JPS59108752A - 高血圧処置用化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本出願は、アンジオテンシンＩＱアンジオテンシン■へ
の＃素変換の阻害剤としての生物活性を有する化合物、
その塩、特に医薬として使用可能７．１′塩、並びにそ
れからつくられる医薬−製剤に関する。そのようなもの
として、本発明を構成する生成物は、高血圧患者におい
て高血圧を処置する際利用される。

広攪には、不発明は式 ％式％ の化合物及びその塩、特に医薬として使用可能な塩（式
中、 Ａ及びＡ′は、独立してヒドロキシ、アルコキシ、アル
ケノキシ、アリーロキシ、アリールアルキルアミノ、或
いはヒドロキシアミノである； Ｒ，、Ｒ，、Ｒ７、並びにＲ８は、独立して水素、アル
キル、アリール、アールアルキル、融合シクロアルキル
−アリール、融合アリール−シクロアルキル、アリーロ
キシアルキル、或いはアリールアルキロキシアルキルで
ある：Ｒ３及びＲ４は、独立して水素、低級アルキル、
低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、融合シク
ロアルキル−アリール、融合アリール−シクロアルキル
、融合シクロアルキルアリール−アルキル、融合アリー
ルシクロアルキル−アルキル、アールアルキル、シクロ
アルキル、或いは異項環である； Ｒ３及びＲｏは、独立して水素、アルキル、アルケニル
、アルキニル、アシル、シクロアルキル、シクロアルキ
ル−アルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキ
ル−アルキル、アリール、アールアルキル、融合シクロ
アルキル−アリール、融合アリールシクロアルキル、融
合アリール−シクロアルキル−アルキル、或いは融合シ
クロアルキル−アリール−アルキルであるか、或いはＲ
６及び烏は、合してそれらがついている窒素と飽和又は
不飽和の、２〜９の炭素原子及び随意には酸素原子、硫
黄原子、或いは第２の窒素原子を有する環を形成してよ
く、ただし、この環は、ヒドロキシ、アルキル、アルコ
キシ、アリール、アリーロキシ、アールアルキル、或い
は七ノー又はジアルキルアミノによって置換されている
ことができ、そして他のアリール又はシクロアルキル環
−ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリ
ーロキシ、アールアルキル、或いはモノ−又はジアルキ
ルアミノによって置換されていることができる−と融合
されていることができる； ただし、アルキル、アルコキシ、アルケノキシ、アルケ
ニル及びアルキニル基は、ヒドロキシ、アシロキシ、ア
リール、アルコキシ、アリーロキシ、ハロ、アミノ、モ
ノ−又はジアルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、或い
はアルキル−ノルカプト基によってｉｉｔ換ａれていて
よいニジクロアルキル環は、ヘテロ原子を含んでいてよ
く、飽和でも又は不飽和でもよく、そしてＲ２及びＲ６
双方と融合されていない場合には、アルキル、ハロ、ハ
ロアルキル、ヒドロキシアルギルアミノ、或いはニトロ
基によって置換されていることができる；そＩ７てアリ
ール環は、ヘテロ原子を有していてよく、そし７てＲ１
及びＲ０双方と融合されていない場合には、カルボン酸
、シアノ、カルボ−低級アルコキシ、アルギル、ヒドロ
キシ、アルコキシ、ヒドロキシアルギル、八日、ハロア
ルキル、チオ、アルキルメルカプト、チオアルキル、ア
ミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロ、メチ
レンジオキシ、或い（オスルホニルアミノ基によって置
換されていてよい： ただし、アルキル基は、１〜９の炭素原子を有する；そ
してシクロアルキル基及びシクロアルキル基を有する置
換分のシクロアルキル部分は、３−８の炭素原子を有す
る）の化合物よりなる。

本発明の好適な化合物は、Ａ及びＡ′が各々ヒドロキシ
又は低級アルコキシであり；　Ｒ，、Ｒ２、Ｒ，、Ｒ４
、Ｒ７及びＲ８が各々水素、アルキル、アリール、或い
はＷ−アミノアルキル（ただし、アミノは、水素、アル
キル、アリール、或いはアリールアルキルによってモノ
−又はジ置換されているか、又は好ＪＫは環中　までの
原子を有する飽和又は不飽和１−父は２−＠異項環部分
に組入れられている）であり；そして Ｒ６及びＲｏが独立して水素、アルキル、アリール、或
いはシクロアルキルであるか、或いは合してアルキレン
又はヘテロ−アルキレン架橋又は融合アールアルキレン
（ただし、アルキル、アリール、シクロアルキル、架橋
、並びに融合アールアルキレンは、置換又は非置換であ
ることができる）である上記の一般式のものである。好
適ｆｓ基として含まれるのは、Ｒ６又はＲ６が化合物（
１）に利尿活性を与える基、例えば、スルホンアミドー
クロローフェニルテする。

アルキル基自体及びアルコキシ、アールアルキル、シク
ロアルキル、アミノアルキル等の中のアルキル部分は、
直鎖又は分枝状であってよく、そして好適には１〜９の
炭素原子を有する。このような基は、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブ
チル、アミル、インアミル、ヘキシル、オクチル等を含
む。好適にはアルキル基は、低級アルキル基であり、こ
の用語は、１〜６の炭素原子を有する、直鎖又は分枝状
のアルキル基をいうものとする。

アルケニル及びアルキニル基及び部分も、２〜９、そし
て好適には２〜６の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の
基であることができる。このような基は、ビニル、エチ
ニル、プロペニル、インプロペニル等ヲ含ｔｒ。

アシル基は、アルカノイル、アローイル、並びにアール
アルカノイル（ただし、アルキル及びアリール部分は、
本明細書中定義されるとおりである）、並びにスルホニ
ル、スルファモイル、カルバモイル等−随意には１〜９
そして好適には１〜６の炭素原子を有するアルキル部分
を有する−のような基である。

上のアルギル、アルケニル、アルキニル、並びにアシル
基土■好適な置換分は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、
アルキルメルカプト、ハロ等を含む。

シクロアルキル基及び部分は、飽和又は不飽和であり、
そして好適には３〜９の炭素原子を有する。「ポリシク
ロアルキル」は、全部で２０までの炭素原子を有する２
又はそれ以上の融合シクロアルキル環を意味する。シク
ロアルキル、ポリンクロアルキル、並びに融合アリール
−シクロアルキル構造は父、ヘテロ原子、即ち、硫黄、
酸素、或いは窒素原子を有し、それによってヘテロ環を
形成することができる。

好適な環状及び多環状の環構造は、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロインチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘア’−１−ル、７７マンチル、ノルボルニル、フェニ
ル、トリル、ベンジル、フェネチル、インドリル、ジメ
トキシフェニル、ヒドロキシベンジへインダニル、ナフ
チル、テトラヒドロナフチル、デカンヒドロナフチル、
ピルジル、キノリル、グアニジノ、ピロリジル、ピロリ
ル、モルホリニル、フリル、フルフリル、テトラヒドロ
フルフリル、ペンズイミグゾｌ］　ノルボルニル、イミ
ダゾリル等のような残基を含む；これらのうち、。少な
くとも１個の窒素原子を有する構造は、Ｒ６及びＲｏが
互に連結されているような実施態様に対して好適な構造
である。Ｒ１及びＲｏを連結することによって形成きれ
ることができる環構造上の好ｉｎ　１．ｒ置換分は、ヒ
ドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリーロ
キシ、アールアルキル、アルキルアミノ、並びにジアル
キルアミノを含む；これら及びアルケニル、アルキニル
、カルボキシ、カルボアルコキシ、シアン、メルカプト
、アミン、アルキルメルカプト、ハロ、トリフロロメチ
ル、スルホンアミド等は、すべての他のアリール、シク
ロアルキル、融合アリールシクロアルキル、並びにポリ
シクロアルキル環構造上の好適な置換分である。

ハロ基は、フロロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。

「不飽和」である置換分は、１個又はそれ以上の二重又
は三重結合を有する。

本発明の化合物は、１個又はそれ以上の不斉炭素を含ん
でいてよく、そしてラセミ型及び光学活性の形態で存在
しでいてよい。これらの形態のすべては本発明の範囲内
であることが意図でれている。

本発明の化合物は、所望の化合物を得る、式：％式％ の化合物の式： ＩＲ３ １ ノンＱＣ−Ｃ−Ｊ■−−ＣＣ−Ｃ００Ｈ１１ Ｒ２Ｒ。

の酸のアシル化誘導体とのアミド形成反応によって製造
される。

別のアプローチとして、構造 のイプチドを構造 ＲＯＣ−Ｃ−Ｒ，Ｖ １ のαケト酸又はエステルと反応させて対応するイミンを
形成させ、そしてイミンを還元してＲ２及びＲ３が各々
Ｈである式Ｉの化合物を得る。

