエン一３・２０−ジオン：融
点２３２・−２３３℃；ＵＶ：ε２３９＝１３９００；
〔α〕Ｄ−＋２９℃（ｃ−０．１％、ジオキサン中）９
−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７ａープロピオニ
ルオキシ−Ｄ−ホモプレグナ一１・４ジエン一３・２０
−ジオン：融点２０４一２０５゜ｃ；ＵＶ：ε２３８＝
１５１００：〔α〕Ｄ一＋２３ｃ（ｃ＝０．１％、ジオ
キサン中）；及び９−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−
１７ａ−バレロイルォキシ一Ｄ−ホモプレグナ一１・４
−ジエン一３・２０−ジオン：融点１４４１−１４６℃
；Ｕ：ε２３９−１５４００；〔α］Ｄ一＋１７：（ｃ
＝０．１％、ジオキサン中）。

実施例 ９１１β・１７ａ−ジヒドロキシ−６−メチレ
ンＤ−ホモプレグン一４−エン一３・２０−ジオノン３
００ｍｇ、５％パラジウム／炭素１５０η、シクロヘキ
サン１．５ｍ１及びエタノール１５ｍ１をアルゴン下に
て８．５時間還流下で沸騰させた。

この混合物を２５℃に冷却し、２５％塩酸０．７５ｄで
処理し、１時間撹拌した。触媒を沢別し、沢液を蒸発さ
せた。シリカゲル上でクロマトグラフにかけ、１１β・
１７ａ−ジヒドロキシ〜６α−メチル−Ｄ−ホモプコグ
ン一４−エン一３・２０−ジオンを得た：融点２２３４
〜２２５℃；ＵＶ：ε２４２＝１４１００；〔α〕Ｄ＝
＋４６；（ｃ＝０．１％、ジオキサン中）。出発物質は
次の如くして製造することができた：１１β・１７ａ−
ジヒドロキシ−Ｄ−ホモプレグン一４−エン一３・２０
−ジオンを沸騰メタノール中にてピロリジンと反応させ
、１１β・１７ａ−ジヒドロキシ−３−１１−ピロリジ
ニル）−Ｄ−ホモプレグナ一３・５−ジエン一２０−オ
ンを生成させた。

このものをベンゼン及びメタノール中にてホルマリンと
反応させ、１１β・１７ａ−ジヒドロキシ−６β−ヒド
ロキシメチル−Ｄ−ホモプレグン一４−エン一３・２０
−ジオンを生成させた。ジオキサン中にて塩酸で処理し
、１１β・１７ａ−ジヒドロキシ−６−メチレンＤ−ホ
モプレグン一４−エン一３・２０−ジオンを得た。実施
例 １０ 穀物浸漬液１％、大豆粉１％及び大豆油０．００５％か
らなり、ＰＨ値６．２に調節した栄養溶液（オートクレ
ープ中にて１２０℃で３０分間滅菌したもの）５００ｄ
を含む容量２１の発酵用フラスコに、クルブラリア・ル
ナタ（Ｃｕｒｖｕｌａｒｉａｌｕｎａｔａ）（ＮＲＲＬ
２８８Ｏ）の凍結・乾燥した培養体を接種し、回転振盪
機上で３０℃にて７２時間振盪した。

次に穀物浸漬液１％、殿粉糖０．５％及び大豆油０．０
０５％からなり、ＰＨ値を６．２に調節した媒質（１２
１℃及び１．１気圧で滅菌したもの）１５１を含む容量
２０１のステンレス・スチール製発酵器に、上記の純培
養体を接種した。発泡防止剤としてシリコン油（Ｓｉｌ
ｉｃＯｎＳＨ）を添加して、通気しながら（１０１／分
）、０．７気圧で且攪拌しながら（２２０ｒｐｍ）、２
９℃で２４時間培養を行つた。培養汁１１を無菌の条件
下で、穀物浸漬板１％、大豆粉１．２５％及び大豆油０
．００５％からなる媒質（上記の如く滅菌したもの）１
４１に移し、同一条件下で培養した。１２時間後、ジメ
チルホルムアミド１００ａ中の１７ａα−アセトキシ−
Ｄ−ホモ−４−プレグネン一３・２０一ジオン４ｔの溶
液を加えた。