その他の反応として、本所化合物は、ハロゲン化水素の
開裂により式： の化合物の式 Ｈａ（！　　ＣＣ０ＲＱ　　　　　　　　　　ＶＴ［１ ８ のα−ハロ化合物七の反応によって製造することができ
る。

イミンを形成させる前述した縮合反応は、次の水素添加
と共に、水素添力Ｏ条件下α−ケト酸又は誘導体を式■
の反応性化合物と混合する便法によって単一反応１１￥
中で便利に実施することができる。実用的な目的には、
パラジウム、白金、ロジウム、ルテニウム等のよう１ｓ
貴金属触媒上前記の反応剤を水素添加することができ、
この２段階が、このような条件下１ておこり、所望の最
終生成物を得る。

いずれの有機反応とも同様に、メタノール、エタノール
、プロパツール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジメチルホルムアミド、ジエチルアセトアミド
等のような溶媒を用いることができる。反応は、普通室
温又はその付近において行なわれるが、０℃から反応混
合物の還流温度までの温度を用いることができる。

上の反応順序において、Ｒ−Ｒ，は、上述したものと１
同じであり、ＨＣＬｅは、ハロゲンである。

好適には、ＩＩ′及びＲ９は水素又は低級アルキルであ
り、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ７及びＲ８は水素であり、Ｒ１及び
Ｒ４は低級アルキルであり、Ｒ３は水素であり、そして
Ｒ８はインドール又はチェニルである。

本明細書中　　アミド形成東件は、アシル−・ロゲン化
物、無水物、混合無水物、低級アルキルエステル、カル
ボジイミド、カルボニルジイミダゾール等のような前述
した酸の既知の誘導体の使用を含む。これらの反応は、
アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢
酸、塩化メチレン、塩化エチレン等のような有機溶媒中
で実施される。

アミド形成反応は、室温でも又は高温でもおこる。高温
の使用は、反応籾量をいくらか短かぐすることができる
点で、便利のためのものである。０℃から反応系の置流
温度までの範囲の温度を使用することができる。その他
便利のため、アミド形成反応は、特にハロゲン化水素が
アミド形成反応、例えば、アシルハロゲン化物及びアミ
ンによって生成する場合には、三級有機アミン、例えば
、トリメチルアミン、ピリジン、ピコリン等のような塩
基の存在下に行なうことができる。勿論、ハロゲン化水
素が生じるこれらの反応に＄いて、任意の普通に険相さ
れるー・ロゲン化水素アクセプターも使用することがで
きる。

本明＃ｌＩＩ書中式■のアルファ・ハロ酸誘導体の縮合
において、アミド形戎ニついてと同様の反応条件、溶媒
及び・・ロゲン化水素アクセプターを使用することがで
きる。

例えば、Ｒ８について定義されるとおり、本所化合物上
棟々の置換分が出発化合物中に存在するか又は既知の置
換又は変換反応の方法によってアミド生成物の形成の後
に添加することができる。かくして、ニトロ基は、芳香
族環のニトロ化によって最終生成物に添加し、還元によ
ってアミノ基、そしてアミノ基のジアゾ化及びンアゾ基
の置換によってハロのようシて、ニトロ基を他の基に変
換することができる。生成したアミド生成物上他の反応
を行なうことができる。アミノ基は、アルキル化してモ
ノ及びジアルキルアミノ基を形成させることができ、メ
ルカプト及びヒドロキシ基は、アルキル化して対応する
エーテルを形成させることができる。かくして、置換及
び転換反応を用いて最終生成物の分子全体に撞々の置換
分を得ることができる。勿論、反応性の基が存在する場
合には、前記の反応の間、特にアミド結合を形成する縮
合反応の間適当な閉塞基Ｖこよって保穫するべきである
。

本所化合物の酸及び塩基の塩は、標率の操作を期用して
生成させることができる。しばしば、それらは、本訴ア
ミドアミノ酸の製１告の間に系中で形成される。

本化合物は、明らかに立体異性の形態で存在し、かくし
て得られる生成物は、異性体の混合物であることができ
、それらを分割することができる。別法として、出発物
質として特定の異性体を選択することによって、好適な
立体異性体を得るＣとができる。従って、各不斉中心（
キラル中心）がＳ−配置である場合には、好適な形態は
、異性体の混合物の分割を試みるのではなく、立体特異
的な径路によって製造するのが好適である。すべての不
斉中心においてＳ−配置がイｒ在する化合物が最も活性
である；Ｒ−配置が存在するものは、活性が比較して小
さい；Ｒ−及びＳ−配置が共に存在するものは、中間の
活性を有する。

生成物は、典型的にはジアステレオ異性体の混合物とし
て得られ、それらは標準的な分別結晶又はクロマトグラ
フィーの方法によって分離することができる。

本発明の化合物は、種々の無機及び有機の酸と酸塩を形
成し、それらも本発明の範囲内である。本発明の化合物
の医薬として使用可能な酸付加塩は、塩が不溶性である
溶媒又は媒質中か、或いは水中で所望の陰イオンを生じ
る適当な酸と遊離アミノ酸又はアミノエステルを反応さ
せ、そして凍結乾燥によって水を除去することにより常
用の反応によって製造することができる。強酸の塩が好
適である。医薬として使用可能な酸塩の例として（限定
ではない）、塩酸、臭化水素酸、硫酸、蛸酸、酢酸、フ
マル酸、リンゴ酸、マレイン酸及びクエン酸の馬がある
。

適当な塩基の塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、
マグネシウム及びカルシウムのようγよアルカリ及びア
ルカリ土類金属の塩、並びに鉄及びアンモニア及びアミ
ン類の塩、及び四級アンモニウム塩を含む。

酸素樹脂又はアンジオテンシノーゲン、血漿中シュード
グロブリンの作用によりデカペプチドアンジオテンシン
■が生じる。アンジオテンシンＩは、アンジオテンシン
変換酵素（ＡＣＥ）［よってオクタペプチドアンジオテ
ンシンＨに変換される。後者は活性降圧物質であり、種
々の哺乳類の種、例えば、ラット及びイヌにおいて種々
の形態の高血圧の際の原因剤として意味づけられている
。本発明の化合物は、アンジオテンシンＩ変換酵素を阻
害し、そして降圧物質アンジオテンシンＨの生成を低下
又はなくすることによってレニン−アンジオテンシンニ
ーアンジオテンシンＨの順列に干渉し、高血圧を低下又
は軽減させるのに有用である。かくして式（１）の化合
物又は医薬さして使用可能なその塩の１種又は組合せを
投与することによって高血圧症状を呈している哺乳類の
種の高血圧が軽減される。１日に、ｇ当り約０．１〜１
００ｍｇ、好適には１日ｋｇ当り１〜５０ｍｇを基にし
て、１回投薬、或いは好適には１日２〜４回分割投薬が
血圧を低下させるのに適当である。この物質は、好適に
は経口投与されるが、皮下、筋肉内、静に円又は腹腔内
のような非経口径路も用いることができる。

標準的１ｊ認められている生体内の方法に従って評価し
た時、（Ｓ、Ｓ）形態の構造（５）： を有する本発明の化合物は、１ｎＱ／ＩＣ９の用量にお
いて５２チ及び７９％のアンジオテンシＺ変換酵素阻害
を示した。

化合物（５）及び（６）： によって１ｍｇ／ｒｃｇ未満のＥＤ５ｏ値が示されてい
る。

その外Ｑ化合物も、試験管内及び生体内両方の標準的な
操作を使用して試験され、結果が次の表に示される。表
中１（、。）値は試験管内について、”　Ｄ（５０）値
は生体内評価についてである。

本発明の化合物は、それらの１棟又はそれ以上を、径口
投与のためには錠剤、カプセル又はエリキシルのような
組成物として、又は非径口投与のためには無菌溶液又は
懸濁液さして処方することによって血圧の降下を達成す
るのに利用することができる。式（１）の化合物又は生
体内で使用可能なその塩の化合物又は混合物的１０〜５
００■を、認められている調剤の実地によって要求され
る単位投薬形態で、生体内で使用可能な媒体、担体、賦
形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香料等と調合畑れる。

これらの組成物又は製剤中活性′物質の量は、示された
範囲の適当な用量が得られるものである。

錠剤、カプセル等Ｖこ配合することができる助剤の例は
次のものである：トラガントゴム、アカシア、トウモロ
コシデンプン又はゼラチンのような結合剤：燐酸シカル
シウムのようｐ賦形剤：トウモロコシデンプン、ジャガ
イモデンプン、アルギン酸等のような崩壊剤；ステアリ
ン酸マグネシウムのような滑剤：ショ糖、乳糖又はサッ
カリンのよう１１甘味剤；被パーミント、ヒメコウジ油
又はチェリーのような付香剤。投薬単位形態がカブ法で
ある時には、七の型の材料の外に脂肪油部うな液状の担
体を含有していてよい。被覆として又その他投薬単位の
物理的形態を修正するため種々の他の材料が存在してい
てよい。例えば、錠剤は、シエランク、糖又はその両方
で被覆別工されていてよい。シロップ又はエリキシルは
、活性化合物、甘味剤としてショ糖、保存剤としてメチ
ル及びプロピルパラベン、色素及びチェリー又はオレン
ジ香料のような香料を含有していてよい。

注射用の無萌組成物は、注射用の水、ゴマ油、ココナツ
ツ油、ビーナツツ油、綿実油等のような天然植物油、或
いはオレイン酸エチルのよう゛な合成脂肪媒体のような
媒体中に活性物質を溶解又は懸濁することによって常用
の調剤の実地に従って処方するこさができる。緩衝剤、
保存剤、抗酸化剤等を、必要に応じて配合することがで
きる。

本発明の特定の実施の態様を次の実施例中例示する。

例　　１ 次の実施例中用いられる中間体＃−Ｃ（ＩＳ）−エトキ
シカルボニル−８−フェニルプロピル〕−Ｎ−（２、２
、２〜ｌ・リクロロエトキシー力ルボニル）−Ｌ−アラ
ニン酸塩化物 ＣＨ２ ｃｐ３ を次のとおり製造しだニ ジオキサン１００ａ中Ｎ〔（ＩＳ）−エトキシカルボツ
ー３−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニン（１０，！９
　）及ヒ硫（Ｉ　Ｑ酎）の混合物にイソブチレン１５０
Ｕを添加し、得られた反応混合物をカロ圧びん中−夜振
とうした。反応混合物を５０％Ｎａ０１ｉで中和し、酢
酸エチル２０ＯｒｒＬｌ中にとり、水洗した。有機溶液
を乾燥し、蒸発乾燥して油状生成物、Ｎ−Ｃ（ＩＳ）−
エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル３−Ｌ−ア
ラニンｔ−ブチルエステルＨＨＯ を得た。

乾燥テトラヒドロフラン２５＋１１Ｊ中化合物（１−Ａ
　）２．５２！ｊ（７，５１ミリモル）、クロロギ酸２
，２．２−トリクロｏエチル１．１０ｍｂ＜　７．９９
ミリモル）、並びにビリジ：／　１．０”　（１２，４
ミ１モル）を含有する混合物を窒素気流中３時間還流し
た。反応混合物を濾過し、エーテル２００ａにとり、Ｉ
Ｎ塩酸で４回、ブラインで１回洗浄した。有機相をＭｙ
　ＳＯ２上乾燥し、濾過し、真空濃縮して化合物（１−
Ｂ）、／Ｖ−ｒ（Ｉｓ）−１−エトキシカルボニル−３
−フェニルプロピル１４Ｖ−（２，２，２−）リクロロ
エトキシ力ルポ−”’）−Ｌ−７ラニンｔ−ブチルエス
テル：　Ｃ２Ｈ５ ■ ＣＨ２ＣＣＶ３ ８．７９．１９９％）を得た。４　ＮＨＣｌ３２５　敲
中化合物（Ｉ−Ｂ）１．９８ｇ（３，８８ミリモル）を
含有する混合物をジオキ妙中室温において窒素気流中８
時間撹拌した。次にこの混合物を真空濃縮して化合物（
１−Ｃ，Ｎ−Ｃ（ＩＳ）−１−ｍ）キシカルボニル−３
−フェニルプロピル）−Ｎ−（２，２，２−トリクロロ
エトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン Ｑ　Ｃ２Ｈ。

■ ＣＨ２ＣＣｐ。

１．７７、！７（１００％）を得た。乾燥塩化メチレフ
１０ｒＬｔ、中化合物（Ｉ−Ｃ）　９０８１ｎ９Ｃ２，
００ミリモル）及び塩化オキザリル０．４０Ｕ（４，６
ミリモル）を含有する混合物に室温において窒素気流中
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０Ｌ（０，１８ミ１モ
ル）を添力日した。２時間後この混合物を注意してＡ空
濃縮（Ｔ〈３０℃）して酸塩化物、化合物（１−Ｄ）９
００汎ｔを得た。

例　　■ ＤＭＦ　２　Ｑ　Ｑ　ｍ、ｌ中１−メチル−１−フェニ
ルヒドラジン（５ｇ、４１ミリモル）、ブロモ酢酸ｔ−
ブチル（１，４１ミリモル）、並びに炭酸ナトリウム（
２，２ｇ、２１ミリモル）の混合物を室温において一夜
撹拌した。ＤＡｆＦを真空上除去した。残留物を酢酸エ
チル中に抽出し、有機溶液を水洗し、乾燥し、蒸発させ
て粗油状生成物６．５ｇを得た。乾式カラムクロマトグ
ラフィーによって精製して（Ｎ′−メチル＝Ｎ′−フェ
ニル）ヒドラジノ酢酸ｔ−ブチル（化合物ｌｌ−Ａｌ１
を得た。塩化メチレン１０α甲化合物（ＩＩ−Ａ）１１
１ｇ及びピリジン３−の溶液を、塩化メチレンｌＱｍｔ
中化合物（１−Ｄ）２ｇの溶液に添力口した。反応混合
物を室温において一夜撹拌し、次にＩＮＮ酪酸水性重炭
酸ナトリウム、並びにプラインで洗浄した。有機溶液を
硫酸マグネシウム上乾燥し、乾式カラムクロマトグラフ
ィーによって精製してわずかに不純の所望の生成物（１
−Ｂ）、Ｎ−（Ｎ−メチルアニリノ）−Ｎ−［−Ｃ（Ｉ
Ｓ）−１−−［−）キシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボ
ニル）−Ｌ−アラニルコグリシンｔ−ブチルエステル：
　Ｃ２Ｂ５ １．５ｇを得た。氷酢酸１０ｄ中生成物（Ｉｔ−Ｂ）１
．５ｇノ溶液に亜鉛末２，５Ｉを添カロした。２時間後
セライトを通して混合物を濾過し、真空濃縮した。残留
物をエーテルにとり、重炭酸す）　ＩＪウム溶液、水、
並びにプラインで順次洗浄し、乾燥した。濾過後、溶液
を真空濃縮し、乾式力ラムクロマトダラフイ−によって
精製して純生成物Ｃ■−Ｃ）、＃−（Ｎ−メチルアニリ
ノ）　−Ｎ−ＣＮ−Ｃ（１，Ｓ’）−１−エトキシカル
ボニル−３−フェニルプロピル３−Ｌ−７５ニル〕グリ
シンｔ−ブチルエステル： ０Ｃ２Ｈ，（ＩＩ−（’） ０．７ｇを得た。生成物（Ｉｔ−（：’）０．７ｇのエ
ーテル溶液中に０℃において８時間塩化水素ガスをバブ
ルさせることによってこの生成物を遊離酸のジ塩酸塩に
変換した。溶液を真空濃縮して白色粉末０．４ｇを得た
。

例　　■ ＤＭＦ２０ｍｌ中Ｎ−アミノモルホリン（４ｇ）、ブロ
モ酢酸ｔ−ブチル（７，６，９）及び炭酸ナトリウム（
２，１，！ｉ’）の混合物を室温において一夜撹拌した
。真空濃縮後、残留物を酢酸エチルにとった。有機溶液
を水洗し、乾燥し、沖過し、真空濃縮して、粗Ｎ−（モ
ルホリノ）グリシンｔ−ブチルエステル（化合物ＩＩ−
Ａ）２．５＆を得た。この粗化合物を更に精製すること
なしに使用した。塩化メチレン１０ｄ中生成物（１−Ｄ
）５ｇの溶液に塩化メチレン５嵯中化合物（ＩＩＩ−Ａ
）２．５ｇ及びピリジン５ｗＬｔの溶液を１０分間に亘
って添加した。１６時間後反応混合物をＩＮｍ酸、飽和
水性重炭酸ナトリウム、並びにプラインで１同順次洗浄
した。有機溶液を乾燥し、濾過し、真空濃縮し、乾式カ
ラムクロマトグラフィーによって精製して油状生成物（
■−Ｂ）、Ｎ−Ｃモルホリノ）−Ｎ−（＃−ＣＣｌ５）
−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピルＪ−
Ｎ−（２’。

２．２−トリクロロエトキシカルホ゛ニル）−Ｌ−７ラ
ニル〕ダリシンｔ−ブチルエステル： ３．５ｇを得た。氷酢酸ＩＱｍ中生酸生成物ｌ１ｌ−Ｂ
）　０，６．９ノ溶ｅ、に亜鉛末２．９を添加１−た。