５２時間後、発酵器の内容物をメチルイソブチルケトン
各１０１！で撹拌しながら抽出し、抽出液を真空下にて
５０℃（浴温）で蒸発させた。

シリコン油を除去するために、残渣をヘキサンで数回洗
浄し、未反応出発物質をシリカゲル上でクロマトグラフ
により〔こう配溶離：ヘキサン＋ヘキサン／酢酸エチル
１＋（１＋１）〕分離した。１７ａα−アセトキシ−１
１β−ヒドロキシ−Ｄ−ホモ−４−プレグネン一３・２
０−ジオンをイソプロピルエーテルから再結晶した；融
点２３４ソ／２３５エ−２３７℃；ε２４２＝１６７０
００実施例 １１ ペプトン１．５％、穀物浸漬液１．２％及び硫酸マグネ
シウム０．２％からなり、ＰＨ値６．５に調節した栄養
溶液（オートクレープ中にて１２０℃で３０分間滅菌し
たもの）５００ＷＬＩを含む容量２１の発酵用フラスコ
に、バチルス・レンタス（Ｂａｃｌｌｌｕｓｌｅｎｔｕ
ｓ）（ＡＴＣＣｌ３８Ｏ５）の凍結乾燥した培養体を接
種し、３０℃で２４時間振盪した。

次に酵母工キズ０．２％、穀物浸漬液１％及び殿粉糖０
．１％からなり、ＰＨ値７．０に調節した液体栄養媒質
（１２１℃及び１．１気圧で滅菌したもの）１５１を含
む容量２０１のステンレス・スチール製発酵器に、上記
の純陪養体を接種した。発泡防止剤としてシリコン油（
ＳｉｌｉｃＯｎＳＨ）を添加して、通気し且つ攪拌しな
がら、２９℃で培養を行つた。６時間の増殖相後、ジメ
チルホルムアミド５０Ｗ１ｔ中の１７ａα−アセトキシ
−１１β−ヒドロキシ−Ｄ−ホモ−４−プレグネン一３
・２０−ジオン１．６ｔの溶液を加えた。

１５時間後、発酵器の内容物をメチルイソブチルケトン
各１０１で２回抽出し、抽出液を真空下で蒸発させた。

シリコン油を除去するために、残渣をヘキサンで洗浄し
、活性炭の存在下においてアセトン／ジイソプロピルエ
ーテルから再結晶し、融点２１８イ／２１９ル−２２０
℃及びε２４４＝１５１００の１７ａα−アセトキシ−
１１β−ヒドロキシ−Ｄ−ホモ−１・４−プレグナジエ
ン一３・２０−ジオンが得られた。実施例 １２ ９−フルオロ−１７ａ−ヒドロキシ−Ｄ−ホモプレグナ
一１・４−ジエン一３・１１・２０−トリオン２４Ｔｎ
！，をテトラヒドロフラン０．５ａ中で水素化ホウ素ナ
トリウム１２ｆと反応させる。

その反応混合物を塩化メチレン及び水と反応させる。１
１β・１７ａ−ジヒドロキシ−９−フルオロ−Ｄ−ホモ
プレグナ一１●４−ジエン一３・２０−ジオン１２Ｔｎ
９が得られる。

融点２６８〜２６９℃。実施例 １３１７ａ−ヒドロキ
シ−Ｄ−ホモプレグナ一１・４・９（１１）一トリエン
一３・２０−ジオン２５０〜をジオキサン１０ｄ及び水
２ａ中でＮ−クロロスクシンイミド７５０ＴｆｉＩｉ！
及び１Ｎ過塩素酸７．５ｄと反応させる。

３時間後、亜硫酸ナトリウム２５ｆを添加する。

反応混合物を水及び塩化メチレンと反応させるこ９−ク
ロロ−１１β・１７ａ−ジヒドロキシ−Ｄ−ホモプレグ
ナ一１・４−ジエン一３・２０−ジオンが得られる。融
点２６５〜２７０℃、実施例 １４ ６β−クロロ−１１β・１７ａ−ジヒドロキシ−Ｄ−ホ
モプレグナ一４−エン一３・２０−ジオン２０７！１ｆ
を酢酸１ｄ及び２５％塩酸０．２ａと反応させる。

溶媒を蒸発させる。アセトン−ヘキサンから６α−クロ
ロ−１１β・１７ａ−ジヒドロキシ−Ｄ−ホモプレグナ
一４−エン一３・２０−ジオン、融点１９７〜１９８℃
が得られる。実施例 １５ エタノール１０ＷＬＩ中の１１β・１７ａ−ジヒドロキ
シ−Ｄ−ホモプレグナ一４−エン一３・２０−ジオン１
ｔの溶液をオルトギ酸トリエチルエステル１０ｍ１及び
ｐ−．トルエンスルホン酸１０ｍｇと反応させる。