３時間後セライトを通して混合物を濾過し、真空濃縮し
た。残留物を酢酸エチルにとり、水洗した。有機溶液を
乾燥し、濾過し、真空濃縮し、クロマトグラフ処理して
生成物（Ｉｌｌ−（、’）、Ｎ−（モルホリノ）−Ｎ−
ＣＮ−Ｃ（ＩＳ）−エトキシカルボニル−３〜フェニル
プロピル３Ｌ−アラニル〕グリシンｔ−ブチルエステル
： ＱＣ２Ｈ。

０．４ｇを得た。生成物（ｒｎ−ｃ）０．５ｇを含有す
るエーテル溶液中０℃において２５時間乾燥塩化水紫ガ
スをノくプルさせることによって遊離の酸のジ塩酸塩を
生成させた。真空凝縮して固体生成物０．４ｇを得た。

例　　■ ＤＭＦ１０１１１７”Ｐｌ−７ミ／−２−メｆルーＶ／
　）”Ｊ７（３，７ｇ）、炭酸カリウム（２，８，９）
及びブロモ酢ａｔ−ブチル（４ｇ）の混合物を呈温にお
いて一夜撹拌した。ＤＭＦを真空下除去して後、残留物
を酢酸エチルにとった。有機溶液を水洗し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を乾式カラ
ムクロマトグラフィーによって精製してわずかに不純の
油状生成物（１１Ａ）、＃−［１−（２−メチル−イン
ドリノ）Ｊグリシンｔ−ブチルエステル１．５Ｉを得た
。更に精製することなしにこのものを次の反応に使用し
た。

υ 塩化メチレン１０α中酸塩化物生成物（Ｉ−Ｄ）２．２
５．９の溶液を、生成物（ＩＶ−Ａ）１．５ｐ及びピリ
ジ７０．４　ｊｊを含有する塩化メチレン溶液１５１１
Ｌ＃：１０分間に亘って摘部した。２０時間後反応混合
物をＩＪＩｎ酸、飽和水性重炭酸溶液、並びにブライン
溶液で順次洗浄した。有機溶液を乾燥し、濾過し、濃縮
し１．乾式カラムクロマトグラフィーに゛よって精製し
て生成物（ＴＶ−Ｂ）、＃−ＣＩ−（２−メチルインド
リノ）　〕−Ｎ−［＃−Ｃ（ＩＳ）−１−エトキシ−カ
ルボニル−３−フェニルプロピルＪ−Ｎ−（２，２，２
−トリクロロエトキシ−カルボニル）−Ｌ−アラニル〕
グリシンｔ−ブチルエステル： ０Ｃ２Ｈ。

２ｇを得た。酢酸ＩＱｍ７中生成物（ＩＶ−Ｂ）２ｇの
溶液に亜鉛末４ｇを添加した。２時間後セライトを通し
て反応混合物を濾過し、真空濃縮した。残留物を乾式カ
ラムクロマトグラフィーによって精製して油状生成物１
−Ｃ）、Ｎ−Ｃ１−（２−メチルインドリノ）　Ｊ　−
Ｎ−ＣＮ−（（ＩＳ）−１−エトキシカルボニル−８−
フェニルプロピル３−Ｌ−アラニル〕グリシンｔ−ブチ
ルエステル：Ｃ２Ｈ５ １ ０，８ｇを得た。生成物（ＩＶ−Ｃ）０．８ｆ！を含有
するエーテル溶液中０℃においＣ２時間乾燥塩化水素ガ
スをバブルさせることによって遊離の酸のジ塩酸塩を製
造した。真空濃縮して固体生成物０．４ｇを得た。

例　　■ 例■中使用された操作Ｖこ全体として類似の操作によっ
て次の化合物を製造する： Ｎ−（１−ピペリシイ）−Ｎ−［Ｎ−Ｃ（ＩＳ）−１−
エトキシカルボニル−３−フェニループロピルコーＬ−
７ラニル〕グリシンｔ−ブチルエステル及びジ塩酸塩。

（Ｖ　　Ａ）　　、Ｙ：　　　ＣＣＣｌ１ｓ）３（Ｖ−
Ｂ）　　Ｘ：　　−０１１２ＨＣ１３例　　■ 例Ｉ及び■申述べた操作に全体として類似の操作によっ
て次の化合物をつくる： （Ｖｌ−Ａ）　　＃−（＃−エチルベンジルアミノ）−
Ｎ−ＣＮ−Ｃ（ＩＳ）−１−エトキシ−カルボニル−８
−フェネチルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕グリシン：（
Ｖｌｌ−Ａ）　　＃−（７Ｖ−メチルアニリノ）−Ｎ−
〔Ｎ−Ｃ（ＩＳ）−１−エトキシカルボニル−８−フェ
ニルフロヒル３−Ｌ−リジルログリシン； （ＶＰ−Ａ）　　Ｎ−ＣＮ−１ｆル７ニリ／）−Ｎ−Ｃ
Ｎ−ＣＣｌ５）−１−エトキシカルボニル−エチル」−
Ｌ−７ラニルＪダリシン ＯＣ２Ｈ。

（ＩＸ−Ａ）　　＃−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（＃−
［：　（１，Ｓ’）−１−エトキシカルホ゛ニルー８−
フェニル７’ｏヒルＪ−Ｌ−アラニル〕グリシン Ｃ２Ｉｉ５ （Ｘ−Ａ）　　Ｎ−ＣＮ−メチル−Ｎ−（４−ピリジン
）アミノ）　−＃−（＃−（１，５’）　−１−エトキ
シカルボニル−３−フェニルプロピルＪ−Ｌ−アラニル
〕グリシンＣ２Ｈ５ １ （Ｘｌ−Ａ）　　Ｎ−（Ｎ−フェニルアミノ）−Ｎ−［
−（１，５’）　−１−１１−キシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル」−Ｌ−アラニル」グリシン （Ｘｌｌ　−Ａ）　　Ｎ−（＃−メチルアニリノ）−Ｎ
−（＃−（ＩＳ）−１−エトキシカルボニル−２−フェ
ノキシエチル〕Ｃ２１ｉｓ 例　　■ ジオキサン１００ｕ甲Ｎ−（（Ｉｓ）−エトキシカルボ
ニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニン（Ｉｌｌ
）及ｒＪ’Ａｅ　（ｉ　ｏ　ｖ、　）の混合物にインブ
チレン１５０　ｍｉ添、ＩＪＯし、得られた反応混合物
を加圧びん中−夜振とうした。反応混合物を５０％Ｎａ
ＯＨで中和し、酢酸エチル２００ａ／にとり、水洗した
。有機溶液を乾燥し、蒸発乾固させて油状生成物（１３
−Ａ）、Ａ’　−Ｃ（Ｉ　Ｓ　）−：ｒ−トキシカルホ
＝ルー３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンｔ−ブチ
ルエステル１０．９を得た。

乾燥テトラヒドロフラン２５α中化合物（１３−Ａ）２
．５２　ｇ（７，５１ミリモル）、クロロギ酸２，２．
２−トリクロロエチル１．１０Ｍ（７，９９ミリモル）
、並びにピリジン１．０１１１Ａ　（１２，４６１１モ
ル）を含有する混合物を窒素気流中３時間還流した。反
応混合物を濾過し、エーテル２００ｒｎ／、にとり、Ｉ
Ｎ塩酸で４回、プラインで１回洗浄した。有機相をＭ４
ＳＯ，上乾燥し、濾過し、真空濃縮して化合物（１８−
Ｂ）、Ｎ−［（１，Ｓ’）−１−エトキシカルボニル−
３−フェニルプロピルＪ−＃−（２，２，２−トリクロ
ロエトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンｔ−ブチルエス
テル３．７９．９（９９％）を得た。

ジオキサン中４ＮｌｉＣ４２５μ中化合物（、１Ｂ　−
Ｂ　）１．９８（８，８８９１モル）を含有する混合物
を室温において窒素気流中８時間撹拌した。次に混合物
を真空濃縮して化合物（１３−Ｃ）、Ｎ−（（１，Ｓ’
）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］
−Ｎ−（２，２，２−）リクロロエトキシ力ルボニル）
−Ｌ−アラニン１．７７　ｇ（１００％）を得だ。

乾燥塩化メチレン１０α中化合物（１Ｂ−Ｃ）９０８ｍ
ｇ（２，００ミリモル）及び塩化オキザリル０．４０１
ｄ（４，６ミリモル）を含有する混合物に室温において
窒素気流中Ｎ。

Ｎ−ツメチルホルムアミド１０　　（０，１８ミリモル
）を添加した。２時間後混合物を注意して真空濃縮（Ｔ
〈３０℃）して化合物（１８−Ｄ）、Ｎ−（（１，Ｓ’
）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル３−Ｎ
−Ｃ２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−Ｌ
−アラニル酸堰化物９００彪を得た。

ＤＭＦ２０　ｖ、”ＰＮ−アミノモルホリン（４ｇ）、
ブ０モ酢酸ｔ−ブチル（７，６ｊｊ　）及び炭酸ナトリ
ウム（２，１ｇ）の混合物を室温において一夜撹拌した
。真空濃縮後、残留物を酢酸エチルにとった。有機溶媒
を水洗し、乾燥し、沖過し、真空濃縮して粗Ｎ−Ｃモル
ホリンー１−イル）グリシンｔ−ブチルエステル（化合
物１３−Ｅ）’２．５ｊｊを得た。

更に槍候すること７ｊＬ罠この粗化合物を使用した。堰
止メチレンｌＯ酩中生成物（１８−Ｄ）５ｊｊの浴液に
、塩化メチレン５舵中化合物（１Ｂ−Ｅ）　２．５ｐ及
びピリジン５彪の浴液を１０分間に亘って添加した。１
６時間後反応混合物をＩＳ塙ば、飽和水性重炭酸ナトリ
ウム、並びに１回ブラインで洗浄した。有機浴液を乾燥
し、濾過し、真壁濃縮し、乾燥カラムクロマトグラフィ
ーによって精製して油状生成物（１３−Ｆ）、Ｎ−（モ
ルホリン−１−イル）−Ｎ−（＃−Ｃ（ｘＳ）−１−エ
トキシカルボニル−３−フェニルプロピルコーＮ−Ｃ２
，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−Ｌ−アラ
ニルログリシンｔ−ブチルエステル３．５ｇを得た。

氷酢酸１０ｄ中生成物（１ｇ−Ｆ）０．６ｊｉの溶液に
亜鉛末２ｇを添カロした。３時間後セライトを通して混
合物を濾過し、真空濃縮した。残留物を酢酸エチルにと
り、水洗した。有機溶液を乾燥し、沖過し、真空濃縮し
、クロマトグラフ処理して生成物（１８−Ｇ）、＃−（
モルホリン−１−イル）〜ｓ−［＃−［（１ｓ＞−１−
エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル３Ｌ−アラ
ニル〕ダリシンＬ−ブチルエステル０．４ｙを得た。

生成物（１Ｂ−Ｇ）　０．５［を含有するエーテル溶液
中０℃において２５時間乾燥塩化水素ガスをバブルさせ
にとによって遊離の酸のジ塩酸塩を生成させた。真空濃
縮して固体生成物０，４９、ｍｐＨＯ℃（分解）を得た
。

例　　’１ｊ＋ 塩化メチレン２５酎中Ｎα−（（ＩＳ）−エトキシカル
ボニル−３−フェニルプロピル」−Ｎα−（２，２，２
−トリクロロエトキシカルボニル）−、Ｎｅ−カルボベ
ンジロキシ−Ｌ−リジン（３，９５ｇ）（化合物（１８
−Ｃ）に類似の操作によって製造）及び塩化オキザリル
１．２Ｍの混合物に窒素気流中塩化メチレン１ｒＩＬｅ
中ジメチルホルムアミド数簡を添加した。この混合物を
２時間撹拌して後、溶媒を除去し、残留物を塩化メチレ
ン３０酎に溶解した。この混合物を、塩化メチレンｌＱ
ｍ中化合物（１８−Ｅ）２ｇ及びピリジン１．８罰の溶
液に摘部した。得られた混合物を１８時間撹拌肱。反応
混合物をエーテル２００Ｍにとり、飽和水性重炭酸ナト
リウム、ＩＮＨＣＪ、飽和水性重炭酸ナトリウム、並び
に５０％プライン３０ａづつで順次洗浄した。

乾燥後溶媒を除去して粗生成物５．７ｇを得、これを乾
式カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル−
２：１）によって精製してＮ−〔Ｎα−〔（ＩＳ）−エ
トキシカルボニル−８−フェニルプロピル３−Ｎα−（
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−Ｎｅ−
カルボベンジロキシ−Ｌ−リジル〕−Ｎ−（モルホリン
−１−イル）グリシンｔ−ブチルエステル１．５ｇを得
た。この生成物を氷酢酸１５Ｕ中混合し、Ｃれに亜鉛末
１．８ｇを添加してＮα−保護基を除去した。この混合
物を一夜室温において撹拌した。

溶媒を真空上除去して淡黄色の油として粗混合物１．３
ｇを得た。この粗混合物を乾式カラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ヘキサン＝２　：　１　）によって精
製してＮ−υμ−Ｃ（ＩＳ）−エトキシカルボニル−３
−７エニルプロピル〕−Ｎε−カルボベンジロキシ−Ｌ
−リジルＪ　−Ｎ−（モルホリン−１−イル）グリシン
ｔ−ブチルエステル４５０Ｉｎ９を得た。前工程からの
生成物４５０■に酢酸中１１Ｂｒの５ｏ二５０混合物１
．５αを添ヵロし、混合物を室温において１時間放置す
ることにより、Ｎε−保護基を除去し、エステルを遊離
酸臭化水素酸塩に変換した。次にこの混合物に回転上無
水エーテルを添加した。白色沈殿が生成し、これを濾過
によって集めた。沈殿をエーテルで洗浄し、真空乾燥し
た。

生成物は、Ｎ−〔Ｎα−Ｃ（ＩＳ）−エトキシカルボニ
ル−３−フェニルプロピル、）−Ｌ−ｌ）シルＪ　−Ｎ
−（モルホリン−１−イル）グリシン臭化水素酸塩、′
ｒｒＬｐ１６５℃（分解）８５０ｍ９であった。

例　　■ ［（１，Ｓ’）−１−エトキシカルボニル−３−フェニ
ルプロピＤＩｙｆＦ１０ｍｌ中１−７ミ／−２−＃−ル
イ：／）’１Ｊ７（＆７ｇ）、炭酸カリウム（２，８、
！７）及びブロモ酢ｆ−ｙｔ−ブチル（４ｙ）の混合物
を室温において一夜撹拌した。ＤＭＦを真空下除去して
後、残留物を酢酸エチル［てとった。有機溶液を水洗し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。生成
物を乾式力ラムクロマトダラフィーによって精製してわ
ずかに不純の油状生成’＃（１４−Ａ）、Ａ７−［１−
（２−メチルインドリノ）〕〕グリシンｔ−ブチルエス
テル１５ｙを得た。更に精製することなしにこれを次の
反応に使用した。

塩化メチレン１０ａ中酸塩化物生成物（１ａ　−ｎ　）
２．２５ｙの溶液を、生成物（１４−Ａ）１．５ｇ及び
ピリジン０．４ｙを含有する塩化メチレン溶液１５ｍノ
に１０分間に亘ってｔ闇加した。２０時間後反応混合物
をＩＮ塩酸、飽和水性重炭酸ナトＩＪウム、並びにブラ
イン溶液で順次洗浄した。有機溶液を乾燥し、濾過し、
濃縮し、乾式カラムクロマトグラフィーによって精製し
て生成＃（１４−Ｂ）、Ｎ−〔１−（２−メチルインド
リノ）３−Ｎ−［Ｎ−［（ＩＳ）−１−エトキシ−カル
ボニル−３−フェニルプロピル３−Ｎ−（２，’２．２
−トリクロロエトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル」グ
リシンｔ−ブチルエステル２．９を得り。

酢酸１０１ｄ中生成物（１４−Ｂ）１の溶ｏ、に亜鉛末
４Ｉを添加した。２時間後セライトを通して反応混合物
を濾過し、真空濃縮した。残留物を乾式カラムクロマト
グラフィーによって精製して油状生成物（１４−Ｃ）、
＃−（１−（２−メチルインドリノ）　）　−Ｎ−（＃
−（（１，Ｓ’）−１−エトキシカルボニル−８−フェ
ニルプロピルＪ−Ｌ−７ラニル」グリシンｔ−ブチルエ
ステル０．８ｇを得た。

生成物（１４−Ｃ）０．８ｊｊを含有するエーテル溶液
中０１ｊＣおいて２時間乾燥塩化水素ガスをバブルさせ
ることによって遊離の酸のジ堰酸塩を製造した。真空濃
縮して固体生成物、ｒｒＬｐ６０〜６４℃　０，４ｙを
得た。

例　　Ｘ 例ＸＩＶ中用いられる操作を使用し、化合物（１８−Ｃ
）（５１）を塩化オキザリル０Ｊ６Ｎと反応させて酸塩
化物を生成させ、これをＡＩ”−（ピロール−１−イル
）グリシンｔ−ブチルエステル−Ｎ−アミノモルホリン
の代りにＮ−アミノビロールを使用し、化合物（１３−
Ｅ）をつくるのに用いられた操作によって予め製造−一
と反応させた。