次いでピリジン０．１ａを加える。反応混合物を塩化メ
チレンで希釈し、水で洗浄し、乾燥し蒸発させる。得ら
れる３−エトキシ−１１β・１７ａ−ジヒドロキシ−Ｄ
−ホモプレグナ一３・５−ジエン一２０−オン１．４ｒ
をアセトン６０ｍ１中でＮ−クロロスクシンイミド４７
０〜及び水６Ｔ！１１中の酢酸ナトリウム６００〜及び
酢酸０．５６ｍ１の溶液と反応させる アセトンを蒸発
さ＝る。塩化メチレン中に慄づ；残留物を塩化ナトリウ
ムの溶液で洗浄する。その塩化メチレン溶液を乾燥し蒸
発させる。６α−クロロ−１１β・１７ａ−ジヒドロキ
シ−Ｄ−ホモプレグナ一４一エン一３・２０−ジオン、
融点１９７〜１９８゜Ｃ及び６β−クロロ−１１β・１
７ａ−ジヒドロキシ−Ｄ−ホモプレグナ一４−エン一３
・２０−ジオン、融点１７８〜１７９℃が得られる。

実施例 １６ 前記実施例と同様にして、 ９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７ａイソブチ
リルオキシ一Ｄ−ホモプレグナ一１・４−ジオン−３・
２０−ジオン、融点２１７〜２１８オＣが得られる。