氷酢酸２０＋１１１Ｊ中亜鉛末８．１ｇを用いてこの反
応生成物（４ｙ）を脱−Ｎ−保護し、この混合物を窒素
気流中室温において一夜撹拌した。溶媒を除去し、洗浄
して赤褐色の油２．２　ｇを得、この生成物を乾式カラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％酢酸エチル）
によって精製して淡黄色の油、Ｎ−（＃−Ｃ（１，Ｓ？
）−エトキシカルボニル−３−クエニルプロピルコーＬ
−アラニル３−Ｎ−（ピロール−１−イル）グリシンｔ
−ブチルエステル０．７ｇを得た。この生成物を水浴中
でエーテル２５＋ｄに溶解し、溶液に８時間１１（３ガ
スをバブルさせ、次にこの溶液を更に１．５時間放置し
た。溶媒を除去して微オレンジ色の粉末、Ｎ−［ｊＶ−
〔（ＩＳ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピ
ルｊ−Ｌ−アラニル、）−Ｎ−（ピロール−１−イル）
グリシン塩酸塩、ｍ、１１１０〜１１８℃（分解）　８
９０ｍ９を得た。

例　　ん Ｎ−アミ７モルホリンをＮ−アミノ−Ｎｌ−メチルビに
ラジンに代え例■ｌに用いられたのと同じ操作によって
Ｎ−（４−メチルビ波うジンー１−イル）−Ｎ−（＃−
（（１ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル）−Ｌ−アラニル〕グリシンｔ−ブチルエステル
及び遊離の酸をつくる。

例　　Ｘ■ Ｎ−アミノモルホリンをＮ−アミノ−テトラヒドロ−１
，４−チアジンに代え例■に用いられだのと同じ操作に
よってＮ−（テトラヒドロ−１，４−チアジン−４−イ
ル）−Ｎ−（＃（（１，Ｓ’）　−１−エトキシカルボ
ニル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル」グリシ
ンｔ−ブチルエステル及び遊離の酸をつくる。

例　　Ｘ■ Ｎ−アミノモルホリンをＮ−アミノ−チアゾリジンに代
え例■に用いられたのと同じ操作によってＡＩ−（チア
ゾリジン−３−イル）−Ｎ−［−Ｃ（ＩＳ）−１−エト
キシカルボニル−３−フェニルプロピルＪ−Ｌ−７−ｙ
ニル〕クリシンＬ−ブチルエステル及び遊離の酸をつく
る。

例　　ＸＩＶ Ｎ−アミノモルホリンをＮ−アミノ−ピペリジンに代え
例■に用いられたのと同じ操作によってＮ−（ピンーＥ
’ｌジンー１−イル）　−Ｎ−［−［（１，Ｓ’）−１
−エトキシカルボニル−８−フェニルプロピル３−Ｌ−
アラニル、１グＩＪシンｔ−ブチルエステル及び遊離の
酸をつくる。

例　　ＸＶ Ｎ−アミノモルホリンをＮ−アミノ−ピロリジンに代え
例ＶＩＩＫ用いられだのと同じ操作によってＮ−（ピロ
リジン−１−イル）−Ｎ−［＃−Ｃ（ＩＳ）−１−エト
キシカルボニル−３−フェニルプロピル３−Ｌ−アラニ
ル〕クリシンｔ−ブチルエステル及び遊離の酸をつくる
。

例１．ＸＶＩ Ｎ−アミノモルホリンをＮ−アミノ−２，３−ジヒドロ
インドールに代え例■に用いられたのと同じ操作によっ
てＮ−Ｃ２，８−ジヒドロインドール−１−イル）−Ｎ
−［−Ｃ（ＩＳ）−１−エトキシカルボニル−３−フェ
ニルフロヒル］−Ｌ−アラニル〕グリシンｔ−ブチルエ
ステル及び遊離の酸をつくる。

例　　Ｘ〜■ Ｎ−アミノモルホリンをＮ−アミノ−１，２，８，４−
テトラヒドロイソキノリンに代え例■に用いられたのと
同じ操作によってＮ−（１，２’、８．４−テトラヒド
ロイソキノリン−２−イル）−Ｎ−（＃−Ｃ（ＩＳ）−
１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピルＪ−Ｌ
−７ラニル〕グリシンｔ−ブチルエステル及び遊離の酸
をつくる。

例　　Ｘ■ Ｎ−アミノモルホリンをＮ−アミノ−イミダゾールに代
え例■に用いられたのと同じ操作によってＮ−（イミダ
ゾール−１−イル）−Ｎ−（＃−Ｃ（ＩＳ）−１−エト
キシカルボニル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−７ラニ
ルｌ’ｌＪシンｔ−ブチルエステル及び遊離の酸をつく
る。

特許出願人　　ユーエスヴイー　ファーマシューテイカ
ルコーポレーション ゛・・、 代　理　人　弁理士　　斉　藤　武　彦ｒ”’Ｉ’ニア
：”＞−ｊ　　　′ ）＼−し本、＋７ 手続補正＠（方式） ％式％ １、事件の表示 昭和５８年特許願第２２３４１２号 ２、発明の名称 高血圧処置用化合物 ３補正ケする者 事件との関係　　特許出願人 名称　　ユーエスヴイー　ファーマシューテイカルコー
ポレーション 内在の補止はない。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １４式（１） の化合物及びその塩、特に医薬として使用可能す塩（式
   中、 Ａ及びＡ′は、独立してヒドロキシ、アルコキシ、アル
   ケノキシ、アリーロキシ、アリールアルキルアミノ、或
   いはヒドロキシアミノである； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７並びにＲ８は、独立して水素、アルキ
   ル、アリール、アールアルキル、融合シクロアルキル−
   アリール、融合アリール−シクロアルキル、アリーロキ
   シアルキル、或いはアリールアルキロキシアルキルであ
   る；１１ｓ及びＲ４は、独立して水素、低級アルキル、
   低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、融合シク
   ロアルキル−アリール、融合アリール−シクロアルキル
   、融合シクロアルキルアリール−アルキル、融合アリー
   ルシクロアルキル−アルキル、アールアルキル、シクロ
   アルキル、或いは異項環である； Ｒ１及び１１゜は、独立して水素、アルキル、アルケニ
   ル、アルキニル、アシル、シクロアルキル、シクロアル
   キル−アルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアル
   キル−アルキル、アリール、アールアルキル、融合シク
   ロアルキル−アリール、融合アリールシクロアルキル、
   融合アリール−シクロアルキル−アルキル、或いは融合
   シクロアルキル−アリール−アルキルであるか、或いは
   Ｒ，及びＲ６は、それらがついている窒素と合して、置
   換又は非置換、飽和又は不飽和の２〜９の炭素原子を有
   する多項性（複素環性を含む）環を形成する）。 ２、Ｒ２、ｔｒいＲ７及びＲ８の少なくとも１個が水素
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、　４及びＡ′が独立してヒドロキシ又は低級アルコ
   キシである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４、眉が低級アルキル、アリール、或いはアリール−低
   級アルキルである特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ５、Ｒ３が水素、低級アルキル、或いはアミノ−低級ア
   ルキルである特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ６、式 ％式％ の特許請求の範囲第１項記載の化合物及び医薬として使
   用可能なそれらの塩 （式中、 Ａ及びＡ′は、独立してヒドロキシ又は低級アルコキシ
   である； Ｒ１は、アルキル、アリールアルキル、アリーロキシア
   ルキへ或いはアルキロキシアルキルである；そしてＲ＆
   は、アルキル、アリールアルキル、或いはＷ−アミノア
   ルキルである）。 ７゜Ｎ−（Ｎ−メチルアニリノ）−Ｎ−Ｃ＃−Ｃ（ＩＳ
   ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル〕
   −Ｌ−アラニル〕−グリシンｔ−ブチルエステルである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８、Ｎ−ＣＭ−メチルアニリノ）　−Ｎ−（＃−［（Ｉ
   Ｓ）　　−１−工１−キシカルボニルー３−フェニルプ
   ロピル、］　−］Ｌ−アラニルＪ−ダリシンジ塩酸であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９、Ｎ−Ｃモルホリノ）　−Ｎ−［−［（１，５’）−
   １−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ
   −７ラニル」グリシンｔ−ブチルエステルである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 １０、＃ｉモルホリノ）−Ｎ−［Ｎ−Ｃ（ＩＳ）−１−
   エトキシカルボニル−３−フェニルプロピルＪ−Ｌ−７
   ラニル」グリシンジ塩酸塩である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ｕ、Ｎ−〔１−４２−メチルインドリノ）３−Ｎ−ｆｆ
   −Ｃ（ＩＳ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニル
   プロピルＪ−Ｌ−７ラニル〕グリシンｔ−ブチルエステ
   ルでアル特許請求の範囲第１項記載の化合物。 塵、、Ｎ−Ｃ１−Ｃ２−メチルインドリノ））−Ｎ−（
   ＃−（（１，Ｓ’）−１−エトキシカルボニル−３〜フ
   ェニルプロピル３−Ｌ−アラニル〕グリシンジ塩酸塩で
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 侶、Ｎ−（１−ピペリジノ）　−Ｎ−［−［（１，Ｓ’
   ）−１−エトキシカルボニル−８−フェニルプロピル３
   −Ｌ−７ラニル〕グリシンｔ−ブチルエステルである特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 １４、Ｎ−（１−ピペリジノ）−Ｎ−ＣＮ−ＣＣ１５）
   −１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル〕−
   Ｌ−７ラニル〕ダリシンジ塩酸塩である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ル、Ｎ−（＃−エチルベンジルアミノー＃−Ｃ＃−（：
   （ＩＳ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
   ピル３−Ｌ−アラニルコグリシンである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 １６、　＃　−（Ｎ−メチルアニリノ）−Ｎ−［＃−［
   （ＩＳ）−１−エトギシ力ルポニルー３−フェニルプロ
   ピル、）　−Ｌ−リジニルＪグリシンである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 １７、＃−（＃−メチルアニリノ）−Ｎ−ＣＭ−（（Ｉ
   Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エチル」−Ｌ−７ラニ
   ルＩ’ｌｌシンである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 １８、＃−（ジメチルアミノ）　−Ｎ−［Ａ７−Ｃ（Ｉ
   Ｓ）−１−エトキシカルボニル−８−フェニルプロピル
   ３−Ｌ−アラニルｊダリンンである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 Ｌ９．Ａ７−（＃−メチルーＮ−（４−ピリジン）アミ
   ン）−＃−（＃−（ＩＳ）−１−エトキシカルボニル−
   ３−フェニルプロピルＪ−Ｚ、−アラニル」グリシンで
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２αＮ−（＃−フェニルアミノ）−Ｎ−［：Ｎ−（ＬＳ
   ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル」
   −Ｌ−７ラニル〕グリシンである特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ２Ｌ１■−（＃−メチルアニリノ）　−Ｎ−［Ａｌ−（
   Ｉｓ）　−１−エトキシカルボニル−２−フェノキシエ
   チル３−Ｌ−アラニルＪダリシンである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ２２Ｎ−（モルホリン−１−イル）　−Ｎ−［−［：　
   ｌ５）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピ
   ル３−Ｌ−アラニルコグリシンジ項酸塩である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ２ａ　＃−〔Ｎ（ｔ　−Ｃ（ＩＳ）−エトキシ力ルホ＝
   ルー　３−　フェニルプロピル、１４．−１１ジルＪ−
   ＃−（モルホリン−１−イル）り゛リシンシ臭化水素酸
   塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２４、Ｎ−ＣＩ　−（２−メチルインドリノ）　Ｊ　−
   Ｎ−（＃−Ｃ（１，Ｓ’）−１−−Ｉ−）キシカルボニ
   ル−３−フェニルフロヒルＪ−Ｌ−アラニル」ダリシン
   ジ塩酸塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２５、Ｎ−、［＃−Ｃ（ＩＳ）−エトキシカルボニル−
   ３−フェニルプロピル３−Ｌ−アラニルＪ　−Ｎ−（ピ
   ロール−１−イル）ダリシン塩酸塩である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ２６、＃−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−
   ［−（ＩＳ）　−１−エトキシカルボニル−３−フェニ
   ルプロピルＪ−Ｌ−アラニルコグリシンｔ−ブチルエス
   テルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２７、Ｎ−（テトラヒドロ−１，４−チアジン−１−イ
   ル）−Ｎ−ｆ［−（ＩＳ）−１−エトキシカルボニル−
   ３−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕グリシンｔ−
   ブチルエステルである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ２８、＃−（チアゾリジン−３−イル）　−Ｎ−ＣＭ−
   〔Ｃ１，５）−１−，１トキシカルボニルー３−フェニ
   ルプロピル３−Ｌ−アラニル〕グリシンｔ−ブチルエス
   テルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２９、Ｎ−Ｃピ被リジン−１−イル）−Ｎ−［＃−［（
   ＩＳ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピ
   ルＪ−Ｚ。 −アラニル〕グリシンｔ−ブチルエステルである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ３０、Ｎ−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（＃−Ｃ（
   Ｉｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピ
   ル〕−Ｌ−アラニル」グリシンｔ−ブチルエステルであ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３］、＃−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）
   −Ｎ−ＣＮ−（ＩＳ）−１−エトキシカルボニル−３−
   フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕グリシンｔ−ブチ
   ルエステルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８２＃−（１，２，８，４−テトラヒドロイソキノリン