次の実施例は本発明及びその製法によつて提供される薬
剤調製物を説明するものである。

実施例 Ａ 式「のＤ−ホモステロイドを例えば次の如くして軟膏の
形態にすることができた：Ｄ−ホモステロイドをボール
ミル中にて、５μよりも小さい粒径になるまで、液体パ
ラフインの一部と共に粉砕した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、１・２−位置における破線は任意の炭素−炭素結
   合を表わし；Ｒ＾６は水素、フッ素もしくは塩素原子ま
   たはメチル基を表わし：Ｒ＾９は水素、フッ素または塩
   素原子を表わし；そしてＲ＾１＾７ａはヒドロキシまた
   はアシルオキシ基を表わし、ただし、Ｒ＾６が１１・１
   ７ａ−ジヒドロキシ化合物において水素原子を表わすか
   またはＲ＾６が１１・１７ａ−ジヒドロキシ−４−エン
   化合物においてフッ素原子を表わす場合、Ｒ＾９はフッ
   素または塩素原子を表わさなければならないものとする
   、のＤ−ホモステロイド。 ２ １・２−不飽和Ｄ−ホモステロイドである特許請求
   の範囲第１項記載のＤ−ホモステロイド。 ３ １７ａ−ブチリルオキシ−１１β−ヒドロキシ−Ｄ
   −ホモプレグナ−１・４−ジエン−３・２０−ジオンで
   ある特許請求の範囲第１項記載のＤ−ホモステロイド。 ４ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）式中、１・２
   −位置における破線は任意の炭素−炭素結合を表わし；
   Ｒ＾６は水素、フッ素もしくは塩素原子またはメチル基
   を表わし；そしてＲ＾１＾７ａはヒドロキシまたはアシ
   ルオキシ基を表わす、のＤ−ホモステロイドを、クルブ
   ラリア属、アブシデイア属、コレトトリクム属、ペリコ
   ラリア属、ストレプトマイセス属、クンニングハメラ属
   、ピクノポリウム属、ベルテイシリウム属、アスペルギ
   ルス属、トリコテシウム属及びフオーマ属に属する微生
   物から選ばれる微生物またはその処理物によつて１１−
   位置においてヒドロキシル化することを特徴とする一般
   式▲数式、化学式、表等があります▼（ I −１）式中
   、１・２−位置における破線、Ｒ＾６及びＲ＾１＾７は
   前記の意味を有し、ただし、１１・１７ａ−ジヒドロキ
   シ化合物においてＲ＾６は水素原子を表わさず、または
   １１・１７ａ−ジヒドロキシ−４−エン化合物において
   Ｒ＾６はフッ酸原子を表わさないものとする。 のＤ−ホモステロイドの製造方法。 ５ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III）式中、１・
   ２−位置における破線は任意の炭素−炭素結合を表わし
   ；Ｒ＾６は水素、フッ素もしくは塩素原子またはメチル
   基を表わし；Ｒ＾９は水素、フッ素または塩素原子を表
   わし；そしてＲ＾１＾７ａはヒドロキシまたはアシルオ
   キシ基を表わし、ただし、Ｒ＾６は１１・１７ａ−ヒド
   ロキシ化合物において水素原子を表わすかまたはＲ＾６
   が１１・１７ａ−ジヒドロキシ−４−エン化合物におい
   てフッ素原子を表わす場合、Ｒ＾９はフッ素または塩素
   原子を表わさなければならないものとする、のＤ−ホモ
   ステロイドにおけるヨウ素原子を水素原子で置換するこ
   とを特徴とする一般式▲数式、化学式、表等があります
   ▼（ I ）中和−１・２−位置におけるＲ＾６、Ｒ＾９
   及びＲ＾１＾７は前記の意持を有するのＤ−ホモステロ
   イドの製造方法。 ６ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −２）式中、
   Ｒ＾６は水素、フッ素もしくは塩素原子またはメチル基
   を表わし；Ｒ＾９は水素、フッ素または塩素原子を表わ
   し；そしてＲ＾１＾７ａはヒドロキシまたはアシルオキ
   シ基を表わし、ただし、Ｒ＾６が１１・１７ａ−ジヒド
   ロキシ化合物において水素原子を表わすかまたはＲ＾６
   が１１・１７ａ−ジヒドロキシ−４−エン化合物におい
   てフッ素原子を表わす場合、Ｒ＾９はフッ素または塩素
   原子を表わさなければならないものとする、の１・２−
   飽和Ｄ−ホモステロイドを１・２−位置において脱水素
   化するここを特徴とする一般式▲数式、化学式、表等が
   あります▼（ I −３）式中、Ｒ＾６、Ｒ＾９及びＲ＾
   １＾７ａは前記の意味を有する、のＤ−ホモステロイド
   の製造方法。 ７ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）式中、１・２
   −位置における破線は任意の炭素−炭素結合を表わし；
   Ｒ＾６は水素、フッ素もしくは塩素原子またはメチル基
   を表わし；そしてＲ＾１＾７ａはヒドロキシまたはアシ
   ルオキシ基を表わす、のＤ−ホモステロイドの９・１１
   −二重結合に次亜鉛素酸を付加することを特徴とする一
   般式▲数式、化学式、表等があります▼（ I −４）式
   中、１・２−位置における破線、Ｒ＾６及びＲ＾１＾７
   ａは前記の意味を有する、のＤ−ホモステロイドの製造
   方法。 ８ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）式中、１・２
   −位置における破線は任意の炭素−炭素結合を表わし；
   Ｒ＾６は水素、フッ素もしくは塩素原子またはメチル基
   を表わし：そしてＲ＾１＾７ａはヒドロキシまたはアシ
   ルオキシ基を表わす、のＤ−ホモステロイドをフッ化水
   素または塩化水素で処理することを特徴とする一般式▲