   −２−イル）−Ｎ〜Ｃ＃−［：　（１，Ｓ’）−１−エ
   トキシカルボニル−３−フェニルプロピル３−Ｌ−アラ
   ニル〕クリシンを一ブチルエステルである特許請求の範
   囲第１項肥戦の化合物。 ８：＆Ｎ−Ｃ’ｒミダゾール−１−（ル）　−Ｎ−ＣＡ
   ７−［（ＩＳ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニ
   ルフ０ロビルＪ−Ｌ−アラニルコグリシンｔ−ブチルエ
   ステルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３４、医薬として使用可能な担体を組合わせた少なくと
   も１４事の式（１） （式中、 Ａ＆びＡ′は、独立してヒドロキシ、アルコキシ、アル
   ケノキシ、アリーロキシ、アリールアルキルアミノ、或
   いはヒドロキシアミノである； Ｒｏ、Ｒ２，１７７並びｌ’１．は、独立して水素、ア
   ルキル、アリール、アールアルキル、融合ンクロアルキ
   ルーアリーノペ融合アリール−シクロアルキル、アリー
   ロキシアルキル、或いはアリールアルキロキシアルキル
   である；Ｒ８及びＲ４は、独立して水素、低級アルキル
   、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、融合シ
   クロアルキル−アリール、融合アリール−シクロアルキ
   ル、融合シクロアルキルアリール−アルキル、融合アリ
   ールシクロアルキル−アルキル、アールアルキル、シク
   ロアルキル、或いは異項」４である： Ｒ６及び五〇は、独立して水素、アルキル、アルケニル
   、アルギニル、アシル、シクロアルキル、シクロアルキ
   ル−アルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキ
   ル−アルキル、アリール、アールアルキル、融合シクロ
   アルキル−アリール、融合アリールシクロアルキル、融
   合アリール−シクロアルキル−アルキル、或いは融合シ
   クロアルキル−アリール−アルキルであるか、或いは／
   ７．及びＩＩ。は、それらがついている窒素と合して、
   置換又は非置換、飽和又は不飽和の２〜９の炭素原子を
   有する多環性（復紫環性を含む）環を形成する）の化合
   物又はその塙よりなる医薬製剤。 ３ヘアミド形成条件下式■■アミノ化合物を弐■の酸の
   アシル化誘導体と反応させるか；或いは対応するイミン
   を還元するか；或いは式ＶＦ）化合物の式Ｘ’ＩＩのハ
   ロ化合物とのハロゲン化水素を除く反応により；そして
   随意には置換又は変換反応によって該生成物中に種々の
   置換分を導入し；そして随意には酸及び塩基とのその塩
   、特に医薬として使用可能７，１′塩を形成させること
   を特徴とする本明細書中式ＩＱ化合物の製法。 ８６　Ａ及びＡ′が独立してヒドロキン及び低級アルコ
   キシであり、 Ｒ８及びＲ２が独立して水素、低級アルキル、７〜１２
   の炭素原子を有するアリール−低級アルキル、或いは６
   〜１２１７）炭素原子を有する異項環性−低級アルキル
   であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８が水素又は低級アル
   キルでありそして−ＮＲ，Ｒ，が異項環； 並びに医薬として使用可能７．ｌ：酸及び塩基とのその
   塩であス 特許請求の範囲第３５項記載の方法。 ３７．　異項ＫｉｉＳビロール、ピロリン、ピロリジン
   、ピリジン、ジ−ヒドロピリジン、ピペリジン、モルホ
   リン、チアモルホリン１．イミダゾール、イミダゾール
   、イミダゾリジン、ペンズイミターゾール、チアゾール
   、チアゾリン、チアゾリジン、インドール、キノリン、
   インキノリン、テトラヒドロギノリン、或いはテトラヒ
   ドロイソキノリンである特許請求の範囲第３６項記載の
   方法。 ３８Ｒ１が低級アルキル又はフェニル−低級アルキルで
   あり、Ｒ４が低級アルキルであり、そしてｌ？２、Ｒ３
   ，１ｆ７及び１１８が水累である％ｉｌｉ′Ｆ請求の範
   囲第３５〜８７項のいずれ力）記載の方法。 ３９、Ａ及びＡ′がヒドロキシである特許請求の範囲第
   ３５〜３８項のいずれか記載の方法。 ４（ｌ　ＲｆＪＳエトキシでありそしてＲｏがヒドロキ
   シである特許請求の範囲第３５〜３８項のいずれか記載
   の方法。 ４Ｌ　ＩＩ、及びＲ４が各々メチルである特許請求の範
   囲第３５〜４０項のいずれか記載の方法。 ４２Ｒ１がベンジル又はフェネチルでありそしてＲ４が
   メチルである特許請求の範囲第３５〜４０項のいずれが
   記載の方法。 ４ａ　Ｒ，がベンジルである特許請求の範囲第３５〜４
   ０項のいずれか記載の方法。 ４４生成物がＮ−ＣＮ−メチル−アニリノ）−Ｎ−Ｃ＃
   −Ｃ（ＩＳ）−１−４）＊ジカルボニルー３−フェニル
   フロヒル〕−ＩＪ、−アラニル〕−ダリシンｔ−ブチル
   エステルである特許請求の範囲第３５項記載の方法。 ４５生成物がＮ−（＃−メチルーアニリノ）−Ｎ−ＣＮ
   −（（ｉＳ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニル
   プロピル３−Ｌ−アラニルＪ−グリシンジ塩酸塩である
   特許請求の範囲ＷＪ３５項記載の方法。 ４ｆｉ　生成物１）５Ｎ−（モルホリ／　）　−Ｎ−［
   ＃−Ｃ（１ｓ）　−１−エトキシカルボニル−３−フェ
   ニルプロピル３−Ｌ−アラニルコグリシンｔ−ブチルエ
   ステルである特許請求の範囲第３５項記載の方法。 ４７、生成物力＃　−（モルホリ／　）　−Ｎ−（＃’
   −（１，Ｓ’）　−１＝エトキシカルボニル−８−フェ
   ニルプロピル」−Ｌ−７ラニル〕グリシンジ塩酸塩であ
   る特許請求の範囲第３５項記載の方法。 ４ａ生成物が＃−（１−（２−メチルインドリノ）〕−
   Ｎ−ＣＭ−（（ＩＳ）−１−エトキシカルボニル−３−
   フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル」グリシンｔ−ブチ
   ルエステルである特許請求の範囲第８５項記載の方法。 ４９、＃−４１−（２−メチルインドリノ）］　−Ｎ−
   ＣＮ−［（ＩＳ）−１−エトキシカルボニル−３〜フェ
   ニルプロピルＪ−Ｌ−アラニル〕ダリシンジ塩酸塩であ
   る特許請求の範囲第３５項記載の方法。 ５０、生成物ｂｓＮ−（１−ピにリシン）　−Ｎ　−（
   Ｎ　−ＣＣＩＳ）＝１−エトキシカルボニル−８−フェ
   ニルプロピルＪ−Ｌ−アラニルコグリシンｔ−ブチルエ
   ステルである特許請求の範囲第８５項記載の方法。 ５１、生成物がＮ−Ｃ１−ピ被すジノ）−Ｎ　−ＣＮ−
   （（Ｉｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
   ロピルＪ４゜−アラニル〕グリ／ンジ塩酸塩である特許
   請求の範囲第３５項記載の方法。 ５２、Ｎ−ＣＭ−エトキシベンジルアばノーＮ　−ＣＮ
   　−（（１，Ｓ’）−１−−１−上＊ジカルボニル−３
   −フエニループロピル、１−Ｌ−アラニル〕グリシンで
   ある特許請求の範囲第３５項記載の方法。 ５ａ生成物がＮ−（＃−メｆ＃７＝す／　）−＃−〔Ｎ
   −〔（ＩＳ）−１−エトキシカルボスノー　３−　フェ
   ニルプロピル３−Ｌ−１）ジニル〕−グリシンである特
   許請求の範囲第３５項記載の方法。 ５４生成物がＮ−ＣＮ−メチルアニリノ）−Ｎ−ＣＮ−
   （（ＩＳ）〜１−工１−ジカルボニルーエチル３−Ｌ−
   ７ラニル〕グリシンである特許請求の範囲第３５項記載
   の方法。 ５ｈ生成物がＮ−（ジメチルアミノ）　−＃−（＃−［
   １，ｓ）−１−１）キシカルボニル−３−フェニルプロ
   ピル３−Ｌ−アラニル〕ダリシンである特許請求の範囲
   第３５項記載の方法。 ５Ｇ生成物がＮ−ＣＭ−メチル−Ｎ−（４−ピリジン）
   アミン）−Ｎ−ひＪ−（ＩＳ）−１−エトキシカルボニ
   ル−３−フェニルプロピル３−Ｌ−アラニルＪダリシン
   である特許請求の範囲第３５項記載の方法。 ５７、生成物がＮ−ＣＮ−フェニルアミノ）−Ｎ−（Ｎ
   −（ＩＳ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
   ロピル」−Ｌ−アラニル」−グリシンである特許請求の
   範囲第３５項記載の方法。 ５＆生成物がＮ−（＃−メチルーアニリノ）−＃−（＃
   −（ＩＳ）−１−エトキシカルボニル−２−フェノキシ
   エチル〕−Ｌ−アラニル〕−グリシンである特許請求の
   範囲第３５項記載の方法。 ５ｕ生成物がＮ−Ｃモルホリン−１−イル）−Ｎ−ＣＮ
   −Ｃ（１，Ｓ’）−１−エトキシカルボニル−３−フェ
   ニルプロピル３−Ｌ−アラニル〕−グリシンジ塩酸塩で
   ん特許請求の範囲第３５項記載の方法。 ６ｏ、生成物が＃−［、＃α−［（ＩＳ）−エトキシカ
   ルボニル−３−フェニルプロピル、］−］Ｌ−リジルＪ
   −Ｎ−モルホリン−１−イル）ダリシンジ臭化水素酸塩
   である特許請求の範囲第３５項記載の方法。 ６Ｌ生成物が＃−（１−（２−メチル−インドリノ）〕
   −Ｎ−ＣＮ−［（１，Ｓ’）−１−エトキシカルボニル
   −３−フェニルプロピル］−Ｚ、−アラニル〕グリシン
   ジ塩酸塩である特許請求の範囲第３５項記載の方法。 ６２生成物が＃−（＃〜［（Ｉｓ）−エトキシカルボニ
   ル−３−フェニルフ０ロピル〕−Ｌ−アラニルＪ　−Ｎ
   −（ピロール−１−イル）グリシン塩酸塩である特許請
   求の範囲第３５項記載の方法。 ６ａ生成物がＮ−（４−メチル−ピペラジン−１−イル
   ）−Ｎ−（Ｎ−Ｃ（ＩＳ）−１−エトキシカルボニル−
   ３−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル」グリシンｔ−
   ブチルエステルである特許請求の範囲第８５項記載の方
   法。 ６４生成物がＮ−（テトラヒドロ−１，４−チアゾリン
   −４−イル）−＃−（Ｎ−Ｃ（ＩＳ）−１−エトキシカ
   ルボニル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕グ
   リシンｔ−ブチルエステルである特許請求の範囲第８５
   項記載の方法。 ６５生成物がＮ−（チアゾリジン−３−イル）−Ｎ−Ｃ
   Ｍ−Ｃ（ＩＳ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニ
   ルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕グリシンｔ−ブチルエス
   テルである特許請求の範囲第３５項記載の方法。 ６ら生成物がＮ−（ピペリジン−１−イル）−Ｎ−ＩＪ
   ７−〔（ＩＳ）−１−エトキカルボニルー３−フェニル
   プロピル３−Ｌ−アラニル〕−ダリシンｔ−ブチルエス
   テルである特許請求の範囲第８５項記載の方法。 ６７、生成物がＡ／−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−
   ＣＮ−（（ＩＳ）−１−エトキシカルボニル−３−フェ
   ニルプロピル〕−Ｌ−アラニル」−グリシンｔ−ブチル
   エステルである特許請求の範囲第３５項記載の方法。 ６＆生成物がＮ−（２，，８−ジヒドロインドール−１
   −イル）−／Ｖ−ｒＮ−［Ｃｌ５）−１−エトキシカル
   ボ？−３−フェニルプロピルＪ４．−アラニル〕ダリシ
   ンｔ−ブチルエステルである特許請求の範囲第３５項記
   載の方法。 ６９、生成物が＃−（１，２，８，４−テトラヒドロイ
   ソキノリン−２−イル）−Ｎ−ＣＮ−ＣＣＩＳ）−１−
   ：ｒ−トキシカルボニルー３−フェニルプロピル’Ｊ−
   Ｌ−７ラニル〕タリシンｔ−ブチルエステルである特許
   請求の範囲第３５項記載の方法。 ７０、生成ｅＪカＡＩ　−（イミダゾ−”−１−４ル）
   −Ｎ−ＣＭ−［（ＩＳ）−１−エトキシカルボニル−３
   −フェニルプロピルＪ−Ｌ−アラニル〕−グリシンｔ−
   ブチルエステルである特許請求の範囲第３５項記載の方
   法。