   数式、化学式、表等があります▼（ I −５）式中、１
   ・２−位置における破線、Ｒ＾６及びＲ＾１＾７ａは前
   記の意味を有し、そしてＲ＾９＾２はフッ素または塩素
   原子を表わす、のＤ−ホモステロイドの製造方法。 ９ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −６）式中、
   １・２−位置における破線は任意の炭素−炭素結合を表
   わし；Ｒ＾６＾２はフッ素もしくは塩素原子またはメチ
   ル基を表わし；Ｒ＾９は水素、フッ素または塩素原子を
   表わし；そしてＲ＾１＾７ａはヒドロキシまたはアシル
   オキシ基を表わし、ただし、Ｒ＾６＾２が１１・１７ａ
   −ジヒドロキシ−４−エン化合物においてフッ素原子を
   表わす場合、Ｒ＾９はフッ素または塩素原子を表わさな
   ければならないものとする、６β−（フルオル、クロル
   またはメチル）−Ｄ−ホモステロイドを６α−異性体に
   異性化することを特徴とする一般式▲数式、化学式、表
   等があります▼（ I −７）式中、１・２−位置におけ
   る破線、Ｒ＾６＾２、Ｒ＾９及びＲ＾１＾７ａは前記の
   意味を有する、のＤ−ホモステロイドの製造方法。 １０ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）式中、１・２
   −位置における破線は任意の炭素−炭素結合を表わし；
   Ｒ＾９は水素、フッ素または塩素原子を表わし；そして
   Ｒ＾１＾７ａはヒドロキシまたはアシルオキシ基を表わ
   す、の６−未置換Ｄ−ホモステロイドを６−位置におい
   てフッ素化または塩素化することを特徴とする一般式▲
   数式、化学式、表等があります▼（ I −８）式中、１
   ・２−位置における破線、Ｒ＾９及びＲ＾１＾７ａは前
   記の意味を意味し、Ｒ＾６＾３はフッ素または塩素原子
   を表わし、ただし、Ｒ＾６＾３が１１・１７ａ−ジヒド
   ロキシ−４−エン化合物においてフッ素原子を表わす場
   合、Ｒ＾９はフッ素または塩素原子を表わさなければな
   らないものとする、のＤ−ホモステロイドの製造方法。 １１ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −９）式中、
   １・２−位置における破線は任意の炭素−炭素結合を表
   わし；Ｒ＾６は水素、フッ素もしくは塩素原子またはメ
   チル基を表わし；Ｒ＾６は水素、フッ素または塩素原子
   を表わす、のＤ−ホモステロイドにおける１７ａ−ヒド
   ロキシ基をアシル化することを特徴とする一般式▲数式
   、化学式、表等があります▼（ I −１０）式中、１・
   ２−位置における破線、Ｒ＾６及びＲ＾９は前記の意味
   を有し、Ｒ＾１＾７＾２ａはアシルオキシ基を表わす、
   のＤ−ホモステロイドの製造方法。 １２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IX）式中、１・２
   −位置における破線は任意の炭素の炭素−炭素結合を表
   わし；Ｒ＾６は水素、フッ素もしくは炭素原子またはメ
   チル基を表わし；Ｒ＾９は水素、フッ素または炭素原子
   を表わし；そしてＲ＾１＾７ａはヒドロキシまたはアシ
   ルオキシ基を表わし、ただし、Ｒ＾６が１１・１７ａ−
   ジヒドロキシ化合物において水素原子を表わすかまたは
   Ｒ＾６が１１・１７ａ−ジヒドロキシ−４−エン化合物
   においてフッ素原子を表わす場合、Ｒ＾９はフッ素また
   は塩素原子を表わさなければならないものとする、のＤ
   −ホモステロイドにおける１１−ケト基を、３−及び２
   ０−ケト基を保護しつつヒドロキシ基に還元することを
   特徴とする一般式▲数式、化学式、表等があります▼（
   I ）式中、１・２−位置における破線、Ｒ＾６、Ｒ＾
   ９及びＲ＾１＾７ａは前記の意味を有する、のＤ−ホモ
   ステロイドの製造方法。 １３ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −１１）式中
   、１・２−位置における破線は任意の炭素−炭素結合を
   表わし；Ｒ＾９は水素、フッ素または塩素原子を表わし
   ；そしてＲ＾１＾７ａはヒドロキシまたはアシルオキシ
   基を表わす、のＤ−ホモステロイドを６−位置において
   メチル化することを特徴とする一般式▲数式、化学式、
   表等があります▼（ I −１２）式中、１・２−位置に
   おける破線、Ｒ＾９及びＲ＾１＾７ａは前記の意味を有
   する、のＤ−ホモステロイドの製造方法。 １４ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）式中、１・
   ２−位置における破線は任意の炭素−炭素結合を表わし
   ；Ｒ＾６は水素、フッ素もしくは塩素原子またはメチル
   基を表わし；Ｒ＾９は水素、フッ素または塩素原子を表
   わし；そしてＲ＾１＾７ａはヒドロキシまたはアシルオ
   キシ基を表わし、ただし、Ｒ＾６が１１・１７ａ−ジヒ
   ドロキシ化合物において水素原子を表わすかまたはＲ＾
   ６が１１・１７ａ−ジヒドロキシ−４−エン化合物にお
   いてフッ素原子を表わす場合、Ｒ＾６はフッ素または塩
   素原子を表わさなければならないものとする、のＤ−ホ
   モステロイドを有効成分として含有することを特徴とす
   る抗炎症剤。 １５ １７ａ−ブチリルオキシ−１１β−ヒドロキシ−
   Ｄ−ホモプレグナ−１・４−ジエン３・２０−ジオンを
   有効成分として含有する特許請求の範囲第１４項記載の
   抗炎症剤。